تشتمل أدوية مضادات الليكوترين (معدلات الليكوترين) على مضادات مستقبلات السيستينيل ليوكوترين من النوع الفرعي 1 (مونتيلوكاست، زافيرلوكاست) ومثبطات 5-ليبوكسيجيناز (زيليوتون - غير مسجلة في روسيا).

تعتبر مضادات مستقبلات الليكوترين (LAR) أول علاج خاص بالوسيط لعلاج الربو القصبي. تم إثبات فعالية ALTR في التجارب السريرية العشوائية لدى البالغين والأطفال المصابين بالربو القصبي. لديهم تأثير مضاد للالتهابات وتأثير قصبي طفيف، وبالتالي تقليل وتيرة التفاقم وتحسين وظائف الرئة. يتم استخدامها كعلاج وحيد للربو الخفيف، بالاشتراك مع أنواع أخرى من العلاج الأساسي لأشكال المرض الأكثر خطورة.

يوصى باستخدام زافيرلوكاست، وهو مضاد انتقائي للغاية لمستقبلات الليكوترين السيستين، للوقاية من النوبات ولعلاج الربو لدى الأطفال. في العمل على التقييم المقارنأثبت زافيرلوكاست وغيره من الأدوية المضادة للربو فعالية الدواء على قدم المساواة مع الكرومونات والجرعات المنخفضة من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في حالات الربو الخفيفة والمتوسطة، وكذلك في عدم تحمل الأسبرين وممارسة الرياضة والهواء البارد.

يعمل مضاد مستقبلات الليكوترين (المونتيلوكاست) على تحسين أعراض الربو القصبي ويوفر تأثيرًا وقائيًا قصبيًا للربو القصبي لدى الأطفال من عمر عامين. يوصى باستخدام مونتيلوكاست للمرضى الذين يعانون من الربو والتهاب الأنف التحسسي المصاحب وهو أيضًا مؤشر مسجل. من وجهة نظر الطب المبني على الأدلة، توصف مضادات مستقبلات الليكوترين كعلاج وحيد للأطفال الذين يعانون من الربو القصبي الخفيف. يمكن ملاحظة بداية عمل الدواء بعد تناول الجرعة الأولى. لم تكن هناك علامات على تطور التحمل وانخفاض الفعالية بعد 3.5 سنوات من العلاج في التجارب السريرية. لا يستخدم مونتيلوكاست لعلاج نوبات الربو الحادة.

مونتيلوكاست يقلل من وتيرة تفاقم الربو القصبي الناجم عن عدوى فيروسية. يعتبر وجود نوبات تشنج قصبي ناجمة عن الالتهابات الفيروسية التنفسية الحادة لدى الأطفال دون سن 10 سنوات مؤشرا للخير التأثير السريريعلى ALTR. يمنع مونتيلوكاست التشنج القصبي الناتج عن ممارسة الرياضة أو الهواء البارد.

ALTR توفر إضافة مميزة تأثير علاجيمع عدم كفاية السيطرة على ICS في المرضى الذين يعانون من الربو المعتدل والشديد. عندما تستقر حالة المريض، فمن الممكن الانخفاض التدريجيجرعات ICS تحت إشراف طبي.

لقد ثبتت فعالية مضادات مستقبلات الليكوترين في المرضى الذين يعانون من عدم تحمل الأسبرين وغيره من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية.

بشكل عام، يتم تحمل مضادات مستقبلات الليكوترين بشكل جيد. كان إجمالي حدوث الأحداث الضائرة التي تم الإبلاغ عنها مع المونتيلوكاست مشابهًا لتلك التي تم تناولها مع الدواء الوهمي خلال فترات العلاج القصيرة والطويلة.

في الاتحاد الروسي، يتم تسجيل مونتيلوكاست 4 ملغ للأطفال من عمر 2 إلى 5 سنوات، و5 ملغ للأطفال من عمر 6 إلى 14 سنة مرة واحدة يوميًا، و10 ملغ للأطفال بعمر 15 عامًا فما فوق. يستخدم Zafirlukast في الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 12 عامًا بجرعة 20 مجم مرتين في اليوم. في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 7 و 11 سنة، يوصى ببدء العلاج بجرعة 10 ملغ مرتين في اليوم، وجرعة صيانة 10 ملغ مرتين في اليوم.

منبهات β2 طويلة المفعول عن طريق الاستنشاق

تشتمل منبهات β2 المستنشقة DD على فورموتيرول وسالميتيرول مع مدة عمل تزيد عن 12 ساعة. يرتبط تأثيرها العلاجي الدوائي بالقدرة على استرخاء العضلات الملساء للقصبات الهوائية وتعزيز النقل المخاطي الهدبي. مع الاستخدام طويل الأمد، لوحظ تأثير طفيف مضاد للالتهابات بسبب انخفاض نفاذية الأوعية الدموية، وانخفاض إطلاق الوسطاء من الخلايا البدينة والقاعدية، بالإضافة إلى انخفاض طفيف في فرط نشاط الشعب الهوائية، وهو ما لا يكفي استخدامها كعلاج وحيد.

فورموتيرول هو منبه لمستقبلات بيتا 2 ذو تأثير دوائي يجمع بين البداية السريعة ومدة التأثير. إن وقت ظهور تأثير موسع القصبات للفورموتيرول ومنبهات β2 قصيرة المفعول قابل للمقارنة (بعد 1-3 دقائق)، ومدة عمل فورموتيرول هي 12 ساعة. مع الأخذ في الاعتبار الخصائص الدوائية، يمكن استخدام فورموتيرول (Aerolyzer، Turbuhaler)، إذا لزم الأمر، بالإضافة إلى العلاج الأساسي، مما يسمح بتقليل تكرار استخدام منبهات β2 قصيرة المفعول.

يوفر فورموتيرول تأثيرًا وقائيًا للقصبات أثناء النشاط البدني ويمكن استخدامه بجرعة واحدة عندما يكون النشاط البدني المكثف ضروريًا عند الأطفال (من سن 5 سنوات) المصابين بالربو القصبي غير الحاد ذي المسار غير المستقر، مما يمنع بشكل فعال التشنج القصبي أثناء النشاط البدني لعدة مرات. ساعات.

السالميتيرول محب للدهون بدرجة كبيرة، لذلك فهو يرتبط بشكل فعال بغشاء الخلية. خصوصيات آلية عمل السالميتيرول تسمح له بالعمل على مستقبلات β2 لفترة طويلة (تصل إلى 12 ساعة). بجرعة 50 ميكروغرام، يسبب السالميتيرول تمدد القصبات الهوائية في حوالي 15-20 دقيقة. ويستخدم من عمر 4 سنوات مع ICS. لا يستخدم السالميتيرول عند الأطفال بجرعات أكبر من 100 ميكروجرام/اليوم.

لم يتم إثبات فعالية منبهات β2 لدى الأطفال أقل من 4 سنوات من العمر، ويلزم إجراء المزيد من الأبحاث. يجب وصف منبهات β2 المستنشقة قبل زيادة جرعات ICS في الحالات التي لا تحقق فيها الجرعات الأولية القياسية من ICS السيطرة على الربو القصبي. يُفضل إدخال منبهات β2 SD في مجموعة العلاج للمرضى الذين يعانون من الربو القصبي بشكل غير كافٍ بجرعات متوسطة وعالية من ICS بدلاً من زيادة جرعة ICS.

الآثار الجانبية للجرعات الموصى بها من منبهات β2 طويلة المفعول وقصيرة المفعول قابلة للمقارنة. يتحمل المرضى فورموتيرول جيدًا ولا يختلف تواتر الأحداث الضائرة عمليًا عن الدواء الوهمي. عند تناوله عند الأطفال، لا توجد زيادة في ضغط الدم أو معدل ضربات القلب أو إطالة فترة QT.

ICS ومنبهات β2 DD لها عمل تآزري مرتبط بخصائص آلية عملها على الخلايا و المستويات الجزيئية: الجلوكوكورتيكوستيرويدات تقلل من إزالة الحساسية والتسامح مع مستقبلات β2 وتزيد من تخليق مستقبلات β2 في القصبات الهوائية. تعمل منبهات β2-DD على تحفيز مستقبلات الجلوكورتيكوستيرويدات غير النشطة من خلال آلية الفسفرة، ونتيجة لذلك تصبح أكثر حساسية للستيرويدات. بفضل هذا، فإن علاج ICS بالاشتراك مع DD2-agonist له فعالية علاجية أعلى وله تأثير مضاد للالتهابات وموسع قصبي أكثر وضوحًا مقارنة بالمكونات الأحادية.

يمكن تنفيذ هذا العلاج على شكل مزيج حر أو ثابت من ICS و DD منبه β2. يتيح لك استخدام التركيبة المجانية تحديد جرعات كل مكون من مكونات العلاج بشكل فردي وفقًا لاحتياجات المريض. يفضل التركيبة الثابتة عند الأطفال، لأنها تقضي على إمكانية الانسحاب المعزول للـ ICS.

بوديزونيد + فورموتيرول هو دواء استنشاق مركب يحتوي على بوديزونيد جلايكورتيكوستيرويد و DD فورموتيرول منبه β2. الدواء له تأثير مضاد للالتهابات في القصبات الهوائية، ويقلل من شدة الأعراض وتواتر تفاقم الربو القصبي، ويقلل من شدة تورم الغشاء المخاطي القصبي، وإنتاج المخاط وفرط نشاط الجهاز التنفسي، ويسبب استرخاء العضلات الملساء. في غضون 1-3 دقائق. بعد الاستنشاق لمدة 12 ساعة.

يتوفر هذا الدواء في صورة جهاز استنشاق مسحوق Turbuhaler، حيث تحتوي كل جرعة يتم تسليمها على 160 ميكروجرام بوديزونيد/4.5 ميكروجرام فورموتيرول و80 ميكروجرام بوديزونيد/4.5 ميكروجرام فورموتيرول. يستخدم الدواء في الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 6 سنوات، 1-2 استنشاق 1-2 مرات في اليوم. يحدث تأثير موسع القصبات بسرعة - خلال 1-3 دقائق. بعد الاستنشاق ويستمر لمدة 12 ساعة.

توصيات الطبيب بشأن استخدام جرعة ثابتة من الدواء، أو ما يسمى بنظام الجرعات الثابتة، لا تسمح للمريض بتغيير جرعة الدواء دون استشارة الطبيب. لذلك، إذا ساءت الحالة أو تحسنت، يجب تعديل جرعة الدواء وتكرار الاستخدام من قبل أخصائي. إن وجود جرعات مختلفة من الدواء والقدرة على الاستخدام من 1 إلى 4 استنشاق يوميًا يسمح بالاختيار الفردي للجرعة للمريض اعتمادًا على حالته الصحية ومستوى السيطرة على الربو.

مع نظام جرعات مرن وقابل للتعديل، عندما يتفاقم مسار الربو القصبي، يتم زيادة جرعة نفس الدواء مؤقتًا، وعندما تستقر الحالة، يتم تقليلها إلى الصيانة. إن الجمع بين بوديزونيد وفورموتيرول في جهاز استنشاق واحد، والذي أظهر تأثيرات موسع قصبي طويلة الأمد ومضادة للالتهابات، يسمح باستخدام هذا المزيج كعلاج أساسي وتحقيق السيطرة على الربو بجرعات أقل من الهرمونات. تم إثبات فعالية وسلامة تركيبة بوديزونيد + فورموتيرول في تجارب عشوائية محكومة في أكثر من 10000 من البالغين والأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 6 سنوات والذين يعانون من الربو القصبي بدرجات متفاوتة من الشدة.

يستخدم بروبيونات فلوتيكاسون + سالميتيرول في الأطفال من عمر أربع سنوات كعلاج صيانة أولي في المرضى الذين يعانون من الربو القصبي المستمر لتحقيق السيطرة على المرض، ويسمح بالسيطرة على الربو بشكل أسرع بحوالي 5 مرات مقارنة بالعلاج الأحادي ICS، ويزيد من التزام المريض بالعلاج، ويمنع تفاقم الربو، يمنع تشكيل تغييرات لا رجعة فيها في جدار الشعب الهوائية. الاستخدام المنتظم لمزيج فلوتيكاسون + سالميتيرول يمنع أعراض الربو القصبي ويضمن السيطرة على الربو القصبي بفعالية تعادل ضعف جرعة ICS. شكل الإطلاق: جهاز استنشاق مسحوق متعدد الأقراص، تحتوي كل جرعة منه على 50 ميكروغرام من سالميتيرول زينافوات مع 100 أو 250 أو 500 ميكروغرام من بروبيونات الفلوتيكازون؛ جهاز استنشاق بالجرعات المقننة خالي من مركبات الكربون الكلورية فلورية يحتوي على 25 ميكروغرام من سالميتيرول زينافوات مع 50، 125، أو 250 ميكروغرام من بروبيونات الفلوتيكازون لكل جرعة.

تشير القاعدة العلمية والعملية الكبيرة ذات الحد الأقصى من الأدلة إلى الفعالية العالية لهذه التركيبة الثابتة في نظام جرعات ثابت. العلاج الأساسي المستمر بروبيونات الفلوتيكازون + السالميتيرول، وفقًا للدراسات السريرية، يسمح بالتحكم في الربو وفقًا لمعايير جينا في 62-78٪ من المرضى، اعتمادًا على تاريخ المرض (شملت الدراسة أطفالًا من عمر 12 عامًا).

تم إثبات فعالية وسلامة مزيج فلوتيكاسون بروبيونات + سالميتيرول في تجارب عشوائية محكومة في أكثر من 22600 طفل وبالغ يعانون من الربو القصبي بدرجات متفاوتة من الشدة.

بيكلوميثازون ديبروبيونات + فورموتيرول عبارة عن مزيج ثابت من رذاذ ICS فائق الدقة بقطر جسيم يبلغ 1.5 ميكرون وفورموتيرول. يستخدم في الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 12 عامًا والبالغين لعلاج السيطرة على BA المستمر، مما يوفر كفاءة عالية مع جرعة أقل من ICS. شكل الإطلاق: MDI 100 ميكروجرام + 6 ميكروجرام فورموتيرول في 4 جرعات.

تؤدي الفعالية الأكبر للعلاج المركب إلى إنشاء مجموعات ثابتة أخرى (موميتازون فوروات + فورموتيرول). كبديل، من الممكن الجمع بين ICS مع الثيوفيلينات بطيئة الإطلاق ومضادات مستقبلات الليكوترين.

الأدوية المضادة لليوكوترين هي فئة جديدةالعوامل التي تقلل من العمليات الالتهابية التي لها مسببات معدية أو حساسية.

من أجل فهم مبدأ عمل هذه الأدوية، يجدر بنا أن نفهم ما هي الليكوترينات.

الليكوترينات

هم وسطاء العمليات الالتهابية. وفقا لتركيبها الكيميائي، فهي أحماض دهنية، والتي تتكون من حمض الأراكيدونيك.

تشارك الليكوترينات في تطور الربو القصبي. مثل الهيستامين، فهي وسيط لتفاعلات الحساسية الفورية. يمكن أن يسبب الهيستامين تشنجًا سريعًا ولكن قصير المدى في القصبات الهوائية، ويسبب الليكوترين تشنجًا متأخرًا ومطولًا.

كيف يتم تصنيف الأدوية المضادة لليوكوترين؟

يتم حاليًا تصنيف الليكوترينات التالية: A4، B4، C4، D4، E4.

يحدث تخليق الليكوترين من حمض الأراكيدونيك. ويتحول إلى الليكوترين A4 تحت تأثير إنزيم 5-ليبوكسيجيناز. بعد ذلك، يحدث تفاعل متسلسل، ونتيجة لذلك يتم تشكيل الليكوترينات التالية B 4 -C 4 -D 4 -E 4. المنتج النهائي لمثل هذا التفاعل هو LTE 4.

لقد ثبت أن LTE 4، D 4، E 4 قادرة على التسبب في تأثير مضيق القصبات الهوائية، وزيادة إفراز المخاط، ويمكن أن تساهم في تطور التورم، وتمنع

B 4 , D 4 , E 4 لها نشاط كيميائي، أي أنها يمكن أن تجذب العدلات والحمضات إلى المنطقة عملية التهابية.

لقد أثبت العلماء أن الليكوترين يتم إنتاجه عن طريق الخلايا البلعمية، والخلايا البدينة، والحمضات، والعدلات، والخلايا اللمفاوية التائية، التي تشارك بشكل مباشر في التفاعل الالتهابي. غالبًا ما يتم استخدام الأدوية المضادة لليوكوترين.

بعد أن تتلامس الخلايا مع المادة المسببة للحساسية وتبرد المسالك الهوائية أو بعد التمرين، يتم تنشيط تخليق LT. أي أن التوليف يبدأ عندما تزداد الأسمولية لمحتويات الشعب الهوائية.

أربع مجموعات من المخدرات

حاليًا، هناك أربع مجموعات فقط من الأدوية المضادة لليوكوترين معروفة:

1. "Zileuton" وهو مثبط مباشر لإنزيم 5-ليبوكسيجيناز.
2. الأدوية التي تكون مثبطات FLAP والتي تمنع ارتباط هذا البروتين بحمض الأراكيدونيك.
3. "زافيرلوكاست"، "بوبيلوكاست"، "مونتيلوكاست"، "برانلوكاست"، "فيرلوكاست"، وهي مضادات لمستقبلات سلفيدوببتيد الليكوترين.
4. الأدوية المضادة لمستقبلات الليكوترين B4.

الأكثر دراسة هي أدوية مضادات الليكوترين من المجموعة الأولى وأدوية المجموعة الثالثة. دعونا نلقي نظرة على ممثلي هذه المجموعات بمزيد من التفصيل.

"زيلوتون"

Zileuton هو مثبط عكسي لـ 5-lipoxygenase. إنه قادر على تثبيط تكوين ببتيد الكبريتيد LT و LT ​​B 4 . يمكن أن يكون للدواء تأثير موسع قصبي يستمر لمدة تصل إلى خمس ساعات. كما أنه قادر على منع حدوث تشنج القصبات الهوائية الناتج عن التعرض للهواء البارد أو الأسبرين.

أثبتت العديد من الدراسات أن دواء Zileuton، الموصوف للمرضى الذين يعانون من الربو القصبي لمدة تتراوح من شهر إلى ستة أشهر، يمكن أن يقلل من حاجة المريض إلى منبهات الأدرينالية بيتا 2 المستنشقة والقشرانيات السكرية. جرعة واحدة من Zileuton تمنع العطس وصعوبة التنفس الأنفي لدى المرضى الذين يعانون من التهاب الأنف التحسسي بعد تناول مسببات الحساسية من الأنف.

أظهر العلاج لمدة ستة أسابيع باستخدام Zileuton في المرضى الذين يعانون من الربو التأتبي نتائج مهمة. يلاحظ الأطباء انخفاضًا نوعيًا في مستوى الحمضات والعدلات. انخفض أيضًا في سائل غسل القصبات الهوائية بعد اختبار الحساسية. وهذا ما يجعل أدوية مضادات الليكوترين فريدة من نوعها؛

تتميز "Zileuton" بفترة قصيرة إلى حد ما يحدث خلالها نصف عمرها. هذا يشير إلى أنه ينبغي تناول الدواء كثيرًا، حتى أربع مرات في اليوم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يقلل Zileuton من تصفية الثيوفيلين. يجب أن يؤخذ ذلك في الاعتبار إذا كان الاستخدام المتزامن للثيوفيلين وزيليوتون مقصودًا. وهذا يعني أنه ينبغي تقليل جرعة الأول. إذا تم وصف Zileuton لفترة طويلة، فيجب مراقبة مستوى إنزيمات الكبد.

ولكن هناك جيل جديد من الأدوية المضادة لليوكوترين، وترد أدناه قائمة بها.

العوامل المضادة لللوكوترينات الببتيدية الكبريتيدية هي منافسة انتقائية للغاية وحاصرات عكسية لمستقبلات LT D 4. وتشمل هذه الأدوية برانلوكاست، زافيرلوكاست، مونتيلوكاست.

"أكولات" ("زافيرلوكاست")

"زافيرلوكاست"، المعروف أيضًا باسم "أكولات"، هو الدواء الأكثر دراسة في هذه المجموعة من المواد المضادة لليوكوترين. كما أن لديها نشاط موسع للقصبات. يستمر التأثير لفترة طويلة جدًا تصل إلى خمس ساعات. "Zafirlukast" قادر على منع تطور رد فعل الربو في حالة استنشاق مادة مسببة للحساسية. كما تم إثبات فعاليته في الوقاية من التشنج القصبي الناتج عن الهواء البارد والأسبرين والنشاط البدني والملوثات. يمكن لهذا الدواء، وكذلك عقار مونتيلوكاست، تعزيز نشاط موسع القصبات الهوائية لمنبهات بيتا 2 الأدرينالية.

يتمتع "أكولات" (زافيرلوكاست) بامتصاص جيد، ويتم الوصول إلى ذروة تركيزه في الدم بعد ثلاث ساعات من تناوله. عمر النصف له أطول قليلاً من عمر Zileuton وهو 10 ساعات. وبالإضافة إلى ذلك، فإنه لا يؤثر على تصفية الثيوفيلين. يجب تناول هذا الدواء إما قبل ساعة من تناول الوجبة أو بعدها بساعتين، لأن الطعام يقلل بشكل كبير من قدرة امتصاصه. يتم تحمل الدواء بشكل جيد من قبل المرضى.

خاتمة

يمكن استخدام الأدوية المضادة لليوكوترين لعلاج الحساسية للأطفال، ولكن ليس قبل أن يبلغوا عامين من العمر. بمساعدة هذه الأدوية، يتم علاج التهاب الشعب الهوائية المتكرر والتهاب الأنف التحسسي والربو القصبي الخفيف عند الأطفال.

اليوم أمراض الحساسيةتعتبر من أكثر الأمراض المزمنة شيوعاً. وفقا لمنظمة الصحة العالمية (WHO)، هناك حوالي مليار شخص في العالم يعانون من أمراض الجهاز التنفسي المزمنة غير المعدية، منهم 300 مليون يعانون من الربو القصبي (BA)، و 400 مليون يعانون من التهاب الأنف التحسسي. في عام 2008، وتحت رعاية منظمة الصحة العالمية، حدد التحالف العالمي ضد أمراض الجهاز التنفسي المزمنة (GARD) المجالات ذات الأولوية بما في ذلك: أمراض القلب والأوعية الدمويةوالأمراض التنفسية المزمنة والأورام والسكري. تمت صياغة 6 أهداف، أحدها هو زيادة الأهمية وخلق الوقاية والسيطرة المتكاملة على الأمراض. وبشكل منفصل، تم التأكيد على أن الحساسية هي أحد عوامل الخطر المعروفة لتكوين أمراض الجهاز التنفسي المزمنة.

"...الربو هو مرض التهابي مزمن يرتبط بانسداد مجرى الهواء بشكل متقطع ومتفاوت الخطورة وفرط استجابة الشعب الهوائية، والذي يتجلى في نوبات متكررة من الصفير والسعال وضيق التنفس والشعور بضيق الصدر ...".

إن إنشاء واستخدام الستيروئيدات القشرية المستنشقة في المقام الأول واستخدامها على نطاق واسع أثر بشكل كبير على القدرة على تحقيق السيطرة على المرض. ICS، وجود تأثير قوي مضاد للالتهابات، يؤثر على الآليات الأساسية لتشكيل مكتبة الإسكندرية.

نظرًا للفعالية العالية للـ ICS، فإن السؤال مشروع تمامًا: هل هناك حاجة إلى أدوية أخرى يمكنها قمع الالتهاب التحسسي المزمن لدى مرضى الربو؟

على الرغم من الاستخدام الواسع النطاق للـ ICS، يفشل بعض المرضى في تحقيق السيطرة على المرض. في معظم البلدان الأوروبية، يعاني أكثر من نصف مرضى الربو من مسار غير منضبط للمرض (الشكل 1).

أسباب المسار غير المنضبط للربو هي عدم التزام المرضى بالعلاج الأساسي، والإحجام عن تنفيذ جميع تعليمات الطبيب، وعدم القضاء على جميع مسببات الحساسية المسببة من بيئة المريض، والتشخيص المتأخر وعدم كفاية العلاج في المراحل المبكرة من الربو. المرض، ووجود أنماط ظاهرية وأنماط داخلية مختلفة من الربو، والحساسية الانتقائية لمختلف الأدوية العلاج الأساسي للربو.

وفقًا للوثائق الدولية الرئيسية التي تنظم أساليب علاج الأطفال المصابين بالربو، فإن العلاج الأساسي الذي يؤثر على الالتهاب المزمن في الشعب الهوائية يشمل: الجلوكوكورتيكوستيرويدات، ومضادات مستقبلات الليكوترين، ومنبهات β2 طويلة المفعول بالاشتراك مع الجلوكورتيكوستيرويدات المستنشقة، والكرومونات (حمض الكروموغليك، والنيدوكروميل). الصوديوم)، والثيوفيلينات طويلة المفعول والأجسام المضادة لـ IgE. يمكن لمحفزات β2 طويلة المفعول فقط تعزيز التأثير المضاد للالتهابات لـ ICS ولا تستخدم أبدًا كعلاج وحيد للربو، وفقًا لعدد من الدراسات، يكون تأثير الكرومونات قريبًا من تأثير الدواء الوهمي، ونادرًا ما يستخدم الثيوفيلين طويل المفعول عند الأطفال. بسبب شديد تأثيرات جانبية(الإجماع الدولي حول ربو الأطفال (ICON، الإجماع الدولي حول ربو الأطفال)، 2012).

في مجال علاج الربو، تم اختبار مجموعتين من الأدوية بنجاح في العقد الماضي: الأدوية المضادة لللوكوترين (ALTP) والأدوية المضادة للـ IgE.

يتضمن ALTP ما يلي:

1) مثبطات 5-ليبوكسيجيناز (5-LO، تخليق الليكوترين الحيوي): زيليوتون (Zyflo)، يستخدم بشكل رئيسي في الولايات المتحدة الأمريكية؛
2) مضادات السيستينيل ليوكوترين (CysLT1): مونتيلوكاست (سينجولير)، زافيرلوكاست (أكولات) وبرانلوكاست (أونون).

الدراسات السريرية جارية (غير متوفرة بعد) الممارسة السريرية) ما يسمى بمثبطات FLAP، والتي تمنع تنشيط البروتينات 5-LO.

تصنف ALTPs ضمن الأدوية التي تتحكم في مسار الربو وتتميز بكفاءتها العالية في التحكم في مسار الربو لدى الأطفال.

مؤشرات لاستخدام مضادات مستقبلات الليكوترين:

• الوقاية والعلاج طويل الأمد للربو، بما في ذلك الوقاية من أعراض المرض أثناء النهار والليل لدى البالغين والأطفال من عمر سنتين؛
• علاج المرضى الذين يعانون من حساسية الأسبرين والذين يعانون من الربو.
• الوقاية من التشنج القصبي الناجم عن النشاط البدني.
• إمكانية استخدام أدوية من مجموعة مثبطات مستقبلات الليكوترين بالاشتراك مع أي دواء أساسي، وكذلك إمكانية استخدامها كعلاج وحيد لمرض BA الخفيف المستمر عند الأطفال؛
• تخفيف الأعراض النهارية والليلية لالتهاب الأنف التحسسي الموسمي (عند البالغين والأطفال من عمر سنتين) والتهاب الأنف التحسسي المستمر (عند البالغين والأطفال من عمر سنتين).

وفقًا لوثائق الإجماع الدولي، يتم استخدام مضادات مستقبلات الليكوترين بدءًا من المرحلة الأولى من العلاج كعلاج وحيد أو من المرحلة الثانية من العلاج بالاشتراك مع ICS (الشكل 2).

الليوكوترين هو أحد الوسطاء الرئيسيين لتكوين الالتهاب المزمن في الشعب الهوائية لدى مرضى الربو. التشنج القصبي الناجم عن الليكوترين أقوى 1000 مرة من الهستامين. تسبب الليكوترينات زيادة في نفاذية الأوعية الدموية، وزيادة في إنتاج وإفراز الغدد المخاطية في الجهاز التنفسي، وزيادة في التسلل الخلوي للغشاء المخاطي في الجهاز التنفسي، وإعادة تشكيل الشعب الهوائية. تتميز إعادة تشكيل الشعب الهوائية بالموت الهائل للخلايا الظهارية، وعدد كبير من السدادات المخاطية في القصبات الهوائية، وسماكة الغشاء القاعدي، وتضخم وتضخم الخلايا الكأسية والغدد المصلية، وتضخم العضلات الملساء لجدار الشعب الهوائية (أكثر من 200 %)، تكوين الأوعية الدموية النشطة.

يتم تشكيل اللوكوترينات من خلال تفاعل إنزيم 5-ليبوكسيجيناز (5-LO) والبروتين المنشط 5-ليبوكسيجيناز (PLAP) (الشكل 3). نتيجة لهذا التفاعل، يتم تحويل حمض الأراكيدونيك (الذي يتم إطلاقه استجابة لمحفزات مختلفة) إلى حمض 5-هيدروكسي إيكوساتتراينويك (5-HPETE)، ثم إلى الليكوترين A 4 (LTA 4)، وهو غير مستقر للغاية. بعد ذلك، تحت تأثير هيدرولاز LTA 4 للعدلات، تتشكل الخلايا الوحيدة الدم المحيطيوالبلاعم السنخية، يتحول إلى الليكوترين ب 4 (LTB 4) أو يترافق لتكوين الليكوترين سي 4 (LTC 4). يتم تحفيز التحويل الإضافي لـ LTC 4 إلى الليكوترين D 4 (LTD 4)، ومن ثم LTD 4 إلى الليكوترين E 4 (LTE 4) عن طريق الإنزيمات الموزعة على نطاق واسع في الأنسجة والمنتشرة في الدم - ناقلة الببتيداز غاما غلوتاميل وديبيبتيداز، على التوالي. يُطلق على LTC 4 وLTD 4 وLTE 4 اسم سيستينيل ليوكوترين (الاسم القديم لهذه المجموعة من الليكوترين هو المادة بطيئة التفاعل في الحساسية المفرطة) لأنها تحتوي على السيستين. السيستينيل ليوكوترين، كونه وسطاء رئيسيين في التسبب في الربو، يزيد من إنتاج المخاط، ويسبب تطور الوذمة، كثرة اليوزينيات والتشنج القصبي. يلعب LTB 4 دورًا أقل أهمية في التسبب في مرض الزهايمر. تشمل التأثيرات البيولوجية الرئيسية لـ LTB 4 التأثيرات على التسمم الكيميائي والتعديل المناعي. يتم تصنيع الليكوترينات في الحمضات المنشطة والعدلات والخلايا البدينة والوحيدات والبلاعم. تنتج الحمضات والخلايا البدينة المنشطة في الغالب LTC 4، بينما تقوم الخلايا الوحيدة والبلاعم بتصنيع كل من LTB 4 وLTC 4. يتم إنتاج Cysteinyl leukotrienes LTC 4 وLTD 4 وLTE 4 في الأفراد الحساسين استجابة لمحفزات مختلفة، بما في ذلك المواد المسببة للحساسية والتمارين الرياضية والأسبرين. يتم إنتاج LTA 4 وإطلاقه بواسطة العديد من الخلايا، ثم يتم تحويله لاحقًا بواسطة خلايا أخرى إلى LTB 4 و/أو سيستينيل ليوكوترين. تتميز كل من المرحلتين المبكرة والمتأخرة من الاستجابة التحسسية بإطلاق الليكوترين السيستينيل الناجم عن مسببات الحساسية من الخلايا الالتهابية، بما في ذلك الخلايا البدينة، والحمضات، والقاعدات، والبلاعم، والخلايا الوحيدة.

ويشارك في تطوير سيستينيل ليوكوترين (LTC 4، LTD 4، LTE 4). انسداد الشعب الهوائيةوفرط النشاط وتكوين الإفرازات الالتهابية في الشعب الهوائية أثناء الربو بسبب أربع آليات رئيسية:

• يعد جذب الحمضات إلى الشعب الهوائية مرحلة مهمة في التسبب في الربو، مصحوبًا بتلف الظهارة وزيادة تفاعل الشعب الهوائية.
• زيادة نفاذية الأوعية الدموية الدقيقة، مما يؤدي إلى نضح البلازما في جدار الشعب الهوائيةوالتجويف وتشكيل الوذمة.
• زيادة إفراز المخاط، الذي يشكل مع بروتينات البلازما والخلايا المتحللة سدادات مخاطية؛
• تشنج قصبي واضح ناجم عن التأثير المضيق لليكوترين على خلايا العضلات الملساء في الجهاز التنفسي. بالإضافة إلى ذلك، قد يعزز الليكوترين السيستينيل تضخم وإعادة تشكيل العضلات الملساء القصبية.

تأثيرات السيستينيل ليوكوترين تتوسط المستقبلات. تم العثور على نوعين على الأقل من هذه المستقبلات في البشر (النوعان الفرعيان 1 و2). النوع الفرعي 1 من مستقبلات السيستينيل ليوكوترين (CysLT 1) هو المستقبل الرئيسي الذي يتوسط في تأثيرات السيستينيل ليوكوترين في مرض الزهايمر. تم العثور على مستقبلات CysLT 1 في خلايا العضلات الملساء المحيطة بالقصبات والخلايا الالتهابية الرئيسية: الحمضات، والخلايا الوحيدة والبلاعم، والخلايا البائية، والخلايا السلفية CD34+ (الخلايا الجذعية المكونة للدم متعددة القدرات).

في المرضى الذين يعانون من الربو التأتبي، مستويات مرتفعةخلايا CD34+ في الغشاء المخاطي للقصبات الهوائية. يشير التعبير عن مستقبل CysLT1 على هذه الخلايا إلى أنه متى شروط معينةقد تؤثر الليكوترينات على مسارات تمايز خلايا CD34+ داخلها أنواع مختلفةالخلايا الالتهابية. يمكن لـ Cysteinyl leukotrienes تحضير الخلايا السلفية CD34+ لتنضج إلى حمضات، ووحيدات، وبلاعم، وبعض خلايا الدم الليمفاوية المحيطية. أثناء تفاقم الربو، يمكن لليكوترينات التي تتشكل في الرئتين بمشاركة الحمضات والبلاعم أن تنشط مستقبلات CysLT 1 للعضلات الملساء القصبية، مما يسبب تشنج قصبي. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي السيستينيل ليوكوترين إلى تعزيز الضرر المباشر لأنسجة الرئة وتوسيع تجمعات الخلايا الالتهابية في الرئتين من خلال التأثيرات الاستبدادية ونظير الصماوية على مستقبلات CysLT 1 الموجودة على السلائف الخلالية للخلايا المحببة و/أو الحمضات و/أو البلاعم. قد تفسر آلية ردود الفعل الإيجابية هذه ما لوحظ الإعدادات السريريةالتشنج القصبي التدريجي والالتهاب المميز للربو.

وفقا للمفاهيم الحديثة، يعتبر مرض الزهايمر مرضا غير متجانس مع العديد من الأنماط الظاهرية. هناك أنماط ظاهرية اليوزيني، والعدلات، وقلة المحببات (المنضب في العناصر الخلوية).

في النمط الظاهري اليوزيني للربو، تكون الخلية الالتهابية الرئيسية هي اليوزينيات، التي يتم تنشيطها تحت تأثير الإنترلوكين 5 (IL-5)، الذي يتشكل بعد تفاعل الخلايا المسببة للحساسية والخلايا التائية المساعدة 2 (Th2). تطلق اليوزينيات المنشطة البروتين الكاتيوني اليوزيني (ECP) والبروتين الأساسي اليوزيني (MBP) والمصفوفة ميتالوبروتيناز 9 (MMP9) لتكوين التهاب مجرى الهواء التحسسي لدى مرضى الربو. في التهاب العدلات، الخلايا الرئيسية هي الخلايا البلعمية والخلايا الظهارية. ويؤدي الإنترلوكين 8 (IL-8) المنطلق من هذه الخلايا إلى انجذاب العدلات إلى موقع الالتهاب مع إطلاق عوامل العدلات التي تؤدي إلى التهاب الشعب الهوائية والحفاظ عليه لدى مرضى الربو. إن استخدام الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في المرضى الذين يعانون من الربو يثبط في المقام الأول الالتهاب اليوزيني. يستجيب التهاب العدلات لدى مرضى الربو بشكل أسوأ بكثير لاستخدام هذه المجموعة من الأدوية الأساسية. وقد أظهرت العديد من الدراسات أن مونتيلوكاست الجرعة العلاجيةيقمع الالتهاب في الشعب الهوائية لدى مرضى الربو، والذي لا يسببه فقط الحمضات وحيدات الخلية، ولكن أيضًا العدلات غير الحساسة للكورتيكوستيرويد.

تم تطوير فئات مختلفة لاستهداف أجزاء مختلفة من سلسلة حمض الأراكيدونيك. الأدوية. تشتمل مثبطات تخليق الليكوترين على مثبطات 5-LO، التي تمنع بشكل مباشر النشاط التحفيزي لـ 5-LO، بالإضافة إلى مثبطات PLAB، التي تحل محل الأراكيدونات من موقع الارتباط لجزيء PLAB وتمنع دخول الأراكيدونات، وهي الركيزة لتخليق الليكوترين. ، إلى 5-LO. تمنع مضادات مستقبلات السيستينيل ليوكوترين بشكل انتقائي نشاط الليكوترينات السيستينيل في مستقبل LTD 4. تتضمن هذه الفئة مونتيلوكاست، وبرانلوكاست، وزافيرلوكاست.

على الرغم من أنه يُعتقد أن الكورتيكوستيرويدات تمنع تكوين الفسفوليباز A2، وبالتالي تمنع تكوين جميع منتجات سلسلة الأراكيدونيك، فقد أظهرت الدراسات أنه ليس لها أي تأثير على إطلاق الليكوترين السيستينيل المحفز بالحساسية في سائل غسل القصبات الهوائية في المرضى الذين يعانون من الربو.

Z. كسوما وآخرون. (2002) فحص التهاب مجرى الهواء لدى الأطفال المصابين بالربو عن طريق قياس مستويات الليكوترين السيستينيل في مكثفات التنفس الزفير. شملت الدراسة الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 7-14 سنة، بما في ذلك الأطفال الذين لا يعانون من الربو والتأتب (المجموعة الضابطة)، والأطفال الذين يعانون من الربو المتقطع الخفيف، والأطفال الذين يعانون من الربو المستمر الخفيف والمعتدل والشديد والذين تلقوا ICS. أظهرت دراسة مكثفات هواء الزفير أنه لدى الأطفال الذين يعانون من الربو المستمر كانت مستويات الليكوترين السيستينيل أعلى بشكل ملحوظ إحصائيًا منها في الأطفال الذين يعانون من الربو المستمر. أطفال أصحاء. في الأطفال الذين يعانون من الربو المتقطع الخفيف، لم تكن مستويات الليكوترين السيستينيل مختلفة بشكل ملحوظ إحصائيا عن المستويات لدى الأطفال الأصحاء. أثناء العلاج بالـ ICS، زادت مستويات الليكوترين السيستينيل في مكثفات هواء الزفير لدى الأطفال المصابين بالربو الخفيف والمعتدل والشديد. وبالتالي، فإن جرعات ICS التي توفر السيطرة على المظاهر السريرية للربو لدى الأطفال قد لا تثبط العملية الالتهابية تمامًا. علاج طويل الأمدالربو، ICS، دون توفير تثبيط واضح لتخليق الليكوترين، يمكن أن يؤدي إلى إطلاق المزيد من وسطاء الالتهابات المشاركين في جذب الخلايا الالتهابية، وبالتالي الحفاظ على الالتهاب المزمن في الشعب الهوائية.

وشملت دراسة كروس أخرى مفتوحة التسمية على فترتين 23 طفلاً تتراوح أعمارهم بين 6 و11 عامًا، يعانون من الربو المعتدل، مع حجم زفير قسري في الثانية الأولى (FEV1) بنسبة 60-85٪ من المتوقع. وفي الوقت نفسه، كانت الزيادة في حجم الزفير القسري 1 بعد استنشاق ناهض β لدى المرضى المشمولين في هذه الدراسة ≥ 12%. بعد فترة تشغيل مدتها أسبوعين، تم وصف مونتيلوكاست للأطفال (قرص 5 ملغ مرة واحدة يوميًا) أو كرومولين (استنشاقين 1 ملغ أربع مرات يوميًا) لمدة 4 أسابيع، تليها فترة تبييض بين العلاجات المختلفة لمدة أسبوعين. تم استخدام منبهات ß 2 حسب الحاجة. قبل وبعد العلاج لكل نوع، تم قياس تركيزات LTC 4 في مسحات من الغشاء المخاطي للأنف. أدى العلاج بالمونتيلوكاست لمدة 4 أسابيع إلى انخفاض ذو دلالة إحصائية في تركيزات LTC 4 (ص< 0,005), а применение кромолина сопровождалось статистически не значимым увеличением концентраций. На следующем этапе исследования дети, получавшие ранее монтелукаст, стали ингалировать кромоны, а дети, получавшие кромоны, стали получать монтелукаст. У детей, которые сначала получали монтелукаст, уровни LTC 4 не вернулись к исходным в течение периода «отмывки» и оставались низкими на протяжении периода лечения кромолином. У детей, которые сначала получали кромолин, уровни LTC 4 вернулись к исходным в период «отмывки», затем произошло их дальнейшее уменьшение на фоне терапии монтелукастом. Во время лечения монтелукастом 75% детей использовали ß 2 -агонист < 2 ингаляций в сутки. На фоне лечения кромолином такая потребность в ß 2 -агонистах отмечалась только у 27% детей (p < 0,04). Ни у одного ребенка не развилось обострения БА во время приема монтелукаста, а на фоне терапии кромолином у двух детей отмечены обострения, приведшие к исключению их из исследования. В данном исследовании было показано, что монтелукаст угнетал высвобождение лейкотриенов в дыхательных путях детей с персистирующей БА, а прием кромонов не приводил к снижению образования лейкотриенов и контролю течения заболевания .

إس ليكس وآخرون. (2006) قام بقياس مستويات الليكوترين السيستينيل في مكثفات التنفس لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 4-15 سنة والذين يعانون من الربو المستمر المعتدل إلى الشديد. بالإضافة إلى تقييم وظيفة التنفس الخارجي لدى المرضى، تم تحديد تركيز الليكوترين السيستينيل في هواء الزفير، وتم إجراء تنظير القصبات وخزعة الغشاء المخاطي القصبي. تلقى جميع الأشخاص (24 طفلاً) ICS بجرعة> 400 ميكروغرام. تلقى بعض الأطفال علاجًا إضافيًا بالكورتيكوستيرويدات الجهازية قبل تنظير القصبات. تلقى عشرة من 24 مريضا شملتهم هذه الدراسة مونتيلوكاست. أظهرت نتائج دراسة مكثفات هواء الزفير أن تركيزات الليكوترين السيستينيل في الأطفال الذين يتلقون المونتيلوكاست كانت أقل بكثير من الأطفال الذين يتلقون ICS فقط (ع = 0.004). وبالإضافة إلى ذلك، في مجموعة العلاج ICS كان هناك ارتباط ذو دلالة إحصائية بين تركيزات الليكوترين السيستينيل ودرجة سماكة الغشاء القاعدي الشبكي، مما يعكس درجة إعادة تشكيل الشعب الهوائية (ع = 0.003).

ومن المعروف أن وتيرة نداءات الرعاية الطارئة للأطفال المصابين بالربو تزداد في فترة الخريف والشتاء بسبب زيادة وتيرة الإصابة بالتهابات الجهاز التنفسي الحادة خلال هذا الفصل. تم إجراء فعالية المونتيلوكاست للوقاية من التفاقم الفيروسي للربو (دراسة PREVIA) لتقييم تأثير العلاج بالمونتيلوكاست لمدة 12 شهرًا مقارنة بالعلاج الوهمي على أعراض الربو المرتبطة بالعدوى الفيروسية. نزلات البردلدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 2-5 سنوات والذين يعانون من الربو.

PREVIA هي دراسة جماعية متوازية متعددة المراكز، عشوائية، مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم الوهمي، مدتها 12 شهرًا. بعد فترة تشغيل مدتها أسبوعين (أخذ المرضى علاجًا وهميًا دون معرفة الدواء الذي كانوا يتناولونه)، تم اختيار المرضى المؤهلين بشكل عشوائي، مزدوج التعمية، لتلقي المونتيلوكاست أو الدواء الوهمي لمدة 12 شهرًا. تم وصف مونتيلوكاست على شكل قرص مضغ 4 ملغ مرة واحدة يوميًا عند النوم. كانت معايير الاشتمال في الدراسة هي العمر (من 2 إلى 5 سنوات)، وتاريخ لثلاثة عوائق على الأقل بسبب التهابات الجهاز التنفسي الحادة التي تتطلب استخدام ناهض ß، والتي تستمر ≥ 3 أيام، وتطورت خلال الـ 12 شهرًا الماضية، وإذا كان على الأقل تطورت إحدى هذه النوبات خلال 6 أشهر قبل التسجيل. وبالإضافة إلى ذلك، كان المرضى يعانون من الربو الخفيف. بالمقارنة مع الدواء الوهمي، قلل المونتيلوكاست بشكل ملحوظ من حدوث التفاقم إحصائيًا (32%، p ≥ 0.001). كان معدل التفاقم المحسوب 1.60 نوبة سنويًا في مجموعة المونتيلوكاست مقارنة بـ 2.34 نوبة سنويًا في مجموعة الدواء الوهمي. وخلصت الدراسة إلى أنه عند الأطفال المصابين بالربو الذين تتراوح أعمارهم بين 2-5 سنوات، فإن المونتيلوكاست بجرعة 4 ملغ هو وسيلة فعالة ومريحة وجيدة التحمل لتحقيق السيطرة على الربو، مما يوفر انخفاضًا في شدة أعراض الربو أثناء النهار والليل ويخفف من حدة أعراض الربو أثناء النهار والليل. انخفاض في وتيرة التفاقم.

تعتبر منتجات استقلاب حمض الأراكيدونيك ضرورية في تطور الربو الناتج عن ممارسة الرياضة. استخدام الأدوية المضادة للوكوترين يمنع تطور التشنج القصبي الناجم عن النشاط البدني. في دراسة أجراها جي بي كيمب وآخرون. (1998)، مونتيلوكاست يمنع تضيق القصبات الهوائية الناجم عن ممارسة الرياضة لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6-14 سنة. كان الهدف من هذه الدراسة المزدوجة التعمية والعشوائية والمضبوطة بالعلاج الوهمي والتي أجريت على 27 طفلاً مصابًا بالربو تتراوح أعمارهم بين 6-14 عامًا هو تقييم تأثير المونتيلوكاست مقارنة بالعلاج الوهمي على تضيق القصبات الهوائية الناتج عن ممارسة الرياضة. كان لدى الأطفال المشمولين في الدراسة انخفاض في حجم الزفير القسري (FEV) بنسبة 1 ≥ 20% بعد ممارسة تمارين المشي القياسية قبل بدء العلاج. خلال كل فترة دراسة، تلقى الأطفال مونتيلوكاست 5 ملغ أو الدواء الوهمي مرة واحدة يوميًا في المساء لمدة يومين. تم إجراء اختبار استفزازي بحمل موحد في المساء بعد حوالي 20-24 ساعة من تناول الجرعة الثانية من دواء الدراسة. كانت فترة الغسل بين فترات الدراسة ≥ 4 أيام. بالمقارنة مع الدواء الوهمي، تسبب مونتيلوكاست في انخفاض كبير إحصائيا في شدة الانخفاض في FEV1 (-18٪) مقارنة بـ -26٪ (ع = 0.009). بالإضافة إلى ذلك، كان الوقت اللازم لاستعادة FEV 1 إلى القيمة السابقة للتمرين أثناء العلاج بالمونتيلوكاست أقصر مما كان عليه أثناء العلاج الوهمي (18 دقيقة و28 دقيقة، على التوالي).

التهاب الأنف التحسسي هو مرض مصاحب شائع لدى مرضى الربو. يزيد التهاب الأنف التحسسي المعزول من خطر الإصابة بالربو. أظهرت الدراسات السريرية للمونتيلوكاست فعاليته كعلاج وحيد للموسمي التهاب الأنف التحسسي، مقارنة بالكفاءة مضادات الهيستامينجيل جديد. وفي حالة مزيج من الأدوية من هذه المجموعات، فإن فعالية العلاج تكون مماثلة لفعالية العلاج بالستيرويدات الأنفية. في حالات التهاب الأنف التحسسي الخفيف، قد يكون المونتيلوكاست هو الدواء المفضل. هناك تحسن في نوعية الحياة لدى المرضى الذين يعانون من أعراض التهاب الملتحمة الأنفي. إن استخدام هذه المجموعة من الأدوية لعلاج الربو القصبي المصحوب بالتهاب الأنف التحسسي له ما يبرره أيضًا.

نادراً ما يتم تشخيص الربو الناجم عن الأسبرين عند الأطفال. ويرجع ذلك إلى حقيقة أن الثالوث الكلاسيكي من الأعراض (الربو وسلائل الجيوب الأنفية وعدم تحمل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية) يظهر في سن أكبر ونادرًا ما تظهر الأعراض في وقت واحد. ومع ذلك، عند الأطفال المصابين بالربو غير التأتبي، يجب دائمًا استبعاد الربو الناجم عن الأسبرين، حتى لو لم تكن جميع الأعراض الكلاسيكية التي تميز هذا الشكل عند البالغين غير موجودة. بالإضافة إلى ذلك، يجب ألا ننسى أنه من الممكن الجمع بين الربو التحسسي والأسبرين في مريض واحد. في المرضى الذين يعانون من الربو الناجم عن الأسبرين، هناك زيادة في تخليق الليكوترين السيستينيل. يجب استخدام ICS مع ALTP كعلاج أساسي. إدارة ALTP تقلل من نمو الزوائد اللحمية الأنفية. المرضى الذين يعانون من الربو والذين لديهم "طفرات" في المنطقة المحفزة للجين الذي يشفر سينسيز LTC 4 لديهم استعداد لاستجابة أفضل لـ ALTP.

شكل آخر من أشكال الربو لا يتم تشخيصه جيدًا هو ربو السعال والسعال (CVA). الأطفال الذين يسعلون لفترة طويلة هم تماما مجموعة كبيرةالمرضى الذين يعانون من أمراض مختلفة. يجب تشخيص هذا النوع من الربو وفقًا للمعايير الحالية المنشورة في وثائق الإجماع الدولي للمبادرة العالمية للربو (GINA). اختيار العلاج لهؤلاء الأطفال ليس بالأمر السهل دائمًا، والتشخيص الآفة التحسسيةيقترب الطبيب من القصبات الهوائية، كقاعدة عامة، بعد استبعاد الأمراض الأخرى.

وفقا لT. كيتا وآخرون. (2010)، الذي فحص 75 مريضًا يعانون من نوع "السعال" من الربو، يمكن استخدام المونتيلوكاست بشكل فعال كعلاج وحيد. في المرضى الذين يعانون من CVA، كان العلاج لمدة أسبوعين بالمونتيلوكاست، والكلينبوتيرول، والمونتيلوكاست بالإضافة إلى كلينبوتيرول فعالاً. في مجموعة المرضى الذين يتلقون مونتيلوكاست بالاشتراك مع كلينبوتيرول، زادت قيم ذروة تدفق الزفير (PEF) في ساعات الصباح والمساء بشكل ملحوظ بعد أسبوعين من العلاج مقارنة بقيم PEF قبل العلاج. في المرضى الذين يعانون من التهاب الرغامى القصبي التحسسي، كان العلاج لمدة أسبوعين بالمونتيلوكاست والكلينبوتيرول والجمع بين المونتيلوكاست والكلينبوتيرول غير فعال ولم يتم الحصول على فروق ذات دلالة إحصائية.

في المرضى الذين يعانون من الربو الخفيف المستمر أو في المرحلة الأولى، يمكن استخدام جرعات منخفضة من ICS أو ALTP كدواء أساسي. هدفت دراسة MOSAIC إلى مقارنة مستوى السيطرة على الربو الذي تم تحقيقه باستخدام المونتيلوكاست عن طريق الفم والفلوتيكاسون المستنشق بجرعة منخفضة من حيث النسبة المئوية للأيام الخالية من الدواء وفقًا لـ مؤشرات الطوارئبعد سنة واحدة من العلاج لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6-14 سنة والذين يعانون من الربو الخفيف المستمر. كانت دراسة MOSAIC عبارة عن دراسة جماعية عشوائية مدتها عام واحد ومزدوجة التعمية ومتوازية. بعد فترة تشغيل واحدة عمياء مدتها 4 أسابيع، تلقى خلالها المرضى علاجًا وهميًا، تم اختيارهم عشوائيًا بنسبة 1:1 إما إلى قرص مضغ مونتيلوكاست 5 ملغ مرة واحدة يوميًا عند وقت النوم أو استنشاق فلوتيكاسون 2 50 ميكروغرام مرتين يوميًا. وكانت مدة العلاج 1 سنة. كان جميع المرضى قادرين على استخدام منبهات β2 قصيرة المفعول عند الطلب أو الستيرويدات الفموية. وكانت الفترات الفاصلة بين الزيارات إلى العيادة 4 أشهر. تم تقييم السيطرة على الربو باستخدام مجال التحكم في استبيان تقييم علاج الربو لدى الأطفال (PATAQ). وكانت نسبة المرضى الذين لم يصابوا بنوبات الربو 67.8% في مجموعة المونتيلوكاست و74.4% في مجموعة الفلوتيكازون. وكانت نسبة الخطر 1.38 لصالح فلوتيكاسون (95٪ CI: 1.04، 1.84). أظهرت المجموعتان تغيرات مماثلة في FEV1 من خط الأساس: زاد FEV1 بعد العلاج في كل من مجموعتي المونتيلوكاست والفلوتيكاسون. في المتوسط، انخفض استخدام ناهضات β2 من 7.0 (خط الأساس) إلى 2.6 استنشاقًا أسبوعيًا بعد العلاج بالمونتيلوكاست ومن 7.2 إلى 2.3 استنشاقًا في مجموعة الفلوتيكازون (لا يوجد فرق يُعتد به إحصائيًا). انخفض متوسط ​​نسبة أيام استخدام ناهضات بيتا 2 من 38.0% (خط الأساس) إلى 15.4% (بعد العلاج) في مجموعة المونتيلوكاست ومن 38.5% إلى 12.8% في مجموعة الفلوتيكازون. بعد العلاج بالمونتيلوكاست، انخفض عدد الحمضات في الدم المحيطي في كل من مجموعة المونتيلوكاست ومجموعة الفلوتيكازون (دون وجود فروق ذات دلالة إحصائية).

أظهرت نتائج دراسة MOSAIC أنه في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6 و14 عامًا والذين يعانون من الربو الخفيف المستمر، كان المونتيلوكاست مشابهًا للفلوتيكاسون في زيادة نسبة الأيام دون علاج الربو الطارئ. كان كلا الدواءين جيد التحمل بشكل عام.

لتقييم الالتزام بالعلاج، يتم استخدام عدد من المصطلحات في الأدبيات الطبية الحديثة: "الامتثال"، "الالتزام"، "التوافق".

يصف الامتثال مدى اتباع المريض للوصفات الطبية عند تناول الأدوية. هناك أيضًا مصطلح "الالتزام"، الذي يحتوي على عدد أقل من الروابط الدلالية السلبية (نموذج العلاقات "الأب" بدلاً من نموذج الشريك). المصطلح البديل "التوافق" ("المطابقة"، "الهوية")، المقترح ليعكس جوهر العلاج باعتباره تحقيق هدف مشترك بين الطبيب والمريض، لا يستخدم على نطاق واسع. وفقا لمعظم الباحثين، فإن عدم الالتزام الكافي بعلاج الربو يؤدي إلى تفاقم السيطرة على المرض، ويزيد من خطر دخول المستشفى، فضلا عن الوفيات المرتبطة بالربو، ويؤدي إلى زيادات غير معقولة في جرعات الدواء أو وصف علاج إضافي، مما يعقد نظام الدواء ويزيد التكلفة. من العلاج. إن عدم الامتثال للأنظمة الموصوفة من قبل المرضى يكلف نظام الرعاية الصحية الأمريكي 300 مليار دولار سنويًا.

تم الحصول على نتائج مثيرة للاهتمام عند مقارنة استخدام الدواء اللوحي (montelukast) و ICS (بيكلوميثازون) في شكل جهاز استنشاق محدد الجرعة. كان الهدف من الدراسة هو تقييم تفضيل العلاج/الالتزام عند مقارنة المونتيلوكاست والـICS. تم فحص 124 طفلاً مصاباً بالربو تتراوح أعمارهم بين 6-14 سنة. وكانت مرحلة المراقبة 6 أشهر. كان الأطفال في الدراسة أكثر عرضة للامتثال للوصفات الطبية للمونتيلوكاست مقارنة بالبيكلوميثازون. كان متوسط ​​نسبة الأيام التي كان فيها المرضى ممتثلين تمامًا للدواء 98% في مجموعة المونتيلوكاست و83% في مجموعة بيكلوميثازون. وصلت الفروق بين المجموعات إلى 15% وكانت ذات دلالة إحصائية (ص< 0,001).

الاستنتاجات

1. تعمل الأدوية المضادة لليوكوترين على تخفيف أعراض الربو وهي أدوية للعلاج الأساسي لهذا المرض.
2. يوصى باستخدام مونتيلوكاست للمرضى الذين يعانون من الربو المصاحب لالتهاب الأنف التحسسي.
3. من وجهة نظر الطب المبني على الأدلة، يتم تضمين مضادات مستقبلات الليكوترين كعلاج وحيد للأطفال الذين يعانون من الربو الخفيف المستمر.
4. يؤدي مونتيلوكاست إلى تحسن كبير في السيطرة على الربو لدى الأطفال (بما في ذلك الأطفال بعمر 2-5 سنوات).
5. يقلل مونتيلوكاست من تكرار تفاقم الربو الناجم عن العدوى الفيروسية لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 2-5 سنوات والذين يعانون من الربو المتقطع.
6. يمنع مونتيلوكاست التشنج القصبي الناتج عن ممارسة الرياضة أو الهواء البارد.
7. له تأثير مضاد للالتهابات، مكمل لعمل الجلوكورتيكوستيرويدات.

الأدب

1. خطة عمل 2008-2012 للاستراتيجية العالمية للوقاية من الأمراض غير المعدية ومكافحتها. من. 2008.
2. الإجماع الدولي على (ICON) الربو عند الأطفال. جون وايلي وأولاده ايه/اس. 2012.
3. ديمولي بي.، أنونزياتا ك.، جوبا إي.، أداميك إل.. مسح مقطعي متكرر للسيطرة على الربو التي أبلغ عنها المرضى في أوروبا خلال السنوات الخمس الماضية // Eur Respir Rev. 2012; 21: 66-74.
4. غوش جي، مانجليك إيه كيه، روي إس.فعالية وسلامة مونتيلوكاست كعلاج وحيد لدى الأطفال الذين يعانون من الربو الخفيف المستمر // طب الأطفال الهندي. 2006; ضد 43: 780-785.
5. بيلكونين إيه إس، مالمستروم كيه، سارنا إس، كاجوساري إم، كليمولا تي، مالمبرج إل بي، ماكيلا إم جي.تأثير المونتيلوكاست على أعراض الجهاز التنفسي ووظيفة الرئة عند الرضع المصابين بالصفير // Eur Respir J. 2013; 41: 664-670.
6. هولجيت إس تي، برادينج بي، سامبسون إيه بي.مضادات الليكوترين ومثبطات التوليف: اتجاهات جديدة في علاج الربو // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 1-13.
7. فيغيروا دي جي، براير آر إم، ديفو إس كيه.التعبير عن مستقبلات سيستيل ليوكوترين 1 في الرئة البشرية الطبيعية وكريات الدم البيضاء في الدم المحيطي // Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163(1):226-233.
8. تيننجر جي آر، فيلدمان سي، ثيرون إيه جيه، أندرسون آر.مونتيلوكاست: أكثر من مجرد مضاد لمستقبلات السيستينيل ليوكوترين؟ // المجلة العلمية العالمية. 2010، ق. 10, 2403-2413.
9. هولجيت إس تي، بيترز جولدن إم.مقدمة: الدور المضاد للالتهابات لمضادات مستقبلات الليكوترين السيستيل في الربو // J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (ملحق 1): S1-4.
10. كراويك إم إي، وينزل إس إي.مثبطات الليكوترين والعلاجات غير الستيرويدية في علاج الربو // Expert Opin Pharmacother. 2001; 2 (1): 47-65.
11. درازين جي إم.مضادات الليكوترين كعلاجات ودية جديدة مضادة للالتهاب في الربو // Adv Exp Med Biol. 2002; 507:217-221.
12. باراميسواران كيه، ليانج إتش، فانات إيه، واتسون آر، سنايدر دي بي، أوبيرن بي إم.دور ليوكوترين سيستيل في التغير الناجم عن مسببات الحساسية في تعميم عدد الخلايا الجذعية في الربو // J Allergy Clin Immunol. 2004; 114(1):73-79.
13. جيفري ب.ك.أدوار الليكوترين وتأثيرات مضادات مستقبلات الليكوترين في الاستجابة الالتهابية وإعادة تشكيل الربو التحسسي // Clin Exp Allergy Rev. 2001; 1 (2): 148-153.
14. وينزل إس.إي.دور الليكوترين في الربو // البروستاجلاندين Leukot Essent الأحماض الدهنية. 2003; 69 (2-3): 145-155.
15. شيباتا أ.، كاتسونوما إن.، توميكاوا إم.، تان أ.، يوكي ك.، أكاشي ك.، إيتو واي.زيادة الليكوترين E4 في مكثفات التنفس لدى الأطفال المصابين بالربو الخفيف // الصدر. 2006; 130: 1718-1722.
16. زيادة الليكوترين E4 في مكثفات التنفس لدى الأطفال المصابين بالربو الخفيف. الصدر 2006؛ 130: 1718-1722.
17. كسوما زد.، خاريتونوف إس. إيه.، بارنز بي. جي.وآخرون. زيادة الكريات البيض في مكثفات التنفس الزفير في الربو لدى الأطفال // Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 1345-1349.
18. فولوفيتز بي، تاباتشنيك إي، نوسينوفيتش إم، شتيف بي، بلاو إتش، جيل-آد آي، وايزمان إيه، فارسانو آي.مونتيلوكاست، أحد مضادات مستقبلات الليكوترين، يقلل من تركيز الليكوترين في الجهاز التنفسي للأطفال الذين يعانون من الربو المستمر // J Allergy Clin Immunol. 1999، 104: 1162-1167.
19. ليكس سي.، زاكاراسيويتش أ.، باين د.، ويلسون إن إم، نيكلسون أ، خاريتونوف إس إيه، بارنز بي جيه، بوش أ.التنفس الزفير المتكثف سيستيل ليوكوترين وإعادة تشكيل مجرى الهواء في الربو لدى الأطفال: دراسة تجريبية // أبحاث الجهاز التنفسي. 2006، 7: 63-69.
20. بيسجارد إتش، زيلين إس، جارسيا إم، جونستون إس إل، جيل إل، مينتين جيه، توزي سي إيه، بولوس بي.مونتيلوكاست يقلل من تفاقم الربو لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 2 إلى 5 سنوات المصابين بالربو المتقطع // Am J Respir Crit Care Med. 2005، ق. 171، ص. 315-322.
21. سمول آي.، موريرا أ.، كوتو إم.نهج عملي لإدارة الربو الناجم عن ممارسة الرياضة لدى الأطفال والبالغين // Prim Care Respir J. 2013؛ 22 (1): 126-129.
22. كيمب جي بي، دوكهورن آر جيه، شابيرو جي جي.مونتيلوكاست مرة واحدة يوميًا يمنع تضيق القصبات الهوائية الناتج عن ممارسة الرياضة لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6 إلى 14 عامًا المصابين بالربو // J. Pediatr. 1998; 133: 424-428.
23. ماستاليرز إل.، نيسانكوسكا إي.، ساناك إم.وآخرون. المظاهر السريرية والوراثية الكامنة وراء استجابة المرضى الذين يعانون من الربو القصبي للعلاج بمضاد مستقبلات الليكوترين // Eur J Clin Inves. 2002; 32: 949-955.
24. كيتا تي، فوجيمورا إم، أوجاوا إتش، ناكاتسومي واي، نومورا إس.التأثيرات المضادة للسعال لمضاد مستقبلات الليكوترين مونتيلوكاست في المرضى الذين يعانون من الربو والسعال التأتبي // Allergology Internetional. 2010; 59 (2): 185-192.
25. غارسيا إم إل، وان يو، جيل إل، سويرن إيه، توزي سي إيه، بولوس بي.مونتيلوكاست، بالمقارنة مع فلوتيكاسون، للسيطرة على الربو بين المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 6 إلى 14 سنة والذين يعانون من الربو الخفيف: دراسة MOSAIC // طب الأطفال. 2005، ق. 116، رقم 2، 360-369.
26. بندر ب، تشانغ ل.التأثير السلبي والالتزام بالأدوية والسيطرة على الربو لدى الأطفال // مجلة الحساسية والمناعة السريرية. 2008، ق. 122، رقم 3، ص. 490-495.
27. بندر بي، ميلجروم إتش، راند سي، أكرسون إل.العوامل النفسية المرتبطة بعدم الالتزام بالأدوية عند الأطفال المصابين بالربو // مجلة الربو. 1998، ق. 35، رقم 4، ص. 347-353.
28. روبرتسون سي إف، روبنفيلد إيه آر، باوز جي.وفيات الربو عند الأطفال في فيكتوريا: المعتدلون معرضون للخطر // أمراض الرئة لدى الأطفال. 1992، ق. 13، رقم 2، ص. 95-100.
29. كريمر ج.أ.ردود الفعل على جرعات الدواء تعزز امتثال المريض // الصدر. 1993، ق. 104، رقم 2، ص. 333-334.
30. بندر بي جي، راند سي.تكلفة عدم الالتزام بالأدوية وعلاج الربو // الرأي الحالي في الحساسية والمناعة السريرية. 2004، ق. 4، رقم 3، ص. 191-195.
31. لاغوس ج.أ، مارشال ج.د.مونتيلوكاست في علاج التهاب الأنف التحسسي / العلاجات وإدارة المخاطر السريرية 2007:3 (2)، ص. 327-332
32. شودري م.ن.، أودين م.س.، داس س.، هوك م.مونتيلوكاست في التهاب الأنف التحسسي: مراجعة / يوم الطب 2012 المجلد 24 العدد 02، ص. 75-78
33. Brozek J. L.، Bousquet J.، Baena-Cagnani C. E.، Bonini S.، Canonica G. W.، Casale T. B.، van Wijk R. G.، Ohta K.، Zuberbier T.، Scheunemann H. J.إرشادات التهاب الأنف التحسسي وتأثيره على الربو (ARIA): مراجعة 2010 // J Allergy Clin Immunol. 2010؛ 126: 466-476.
34. Pedinoff A. P. G.، Vandormael K.، Ty mofyeev Y.، Smugar S. S.، Reiss T. F.، Korenblat P. E.المرحلة الأولى، العشوائية، التي تسيطر عليها وهمي، دراسة استكشاف الجرعة من جرعة واحدة استنشاق مونتيلوكاست في المرضى الذين يعانون من الربو المزمن // J الربو. 2010, 47(10): 1078-1084. النشر الإلكتروني 2010 3 نوفمبر.
35. ماجاك ب.قد يغير علاج مونتيلوكاست الفعالية المبكرة للعلاج المناعي لدى الأطفال المصابين بالربو // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 1220-1227.
36. سيشيرر س.ه.الجوانب السريرية لحساسية الجهاز الهضمي في مرحلة الطفولة // طب الأطفال. 2003; 111: 1609-1616.
37. كابسوميديس أ.، تيغي م.هل المونتيلوكاست عن طريق الفم مفيد في علاج تفاقم الربو الحاد عند الأطفال؟ // قوس ديس الطفل. 2010، 95: 948-950.

*Zileyton غير مسجلة في الاتحاد الروسي.

** برانلوكاست غير مسجل في الاتحاد الروسي.

جي ايه نوفيك,دكتوراه في العلوم الطبية، أستاذ

المؤسسة التعليمية لميزانية الدولة للتعليم المهني العالي SPbGPMU وزارة الصحة في الاتحاد الروسي،سانت بطرسبرغ

خلاصة. تم تحليل علاج الالتهاب التحسسي لدى مرضى الربو القصبي. تمت مناقشة مؤشرات وصف عوامل حصر مستقبلات الليكوترين، وقد تم إثبات فعالية استخدام المستحضرات المضادة لليوكوترين في الربو القصبي بما في ذلك استخدامه للأطفال.

مضادات مستقبلات الليكوترين في علاج الربو القصبي

Golubev L.A.، Babak S.L.، Grigoryants G.A.

معهد موسكو لأبحاث أمراض الرئة

عنوان URL

الربو القصبي هو مرض التهابي مزمن يصيب الجهاز التنفسي، وهو مشكلة صحية خطيرة في جميع دول العالم. الربو شائع لدى الجميع الفئات العمريةوغالبًا ما يكون له مسار قاتل شديد. ويعاني أكثر من 100 مليون شخص من هذا المرض، وعددهم في تزايد مستمر.

إن الدور الرئيسي للالتهاب في تطور الربو هو حقيقة معترف بها، حيث تشارك العديد من الخلايا في حدوثها: الحمضات، الخلايا البدينة، الخلايا الليمفاوية التائية. يؤدي هذا الالتهاب لدى الأفراد المعرضين للإصابة إلى نوبات متكررة من الصفير وضيق التنفس وضيق الصدر والسعال، خاصة في الليل وفي ساعات الصباح الباكر. ويصاحب هذه الأعراض انسداد واسع النطاق في القصبات الهوائية، الأمر الذي، بحسب ما يقولعلى الأقل

جزئيا، يمكن عكسها تلقائيا أو تحت تأثير العلاج. يؤدي الالتهاب أيضًا إلى زيادة استجابة الشعب الهوائية للمحفزات المختلفة. العوامل الوراثية، وخاصة التأتب، مهمة في تطور الالتهاب. وفي الوقت نفسه، هناك قدر كبير من الأدلة التي تؤثر على هذه العواملبيئة

هي عوامل خطر ويمكن أن تؤدي إلى ظهور المرض.

يعد استنشاق المواد المسببة للحساسية من العث المنزلي والتدخين السلبي أمرًا مهمًا بشكل خاص. وتشمل عوامل الخطر أيضًا التعرض لانبعاثات المركبات والمحسسات المهنية. يؤدي تطور الالتهاب إلى تطور فرط نشاط الشعب الهوائية وانسدادها، وهو ما تدعمه آليات الزناد. الالتهاب المزمن شائع في الربو، بغض النظر عن شدته. يصاحب الالتهاب تطور فرط نشاط الشعب الهوائية وانسداد الشعب الهوائية، وهما عاملان محددان وراء هذا الاضطرابوظيفة الرئة . تتجلى الاستجابة المفرطة للمجرى الهوائي في شكل استجابة مفرطة لمضيق القصبات الهوائيةالمحفزات المختلفة

. تعتبر القصبات الهوائية عنصرا هاما في هذا التفاعل. . فرط استجابة الشعب الهوائية هو علامة إلزامية للربو القصبي ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بخطورة المرض وتكرار الأعراض. تشير الأدلة إلى وجود علاقة وثيقة بين فرط نشاط القصبات الهوائية والتهاب الغشاء المخاطي للمسالك الهوائية، مع ارتشاح جدرانها بواسطة الخلايا الالتهابية الصادرة، والتي تسود منها الخلايا البدينة والحمضات والخلايا الليمفاوية المنشطة. تسلل اليوزيني في الجهاز التنفسيفي الربو ويسمح لنا بتمييز هذا المرض عن العمليات الالتهابية الأخرى في الجهاز التنفسي. . تطلق الخلايا العديد من الوسائط الالتهابية، بما في ذلك الليكوترينات - LTC4، LTV4، الثرومبوكسان، وجذور الأكسجين، والبروتينات الأساسية، والبروتين الكاتيوني اليوزيني، وهي سامة لظهارة الشعب الهوائية.

التسبب في الربو القصبي ينطوي على وسائط مختلفة تنتجها هذه الخلايا، والتي تساهم في زيادة تفاعل الشعب الهوائية و المظاهر السريريةالربو. تؤدي الوسائط مثل الهيستامين والبروستاجلاندين واللوكوترين بشكل مباشر إلى تقلص العضلات الملساء في الجهاز التنفسي وزيادة نفاذية الأوعية الدموية وزيادة إفراز المخاط في تجويف الجهاز التنفسي وتنشيط الخلايا الالتهابية الأخرى التي تطلق وسطاء التهابات ثانويين.

إحدى آليات ضعف الجهاز التنفسي هي انسداد الشعب الهوائية.

وفقا لP. ديفيلير وآخرون. يعتمد انسداد مجرى الهواء على تقلص العضلات الملساء القصبية وتورم الغشاء المخاطي وزيادة إفراز المخاط وتسلل الخلايا الالتهابية إلى الشعب الهوائية (الحمضات بشكل رئيسي).

في السنوات الأخيرة، تم تحديد دور وسطاء الالتهابات من فئة جديدة، تسمى الليكوترينات، في التسبب في الربو القصبي.

يرتبط تاريخ اكتشاف الليكوترينات بدراسة مادة الحساسية المفرطة بطيئة التفاعل (SAS-A)، بروكليكاست، 1960.

وفي عام 1983، حدد ب. سامويلسون LTC4، وLTD4، وLTE4. في عام 1993، L. لالتلنين وآخرون. وفي عام 1997 Z. ديامانت وآخرون.

وصف رد فعل محفز عند تنشيط مستقبلات الليكوترين السيستينيل في الشعب الهوائية والخلايا الالتهابية، وتأثير تضيق القصبات الهوائية، وذمة الأنسجة، وإفراز المخاط في الشعب الهوائية وتحفيز الخلايا الالتهابية في أنسجة الرئة. كان Cysteinyl-leukotrienes وسطاء لانسداد مجرى الهواء في الربو.

تتشكل الليوكوترينات من حمض الأراكيدونيك بمشاركة إنزيم الليبوكسيجيناز.

يتمثل دور الليكوترينات في التسبب في الربو القصبي في زيادة إفراز المخاط وقمع تصفيته وزيادة إنتاج البروتينات الكاتيونية التي تدمر الخلايا الظهارية.

تزيد الليكوترينات من تدفق الحمضات وتزيد من نفاذية الأوعية الدموية. إنها تؤدي إلى تقلص العضلات الملساء القصبية وتعزز هجرة الخلايا المشاركة في تطور العملية الالتهابية (الخلايا التائية المنشطة والخلايا البدينة والحمضات). أظهرت عدد من الدراسات أن الليكوترين E4 موجود في بول المرضى الذين يعانون من الربو القصبي.

LTC4 وLTD4 لهما تأثيرات قوية لتضيق القصبات الهوائية. يتطور تأثير التشنج القصبي، على النقيض من التأثير الذي يسببه الهستامين، بشكل أبطأ، ولكنه يدوم لفترة أطول. يزيد اللوكوترين من نفاذية الأوعية الدموية بفعالية أكبر بـ 1000 مرة من الهيستامين. يتم تفسير زيادة نفاذية الأوردة من خلال تكوين فجوات بسبب تقلص البطانة. يؤثر LTD4 بشكل أكثر نشاطًا على عملية زيادة إفراز المخاط عن طريق الغشاء المخاطي القصبي.

لقد ثبت أن الليكوترينات B4، C4، D4، E4 تلعب دورًا مهمًا في آليات الالتهاب وتسبب تغيرات مميزة للربو القصبي. Leukotrienes C4, D4 يؤدي إلى تغيرات مبكرة ويسبب هجرة الخلايا إلى منطقة التهاب الجهاز التنفسي.

تشمل التأثيرات السريرية لليكوترين B4 التسمم الكيميائي للكريات البيض، والتصاق العدلات بالبطانة، وإطلاق الأنزيم البروتيني، وإنتاج الأكسيد الفائق بواسطة العدلات. وهذا يساعد على زيادة نفاذية الشعيرات الدموية. تؤدي الليكوترينات D4 وC4 وE4 إلى تشنج العضلات الملساء القصبية، وتطور الوذمة، وجذب الحمضات، وزيادة إفراز المخاط وتعطيل نقله. لقد ثبت أن الليكوترينات ترتبط بمستقبلات موضعيةأغشية البلازما

الخلايا هناك ثلاثة أنواع رئيسية من مستقبلات الليكوترين.

1. مستقبل LTI لللوكوترينات LTC/D/E4. يتوسط هذا المستقبل التأثير المضيق للقصبات الهوائية للوكوترين.

2. مستقبل LT2 لـ LTC/D/E4؛ فهو يلعب دورًا مهمًا في التحكم في نفاذية الأوعية الدموية.

3. يتوسط مستقبل LTB4 التأثير الكيميائي لليكوترين.

مثبطات مستقبلات الليكوترين

إن مفهوم الليكوترين كوسطاء للالتهاب جعل من الممكن تطوير مفهوم إنشاء فئة جديدة من الأدوية تسمى "المواد المضادة لليوكوترين".

يتم إنتاج الأدوية التي تؤثر على تخليق الليكوترين في الاتجاهات التالية. .

1. إنشاء مضادات مستقبلات الليكوترين. وتشمل هذه زافيرلوكاست (أكولات، المادة 1C1204219)، برانلوكاست (المادة ONO-1078)، بوبيلوكاست (المادة SKF 104353)، مونتيلوكاست (المفرد، المادة ML-0476).

2. ابحث عن مثبطات 5-ليبوكسيجيناز. ممثل هذه المجموعة من الأدوية هو Zileuton (المادة F-64077).

أظهرت الدراسات التجريبية أن مضادات مستقبلات الليكوترين تمنع تطور التشنج القصبي وتقلل من عدد الخلايا الالتهابية (الخلايا الليمفاوية والحمضات) في السائل القصبي السنخي. تشير بيانات الدراسات السريرية إلى أن مضادات مستقبلات الليكوترين تمنع تطور أعراض الربو القصبي وتحسن وظائف الرئة.

في المختبر، تبين أن مضادات الليكوترين السيستينيل تتنافس مع الليكوترين D4 للارتباط بالمستقبلات الموجودة في أغشية خلايا الرئة البشرية والخنازير الغينية. إن تشابهها مع الليكوترين D4 يتجاوز المركب الطبيعي بمقدار الضعف تقريبًا. مضادات الليكوترين (زافيرلوكاست، مونتيلوكاست، بوبيلوكاست) تمنع الليكوترين D4 و E4، والتي تسبب تقلص العضلات الملساء للقصبة الهوائية المعزولة في خنزير غينيا، ولكنها لا تمنع التشنج الناجم عن الليكوترين C4. تحت تأثيرها، يتم تقليل تركيز وسطاء الالتهابات في منطقة تطور العملية الالتهابية، ويتم تثبيط المرحلة النهائية من التشنج القصبي الناجم عن المستضد، ويتم توفير الحماية خلال الاستفزازات المختلفة.

جميع مثبطات مستقبلات الليكوترين مع بدرجات متفاوتةتمنع الأنشطة تضيق القصبات الهوائية الناجم عن LTD4. إنها تمنع الاستجابة المبكرة والمتأخرة للمستضد، وتأثيرات البرد والأسبرين، وتزيد حجم الزفير القسري في حالات الربو الخفيفة إلى المتوسطة، وتقلل من استخدام منبهات بيتا، وتعزز تأثير مضادات الهيستامين.

يتحمل المرضى الأدوية المضادة للوكوترين جيدًا ولا تؤدي إلى تطور مضاعفات خطيرة. ومن المهم أن يتم استخدامها على شكل أقراص مرة أو مرتين في اليوم.

تشير الدراسات الحديثة إلى أنه يمكن استخدام مضادات الليكوترين كبديل للعلاج بالكورتيكوستيرويد في علاج الحالات المزمنة الربو الرئويالتيارات تقلل مضادات الليكوترين من جرعة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة أثناء تفاقم الربو.

Leukotriene D4، الذي يعمل على العضلات الملساء للقصبات الهوائية، لا يؤثر على تخليق الحمض النووي، محتوى الحمض النووي الريبي (RNA)، الكولاجين، الإيلاستين، بيجليكان، فيبرونكتين. تقوم بعض مضادات الليكوترين بتنشيط النشاط الميكروسومي والناقلات الأمينية في الكبد.

تعتبر مضادات الليكوترين فعالة في إحداث التشنج القصبي بسبب مسببات الحساسية والهواء البارد والتمارين الرياضية والأسبرين. تم إجراء الملاحظات السريرية خلال المراقبة القصيرة والطويلة الأجل.

يمكن لمضادات الليكوترين أن تقلل من جرعة الأدوية الأخرى المستخدمة لعلاج الربو القصبي، وخاصة منبهات b2. من المعترف به الآن أن الكورتيكوستيرويدات لها أفضل تأثير مضاد للالتهابات. وفي الوقت نفسه، مع استخدامها على المدى الطويل، يمكن أن تحدث آثار جانبية خطيرة. يواجه العديد من المرضى صعوبة في استخدام أجهزة الاستنشاق، حيث يجب القيام بذلك عدة مرات في اليوم.

كانت هناك حالات تطور تحمل محلي وجهازي للكورتيكوستيرويدات. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد مدى فعاليتها عند استخدامها مع الكورتيكوستيرويدات المستنشقة. وهكذا، فإن اكتشاف فئة جديدة من وسطاء الالتهابات - الليكوترين، وتحديد المستقبلات التي تربطهم، جعل من الممكن إنشاء اتجاه جديد في علاج الربو القصبي يعتمد على تطوير الأدوية التي تعمل على تثبيط مستقبلات الليكوترين.التطبيق السريري

الأدب

أدوية هذه المجموعة - مونتيلوكاست الصوديوم، زافيرلوكاست، برانلوكاست تشير إلى فعالية علاجية لا شك فيها. إنها تمنع تطور التشنج القصبي (بما في ذلك في الليل)، وتمنع تطور الالتهاب والوذمة، وتقلل من نفاذية الأوعية الدموية، وتقلل من إفراز المخاط، وتحسن نوعية النوم، وتقلل من استخدام منبهات بيتا. الأدوية فعالة في علاج المرضى الذين يعانون من الربو القصبي الخفيف إلى المتوسط. وهذا مهم للغاية من حيث منع تطور المرض وتطور أشكال حادة من الربو القصبي.
1. أدو في إيه، موكرونوسوفا إم إيه، بيرلاموتروف يو.إن. الحساسية والليكوترينات: مراجعة // الطب السريري، 1995، 73، N2، ص 9-12
2. المشاكل الحالية لأمراض الرئة (Ed. A.G. Chuchalin) // M.، "Universum Publishing"، 2000 3. باباك إس.إل.، تشوتشالين إيه.جي.الربو الليلي
// الروسية عسل. مجلة، 1998، 6، N7، ص 11080-1114 4. باباك س.ل.علاج المرضى الذين يعانون من متلازمة انقطاع التنفس الانسدادي أثناء النوم ونقص التنفس باستخدام التهوية غير الغازية للرئتين مع الضغط الإيجابي المستمر في الجهاز التنفسي.
// ملخص الأطروحة. دكتوراه. عسل. العلوم، م، 1997
5. الربو القصبي. (إد. أ.ج. تشوتشالين). م."أجار"، 1997
6. بولكينا إل إس، تشوتشالين إيه جي أدوية مضادات الليوكوترين في علاج الربو القصبي // الروسية. عسل. جورن، 1998، المجلد 6، العدد 17، ص 1116-1120
7. كوفاليفا في إل، تشوتشالين إيه جي، كولجانوفا إن إيه مضادات ومثبطات الليكوترين في علاج الربو القصبي // أمراض الرئة، 1998، 1، ص 79-87
8. Kolganova N.A.، Osipova G.L.، Goryachkina L.A. et al. Acolat هو أحد مضادات الليكوترين، وهو دواء جديد للعلاج الأساسي للربو القصبي // أمراض الرئة، 1998، رقم 3، الصفحات من 24 إلى 28. 9. موكرونوسوفا إم إيه، أدو في إيه، بيرلاموتروف يو.إن. دور الليكوترينات في التسبب في المرضأمراض الحساسية
: مراجعة // علم المناعة، 1996، العدد 1، الصفحات 17-28
10. سينوبالنيكوف أ. "أكولات" هو خصم الليكوترين، وهو دواء فئة جديدة للعلاج الأساسي للربو القصبي // موسك.
عسل. المجلة، 1999، فبراير، الصفحات 28-29
11. Fedoseev G.B.، Emelyanov A.V.، Krasnoshchekova O.I. الإمكانات العلاجية للأدوية المضادة لليوكوترين في مرضى الربو القصبي: مراجعة // المعالج، أرشيف، 1998، 78، N8، ص 81-84
12. تسوي أ.ن، شور أو.أ. الجديد في علاج الربو القصبي: مثبطات الليكوترين: مراجعة // المعالج، أرشيف، 1997، 69، ن 2، ص 83-88
13. Busse W. دور ومساهمة الليكوترين في الربو.
آن أليرج. الربو المناعي.، 1998، 81 (1)، ص 17-26
14. تشانس بي، بوجيارد واي، فاشير آي وآخرون. مضادات الليكوترين.
نهج علاجي جديد في الربو // Presse Med.، 1997، 26 (5)، ص 234-239
19. ديامانت ز.، جروتندورست د.، فيسيليك-تشارفات م. وآخرون. تأثير المونتيلوكاست (MK-0476)، وهو مضاد لمستقبلات الليكوترين السيستيل، على استجابات مجرى الهواء الناجم عن مسببات الحساسية وخلايا البلغم في الربو // كلين. إكسب. الحساسية، 1999، 29(1)، ص 42-51
20. دراسين إل إم. آثار Cysteinyl Leukotrienes على الخطوط الجوية البشرية // SRS-A إلى Leukotrienes. بزوغ فجر علاج جديد، وقائع اجتماع علمي عقد في أوكلي كوري، لندن، 8-10 أكتوبر 1996، ص 189-201
21. جاني إف، سينا ​​جي، جيفيلارو إم وآخرون. أدوية جديدة في علاج أمراض الجهاز التنفسي - الحساسية. جديد المزرعة في علاج حساسية الجهاز التنفسي // برنامج حديث. الطب، 1997، 88 (7-8)، ص 333-341
22. شارع هولجيت، داهلين إس.إي. من مادة بطيئة التفاعل إلى الليكوترين: شهادة على المسعى العلمي والإنجاز // SRS-A إلى الليكوترين. بزوغ فجر علاج جديد، وقائع اجتماع علمي عقد في أوكلي كوري، لندن، 8-10 أكتوبر 1996، ص 1
23. إند P. التدخل المضاد للليكوترين: هناك معلومات متفرقة للاستخدام السريري في الربو // Respir. الطب، 1996، 90 (10)، ص 575-586
24. مثبطات إسرائيل إي. الليكوترين //الربو، 1997، المجلد. 2، ص 1731-1736
25. ماكاي تي دبليو، براون بي، والانس دبليو، وآخرون. هل يلعب الالتهاب دورًا في الربو الليلي؟ //أكون. القس. ريسبيرا. ديس.، 1992، 145، أ22.
26. Manisto J، Haahtela T. أدوية جديدة في علاج الربو. حاصرات مستقبلات الليكوترين ومثبطات تخليق الليكوترين // نورد، ميد.، 1997، 112 (4)، ص 122-125
27. Marr S. Ruolo خصم من وسيط واحد في علاج الأسماء // Ann. ايطال. ميد. Int.، 1998، يناير-مارس، 13 (1)، ص 24-29
28. أوسترهوف واي، كوفمان إتش إف، روتجرز وآخرون. عدد الخلايا الالتهابية والوسطاء م سائل غسل القصبات الهوائية والدم المحيطي في الأشخاص المصابين بالربو مع زيادة تضيق المسالك الهوائية الليلية // عيادة الحساسية. إيمونول.، 1995، 96 (2)، ص 219-229.
29. بانتيري آر، تان إي، سيوكا في وآخرون. آثار LTD4 على تعبير مصفوفة تكاثر خلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء البشري وتقلصها في الحساسية التفاضلية المختبرية لمضادات مستقبلات الليكوترين السيستيل // صباحا. جيه ريسبيرا. خلية. مول.
بيول، 1998، 19(3)، ص 453-461
31. Pauwels R.، Joos J.، Kips J. Leukotrienes كهدف علاجي في الربو // الحساسية، 1995، 50، ص 615-622
32. ريس تي، تشيرفينسكي بي، دوكهورن آر وآخرون. مونتيلوكاست، مضادات مستقبلات الليكوترين مرة واحدة يوميًا في علاج الربو المزمن: تجربة متعددة المراكز، عشوائية، مزدوجة التعمية / مجموعة دراسة الأبحاث السريرية مونتيلوكاست // آرتش. المتدرب. الطب، 1998، 158 (11)، ص 1213-1220
33. ريس تي، سوركنيس إس، ستريكر دبليو وآخرون. آثار المونتيلوكاست (MK-0476): مضاد قوي لمستقبلات الليكوترين سيستينيل، على توسع القصبات في مرضى الربو المعالجين بالكورتيكوستيرويدات المستنشقة وبدونها // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. سامويلسون ف. اكتشاف الليكوترينات وتوضيح بنية SRS-A // SRS-A إلى الليكوترينات. بزوغ فجر علاج جديد، وقائع اجتماع علمي عقد في أوكلي كوري، لندن، 8-10 أكتوبر 1996، ص 39-49
35. سميث ج. ليوكوترين في الربو. الدور العلاجي المحتمل للعوامل المضادة لليوكوترين // القوس. المتدرب. الطب، 1996، 156 (19)، ص 2181-2189
36. سبيكتور S. إدارة الربو مع zafirlukust. الخبرة السريرية وملامح التسامح // الأدوية، 1996، 52، ملحق 6، ص 36-46
37. تان ر. دور مضادات الليكوترين في إدارة الربو // Curr. رأي. بلم. الطب، 1998، 4 (1)، ص 25-30
38. تان ر.، سبيكتور إس. وكلاء أنتيلوكوترين // Curr. رأي.
بلم. الطب، 1997، 3 (3)، ص 215-220
39. تايلور إل.ك. قياسات الليكوترين في الربو // SRS-A إلى الليكوترين. بزوغ فجر علاج جديد، وقائع اجتماع علمي عقد في أوكلي كوري، لندن، 8-10 أكتوبر 1996، ص 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen في علاجات الربو، Wie wirken die Sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch.

ميد براكس.، 1998، 87 (8)، ق 271-275 41. Wenzel S. أساليب جديدة للعلاج المضاد للالتهابات للربو // صباحا. جي ميد 1998, 104(3)، ص 287-300

مضادات مستقبلات الليكوترين

- هذه هي الأدوية التي تمنع مستقبلات الليكوترينات (زافيرلوكاست ومونتيلوكاست) وتمنع نشاط إنزيم 5-ليبوكسيجيناز (زيليوتون)، الذي يحفز تكوين الليكوترينات من حمض الأراكيدونيك.

الأدوية في هذه المجموعة لها تأثير مضاد للالتهابات، حيث تثبط المكونات الخلوية وغير الخلوية للالتهاب في القصبات الهوائية الناجم عن التعرض للمستضدات.

• بعد تناوله عن طريق الفم، يتم الوصول إلى الحد الأقصى لتركيز الزافيرلوكاست في البلازما بعد 3 ساعات. الاستخدام المتزامنتناول الدواء مع الطعام في معظم الحالات يقلل من التوافر البيولوجي. يبلغ ارتباط الدواء ببروتينات البلازما (أساسًا الألبومين) 99%، مع نطاق تركيز يتراوح بين 0.25-4 ميكروجرام/مل. نصف الحياة zafirlukast هو 10 ساعات يفرز الدواء في شكل مستقلبات في البول (حوالي 10٪) والبراز (89٪).

  بعد تناوله عن طريق الفم، يتم امتصاص المونتيلوكاست بسرعة وبشكل كامل تقريبًا من الجهاز الهضمي. لا يؤثر تناول الطعام على الحد الأقصى لتركيز الدواء في بلازما الدم وتوافره الحيوي في أشكال جرعات الأقراص القابلة للمضغ والأقراص المغلفة بالفيلم. في البالغين، عند تناول أقراص مغلفة على معدة فارغة بجرعة 10 ملغ، يتم الوصول إلى الحد الأقصى لتركيز الدواء في بلازما الدم بعد 3 ساعات.

  التوافر البيولوجي عند تناوله عن طريق الفم هو 64%. بعد تناول الدواء عن طريق الفم على معدة فارغة في شكل أقراص قابلة للمضغ بجرعة 5 ملغ، يصل الحد الأقصى لتركيز الدواء في الدم لدى البالغين بعد ساعتين إلى 73%. إن ارتباط المونتيلوكاست ببروتينات البلازما يزيد عن 99%. متوسط ​​حجم التوزيع 8-11 لتر. يتم استقلاب مونتيلوكاست بنشاط في الكبد. يتراوح عمر النصف للمونتيلوكاست لدى البالغين الأصحاء من 2.7 إلى 5.5 ساعة، ويبلغ متوسط ​​التصفية 45 مل / دقيقة. بعد تناول المونتيلوكاست عن طريق الفم، يتم إخراج 86% منه في البراز خلال 5 أيام وأقل من 0.2% يتم إخراجه في البول.

  المعلمات الدوائية لمضادات مستقبلات الليكوترين

  المخدرات	التوافر الحيوي، %	الحد الأقصى للتركيز	ربط بروتين البلازما،٪	مدة العمل، ح	نصف العمر، ح	إفراز البول،٪	إفراز مع الصفراء،٪
  زافيرلوكاست	75	3	99	12	10	10	89
  مونتيلوكاست
  طاولات عادية	64	3	99	24	3-6	0,5	86
  أقراص قابلة للمضغ	73	2