В ходе дифференцировки лимфоциты приобретают рецепторный аппарат, определяющий их способность взаимодействовать с другими клетками организма и отвечать на антигенные воздействия, формировать клоны клеток – потомков, реализующих конечный эффект иммунологической реакции (образование АТ или цитолитических лимфоцитов).
Этапы созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов.
Формирование репертуара АГ рецепторов различных специфичностей. Эти Р способны распознавать АГ, с которыми сталкивается макроорганизм (кл с Р к аутоАГ удаляются). В тимусе Т-кл обучаются распознаванию своих молекул главного комплемента гистосовместимости МНС - индивидуального для каждого. Тимус состоит из 2 долей, фолликулы из коркового и мозгового в-ва. Т-кл, образованные в печени плода поступают через венулы в кортекс, там предшественники Т-лимф пролиферируют, дифференциируются и мигрируют в мозговую зону, где специализируются и покидают тимус. В ходе дифф - смена маркеров.
Кластер дифф (CD) на поверхности ИКК - по нему можно определить, на какой стадии дифференцировки произошел дефект. Большую роль играют эпителиальные клетки тимуса: кл Няньки в наружном слое кортекса (поддерживают пролиферацию незрелых кл за счет выделения цитокина ИЛ-7), кортикальные образуют сеть = ТЕС (поддержка положительной селекции тимоцитов), медулярные объединяются в кластеры = ТЕМ (отвечают за толерантность к аутоАГ). В процессе полового созревания тимус атрофируется.
4 этапа эволюции тимуса:
ñ = 1-10 лет - ранняя фаза (на кл кластеры CD44 и CD25) закладка рецепторов Ткл = двойные негативные DNCD4 (нет ни CD4, ни CD8), далее кл становятся CD44-, но CD25 сохраняется (нет ни CD4, ни CD8) …. Формируется TCR αβ цепи → CD3
ñ = промежуточнный 10-20 лет - кл утрачивают CD 25, появляется CD1, появляются двойные позитивные CD4 и CD8 (экспрессия R и CD3 на клеточной мембране)
ñ = зрелости 25-40 лет - утрачивается CD1 и клетки разделяются на одинарные положительные CD4 (Тхелперы) и CD8 (цитотоксические лимфоциты). Реэкспрессия CD44+ (кл из центральных органов идут в периферические.) Формируются 2 вида клеточных рецепторов: TCR αβ = 95%, TCR Δγ = 1%
Этапы созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Из СК на 8-9 неделе В/У развития в печени плода. После рождения в КМ, где созревают в тесной контакте с ретикулярными клетками стромы. За дифф отвечает ИЛ- 7. Вкл достигают зрелости, часть фагоцитируется, другая часть попадает в кровоток
Формирование предшественников ВклR (BCR) = преВкл 1 класс → большая преВкл 2 класс → малая преВкл 2 класс → незрелая Вкл (поверхностные Ig D и M) → зрелая Вкл идет в периф лимфоидные органы. На стадии АГзависимой дифф Ig M - дифф на клетки памяти и АТпродуцирующие клетки.Родоначальником всех клеток иммунной системы является кроветворная стволовая клетка (СКК). СКК локализуются в эмбриональном периоде в желточном мешке, печени, селезенке. В более поздний период эмбриогенеза они появляются в костном мозге и продолжают пролиферировать в постнатальной жизни. Из СКК в костном мозге образуется клетка-предшественник лимфопоэза (лимфоидная мультипотентная родоначальная клетка), которая генерирует два типа клеток: пре-Т-клетки (предшественники Т-клеток) и пре-В-клетки (предшественники В-клеток).
Антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка генетически запрограммированы на образование клеток, способных давать специфический тип иммунного ответа при встрече с конкретным антигеном благодаря появлению на плазмолемме лимфоцитов особых «рецепторов». Она совершается в центральных органах иммунитета (тимус, костный мозг или фабрициева сумка у птиц) под влиянием специфических факторов, вырабатываемых клетками, формирующими микроокружение (ретикулярная строма или ретикулоэпителиальные клетки в тимусе).
Антигензависимая пролиферация и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов происходят при встрече с антигенами в периферических лимфоидных органах, при этом образуются эффекторные клетки и клетки памяти (сохраняющие информацию о действовавшем антигене).Образующиеся Т-лимфоциты составляют пул долгоживущих , рециркулирующих лимфоцитов, а В-лимфоциты - короткоживущих клеток.
Рецепторы Т и В лимфоцитов для распознавания антигена (TCR и BCR). Структура и функции. Основные корецепторы.
Лимфоциты взаимодействуют с АГ посредством рецепторов , расположенных на поверхности клетки. Рецепторы представляют собой гликопротеидные молекулы, состоящие из полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями.
Рецепторы Т-лимфоцитов представляют собой две полипептидные цепи, состоящие из вариабельных и константных доменов, участки которых проходят через поверхностную мембрану лимфоцита и погружены в цитоплазму. С TCR также ассоциированы корецепторыCD-4 (у Т-хелперов, нужен для распознаванияHLA-2) и CD-8 (у ЦТЛ, нужен для распознаванияHLA-1). 2 варианта состоят из субъединиц αβ 95% и γΔ в селезенке,ЛУ и др. - гетерополимеры. Соединены м/ду собой дисульф связями с комплексом CD3, кот состоит из полипептидов гамма, дельта, эпсилон, сигма = инвариантные цепи TCR (их АК последовательность одинакова у всех) .ВCR – имеет доп компоненты = 4 цепи (2Ig α и 2Ig β). Они объединены сВCR для усиления поступающего от АГ в ЦП. TCR и ВCRсинтезируются во время лимфопоэза, т.е. в отсутствие антигена. Каждый лимфоцит экспрессирует только один вариант антигенсвязывающего рецептора, т.о. этот лимфоцит предназначен только для одного конкретного антигена.
Антигены главного комплекса гистосовместимости – МНС у человека они называются –HLA (их 2 типа). способны вызывать сильную реакцию отторжения при пересадке тканей в пределах одного вида. В представлении антигена лимфоцитам участвуют оба класса этих молекул – HLA-1 иHLA-2
В процессе дифференцировки Т-лимфоцитов выделяют два основных этапа (как Вы помните, такие же два этапа выделяют в процессе дифференцировки В-лимфоцитов):
1. Антигеннезависимая дифференцировка – происходит постоянно в тимусе.
2. Антигензависимая дифференцировка – происходит в периферических органах иммунной системы только при контакте Т-лимфоцита с антигеном.
АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ
Родоначальной клеткой Т-лимфоцитов, как и всех клеток крови, является полипотентная стволовая гемопоэтическая клетка. Её маркером является CD 34
Ранние предшественники Т-лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где происходитантигеннезависимая дифференцировка Т-клеток под влиянием
«клеток нянек», эпителиальных клеток тимуса, а так же гормонов тимуса (α- и β-тимозины, тимулин /сывороточный фактор тимуса/, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор).
Самыми ранними маркерами тимоцитов являются CD7, CD2. В тимусе Т-лимфоциты дифференцируются в иммунокомпетентные клетки и приобретают важную способность к распознаванию антигена. На их наружной мембране появляется (экспрессируется) особый рецептор - Т- клеточный рецептор (ТКР, англ. - TcR, T-cell receptor) для антигена. Причем для каждого антигена (эпитопа) в организме предназначен отдельный лимфоцит или его клональные дочерние лимфоциты-потомки, которые имеют специфичный антигену TcR. Тимоциты одновременно с TcR в процессе дифференцировки приобретают CD3, который тесно связан с Т-клеточным рецептором. CD3 необходим для передачи сигнала от ТКР в цитоплазму.
На поверхности тимоцитов появляются также молекулы CD8 и CD4. Это двойные позитивные клетки, т.е. их фенотип (ТКР+, CD3+, CD4+, CD8+)и они являются молодыми тимоцитами.
По своему строению молекулы TcR (ТКР) напоминают иммуноглобулины (Fab-фрагмент) и состоят из альфа- и бета- цепей (TcR αβ их подавляющее большинство) или гамма- и дельта- цепей (TcR γδ). αβ- и γδ – формы TcR весьма сходны по структуре. Каждая цепь ТКР состоит из двух областей (доменов): наружный вариабельный (V) , второй – константный (С). Отдельные гены кодирующие всю вариабельную область (V) α и β цепей TcR отсутствуют. Фрагменты вариабельных доменов кодируются тремя группами генов обозначаемых V, D, J. В клеточном геноме гены, кодирующие V-, J- и D-сегменты вариабельной области, представлены в виде многочисленных вариантов. Именно различные сочетания V-, J- и D-сегментов V области, образующиеся в процессе генной перестройки, называемой реаранжировкой, обеспечивают разнообразие молекул ТКР. Таким образом, ограниченное число генов (около 400) может кодировать рецепторы для почти бесконечного числа антигенов (многих миллионов). Причем различные комбинации генов V, D, J –сегментов - это только один из способов достижения многообразия антигенных рецепторовТ-лимфоцитов.
Основная функция зрелых Т-лимфоцитов – распознавание чужеродных антигенных пептидов в комплексе с собственными антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) на поверхности антигенпрезентирующих клеток или на поверхности любых клеток-мишеней организма. Для выполнения этой функции Т-лимфоциты должны быть способны распознавать собственные антигены ГКГС. В то же время, Т- клетки не должны распознавать аутоантигены самого организма, связанные с собственными антигенами ГКГС. В связи с этим в тимусе молодые тимоциты проходят селекцию («отбор»), TcR которых соответствует вышеуказанным условиям.
,Позитивная селекция. Т-лимфоциты, ТКР которых обладает способностью распознавать HLA (молекулы ГКГС) стромальных клеток тимуса, выживают, а если нет – то гибнут путем апоптоза. Позитивная селекция – поддержка избирательной выживаемости. Таким образом, выживают только лимфоциты способные распознавать собственные HLA! И эта способность в последующем является важной в функционировании Т- клеток.
Кроме этого в тимусе погибают путем апоптоза аутореактивные лимфоциты (лимфоциты имеющие ТКР к антигенным детерминантам собственных тканей). Важно, что при контакте с эпителиоидными клетками тимуса Т-лимфоциты, реагирующие на «своё», разрушаются путем запуска апоптоза (запрограммированной клеточной смерти при активации через CD95 – Fas рецептор). Это отрицательная селекция . В итоге, исчезают аутореактивные клоны клеток и возникает толерантность (неотвечаемость) к «своему». В тимусе около 95 – 97% лимфоцитов погибают в результате процесса селекции.
В последующем одна из молекул CD4 или CD8 утрачивается и клетки становятся зрелыми. Клетки сохранившие CD4 являются Т-хелперами (Тh) и их ТКР распознает HLAII класса, а сохранившие CD8 – цитотоксическими Т-лимфоцитами и их ТКР обладает способностью распознавать HLAI класса. Из тимусаони мигрируют в периферические лимфоидные органы, где заселяют преимущественно Т-зависимые зоны. В частности в лимфоузлах – паракортикальную. Зрелые лимфоциты рециркулируют.
Таким образом, АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ дифференцировка Т-лимфоцитов включает в себя пролиферацию, приобретение специфических маркеров Т-лимфоцитами и образование дифференцированных, зрелых субпопуляций, способных осуществлять характерные для той или иной субпопуляции функции (индукция иммунного ответа, его регуляция, цитотоксичность). В процессе антигеннезависимой дифференцировки образуются лимфоциты, которые генетически детерминированы к взаимодействию с определенным антигеном и иммунному ответу на этот антиген.
АНТИГЕНЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ
Антигензависмая дифференцировка происходит в периферических органах иммунной системы, если Т- лимфоцит провзаимодействовал с антигеном. Начинается она с момента распознавания антигена и заканчивается образованием клона лимфоцитов, способных оказывать специфическое действие как по отношению к антигену, так и к другим иммунокомпетентным клеткам, вступившим во взаимодействие с антигеном. Причем хелперы и цитотоксические лимфоциты распознают антиген по-разному. Так, ХЕЛПЕРЫ (CD4–клетки) распознают АНТИГЕН в комплексе с HLA II КЛАССА, КИЛЛЕРЫ (CD8-клетки) - в комплексе антиген с HLA 1 КЛАССА. Распознавание антигена Т-хелпером является центральным процессом, как в гуморальном иммунном ответе, так и в усилении клеточной формы иммунного ответа.
Специфическими МАРКЕРАМИ для ВСЕЙ ПОПУЛЯЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ являются имеющиеся на наружной мембране этих клеток антигены CD 3. (Раньше использовался маркер CD 2 - рецептор для эритроцитов барана, что не совсем корректно. Параметры CD антигенов смотри вприложении.)
Маркер Т-лимфоцитов - структура, которая свойственна только Т-лимфоцитам (всем субпопуляциям Т-лимфоцитов) – CD3.
СУБПОПУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ:
Тh лимфоциты. Примерно половина из числа циркулирующих Т-лимфоцитов несут на своей поверхности антиген CD4 . Эти Т-лимфоциты функционируют как ХЕЛПЕРЫ, то есть помощники (от англ. tohelp - помогать), «включающие» популяцию В-лимфоцитов в процесс выработки антител, а Т-эффекторы – в реализацию клеточного иммунитета. Т-хелперы опосредуют свою функцию гуморальными факторами - цитокинами, которые синтезируются этими лимфоцитами в ответ на антигенный стимул.
Недостаточность хелперной функции Т-лимфоцитов, наблюдаемая при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД, одной из важнейших мишеней ВИЧ являются Т-лимфоциты хелперы), приводит к
«неотвечаемости» организма на антигенную стимуляцию, что, в конечном итоге, способствует персистенции в организме человека микроорганизмов, развитию злокачественных новообразований и является причиной летального исхода.
Т-хелперы (Th) – стимулируют пролиферацию и дифференцировку как Т-, так и В-лимфоцитов, выделяя цитокины. В зависимости от того, какие цитокины они продуцируют (в зависимости от цитокинового профиля) среди них различают:
Th1 (Т-хелперы первого типа), выделяют ИЛ-2 и γ-интерферон, и в итоге обеспечивают реакции Т- клеточного иммунитета – стимулируют иммунный ответ против внутриклеточных бактерий, противовирусный, противоопухолевый, трансплантационный иммунитет.
Th2 (Т-хелперы второго типа), секретируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 и стимулируют синтез антител, способствуют развитию гуморального иммунного ответа против внеклеточных бактерий, их токсинов, а также образованиеIgE-антител.
Между Th1 и Th2 существует антагонизм: при повышении активности одних, угнетается функция других. В итоге преобладает Т-клеточный (Th1T киллеры) или В-клеточный (Th2 В-лимфоциты
антитела) иммунитет, что во многом зависит от вида антигена. Таким образом, Т-
хелперы выполняют хелперно-регуляторную функцию во взаимодействии иммунокомпетентных клеток, направленную на развитие эффекторной фазы иммунного ответа. Именно от Th зависит будет преобладать гуморальный или клеточный иммунный
ответ.
Тk. Среди субпопуляций Т-лимфоцитов различают эффекторные клетки. В связи с тем, что эти эффекторные клетки способны специфически разрушать клетки-мишени, их называют ЦИТОТОКСИЧЕСКИМИ Т-ЛИМФОЦИТАМИ, или Т-КИЛЛЕРАМИ - убийцами (от англ. tokill - убивать).
Т-киллер -одна из основных эффекторных клеток клеточноопосредованного иммунитета, которая наряду с другими клетками способна осуществлять лизис клеток мишеней. Роль Т-киллеров очень велика в реализации трансплантационного иммунитета, развитии аутоиммунных заболеваний, в противоопухолевой защите. Тk- лимфоциты (CD8+ клетки) составляют около 20 – 25% от числа циркулирующих Т-лимфоцитов (абсолютное количество - 500 – 1200 в 1 мм3 (мкл)), они несут маркерный антиген CD8 . Макромолекула CD8 служит корецептором для антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса (ГКГС-1).
Активированные антигеном цитотоксические клетки – Т- киллеры связываются с антигенами на поверхности клеток и, выделяя белок перфорин
, разрушают их. При этом Т-киллер остается жизнеспособным и может разрушать следующую клетку. Действие перфорина подобно МАК системы комплемента. Белок перфорин, полимеризуясь в мембране клетки-мишени, образует поры – каналы, тем самым, вызывая её осмотический лизис. Кроме того, цитотоксический Т-лимфоцит через пору, образованную перфорином в клетке-мишени, вбрасывает гранзимы (ферменты – сериновые протеазы), которые запускают программу апоптоза. Установлено также, что своё цитотоксическое действие Т- лимфоциты могут реализовывать путем экспрессии FasL и с его помощью индуцировать Fas-опосредованный апоптоз мишени.
«Наивные» Т-лимфоциты – это те лимфоциты, которые не встретились с антигеном и они составляют часть общего пула рециркулирующих Т-клеток.
Т-клетки иммунологической памяти – это долгоживущие лимфоциты, потомки клеток, встречавшихся с антигенами и сохраняющие к ним рецепторы.
Т-ЛИМФОЦИТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ - после стимуляции антигеном способны сохранять информацию о нем до 10-15 лет и передавать ее другим клеткам. Эти клетки защищены от апоптоза. Благодаря наличию в организме Т-клеток памяти обеспечивается ускоренный иммунный ответ по вторичному типу при повторном попадании данного антигена в организм. Этим объясняется форсированная динамика вторичного иммунного ответа. Маркером Т- лимфоцитов памяти является мембранный антигенCD45RO.
Раньше ошибочно выделяли субпопуляцию Т-супрессоров, которые считались ответственными за подавление иммунного ответа. Однако в настоящее время показано, что самостоятельной субпопуляции Т- супрессоров нет. В угнетении, подавлении иммунного ответа решающее значение играет апоптоз простимулированных лимфоцитов, а также цитокин – трансформирующий фактор роста β.
Около 10 % лимфоцитов не имеют ни Т-, ни В-маркеров, они не относятся ни к Т-, ни к В-лимфоцитам и ранее получили название НУЛЕВЫЕ ЛИМФОЦИТЫ. Эта разнородная популяция лимфоцитов в зависимости от их морфофункциональных особенностей подразделяется на:
l ЕСТЕСТВЕННЫЕ (natural) КИЛЛЕРНЫЕ КЛЕТКИ (сокращенно ЕКК=ЕК=NK-клетки) и
l КИЛЛЕРНЫЕ КЛЕТКИ (К-клетки).
Общей особенностью НК- и К-клеток является способность лизировать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, что необходимо Т-лимфоцитам-киллерам. Морфологически это лимфоциты большого размера с зернистой цитоплазмой. Дифференцируются из общей клетки предшественника лимфоцитов (LSC).
Естественные киллеры не зависят в своем развитии от вилочковой железы. Экспрессируют на своей поверхности рецепторы к интерферону-γ и интерлейкину-2 (ИЛ 2). Функционально они являются цитотоксическими клетками киллерами, но на NK нет антигенраспознающих рецепторов, которые обязательно присутствуют на Т-киллерах. Натуральных киллеров на клетку мишень наводят антитела IgG специфичные к мембранным антигенам клетки-мишени. Первоначально антитела связываются с антигеном на клетке, а затем с помощью Fc рецептора к IgG (FcγRIII) NK присоединяется к этому комплексу АТ - АГ-клетки-мишени. Функция НК-клеток в организме заключается в защите от развития опухолей, вирусов и др.
Основными их маркерами являются
CD16 и CD56. (FcγRIII по CD- номенклатуре это CD16).
Разрушение клетки-мишени ЕК осуществляет с помощью перфорина. Содержание ЕК (CD16+ клеток) у здоровых людей – 8 – 22%.
К-клетки неоднородная группа клеток, несущая на своей поверхности рецепторы к Fc- фрагменту Ig G и способны к антителозависимой клеточной цитотоксичности. К ним относятся моноциты, нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, конечно НК и некоторые лимфоциты.
Антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность (АЗКЦ) является своеобразным отражением связи между гуморальным и клеточным звеньями иммунной системы. Антитела выступают в роли«наводчиков» клеток-эффекторов на клетки-мишени, несущие чужеродные антигены.
Все лимфоциты (Т-, В-, НК- и К-клетки) обладают способностью к миграции и рециркуляции (см. методическую, что обеспечивает повсеместный контроль за размножением клеток собственного организма, а при проникновении чужеродного антигена -генерализированный иммунный ответ и сохранение иммунологической памяти обантигене.
| Р13-киназа |
В-клеточная активация
Рис. 3-20. В-клеточный рецепторный комплекс.
В эмбриогенезе человека первые В-лимфоциты появляются в печени и затем в костном мозге. После рождения В-клеточный иммунопоэз происходит в основном в костном мозге, где В2-лимфоциты проходят несколько последовательных стадий: лимфоидная клетка-предшественник -> ранняя про-В-клетка -> поздняя про-В-клетка большая пре-В-клетка -> малая
пре-В-клетка -» незрелая В-клетка зрелая В-клетка.
Подсчитано, что в итоге 1012 В-лимфоцитов и происходящих из них плазматических клеток у человека синтезируют около 102() молекул иммуноглобулинов (антител) в свободной и мембанной форме и большинство из них находится в сыворотке.
В становлении В-клеток в костном мозге главную роль играет формирование полноценного ВСК. В процессе развития, дифференцировки и функционирования судьба В-клетки определяется количеством и качеством сигналов, получаемых через ВСК. Так же, как в тимусе, в отношении Т-лимфоцитов в костном мозге после стадии общего лимфоидного предшественника запускается процесс перегруппировки генов иммуноглобулинов.
| Стадии дифферен "-"-"-^^ЦИрОВКИ П роцессы | Стволовая | Про-В-клетка | Пре-В-клетка | Незрелая 13- клетка | Зрелая | Активированная В-клетка | В-клетка | Плазма тическая |
||
| ранняя | ПОЗДНЯЯ | большая | малая | |||||||
| Перестройка генов тяжелых цепей | ||||||||||
| Перестройка генов легких цепей | Ч-Л V^ | |||||||||
| ПАСИ.2/ТйТ | ||||||||||
| Суррогатная легкая цепь | ||||||||||
| Иммуноглобулин | ц-цепь | 1дМ | |дм | |дм, | |дм | 1д6/1дА/1дЕ | Секреторные | |||
| ■да, |дР | ||||||||||
| СО 34 | ||||||||||
| с-кИ | ||||||||||
| С043 | ||||||||||
| С045П | ||||||||||
| В 220 | ||||||||||
| МНС класс II | |.| 1 | |||||||||
| С019 | ||||||||||
| С020 | * ■" 7- | ’ г) | ||||||||
| СР40 | ................... -Ь™; | . л_________________________ | ||||||||
Легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов кодируются генами, расположенными па разных хромосомах (см. рис. 3-23). Гены, кодирующие тяжелую цепь, находятся на хромосоме 14 и включают большую группу У-генов (с V-, В- и ]-сегментами) и С-гены (кодируют константые домены молекулы иммуноглобулина). Гены, кодирующие легкую цепь к, картированы на хромосоме 2, гены легкой цепи X картированы на хромосоме 22. Перестройка генов иммуноглобулинов происходит аналогично перестройке генов ТСК (рис. 3-22).
В стадии ранней про-В-клетки экспрессируются гены, активирующие рекомбинацию (КАС1 и КАС2), и происходит перегруппировка генов тяжелых цепей ВСК. Эта стадия характеризуется синтезом ц-цепей и их первоначальным появлением в цитоплазме клетки (цитоплазматическая ц-цепь), а затем на ее мембране (мембранная |х-цепь) в форме пре-В-клеточного рецептора, состоящего из полноценной р-цепи и суррогатной легкой цепи, лишенной У-региона. Суррогатная цепь состоит из двух полипепитдов, обозначаемых как А5 (С0179Ь) и У-пре-В (С0179а). Подобного рода пре-ТСК формируется при развитии Т-лимфоцитов.
У человека выявлена мутация гена СБ179Ь, приводящая к нарушению развития В-клеток и развитию синдрома агаммаглобулинемии. При отсутствии Х5-цепи нарушается дифференцировка про-В-клеток до стадии пре- В-лимфоцитов. По мере созревания В-клеток экспрессия генов СБ179а и СВ179Ь заканчивается.
| (У)п 3 С
|
Рис. 3-22. Схема перегруппировки генов тяжелой и легких цепей В-клеточного рецептора [СМаре! Н„ 2006].
Важную роль в развитии и функционировании ВСК играют субъединицы 1§а (СБ79а) и 1§(3 (С079Ь). Обе субъединицы появляются на поверхности клетки до экспрессии тяжелой р-цепи.
1§а и 1§р, помимо внеклеточного и трансмембранного домена, имеют цитоплазматический домен с консервативным мотивом 1ТАМ. Эти субъединицы связаны между собой дисуль- фидной связью (между цистеинами, расположенными во внеклеточных доменах) в гетеродимеры. Два таких гетеродимера осуществляют транс- дукцию сигнала.
Известны иммунодефициты, в патогенезе которых важную роль играет дефект генов, кодирующих данные субъединицы. Нулевая мутация 1§а приводит к полной блокаде дифференцировки В-лимфоцитов со стадии про-В-клеток до стадии пре-В-лимфоцитов. Важно, что последовательность экспрессии и сборки ВСК определяет различные стадии развития В-клеток. В отсутствие экспрессии пре-ВСК невозможен переход про-В- клеток в пре-В-клетки. Такие клетки подвергаются апоптозу. Появление пре-В-рецептора на мембране клетки сопровождается инактивацией генов ВАС и интенсивной клеточной пролиферацией.
При переходе про-В-клеток в пре-В-клетки 1§а-1§р-гетеродимер участвует в запуске аллельного исключения, клонального расширения и перегруппировки генов легкой цепи. В стадии пре-В-клетки вновь экспрессируются гены КАС1 и КАС2Ч что необходимо для перестройки генов легкой цепи и окончательного формирования ВСК.
После перестройки генов легкой цепи на В-клетке экспрессируется полноценный ВСК, содержащий легкую (к- или Х-) цепь, р-цепь и 1§а-1^р- гетеродимер. Эту стадию развития называют незрелым Б-лимфоцитом. 1§М+ В-клетки наиболее чувствительны к развитию толерантности.
В последней стадии развития В-лимфоцита появляется дополнительная экспрессия 1§Б. Перед экспрессией 1§Ю происходит выбраковка аутоагрессивных клонов В-лимфоцитов, взаимодействующих с высоким аффиннитетом с аутоантигенами. Этот механизм называется делецией аутоагрессивных клонов. Зрелые В-лимфоциты с полноценным анти- генраспознающим ВСК покидают костный мозг и мигрируют в периферические органы иммунной системы, где распознают родственный антиген и вступают в стадию В-клеточного иммуногенеза, заканчивающегося синтезом антител. Как таковые В-лимфоциты (подавляющее большинство) не вырабатывают антител, но они служат предшественниками плазматических клеток, выполняющих эту функцию.
Кроме ВСК, в процессе дифференцировки В-клетки экспрессируются другие молекулы, необходимые для полноценного распознавания антигена и взаимодействия с другими клетками (см. рис. 3-22).
Зрелые В-лимфоциты мигрируют в периферические лимфоидные органы (лимфатические узлы, селезенку), где формируют первичные фолликулы. В этих структурах В-лимфоциты взаимодействуют с ФДК, представляющими длительное время на своей поверхности через Рс-рецепторы комплексы «антиген-антитело», обычно содержащие также компоненты комплемента. В-лимфоциты непосредственно контактируют с ФДК и распознают антиген через специфический ВСК. ВСК с антигенной молекулой перемещается внутрь В-лимфоцита, подвергается процессингу, и антигенная детерминанта, встроенная в молекулу НЬА класса II, транспортируется на клеточную мембрану. Для дальнейшей дифференцировки В-клеток необходимо взаимодействие с Т-хелперами.
В пролиферирующих центробластах происходит дополнительный процесс формирования разнообразия антител в результате соматической гипермутации в уже перестроенных У-генах иммуноглобулинов. Суть соматической гипермутации заключается в возникновении точечных мутаций в У-областях генов иммуноглобулинов. В гипермутации участвует фермент - индуцированная активацией цитидиндезаминаза, (АГО; англ. Ас1:1уа&оп-1пс1исес1 суШте Веат1пазё) - заменяющая основание цитидин на урацил в молекуле ДНК. Этот фермент экспрессируется при взаимодействии СЮ40 и СЭ40Ь. При дефиците АГО нарушено переключение класса иммуноглобулинов с развитием тяжелого иммунодефицита (см. табл. 3-3, раздел 11.2). Затем центробласты мигрируют в светлую зону герминативного центра, где они взаимодействуют с ФДК. Лучше выживают те В-лимфоциты, чей ВСК связывается с презентируемым ФДК антигеном с большей аффинностью. Таким образом происходит антигензависимая позитивная селекция В-лимфоцитов.
Взаимодействие В-клеток с Т-хелперами индуцирует Т-зависимое переключение изотипа иммуноглобулинов (рис. 3-23). Переключение изотипов антител в наивных 1§М+1§Э~ В-клетках происходит за счет рекомбинации,
Герминативный центр
при которой УЩ-гены соединяются с другим Сн-геном. Затем происходит делеция ДНК между точками рекомбинации внутри повторяющихся последовательностей, известных как $мИск (5)-регионы и вырезаемых как циркулярные ДНК. В результате этих перестроек происходит переключение выработки с 1§М-антител на 1§С-, 1§Е- или 1§А-антитела той же специфичности.
При мутации гена, кодирующего лиганд СБ40, переключения изотипов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах не происходит и развивается иммунодефицит с повышением уровня 1§М (гипер-1§М-синдром) и отсутствием других классов иммуноглобулинов. Такие больные чувствительны к пио- генным инфекциям и требуют введения иммуноглобулинов других классов (см. раздел 11.2). Цитокины участвуют во всех этапах дифференцировки В-лимфоцитов, в том числе в переключении изотипов иммуноглобулинов (рис. 3-24).
Конечная стадия дифференцировки В-лимфоцита - плазматическая клетка. На мембране плазматической клетки не экспрессируются иммуноглобулиновые рецепторы, НЬА класса II и другие молекулы, характерные для В-лимфоцитов. Плазмоциты активно синтезируют и секретируют
Плазматические клетки
| . 1д02а |
| ИФН-у |
| 1дА |
Происхождение и дифференцировка В-лимфоцитов
Дифференцировка и созревание В-лимфоцитов происходят сначала в костном мозге, а затем в периферических органах иммунной системы, куда они отселяются на стадии предшественников. Потомками В-лимфоцитов являются клетки иммунологической памяти и плазматические клетки. Основные морфологические признаки последних - обширная цитоплазма, развитый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи с большим количеством рибосом. Активно синтезирующий плазмоцит живет недолго, не более 2-3 суток.
Функциональной активностью В-лимфоцитов управляют растворимые антигены и иммуноцитокины Т2-хелпера, макрофага и других клеток, например ИЛ-4, 5, 6.
Основные этапы дифференцировки В-лимфоцитов:
· ППСК костного мозга (полипотентная стволовая клетка)
· ЛСК – лимфоидно-стволовая клетка (общий рпедш лимфопоэза)
· Предш-к В-лимфоцитов
· В0-лимфоциты
· В1-лимфоциты
· В2-лимфоциты
Этапы антигеннезависимой (в которую происходит перестройка генов иммуноглобулинов и их экспрессия) дифференцировки в костном мозге: ППСК – ЛСК – предш-и В-лимфоцитов – В0.
Этапы антигензависимой дифференцировки (при которой происходит активация, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки) в тимуснезависимых зонах периферических органах иммунитета: В1-лимфоциты – В2-лимфоциты.
Родоначальником В-лимфоцитов, как и других клеток крови яв-ся ППСК костного мозга. Через стадию ЛСК – общего предшественника всех Т и В-лимфоцитов – происходит формирование предшественников В-лимфоцитов (пВ), кот затем превращаются в незрелые В0-лимфоциты. Эта диференцировка происходит в костном мозге.
В0-лимфоциты мигрируют затем через кровоток и заселяют затем тимуснезависимые зоны периф лимфоидных органов. Там происходит дальнейшее созревание и дифференцировка В-лимфоцитов. На их поверхности имеются только антигенраспознающие рецепторы, относящиеся к классу IgM.
В1-лимфоциты – это след, более зрелая стадия дифференцировки периферических В-лимфоцитов. На их поверхности также содержится рецепторный IgM, но его плотность на ед поверх клеток выше, чем на стадии В0. На их поверхности мембранный маркер CD5, который не характерен для В2-лимфоцитов.
В2-лимфоциты – это большая по численности популяция, состоящая из зрелых иммунокомпетентных клеток. На поверхности В2-л появляется иммуноглобулин D (дифференцировочный), что является признаком их зрелости. Кроме того на их поверх имеются антигенраспознающие рецепторы, относящиеся ко всем классам иммунолобулинов. Они дифферен не только в плазматические клетки, синтез-ие иммуноглобулины, но из них образуются и В-лимфоциты памяти. На их поверхности содержатся IgM, IgG, IgE, IgA.
Таким образом, при поступлени в организм любого антигена (Тзавис или Тнезавис) первым против данного антигена в процессе гуморального иммунного ответа синтез-ся IgM, а затем идет синтез всех остальных классов иммуногл - IgG, IgE, IgA, что обеспечивает эффективную защиту всех органов и тканей организма.
Основные рецепторы:
На поверхности В-лимфоцитов имеются след рецепторы:
· Иммуноглобулиновые антигенраспознающие рецепторы;
· Рецептор к эритроцитам мышей;
· C3b-рецептор (к третьему компоненту системы комплемента)
· Fc-рецепторы (к Fc-фрагментам иммуноглобулинов);
· Рецепторы к В-митогенам;
· Рецептор к вирусу Энштейна-Барра (возбудитель инфекционного мононуклеоза).
3. Методы оценки Т-системы.
А. Количественная оценка.
Определение количества Т-лимфоцитов. Метод Е-розетко-образования (Е-РОК).
Принцип метода: на первом этапе методом центрифугирования в градиенте плотности из крови выделяют лимфоциты. На втором этапе с помощью реакции розеткообразоаания с эритроцитами барана определяют процент Т-лимфоцитов от общего числа. Реакция розеткообразования основана на наличии на поверхности Т-лимфоцитов рецепторов, способных фиксировать эритроциты барана. Поэтому при добавлении к суспензии лимфоцитов эритроцитов барана последние адсорбируются Т-лимфоцитами. Образующиеся при этом структуры называются розетками. Розеткообразующей считается клетка, окруженная тремя и более эритроцитами. Общее количество лимфоцитов и количество розеток подсчитывают под микроскопом.
Развитие Т- и В-лимфоцитов
· Родоначальником всех клеток иммунной системы является кроветворная стволовая клетка (СКК). СКК локализуются в эмбриональном периоде в желточном мешке, печени, селезенке. В более поздний период эмбриогенеза они появляются в костном мозге и продолжают пролиферировать в постнатальной жизни. Из СКК в костном мозге образуется клетка-предшественник лимфопоэза (лимфоидная мультипотентная родоначальная клетка), которая генерирует два типа клеток: пре-Т-клетки (предшественники Т-клеток) и пре-В-клетки (предшественники В-клеток).
· Пре-Т-клетки мигрируют из костного мозга через кровь в центральный орган иммунной системы - вилочковую железу (тимус). Еще в период эмбрионального развития в вилочковой железе создается микроокружение, имеющее значение для дифференцировки Т-лимфоцитов. В формировании микроокружения особая роль отводится ретикулоэпителиальным клеткам этой железы, способным к продукции ряда биологически активных веществ. Мигрирующие в вилочковую железу пре-Т-клетки приобретают способность реагировать на стимулы микроокружения. Пре-Т-клетки в вилочковой железе пролиферируют, трансформируются в Т-лимфоциты, несущие характерные мембранные антигены (CD4+, CD8+). Т-лимфоциты генерируют и «поставляют» в кровообращение и в тимусзависимые зоны периферических лимфоидных органов 3 типа лимфоцитов: Тц, Тх и Тс. Мигрирующие из вилочковой железы «девственные» Т-лимфоциты (виргильные Т-лимфоциты) являются короткоживущими. Специфическое взаимодействие с антигеном в периферических лимфоидных органах служит началом процессов их пролиферации и дифференцировки в зрелые и долгоживущие клетки (Т-эффекторные и Т-клетки памяти), составляющие большую часть рециркулирующих Т-лимфоцитов.
· Из вилочковой железы мигрируют не все клетки. Часть Т-лимфоцитов погибает. Существует мнение, что причиной их гибели служит присоединение антигена к антигенспецифическому рецептору. В вилочковой железе нет чужеродных антигенов, поэтому данный механизм может служить для удаления Т-лимфоцитов, способных реагировать с собственными структурами организма, т.е. выполнять функцию защиты от аутоиммунных реакций. Гибель части лимфоцитов является генетически запрограммированной (апоптоз).
· Дифференцировочные антигены Т-клеток . В процессе дифференцировки лимфоцитов на их поверхности появляются специфические мембранные молекулы гликопротеидов. Такие молекулы (антигены) можно обнаружить с помощью специфических моноклональных антител. Получены моноклональные антитела, которые реагируют лишь с одним антигеном клеточной мембраны. С помощью набора моноклональных антител можно идентифицировать субпопуляции лимфоцитов. Имеются наборы антител к дифференцировочным антигенам лимфоцитов человека. Антитела составляют относительно немного групп (или «кластеров»), каждая из которых узнает один единственный белок клеточной поверхности. Создана номенклатура дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека, выявляемых моноклональными антителами. Эта CD-номенклатура (CD - cluster of differentiation - кластер дифференцировки) базируется на группах моноклональных антител, реагирующих с одними и теми же дифференцировочными антигенами.
· Получены многоклональные антитела к ряду дифференцировочных антигенов Т-лимфоцитов человека. При определении общей популяции Т-клеток могут быть использованы моноклональные антитела специфичностей CD (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7).
· Известны дифференцировочные антигены Т-клеток, которые характерны либо для определенных стадий онтогенеза, либо для различающихся по функциональной активности субпопуляций. Так, CD1 - маркер ранней фазы созревания Т-клеток в вилочковой железе. В процессе дифференцировки тимоцитов на их поверхности экспрессируются одновременно маркеры CD4 и CD8. Однако в последующем маркер CD4 исчезает с части клеток и сохраняется только на субпопуляции, переставшей экспрессировать антиген CD8. Зрелые CD4+ клетки являются Тх. Антиген CD8 экспрессируется примерно на ⅓ периферических Т-клеток, которые созревают из CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов. Субпопуляция CD8+ Т-клеток включает цитотоксические и супрессорные Т-лимфоциты. Антитела к гликопротеинам CD4 и CD8 широко используются для того, чтобы различать и разделять Т-клетки соответственно на Тх и Тц.
· Кроме дифференцировочных антигенов, известны специфические маркеры Т-лимфоцитов.
· Т-клеточные рецепторы для антигенов представляют собой антителоподобные гетеродимеры, состоящие из полипептидных α- и β-цепей. Каждая из цепей имеет длину в 280 аминокислот, большая внеклеточная часть каждой цепи свернута в два Ig-подобных домена: один вариабельный (V) и один константный (С). Антителоподобный гетеродимер кодируется генами, которые собираются из нескольких генных сегментов в процессе развития Т-клеток в вилочковой железе.
· Различают антигеннезависимую и антигензависимую дифференцировку и специализацию В- и Т-лимфоцитов.
· Антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка генетически запрограммированы на образование клеток, способных давать специфический тип иммунного ответа при встрече с конкретным антигеном благодаря появлению на плазмолемме лимфоцитов особых «рецепторов». Она совершается в центральных органах иммунитета (тимус, костный мозг или фабрициева сумка у птиц) под влиянием специфических факторов, вырабатываемых клетками, формирующими микроокружение (ретикулярная строма или ретикулоэпителиальные клетки в тимусе).
· Антигензависимая пролиферация и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов происходят при встрече с антигенами в периферических лимфоидных органах, при этом образуются эффекторные клетки и клетки памяти (сохраняющие информацию о действовавшем антигене).
· Образующиеся Т-лимфоциты составляют пул долгоживущих , рециркулирующих лимфоцитов, а В-лимфоциты - короткоживущих клеток.
66. Хар-ка В-лимфоцитов.
В-лимфоциты являются основными клетками, участвующими в гуморальном иммунитете. У человека они образуются из СКК красного костного мозга, затем поступают в кровь и далее заселяют В-зоны периферических лимфоидных органов - селезенки, лимфатических узлов, лимфоидные фолликулы многих внутренних органов. В крови их содержится 10-30% от всей популяции лимфоцитов.
Для В-лимфоцитов характерно наличие на плазмолемме поверхностных иммуноглобулиновых рецепторов (SIg или MIg) для антигенов. Каждая В-клетка содержит 50000...150000 антигенспецифических молекул SIg. В популяции В-лимфоцитов находятся клетки с различными SIg: большинство (⅔) содержат IgM, меньшее число (⅓) - IgG и около 1-5 % - IgA, IgD, IgE. В плазмолемме В-лимфоцитов имеются также рецепторы для комплемента (С3) и Fc-рецепторы.
При действии антигена В-лимфоциты в периферических лимфоидных органах активизируются, пролиферируют, дифференцируются в плазмоциты, активно синтезирующие антитела различных классов, которые поступают в кровь, лимфу и тканевую жидкость.
Дифференцировка В-лимфоцитов
Предшественники В-клеток (пре-В-клетки) развиваются в дальнейшем у птиц в фабрициевой сумке (bursa), откуда произошло название В-лимфоциты, у человека и млекопитающих - в костном мозге.
Сумка Фабрициуса (bursa Fabricii) - центральный орган иммунопоэза у птиц, где происходит развитие В-лимфоцитов, находится в области клоаки. Для ее микроскопического строения характерно наличие многочисленных складок, покрытых эпителием, в которых расположены лимфоидные узелки, ограниченные мембраной. В узелках содержатся эпителиоциты и лимфоциты на различных стадиях дифференцировки. В период эмбриогенеза в центре фолликула формируется мозговая зона, а на периферии (снаружи от мембраны) - корковая зона, в которую, вероятно, мигрируют лимфоциты из мозговой зоны. В связи с тем что в сумке Фабрициуса у птиц образуются исключительно В-лимфоциты, она является удобным объектом для изучения строения и иммунологических характеристик этого вида лимфоцитов. Для ультрамикроскопического строения В-лимфоцитов характерно наличие в цитоплазме групп рибосом в виде розеток. Эти клетки имеют более крупные ядра и менее плотный хроматин, чем у Т-лимфоцитов, в связи с увеличением содержания эухроматина.
В-лимфоциты отличаются от других типов клеток способностью синтезировать иммуноглобулины. Зрелые В-лимфоциты экспрессируют Ig на клеточной мембране. Такие мембранные иммуноглобулины (MIg) функционируют как антигенспецифические рецепторы.
Пре-В-клетки синтезируют внутриклеточный цитоплазматический IgM, но не имеют поверхностных иммуноглобулиновых рецепторов. Костномозговые виргильные В-лимфоциты имеют IgM-рецепторы на своей поверхности. Зрелые В-лимфоциты несут на своей поверхности иммуноглобулиновые рецепторы различных классов - IgM, IgG и др.
Дифференцированные В-лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы, где при действии антигенов происходят пролиферация и дальнейшая специализация В-лимфоцитов с образованием плазмоцитов и В-клеток памяти (ВП).
В ходе своего развития многие В-клетки переключаются с выработки антител одного класса на выработку антител других классов. Этот процесс называется переключением класса. Все В-клетки начинают свою деятельность по синтезу антител с выработки молекул IgM, которые встраиваются в плазматическую мембрану и служат рецепторами для антигена. Затем, еще до взаимодействия с антигеном, большая часть В-клеток переходит к одновременному синтезу молекул IgM и IgD. Когда виргильная В-клетка переходит от выработки одного лишь мембраносвязанного IgM к одновременному синтезу мембраносвязанных IgM и IgD, переключение происходит, вероятно, благодаря изменению процессинга РНК.
При стимуляции антигеном некоторые из этих клеток активируются и начинают выделять антитела IgM, преобладающие в первичном гуморальном ответе.
Другие стимулированные антигеном клетки переключаются на выработку антител классов IgG, IgE или IgA; В-клетки памяти несут эти антитела на своей поверхности, а активные В-клетки их секретируют. Молекулы IgG, IgE и IgA в совокупности называются антителами вторичных классов, так как они, по-видимому, образуются только после антигенной стимуляции и преобладают во вторичных гуморальных ответах.
При помощи моноклональных антител удалось выявить определенные дифференцировочные антигены, которые еще до появления цитоплазматических µ-цепей позволяют отнести несущий их лимфоцит к В-клеточной линии. Так, антиген CD19 является самым ранним маркером, позволяющим отнести лимфоцит к В-клеточному ряду. Он присутствует на пре-В-клетках в костном мозге, на всех периферических В-клетках.
Антиген, выявляемый моноклональными антителами группы CD20, специфичен для В-лимфоцитов и характеризует более поздние стадии дифференцировки.
На гистологических срезах антиген CD20 выявляется на В-клетках герминативных центров лимфоидных узелков, в корковом веществе лимфатических узлов. В-лимфоциты несут также ряд других (например, CD24, CD37) маркеров.
67. Макрофаги играют важную роль как в естественном, так и в приобретенном иммунитете организма. Участие макрофагов в естественном иммунитете проявляется в их способности к фагоцитозу и в синтезе ряда активных веществ - пищеварительных ферментов, компонентов системы комплемента, фагоцитина, лизоцима, интерферона, эндогенного пирогена и др., являющихся основными факторами естественного иммунитета. Их роль в приобретенном иммунитете заключается в пассивной передаче антигена иммунокомпетентным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в индукции специфического ответа на антигены. Макрофаги также участвуют в обеспечении иммунного гомеостаза путем контроля над размножением клеток, характеризующихся рядом отклонений от нормы (опухолевые клетки).
Для оптимального развития иммунных реакций при действии большинства антигенов необходимо участие макрофагов как в первой индуктивной фазе иммунитета, когда они стимулируют лимфоциты, так и в его конечной фазе (продуктивной), когда они участвуют в выработке антител и разрушении антигена. Антигены, фагоцитированные макрофагами, вызывают более сильный иммунный ответ по сравнению с теми, которые не фагоцитированы ими. Блокада макрофагов введением в организм животных взвеси инертных частиц (например, туши) значительно ослабляет иммунный ответ. Макрофаги способны фагоцитировать как растворимые (например, белки), так и корпускулярные антигены. Корпускулярные антигены вызывают более сильный иммунный ответ.
Некоторые виды антигенов, например пневмококки, содержащие на поверхности углеводный компонент, могут быть фагоцитированы лишь после предварительнойопсонизации . Фагоцитоз значительно облегчается, если антигенные детерминанты чужеродных клеток опсонизированы, т.е. соединены с антителом или комплексом антитела и комплемента. Процесс опсонизации обеспечивается присутствием на мембране макрофага рецепторов, которые связывают часть молекулы антитела (Fc-фрагмент) или часть комплемента (С3). С мембраной макрофага у человека непосредственно могут связываться только антитела класса IgG, когда они находятся в комбинации с соответствующим антигеном. IgM могут связываться с мембраной макрофага в присутствии комплемента. Макрофаги способны «распознавать» растворимые антигены, например гемоглобин.
В механизме распознавания антигена выделяют два этапа, тесно связанных друг с другом. Первый этап заключается в фагоцитозе и переваривании антигена. Во втором этапе в фаголизосомах макрофага накапливаются полипептиды, растворимые антигены (сывороточные альбумины) и корпускулярные бактериальные антигены. В одних и тех же фаголизосомах может быть обнаружено несколько введенных антигенов. Изучение иммуногенности различных субклеточных фракций выявило, что наиболее активное антителообразование вызывает введение в организм лизосом. Антиген обнаруживается также в мембранах клеток. Выделяемая макрофагами большая часть переработанного материала антигенов оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию и дифференцировку клонов Т- и В-лимфоцитов. Небольшое количество антигенного материала может длительное время сохраняться в макрофагах в виде химических соединений, состоящих не менее чем из 5 пептидов (возможно, в связи с РНК).
В В-зонах лимфатических узлов и селезенки имеются специализированные макрофаги (дендритные клетки), на поверхности многочисленных отростков которых сохраняются многие антигены, попадающие в организм и передающиеся соответствующим клонам В-лимфоцитов. В Т-зонах лимфатических фолликулов расположены интердигитирующие клетки, влияющие на дифференцировку клонов Т-лимфоцитов.
Таким образом, макрофаги принимают непосредственное активное участие в кооперативном взаимодействии клеток (Т- и В-лимфоцитов) в иммунных реакциях организма.
