في عام 2013، أثناء التزلج، أصيبت بكسر في الشظية. لم أكن أعرف ماذا أفعل، ذهبت إلى BSPM، حيث وضعوني في قالب من الجبس. بعد أسبوع، أدركت أن هناك خطأ ما، ونصحني الأصدقاء بالاتصال بأوليج أركاديفيتش يوخيمشوك.
وبعد بضعة أيام أتيت لإجراء استشارة، حيث علمت أن العظام لم تلتئم بشكل صحيح وأنني بحاجة لعملية جراحية لتثبيت لوحة.
الخدمة والموقف تجاه المريض من أوليغ أركاديفيتش وفريقه من الدرجة الأولى! كل شيء سريع وواضح ومهني وروح الدعابة. بعد العملية - دعم "الخدمة" الكامل. لقد تعافى الكاحل، ويعمل كما كان من قبل، ولا يوجد ألم أو علامات كسر، باستثناء ندبة رقيقة. في عام 2018، تعرضت لإصابة في الركبة، وبلا شك لجأت إلى أوليغ أركاديفيتش مرة أخرى. وغني عن القول أنهم أصلحوا المشكلة مرة أخرى وساعدوني وطمأنوني! على العموم دكتور عظيم وشخص رائع! أنا أوصي به بصدق!
ايرينا زيفوتكو
منذ عام تعرضت لإصابة خطيرة
قبل عام، تعرضت لإصابة خطيرة في مفصل الكاحل، وكسر معقد في عظمتين مع إزاحة، وتمزق في الأربطة وتلف جزئي في العضلات.
أنا أعيش في أوروبا. لقد اتصلت بالعديد من العيادات... بعد العديد من المشاورات والتشخيصات، لسوء الحظ، لم أتلق نتيجة لا لبس فيها من الأطباء. وكان الاستنتاج الذي تم التعبير عنه لي هو: "من غير المرجح أن تمشي كما كان من قبل".
بناءً على توصية أصدقائي، تقدمت بطلب المساعدة المهنية إلى العيادة الأوكرانية، وهي واحدة من أفضل الجراحين/أخصائيي الصدمات، وعلى وجه التحديد أوليغ أركاديفيتش يوخيمشوك.
نتيجة:
1. فحص مهني واضح وسريع واتخذت قرار إجراء العملية الجراحية.
2. سارت العملية بشكل جيد. تم تركيب يزرع.
3. لقد تلقيت استشارة رفيعة المستوى لإعادة التأهيل بعد العملية الجراحية.
4. تعافيت تمامًا دون أدنى إشارة للإصابة!
برافو لأطبائنا!!!
نحن نعرف الطبيب منذ فترة طويلة، وقد عالجناه عدة مرات
نحن نعرف الطبيب منذ فترة طويلة، حيث عالجنا جميع أفراد الأسرة أكثر من مرة، والمعروفة أيضًا باسم أمي، بعد الحادث الذي وقع عام 2006. مع كسور في معظم معصميها (الكتف والكتف والأضلاع) خضعت لعملية جراحية عن بعد، وتعمل لفترة طويلة، وترعى الأطفال، وتنمو المدينة في دارشا. الصحة لك يا دكتور، ولوطنك كله! نحن نعلم مسبقًا أنه بمجرد أن نلعقها، نحتاج إلى تقوية القشة!
كفيتوتشكا
بالفعل أكثر من 10 صخور في المجموع
منذ أكثر من 10 سنوات، تم تدمير وطني بأكمله على يد أوليغ أركاديوفيتش. ومن الآن فصاعدا، ستكون هناك حاجة إلى مساعدة مؤهلة وفعالة. في الحادي والعشرين من عام 2017، كسرت روك ساقها، وكسرت عظام ساقها، وتم نزع أحشاء مفاصل الأصابع الأخرى في موقع الكسور على "نمط الورد". ذهبنا على الفور إلى أوليغ أركاديوفيتش، وتم إجراء عملية مهمة، وتم تركيب لوحتين... هكذا كنت أسير بالفعل بدون الشرطة، ثم بدأوا في المشي كما كان الحال قبل الكسر. الى هذا الطبيب العزيز
أنتونينا
أعاني من التهاب وتر العرقوب منذ أكثر من عام،
أستخدم خدمات Oleg Arkadyevich بشكل دوري وأوصي به للأصدقاء.
لقد عانيت من التهاب وتر العرقوب منذ أكثر من عام، وكنت أمشي في الصباح مثل تشارلي شابلن 🙁
لقد وضعني أوليغ أركاديفيتش على الأرض في غضون شهر. تجربة هائلة، أيدي ذهبية، رأس مشرق، وشخص جيد. شكراً جزيلاً!!!
ملاحظة. بالنسبة لأولئك الذين يشاركون بنشاط في الرياضة، ونتيجة لذلك، أصيبوا، أوصي بشدة بأوليج أركاديفيتش.
الكسندر
أوليغ أركاديفيتش، شكرًا جزيلاً لك!!!
أوليغ أركاديفيتش، شكرًا جزيلاً لك!!! في عام 2015، أجرى والدي عملية جراحية، وهو نفسه طبيب، ويقضي 99% من وقته واقفاً على قدميه في العمل، وبفضلك يواصل بنفس الروح، ولكن الآن بمفصل ورك صناعي. أنا جراح، وأتذكر كيف سارت الأمور، أستطيع أن أقول إن فترة ما قبل وبعد العملية الجراحية مرت "بسلاسة" شديدة. بعد 1.5 شهر، كان أبي بالفعل في غرفة العمليات (طبيب أمراض النساء والتوليد)، على الرغم من أنني أتذكر أنك قلت ذلك مبكرًا :)) لكنه لم يستطع تحمله. لقد غزت Hoverla بالفعل هذا العام للمرة الثالثة) نتذكرك كل يوم 14 فبراير - يوم العملية. شكرًا لك!!!
أثناء التدخلات الجراحية في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2
في مرض السكري من النوع 2 هناك خلل في تكوين الأوعية الدموية. يتميز مرض السكري بارتفاع السكر في الدم واضطرابات التمثيل الغذائي المختلفة. إنها تعطل التوازن بين المنظمين المسببين لتولد الأوعية والمضادين لتولد الأوعية وتؤدي إلى عدم كفاية تكوين أوعية جديدة في داء السكري (DM). في المقابل، تعد اضطرابات تكوين الأوعية الدموية وتولد الأوعية الدموية من الآليات المهمة في تطور المضاعفات الوعائية لمرض السكري. وبالتالي، فإن تطور مضاعفات الأوعية الدموية الكبيرة يكون مصحوبًا بقمع شدة تكوين الأوعية الدموية وتولد الأوعية الدموية.
في حالة داء السكري الذي لا يتم التحكم فيه بشكل جيد، تتباطأ عملية شفاء الأنسجة الرخوة. في هذه الحالة، أحد العوامل هو انخفاض مستوى عوامل النمو المحلية، مما يحد من إمكانية بناء أنسجة اللثة الرخوة كجزء من جراحة الزرع. وقد ثبت أيضًا أنه عند مرضى السكري، تقل كمية الكولاجين التي تنتجها الخلايا الليفية، مما يؤدي إلى تباطؤ تقلص الجرح. يستلزم ضعف استقلاب الكربوهيدرات زيادة في البروتينات المعدنية المصفوفة (MMP) وانخفاض في أكسيد النيتريك (NO)، وتحويل عامل النمو بيتا 1 (TGFβ1)، مما يؤدي إلى تباطؤ في تكوين ECM. تظهر الدراسات السريرية أنه في مرض السكري، يمكن تحقيق خلل في تكوين الأوعية الدموية باستخدام كل من مثبطات تكوين الأوعية الدموية ومحفزاتها. يعد تحفيز تكوين الأوعية الدموية وتولد الأوعية الدموية بمساعدة الخلايا الجذعية وعوامل النمو اتجاهًا واعدًا لعلاج قصور تكوين الأوعية الدموية في داء السكري، مما يؤثر على انخفاض عملية شفاء الأنسجة الرخوة وتشكيل اعتلال الأوعية الكبيرة.
مع الأخذ في الاعتبار ما سبق، في فترة ما بعد الجراحة في المرضى الذين يعانون من مرض السكري يبدو واعدا لتحفيز عملية تكوين الأوعية الدموية بسبب السيكوتين وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية.
من المعروف أن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية والسيكوتين يحفزان تكوين الأوعية الدموية، وبالتالي زيادة تشبع الأنسجة بالأكسجين (pO2)، وهو أحد عوامل إصلاح الأنسجة الرخوة. يؤدي انخفاض مستوى عامل النمو هذا إلى تباطؤ عملية الظهارة. تظهر نتائج الأبحاث أن عوامل النمو والسيتوكينات لها تأثير حاسم على سرعة وجودة العمليات التعويضية لدى مرضى السكري.
لذلك في طب الأسنان، عند زراعة أنسجة اللثة، أو عمليات زراعة الأسنان، يمكن استخدام أغشية الكولاجين المشبعة بعامل نمو بطانة الأوعية الدموية أو إجراء إجراء "البلازمودنت"، الذي يعتمد على إدخال البلازما الغنية بالصفائح الدموية المأخوذة من دم المريض. تحتوي هذه البلازما على عوامل النمو وهي منشطة لعملية تكوين الأوعية الدموية. حاليًا، يتم إجراء عمليات زراعة الأعضاء للمرضى الذين يعانون من مرض السكري فقط عندما يكون مستوى الهيموجلوبين السكري أقل من 6.0. يتم تحقيق هذا المؤشر عن طريق تحويل المريض مؤقتًا إلى حقن الأنسولين أثناء العملية وفترة ما بعد الجراحة. ومع ذلك، في مرض السكري من النوع 2، يعاني المريض من فرط أنسولين الدم بسبب مقاومة الأنسولين. من الممكن أن استخدام عامل نمو بطانة الأوعية الدموية لتحفيز عملية إصلاح الأنسجة الرخوة سيسمح لمؤشر الهيموجلوبين السكري بالتحول إلى قيم أعلى، والتعويض عن اضطرابات عدم التولد من ارتفاع السكر في الدم مع عامل نمو بطانة الأوعية الدموية. ويبدو أن إجراء إعطاء البلازما الغنية بالصفائح الدموية يمكن استخدامه في أي إجراء جراحي لمرضى السكري.
عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)
عائلة من عوامل النمو متشابهة في البنية والوظيفة. تمت الإشارة إلى VEGF-A، وهو أول ممثليه الذين تم تحديدهم، باسم "الموجه الوعائي" (VAS)، أو عامل نفاذية الأوعية الدموية (VPF). وفي وقت لاحق، تم اكتشاف VEGF-B، و-C، و-D، وPIGF (عامل نمو المشيمة).
VEGFs عبارة عن عديدات ببتيدات خاصة بالبطانة، ومخففات مُفرزة تعمل على تسريع نمو الأوعية الدموية وانتشارها ونفاذيتها. يتم تحفيز التعبير عن VEGFs بواسطة عدد من المحفزات، وخاصة الجرعات العالية من الجلوكوز. تلعب VEGFs دورًا إمراضيًا في خلل الدورة الدموية الدقيقة الناجم عن ارتفاع السكر في الدم. تتضمن آلية نقل استجابات ما بعد المستقبل لـ VEGFs تنشيط الفسفوليباز C؛ ومع ذلك، هناك طرق ممكنة لتحقيق التأثير من خلال DAG، بغض النظر عن تركيب منتجات حمض الأراكيدونيك.
نمو الأوعية الدموية ببتيد البطانة
عوامل نمو الأوعية الدموية البطانية. الأشكال الإسوية. (عوامل نمو بطانة الأوعية الدموية، VEGF-A، -B، -C، -D)
بناء. الخصائص العامة.
VEGF-A. تتشكل أربعة أشكال إسوية من جين مشترك، تختلف في عدد بقايا الأحماض الأمينية المتضمنة: VEGF، VEGF، VEGF، VEGF مع MV من 14 إلى 42 كيلو دالتون.
للأشكال الإسوية أنشطة بيولوجية متشابهة ولكنها تختلف في تقاربها للهيبارين. إنهم يدركون نشاطهم عند التفاعل مع مستقبلات VEGFR-1 وVEGF-2 (الشكل).
يتمتع VEGF-A بنشاط عامل نمو للخلايا البطانية الوعائية ذات وظائف متعددة المظاهر: زيادة الهجرة، والانتشار، وتكوين هياكل الخلايا الأنبوبية. بفضل وظائفه الفريدة، يحقق VEGF-A الارتباط بين عمليات النفاذية والالتهاب وتولد الأوعية. ولوحظ التعبير عن VEGF-A mRNA في مناطق الأوعية الدموية وفي المبيضين في جميع مراحل التطور الجنيني، وخاصة في الخلايا الخاضعة للشعيرات الدموية. من الواضح أن العامل لا يتم تصنيعه مباشرة في البطانة ويكون تأثيره بطبيعته نظير الصماوي. يتم تحفيز التعبير عن VEGF-A في الخلايا البلعمية، والخلايا التائية، والخلايا النجمية، وخلايا العضلات الملساء، والخلايا العضلية القلبية، والبطانة، والخلايا الكيراتينية. يتم التعبير عن العامل من خلال عدد من الأورام. يعد نقص الأكسجة أحد الأسباب الرئيسية لتنشيط VEGF-A.
VEGF-B. يتم التعبير عنها بشكل رئيسي في الدماغ والعضلات الهيكلية والكلى. عند التعايش مع VEGF-A، يمكن تشكيل ثنائيات متغايرة A/B. وعلى النقيض من الأول، لا يحدث تعبير VEGF-B بسبب نقص الأكسجة. وقد لوحظت مشاركة VEGF-B في الأوعية الدموية للأوعية التاجية البالغة. ينظم نشاط البلازمينوجين في الخلايا البطانية. يشير تحليل نصف عمر VEGF-B mRNA إلى وجود نوع مزمن وليس نوع حاد من التنظيم. يرتبط VEGF-B بمستقبل VEGFR-1 فقط.
VEGF-C (أو العامل المرتبط بـ VEGF، أو VRF، أو VEGF-2). يتم التعبير عنه في الخلايا البالغة للقلب والمشيمة والرئتين والكليتين والأمعاء الدقيقة والمبيضين. أثناء التطور الجنيني، لوحظ وجوده في اللحمة المتوسطة للدماغ؛ يلعب دورا في تطوير أنظمة الأوعية الدموية الوريدية والليمفاوية. يدرك النشاط من خلال التفاعل مع مستقبلات VEGFR-2 و-VEGFR-3. يرتبط التعبير عن مستقبلات VEGF-C وflt-4 بسرطان المعدة الأولي (Liu et al. 2004). يمكن استخدام الأجسام المضادة للعامل في الاختبارات الوعائية للعلاج المضاد للأورام في الجسم الحي (Ran et al. 2003).
VEGF-D (أو عامل النمو المستحث بـ c-fos، FIGF). يتم التعبير عنها في الرئتين والقلب والأمعاء الدقيقة لكائن حي بالغ؛ له نشاط ميتوجيني معتدل ضد الخلايا البطانية. ومع ذلك، تظل الوظائف الكاملة لنموذج VEGF-D غير معروفة. يتم تحقيق نشاط العامل في المقام الأول من خلال التفاعل مع مستقبلات VEGFR-2 و-VEGFR-3.
مستقبلات VEGFs. تتوسط ثلاثة مستقبلات تأثيرات عائلة VEGF: VEGFR-1 (flt-1)؛ VEGFR-2 (KDR/flk-1)؛ VEGFR-3 (FLT-4). ينتمي كل منها إلى كينازات التيروزين من الدرجة الثالثة، والتي تحتوي في بنيتها على عناصر خارج الخلية تشبه IgG ومجال التيروزين كيناز داخل الخلايا. يتم التعبير عن VEGFR-1 وVEGFR-2 في الخلايا البطانية، المشاركة في تكوين الأوعية الدموية. يعتبر VEGFR-2 علامة للخلايا المكونة للدم. VEGFR-3 هو علامة محددة للأوعية اللمفاوية الجنينية؛ تم تحديدها في بعض الأورام.
VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3
ردود الفعل الفسيولوجية
- تحريض البروتياز tPA uPA
- تشكل الأوعية الدموية
- زيادة نفاذية الأوعية الدموية
- التسمم الكيميائي للوحيدات والبلاعم
- تمايز الخلايا البطانية الوعائية
- Mitogenesis: تكوين الأنابيب الدقيقة
- وضع العلامات على الخلايا الجذعية المكونة للدم
- تشكل الأوعية الليمفاوية
- تمايز الخلايا البطانية اللمفاوية
- التسمم الكيميائي للخلايا البطانية
معلومات جديدة عن الجوانب البيولوجية والطبية لـ VEGFs.
- · يتم تنظيم تكوين الأوعية الدموية وتولد الخلايا العصبية في الدماغ النامي بواسطة VEGFs والمستقبلات الموجودة على نطاق واسع في الخلايا العصبية والبطانة الوعائية (Emmanueli et al. 2003). تم اكتشاف مستقبلات من النوع flt-1 في الحصين والقشرة الحبيبية والجسم المخطط. توجد مستقبلات flk-1 في كل مكان في هياكل دماغ الأطفال حديثي الولادة (Yang et al. 2003).
- · عندما يتم تعطيل مستقبلات VEGF وflt-1 وflk-1، يتم اكتشاف ارتفاع معدل وفيات الحيوانات في الفترة الجنينية؛ بناءً على هذه البيانات، تم افتراض وظائف الحماية العصبية لـ VEGFs، بشكل مستقل عن المكون الوعائي، حيث تلعب دور منظم لتكوين الخلايا العصبية لدى البالغين (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). يرتبط تكوين الخلايا العصبية الناجم عن التمرين لخلايا الحصين في الجرذان والوظائف العقلية ارتباطًا وثيقًا بتعبير VEGF (Fabel et al. 2003).
- · VEGF يزيد من تكوين الأوعية الدموية في المناطق الإقفارية من الدماغ ويقلل العجز العصبي. إن حصار VEGF بواسطة أجسام مضادة محددة في المرحلة الحادة من السكتة الدماغية يقلل من نفاذية الحاجز الدموي الدماغي ويزيد من خطر التحول النزفي (Zhang et al. 2000). يؤدي نقص تدفق الدم المزمن في أنسجة دماغ الفئران إلى ظهور تعبير طويل الأمد عن VEGF mRNA والببتيد نفسه، والذي يرتبط بتكوين الأوعية الدموية المحفز (Hai et al. 2003).
- · يؤدي نقص التروية الدماغية الشامل قصير المدى إلى زيادة مستوى VEGF وVEGF mRNA في الجرذان البالغة خلال اليوم الأول. وبالمثل، يؤدي نقص تروية نقص الأكسجة في دماغ الجرذان البالغة من العمر 10 أيام إلى زيادة سريعة في VEGF في الخلايا العصبية. يرتبط التعبير عن VEGFs في كلتا الحالتين بتنشيط عامل HIF-1alpha (عامل محفز لنقص الأكسجة-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
- · يحفز VEGF تكاثر الخلايا البطانية الوعائية أثناء الإصابة الميكانيكية للحبل الشوكي. يتم التوسط في هذه التأثيرات من خلال التعبير عن مستقبلات Flk-1 و Ftl-1. تحفز الحقن المجهرية للبروستاجلاندين E2 نشاط VEGF (Skold et al. 2000). تكون الخلايا النجمية، التي يتم تنشيطها عن طريق تلف خلايا الدماغ، وعمليات الإصلاح اللاحقة مصحوبة بالتعبير عن البروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP)؛ تشكل الخلايا النجمية التفاعلية وتعبير VEFG المحفز الخطوات المتسلسلة لتكوين الأوعية التعويضية (Salhina et al. 2000).
- · يبدو أن VEGF هو أحد عوامل التغيرات في نفاذية الحاجز الدموي الدماغي وتطور الوذمة الدماغية بعد إصابة الدماغ. يرتبط الغزو المبكر للعدلات المفرزة لـ VEGF في حمة المنطقة المصابة بالاضطراب المرحلي لنفاذية حاجز الدم في الدماغ الذي يسبق تطور الوذمة (Chodobski et al. 2003). في أول 3 ساعات بعد الكدمة، لوحظ تعبير VEGF في بعض الخلايا النجمية وتفعيل مستقبل KDD/fik-1 في الخلايا الوعائية البطانية في الأنسجة التالفة؛ هذه العمليات، المرتبطة بزيادة نفاذية الشعيرات الدموية، تؤدي إلى الوذمة (سوزوكي وآخرون 2003). تعتبر العوامل التي يمكنها منع نشاط VEGFs ومستقبلاتها ذات أهمية في علاج الوذمة الدماغية (للاطلاع على المراجعة، انظر Josko & Knefel, 2003).
- · لقد ثبت أن VEGF يتم تصنيعه في الخلايا العصبية الدوبامينية في الجسم المخطط للجرذ. أدى حقن جرعة واحدة من VEGF في الجسم المخطط للفئران البالغة إلى تحفيز نمو الأوعية الدموية؛ أدى زرع خلايا الدماغ المتوسط البطني البالغة من العمر 14 يومًا في منطقة مُعالجة بـ VEGF من الجسم المخطط إلى ظهور متجانس للأوعية الدموية الصغيرة. تشير النتائج التي تم الحصول عليها في نموذج لعلم أمراض باركنسون إلى إمكانية استخدام عمليات زرع معبرة عن VEGF لتحسين وظائف المخ (بيتزر وآخرون 2003).
- · إن قدرة VEGF على التأثير على تكوين الأوعية الدموية تفسر تورطه في تطور الورم والنقائل.
إلى جانب عوامل النمو العصبية الأخرى (TGF-alpha، FGF الأساسي، PD-ECGF)، يرتبط VEGF بنشأة عدة أنواع من السرطان (Hong et al. 2000) وأورام البروستاتا (Kollerman & Helpap، 2001). قد تكون زيادة مستويات VEGF في المصل بمثابة علامة على نمو الورم في بعض أشكال السرطان (Hayes et al. 2004). ترتبط الآلية الجزيئية لعمل VEGF بتحفيز بروتين bcl-2 وتثبيط عملية موت الخلايا المبرمج في خلايا السرطان الغدي في الفئران والبشر (Pidgeon et al.2001).
عامل نمو المشيمة (عامل نمو المشيمة، PIGF)
إم في 29 كيلو دالتون. تم عزله أولاً من مزرعة الخلايا الدبقية. يتم التعبير عنه في المشيمة، ويؤثر بشكل استبدادي على الخلايا الأرومة الغاذية، وبدرجة أقل في القلب والرئتين والغدة الدرقية. لا يحفز نقص الأكسجة تكوين PIGF، ومع ذلك، أثناء نقص الأكسجة، يمكن التعبير عن الثنائيات المتغايرة PIGF/VEGF-A. تعتبر المستويات المرتفعة من PIGF ومستقبل flt-1 منبئات لتسمم الحمل لدى النساء الحوامل (Levine et al. 2004)، ويعمل الشكل الإسوي PIGF-2 (MB 38 كيلو دالتون) بمثابة رابطة لمستقبل VEGFR-1؛ على عكس PIGF-1، فهو يحتوي على مجال ربط الهيبارين.
رقم 5 - 2015 14.00.00 العلوم الطبية (14.01.00 الطب السريري)
يو دي سي 611-018.74
عامل نمو البطانة الوعائية:
الخصائص البيولوجية والأهمية العملية (مراجعة
الآداب)
N. L. Svetozarsky1، A. A. Artifeksova2، S. N. Svetozarsky3
1GBUZ "مستشفى نيجني نوفغورود السريري الإقليمي الذي يحمل اسم. على ال. سيماشكو" (نيجني
نوفغورود)
2GBUZ NO "مركز المعلومات الطبية والتحليلية" (نيجني نوفغورود) 3FBUZ "مركز منطقة بريفولجسكي الطبي" التابع للوكالة الطبية والبيولوجية الفيدرالية (نيجني نوفغورود)
توفر مراجعة الأدبيات معلومات أساسية حول عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ومجالات تطبيقه السريري. يتم النظر في المسارات الفسيولوجية والمرضية لتكوين الأوعية الدموية والعوامل التي تنظم تكوين الأوعية الدموية. يتم وصف الخصائص الرئيسية لـ VEGF ومستقبلاته، ودورها في تنظيم نمو الأوعية الدموية في الظروف الطبيعية وأثناء تطور الأورام الخبيثة وأمراض الشبكية. تم تلخيص المعلومات عن الأدوية التي تمنع تكوين الأوعية الدموية بوساطة VEGF. تمت الإشارة إلى عدة اتجاهات لمزيد من تطوير العلاج المضاد لتولد الأوعية.
الكلمات المفتاحية: تكوين الأوعية الدموية، عامل نمو بطانة الأوعية الدموية، العلاج المضاد لتكوين الأوعية، علاج السرطان، الضمور البقعي المرتبط بالعمر.
سفيتوزارسكي نيكولاي لفوفيتش - مرشح العلوم الطبية، طبيب المسالك البولية في مستشفى نيجني نوفغورود السريري الإقليمي الذي سمي على اسمه. على ال. سيماشكو"، البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]
Artifeksova Anna Alekseevna - دكتوراه في العلوم الطبية، أستاذة منهجية في مؤسسة الرعاية الصحية التابعة لميزانية الدولة "مركز المعلومات الطبية والتحليلية"، البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]
سفيتوزارسكي سيرجي نيكولاييفيتش - طبيب عيون، قسم طب العيون في مركز فولغا الطبي الإقليمي، البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]
مقدمة. نمو الأوعية الدموية الجديدة التي تنقل المواد الغذائية والأكسجين هو أساس العديد من العوامل الفسيولوجية
والعمليات المرضية. يرافق النمو النشط للأوعية الدموية، من ناحية، النمو الطبيعي وتطور الجسم في فترة ما قبل وما بعد الولادة، والتئام الجروح، وتطور المشيمة والجسم الأصفر، ومن ناحية أخرى، تطور الأورام السرطانية والتهاب المفاصل الروماتويدي والسمنة والصدفية والربو القصبي والضمور البقعي المرتبط بالعمر (AMD). لوحظ انخفاض نشاط تكوين الأوعية الدموية في الشيخوخة وفي أمراض مثل مرض الزهايمر والسكتة الدماغية وتصلب الشرايين في الأوعية المحيطية وما إلى ذلك. محاولات تنشيط نمو الأوعية الدموية دوائيا لم تكن ناجحة بعد. في الوقت نفسه، مكنت دراسة آليات تنظيم تكوين الأوعية الدموية خلال العقد الماضي من إنشاء عدد من الأدوية التي تمنع على وجه التحديد نمو الأوعية المشكلة حديثًا. لقد أصبح العديد منهم جزءًا من الخطين الأول والثاني لعلاج سرطان خلايا الكلى وسرطان الثدي وغيرها من الأمراض، بالإضافة إلى الآفات الوعائية المرتبطة بالعمر في شبكية العين.
آليات نمو الأوعية الدموية. هناك عدة طرق لتكوين الأوعية الدموية:
تكوين الأوعية الدموية - نمو الأوعية الدموية في الجنين مع تمايز الخلايا الوعائية إلى خلايا بطانية (بعد الولادة يوجد أيضًا عدد صغير من الخلايا السلفية المنتشرة) ؛
تكوين الأوعية الدموية هو نمو أوعية جديدة من شبكة موجودة من الأوعية الدموية.
الغزو مع تقسيم جدار الأوعية الدموية وتشكيل الأوعية الابنة.
اختيار الأوعية الدموية هو استيلاء الورم على الأوعية الموجودة.
تقليد الأوعية الدموية أو "الأوعية الدموية" - بطانة تجويف الوعاء مع الخلايا السرطانية.
تمايز الخلايا السرطانية إلى خلايا بطانية.
لاحظ أن المسارات الثلاثة الأولى هي فسيولوجية، أما الأخيرة فهي خاصة بالتسرطن. تكوين الأوعية الدموية هو المسار الرئيسي لنمو الأوعية الدموية لدى البشر بعد الولادة. يحدث على عدة مراحل: تنشيط الخلايا البطانية، تخليق البروتياز وانحلال الغشاء القاعدي، هجرة الخلايا البطانية إلى المحفز الوعائي، تكاثر الخلايا البطانية وتكوين جدار الأوعية الدموية الأولي، إعادة تشكيل الأوعية الدموية، تكوين بنية كاملة من جدار الأوعية الدموية.
تشارك كل من عوامل تكوين الأوعية الدموية المنشطة والمثبطة في تنظيم تكوين الأوعية الدموية، وبعضها مدرج في الجدول. 1.
الجدول 1
عوامل تنشيط وتثبيط تكوين الأوعية الدموية
عوامل تنشيط الأوعية الدموية
مثبطات تولد الأوعية
عوامل النمو: عامل
نمو بطانة الأوعية الدموية
(بطانية الأوعية الدموية
عامل النمو، VEGF)،
عامل البشرة
النمو (EGF)،
تحويلية
عوامل النمو (TGF-a،
-ß)، عامل النمو
الخلايا الليفية (FGF)، مستقبلات VEGF القابلة للذوبان (sVEGFR)
عامل الصفائح الدموية أنجيوبويتين -2
النمو (PDGF)، فاسوستاتين
أنجيوستاتين الشبيه بالأنسولين (جزء البلازمينوجين)
عامل النمو-1 (IGF-1)، إندوستاتين
العامل المشيمي Interferon-a, -ß, -y
نمو PLGF انترلوكين -4، -12، -18
البروتين المحفز للأنجيوجينين-10
أنجيوبويتين -1 ثرومبوسبوندين
الهرمونات (اللبتين، عامل الصفائح الدموية -4).
إريثروبويتين) الرتينوئيدات
مثبطات المصفوفة المحفزة للمستعمرة
العوامل (G-CSF، البروتينات المعدنية (TIMP-1، -2)
GM-CSF) الهرمونات (البرولاكتين)
المنشطات
البلازمينوجين
انترلوكين-8
البروتينات القاعدية
الأغشية (الإنترينات،
كاديرين، الخ.)
مصفوفة
البروتينات المعدنية
يلعب عامل نمو بطانة الأوعية الدموية VEGF (عامل نمو بطانة الأوعية الدموية) ومستقبلاته دورًا كبيرًا في تنظيم تكوين الأوعية الدموية. تشتمل عائلة جزيئات VEGF على عدة عوامل: VEGF-A، -B، -C، -D، -E، الموجودة في فيروس Orf، وعامل نمو المشيمة PlGF. VEGF-A و-B وPlGF هم المنظمون الرئيسيون لنمو الأوعية الدموية، بينما VEGF-C و-D ضروريان لتكوين الأوعية اللمفاوية.
يعد VEGF-A، المعروف أيضًا باسم VEGF، أحد أكثر العوامل الوعائية التي تمت دراستها جيدًا ويعتبر هدفًا لعدد من الأدوية الجديدة لعلاج السرطان وأمراض الشبكية. في هذا الصدد، من المهم بشكل خاص أن يتعرف الطبيب الممارس على الخصائص البيولوجية الأساسية لـ VEGF وتطبيقاته السريرية.
الخصائص البيولوجية لل VEGF-A. كان نابليون فيرارا أول من عزل وأعطى الاسم المناسب لجزيء VEGF في عام 1989. VEGF-A هو بروتين سكري يبلغ وزنه الجزيئي حوالي 45 كيلو دالتون. تم تحديد عدد من الأشكال الإسوية VEGF-A، على وجه الخصوص VEGF-121، -145، -162، -165، -165b، -183، -189، -206. بالإضافة إلى تكوين الأحماض الأمينية، فهي تختلف في قدرتها على ربط الهيبارين واختراق الأغشية البيولوجية.
يحفز VEGF تكاثر الخلايا البطانية الوعائية المعزولة من الشرايين والأوردة والأوعية اللمفاوية في المختبر. أظهرت العديد من النماذج التأثير المنشط لـ VEGF على تكوين الأوعية الدموية في الجسم الحي. يعد VEGF-A أمرًا حيويًا لنمو الجسم في الفترات الجنينية وفترات ما بعد الولادة المبكرة. يؤدي تعطيل أحد أليلات VEGF-A إلى موت الجنين بعد 11-12 يومًا. يؤدي إعطاء مثبطات VEGF للفئران التي يتراوح عمرها بين 1 و8 أيام إلى توقف النمو والموت. VEGF-A مهم لنمو العظام الغضروفية وهو كذلك
يؤدي التثبيط إلى توقف عكسي لنمو الهيكل العظمي. ويشارك VEGF-A في تنظيم تكوين الأوعية الدموية أثناء الدورة الشهرية. VEGF-A يعزز بقاء الخلايا البطانية في المختبر وفي الجسم الحي. من المعروف أن VEGF-A يحفز إنتاج البروتينات المثبطة لموت الخلايا المبرمج Bcl-2 وA1 والبقاء على قيد الحياة بواسطة الخلايا البطانية. يؤدي تثبيط VEGF في فترة حديثي الولادة في الفئران إلى موت الخلايا المبرمج وتراجع الأوعية الدموية، في حين لم يتم العثور على مثل هذا التأثير لدى البالغين، مما يشير إلى حدوث تغيير في وظيفة VEGF أثناء تكوين الجنين. يؤدي استخدام VEGF إلى زيادة سريعة وقصيرة المدى في نفاذية الأوعية الدموية. النقطة الرئيسية لتطبيق VEGF هي الخلايا البطانية، ولكن تمت دراسة آثاره المسبب للتسبب في التسبب في التسبب وغيرها من الخلايا على الخلايا الأخرى، بما في ذلك الخلايا العصبية. ينشط VEGF التعبير عن أكسيد النيتريك والبروستاسيكلين والسيتوكينات الأخرى التي تعزز توسع الأوعية.
مستقبلات VEGF-A. تمت دراسة نوعين من مستقبلات التيروزين كيناز لـ VEGF-A - VEGFR-1 و-2. إن مسارات عمل وإشارات VEGFR-1 ليست هي نفسها في الخلايا البطانية وأنواع الخلايا الأخرى، كما أنها تتغير أيضًا أثناء تكوين الجنين. يربط VEGFR-1 جزيئات VEGF-A و-B وPIGF. يتوسط VEGFR-1 الوظائف غير الميتوجينية في الخلايا البطانية، مثل إطلاق عوامل النمو وتنشيط البروتينات المعدنية المصفوفية (MMP-9). وبالإضافة إلى ذلك، فإنه يشارك في تنظيم تكون الدم والتسمم الكيميائي الوحيدات.
يربط VEGFR-2 VEGF-A بألفة عالية وله تقارب لـ VEGF-C و-D. يتوسط هذا المستقبل الخصائص الرئيسية لـ VEGF-A - تنشيط تكوين الأوعية الدموية وزيادة نفاذية بطانة الأوعية الدموية. عند الارتباط بالربيطة، يحدث تمييع وفسفرة للمستقبل، مما ينشط مسار الإشارة للانقسام الفتيلي، والانجذاب الكيميائي، وزيادة البقاء على قيد الحياة. ومن المثير للاهتمام أن تأثير تنشيط المستقبلات الغشائية يختلف عن تنشيط المستقبلات داخل الخلايا. وهكذا، يتم إحداث التشكل الشرياني فقط من خلال مسار الإشارة VEGFR-2 داخل الخلايا.
أهمية VEGF-A لنمو الورم. على النقيض من السرير الوعائي الطبيعي، تمثل الأوعية السرطانية عادة شبكة غير منتظمة من الهياكل الأنبوبية المتعرجة المترابطة ذات النفاذية العالية. في هذه الشبكة، من الصعب تحديد الشرايين والأوردة؛ لا يتم تحديد الخلايا الحوطية وخلايا العضلات الملساء دائمًا في بنية الجدار. يتم تحديد النمو السريع لأنسجة الورم من خلال عدد من العوامل في تطور نقص الأكسجة: التناقض بين نمو الخلايا السرطانية والبطانة، وهي شبكة مضطربة من الأوعية الدموية ذات سرعة تدفق الدم المنخفضة، وارتفاع ضغط سائل الأنسجة. يزيد نقص الأكسجة من مستوى العامل المحفز لنقص الأكسجة -1 ألفا (HIF-1a)، والذي ينشط التعبير عن VEGF. يزيد VEGF من نفاذية الأوعية الدموية، ويؤدي إلى خلل في جدار الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى تفاقم نقص الأكسجة ويعزز انتشار الخلايا السرطانية ونمو النقائل. تغير الخلايا البطانية في بيئة الورم خصائصها وغالبًا ما تصبح مقاومة لمثبطات تكوين الأوعية الدموية. يمكن لـ VEGF تحفيز تكوين الأوعية الدموية للورم عن طريق تجنيد الخلايا السلفية المكونة للدم والخلايا البطانية من نخاع العظم.
تفرز العديد من الخلايا السرطانية VEGF-A في المختبر. تم تحديد مستويات عالية من VEGF في المصل في سرطان الثدي، وسرطان القولون والمستقيم، وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، وسرطان الخلايا الكلوية، والورم الأرومي الدبقي والأورام الخبيثة الأخرى.
معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين يعانون من مستويات VEGF عالية أقل بكثير من المرضى الذين يعانون من انخفاض تعبير VEGF. وكانت القيمة التنبؤية لمستوى VEGF لتطور النقائل 73%، بغض النظر عن إصابة العقدة الليمفاوية. يشير عدد من الدراسات إلى إمكانية استخدام مستويات VEGF كـ
علامة تشخيصية لسرطان الرئة والبروستاتا (PCa). تجدر الإشارة أيضًا إلى أنه في التحليل التلوي الذي شمل 12 دراسة، لم يتم تأكيد الدور النذير لـ VEGF-A في سرطان البروستاتا.
أهمية VEGF في تطور الأوعية الدموية في شبكية العين. يحدث نمو الأوعية الدموية في شبكية العين بطريقتين: من خلال تكوين الأوعية الدموية وتولد الأوعية. إن التعبير عن VEGF في فترات ما قبل الولادة وأوائل حديثي الولادة يحدد إلى حد كبير نشاط هذه العمليات، ونتيجة لذلك، الأوعية الدموية الطبيعية في شبكية العين. يتم تحديد أعلى مستويات VEGF في أنسجة الشبكية في الأسبوع الأول من تطور ما بعد الولادة. بعد ذلك، ينخفض مستوى VEGF تدريجيًا ويتم تحديده بشكل أساسي من خلال الضغط الجزئي للأكسجين في الدم. يمنع فرط التأكسج إنتاج VEGF، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا البطانية وإفراغ الأوعية الدموية. في الممارسة السريرية، يتطور فرط التأكسج أثناء العلاج بالأكسجين عند الخدج. يساهم نقص VEGF في هذه الحالة في تطور المرحلة الأولى من اعتلال الشبكية الخداجي. يتم تنشيط التعبير عن جينات VEGF في ظل ظروف نقص الأكسجة، وهو ما يفسر زيادة مستويات VEGF-A في أنسجة الشبكية في نماذج آفات الشبكية الإقفارية، وكذلك في الفكاهة المائية والفكاهة الزجاجية للمرضى الذين يعانون من اعتلال الشبكية التكاثري السكري. أظهر عدد من الدراسات الدور الرائد لـ VEGF كمنشط لتولد الأوعية في آفات الشبكية الإقفارية والضمور البقعي المرتبط بالعمر.
VEGF كهدف للعلاج المضاد لتولد الأوعية وآليات المقاومة المحتملة. تحدث فولكمان لأول مرة عن العلاج المضاد لتولد الأوعية كإستراتيجية لمكافحة نمو الورم في عام 1971. أتاحت دراسة المنظم الرئيسي لتكوين الأوعية الدموية - VEGF ومستقبلاته - البدء في تطوير الأدوية المستهدفة التي تؤثر بشكل انتقائي على أجزاء معينة من مسار إشارات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية.
عندما يتم حظر مسار إشارات VEGF، يتم نشر العديد من آليات تثبيط تكوين الأوعية الدموية في وقت واحد. أولا، يتوقف نمو السفن الجديدة، وتصبح السفن الموجودة فارغة جزئيا. ثانيًا، يؤدي عدم وجود VEGF كعامل يعزز بقاء الخلايا البطانية إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا البطانية الوعائية السرطانية. بالإضافة إلى ذلك، في غياب VEGF، لا يحدث انجذاب كيميائي للخلايا السلفية البطانية لتعزيز الأوعية الدموية للورم. يؤدي استخدام مثبطات عامل النمو بشكل غير مباشر إلى تضيق الأوعية الدموية.
لقد تم تطوير الأدوية التي تمنع تكوين الأوعية الدموية بوساطة VEGF ويجري استخدامها. وفقًا لآلية عملها، يمكن تقسيمها إلى 3 مجموعات: تلك التي تتفاعل مع جزيء VEGF، ومع مستقبلات VEGF، وتستهدف مسارات الإشارات داخل الخلايا لمستقبلات VEGF. في الجدول يلخص الجدول 2 المعلومات الأساسية حول الأدوية المضادة لـ VEGF الحديثة المستخدمة لعلاج السرطان وآفات الشبكية.
الجدول 2
الأدوية التي تمنع تكوين الأوعية الدموية بوساطة VEGF
الطب نوع المادة الفعالة نقطة التطبيق التطبيق
بيفاسيزوماب (أفاستين) جسم مضاد بشري أحادي النسيلة VEGF-A سرطان القولون والمستقيم المتقدم، سرطان الرئة ذو الخلايا غير الحرشفية المتقدم، سرطان الثدي المتقدم، الورم الأرومي الدبقي المتكرر، سرطان الخلايا الكلوية المتقدم
راموسيروماب (سيرامزا) الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية مجال ربط VEGF لمستقبل VEGFR-2 سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة الشائعة وسرطان القولون والمستقيم وسرطان المعدة
سورافينيب (نيكسافار) بروتين مثبط تيروزين كيناز VEGFR-2 ومسار إشارات مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية سرطان الخلايا الكلوية والكبدية المتقدمة
Sunitinib (Sutent) مثبط تيروزين كيناز VEGFR ومسار إشارات مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية سرطان الخلايا الكلوية المتقدم
بازوبانيب (فوترينت) مثبط تيروزين كيناز VEGFR ومسار إشارات عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية سرطان خلايا الكلى المتقدم، ساركوما الأنسجة الرخوة المتقدمة (باستثناء أورام انسجة الجهاز الهضمي والساركومة الدهنية) في المرضى الذين عولجوا سابقًا بالعلاج الكيميائي
فانديتانيب (زاكتيما، كابريلسا) مثبط تيروزين كيناز VEGFR وعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية الذي يشير إلى مسار سرطان الغدة الدرقية النخاعي المتقدم محليًا أو النقيلي غير القابل للاكتشاف
Aflibercept (Aylia / Eylea - محلول للحقن داخل الجسم الزجاجي؛ Zaltrap) البروتين المؤتلف، المجالات خارج الخلية للمستقبلات VEGFR-1 و-2 VEGF-A، -B، PlGF-1، -2 Eylea / Eylea: شكل الأوعية الدموية الجديدة من AMD، مرض السكري وذمة البقعة الصفراء، وذمة البقعة الصفراء بسبب انسداد الوريد الشبكي. زالتراب: سرطان القولون والمستقيم
ريجورافينيب (ستيفارجا) مثبط تيروزين كيناز VEGFR مسار الإشارة سرطان القولون والمستقيم. أورام انسجة الجهاز الهضمي
أكسيتينيب (إنليتا) مثبط تيروزين كيناز مسار إشارات مستقبل VEGFR-2 سرطان الخلايا الكلوية المتقدم
بيجابتانيب (ماكوجين - محلول للحقن داخل الجسم الزجاجي) أبتمر بولي إيثيلين جلايكول (قليل النوكليوتيد) VEGF-165 شكل الأوعية الدموية من AMD
رانيبيزوماب (Lucentis) الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ VEGF-A VEGF الوعائي AMD، الوذمة البقعية السكرية، الوذمة البقعية بسبب انسداد الوريد الشبكي، الأوعية الدموية المشيمية قصيرة النظر
المؤتلف
Conbercept خارج الخلية VEGF-A، -B، -C، PlGF شكل الأوعية الدموية من AMD
مجالات المستقبلات
تجدر الإشارة إلى أنه عند استخدامها بشكل منهجي، تتميز هذه المجموعة من الأدوية بنوافذ علاجية صغيرة ونسبة عالية من الآثار الجانبية. وتشمل هذه الأخيرة ارتفاع ضغط الدم، وفشل القلب، والبيلة البروتينية بسبب تلف الكلى، وتثبيط نخاع العظام، والطفح الجلدي والاعتلال العصبي الحسي.
في علاج آفات الشبكية، أظهرت مثبطات تكوين الأوعية فعالية عالية، وتتمثل في تراجع الأوعية المشكلة حديثًا وزيادة حدة البصر. إن استخدام هذه المجموعة من الأدوية في علاج السرطان يجعل من الممكن تقليل معدل تطور المرض، ولكنه يؤدي إلى زيادة في بقاء المريض على قيد الحياة. ويرجع ذلك جزئيًا إلى تطور آليات المقاومة في أنسجة الورم. وتشمل هذه الإفراط في التعبير عن العوامل الأخرى التي تنشط تكوين الأوعية الدموية في ظل ظروف نقص الأكسجة، والتي تتفاقم بسبب تناول مثبطات VEGF. تكتسب بعض الخلايا السرطانية طفرات تسبب تحمل نقص الأكسجة. يتم تنشيط أنواع أخرى من نمو الأوعية الدموية تكون أقل حساسية لعمل مثبطات VEGF - تكوين الأوعية الدموية (من الخلايا السلفية المنتشرة)، والانغلاف، والخيار الوعائي المشترك، والتقليد "الأوعيوي"، وتمايز الخلايا السرطانية إلى خلايا بطانية.
خاتمة. أتاحت دراسة آليات نمو الأوعية الدموية إنشاء عدد من السيتوكينات المنشطة والمثبطة، ومن بينها الدور الرائد الذي يلعبه عامل نمو بطانة الأوعية الدموية. إن معرفة بنية أشكالها الإسوية ومستقبلاتها ومسارات الإشارة قد حددت نقاط التطبيق لمجموعة جديدة من الأدوية المستهدفة - حاصرات تكوين الأوعية الدموية. يوصى باستخدام هذه الأدوية في علاج الأورام، لكن فعاليتها لا تتفوق دائمًا على فعالية أنظمة العلاج الكيميائي المتعدد التقليدية. في علاج آفات الشبكية، أظهرت مثبطات تولد الأوعية تأثيرًا أكثر أهمية، يتمثل في تراجع الأوعية المشكلة حديثًا وزيادة حدة البصر. تم اقتراح عدة اتجاهات لمزيد من تطوير العلاج المضاد لتولد الأوعية. وفي المستقبل القريب، سيشمل ذلك تحسين أنظمة العلاج - الجرعات ومدة تناول الدواء، وتحديد الاختلافات في آلية العمل والتأثير السريري لمثبطات التيروزين كيناز والأجسام المضادة لـ VEGF. على المدى الطويل - إنشاء عقاقير تستهدف العديد من المنظمات الرئيسية لتكوين الأوعية، والبحث عن آليات تحد من مسارات نمو الأوعية الدموية الخاصة بتكوين الأورام - الاختيار المشترك للأوعية الدموية، والمحاكاة "الأوعية الدموية"، وتمايز الخلايا السرطانية إلى خلايا بطانية.
فهرس
4. Carmeliet P. الآليات الجزيئية والتطبيقات السريرية لتكوين الأوعية / R. Carmeliet، R. K. Jain // Nature. - 2011. - المجلد. 473 (7347). - ص298-307.
5. فولكمان ج. تكوين الأوعية الدموية: مبدأ تنظيمي لاكتشاف الأدوية؟ / ج. فولكمان //
6. فيرارا ن. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية: العلوم الأساسية والتقدم السريري / ن. فيرارا // Endocr. القس. - 2004. - المجلد. 25. - ص581-611.
7. دور VEGF في تطور تكوين الأوعية الدموية الورمية / V. P. Chekhonin [وآخرون] // Vestn. الكباش. - 2012. - العدد 2. - ص23-34.
8. Gershtein E. S. أفكار حديثة حول آليات إشارات عامل النمو كأساس للعلاج الفعال المضاد للأورام الجزيئي / E. S. Gershtein، N. E. Kushlinsky // أسئلة الكيمياء البيولوجية والطبية والصيدلانية. - 2007. - ط 5، رقم 1. - ص 4-9.
9. Ferrara N. تفرز الخلايا الجريبية النخامية عامل نمو جديد مرتبط بالهيبارين خاص بالخلايا البطانية الوعائية / N. Ferrara، W. J. Henzel // Biochem. بيوفيس. الدقة. مشترك.
10. تحليل الهيكل والوظيفة لتنشيط مستقبلات VEGF ودور المستقبلات الأساسية
في الإشارات الوعائية / F. S. Grunewald // Biochimica et Biophysica Acta. - 2010.
11. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية هو ميتوجين وعائي مُفرز / D. W. Leung // Science. - 1989. - المجلد. 246 (4935). - ص1306-9.
12. الفتك الجنيني غير المتجانس الناجم عن التعطيل المستهدف لجين VEGF / N. Ferrara // Nature. - 1996. - المجلد. 380 (6573). - ص439-42.
13. الأدوار الزائدة لـ VEGF-B وPlGF أثناء الحصار الانتقائي لـ VEGF-A في الفئران / أ.ك. مالك // الدم. - 2006. - المجلد. 107. - ص550-7.
14. VEGF الأزواج إعادة تشكيل الغضروف الضخامي، والتعظم وتولد الأوعية أثناء تكوين العظام الغضروفية / H. P. Gerber // Nat. ميد. - 1999. - ن 5. - ص 623-8.
15. Ferrara N. VEGF-A: منظم حاسم لنمو الأوعية الدموية / N. Ferrara // Eur. شبكة السيتوكين. - 2009. - المجلد. 20 (4). - ص 158-63.
16. Ferrara N. بيولوجيا VEGF ومستقبلاته / N. Ferrara، H. P. Gerber، J. LeCouter // Nat. ميد. - 2003. - المجلد. 9 (6). - ص 669-76.
17. مستقبلات Carmeliet P. VEGF 2 ينظم الاتجار الداخلي تكوين الشرايين / P. Carmeliet، M. Simons // Dev. خلية. - 2010. - المجلد. 18 (5). - ص 713-24.
18. علاج عامل نمو بطانة الأوعية الدموية المضاد لسرطان الثدي / أ. أ. لاناهان
19. Niu G. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية كهدف مضاد للتولد الوعائي لعلاج السرطان / G. Niu، X. Chen // أهداف الدواء الحالية. - 2010. - المجلد. 11 (8). - ص 1000-1017.
20. الخلية البطانية المنتشرة متعددة الأوجه في السرطان: نحو تحديد العلامة والهدف / ف. بيرتوليني // نات. القس. سرطان. - 2006. - المجلد. 6 (11). - ص 835-45.
21. الخلايا الجذعية الوعائية والخلايا المكونة للدم: أهداف جديدة للعلاج المضاد لتكوين الأوعية؟ / س.رفيعي // نات. القس. سرطان. - 2002. - المجلد. 2 (11). - ص 826-35.
22. الدور المحوري لمسار عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في تكوين الأوعية / إس إتش لي // حوليات العلاج الجراحي والأبحاث. - 2015. - المجلد. 89(1). - ص1-8.
23. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 189 التعبير الإسوي mRNA يرتبط بشكل خاص بتكوين الأوعية الدموية للورم، وبقاء المريض، والانتكاس بعد العملية الجراحية في سرطان الرئة غير صغير الخلايا / A. Yuan // J. Clin. أونكول. - 2001. - المجلد. 19(2). - ص 432-41.
24. وانغ ك. القيمة النذير للتعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا: مراجعة منهجية مع التحليل التلوي / K. Wang، H. L. Peng، L. K. Li // Asian Pac. ي. السرطان السابق. - 2012. - المجلد. 13 (11). - ص5665-9.
25. الدور النذير لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية في سرطان البروستاتا: مراجعة منهجية وتحليل تلوي / Z. Q. Liu // Int. جيه كلين. إكسب. ميد. - 2015. - المجلد. 8 (2).
المجلد. 41(5). - ص1217-28.
المجلد. 132(8). - ص 1855-62.
// الدولية J. للعلوم الجزيئية. - 2014. - المجلد. 15 (12). - ص23024-23041.
عامل تعزيز نمو بطانة الأوعية الدموية: الخصائص البيولوجية والقيمة العملية (الأدب
إن إل سفيتوزارسكي إل. أ.أرتيفيكوفا2. إس إن سفيتوزارسكي3
1SBHE "مستشفى نيجني نوفغورود الإقليمي ن. أ. N. A. Semashko" (نيجني نوفغورود) 2SBHE NR "مركز المعلومات والتحليلات الطبية" (نيجني نوفغورود) 3FBHE "مركز بريفولجسكي الطبي الإقليمي" الوكالة الفيدرالية الطبية البيولوجية (نيجني)
يتم عرض البيانات الرئيسية عن عامل تعزيز نمو بطانة الأوعية الدموية في مراجعة الأدبيات (عامل نمو بطانة الأوعية الدموية، VEGF) ومجالات تطبيقه السريري. تتناول المقالة الطرق الفسيولوجية والمرضية لتكوين الأوعية وعوامل تنظيم تكوين الأوعية الدموية. تم وصف خصائص VEGF الرئيسية ومستقبلاته ودورها في تنظيم نمو الأوعية الدموية بشكل طبيعي وفي تطور الأورام الخبيثة وأمراض شبكية العين. يتم تعميم البيانات المتعلقة بالمستحضرات المثبطة لتكوين الأوعية الدموية بوساطة VEGF. تم تحديد بعض الاتجاهات لمزيد من التطوير للعلاج المضاد لتولد الأوعية.
الكلمات المفتاحية: تكوين الأوعية الدموية، عامل تعزيز نمو بطانة الأوعية الدموية، العلاج المضاد لتكوين الأوعية الدموية، علاج السرطان، الضمور البقعي العمري.
سفيتوزارسكي نيكولاي لفوفيتش - مرشح العلوم الطبية، طبيب المسالك البولية في SBHE "مستشفى نيجني نوفغورود الإقليمي ن. أ. N. A. Semashko،" البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]
Artifeksova Anna Alekseevna - دكتوراه في العلوم الطبية، أستاذة، طبيبة منهجية في SBHE NR "مركز المعلومات والتحليلات الطبية"، البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]
سفيتوزارسكي سيرجي نيكولاييفيتش - طبيب عيون من وحدة طب العيون في FBHE "مركز بريفولجسكي الطبي الإقليمي" الوكالة الفيدرالية الطبية البيولوجية، البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]
قائمة الأدب:
1. Carmeliet P. الأوعية الدموية في الصحة والمرض / P. Carmeliet // Nat. ميد. - 2003. - ن 9.
2. Ferrara N. الأوعية الدموية كهدف علاجي / N. Ferrara، R. S. Kerbel // Nature.
2005. - المجلد. 438. - ص 967-974.
3. De Falco S. العلاج المضاد لتكوين الأوعية: تحديث بعد العقد الأول / S. De Falco // The الكورية J. للطب الباطني. - 2014. - ن 29 (1). - ص1-11.
4. كارميليت P. الآليات الجزيئية والتطبيقات السريرية لتولد الأوعية / ر. كارميليت،
R. K. جاين // الطبيعة. - 2011. - المجلد. 473 (7347). - ص298-307.
Folkman J. Angiogenesis: مبدأ تنظيمي لاكتشاف الأدوية؟ / ج. فولكمان //
مراجعات الطبيعة لاكتشاف المخدرات. - 2007. - المجلد. 6، ن 4. - ص 273-286.
فيرارا ن. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية: العلوم الأساسية والتقدم السريري / ن.
فيرارا // إندوكر. القس. - 2004. - المجلد. 25. - ص581-611.
دور VEGF في تطور تكوين الأوعية الدموية الورمية / V. P. Chekhonin // نشرة RAMS. - 2012. - ن2. - ص23-34.
Gerstein E. S. الأفكار الحديثة حول آليات الإشارة إلى عوامل الزيادة كأساس للعلاج الجزيئي الفعال المضاد للأورام / E. S. Gerstein، N. E. Kushlinsky // قضايا الكيمياء البيولوجية والطبية والصيدلانية. - 2007. - المجلد. 5، ن 1. - ص 4-9. Ferrara N. تفرز الخلايا الجريبية النخامية عامل نمو جديد مرتبط بالهيبارين خاص بالخلايا البطانية الوعائية / N. Ferrara، W. J. Henzel // Biochem. بيوفيس. الدقة. مشترك.
1989. - المجلد. 161(2). - ص 851-8.
تحليل الهيكل والوظيفة لتنشيط مستقبلات VEGF ودور المستقبلات الأساسية في الإشارات الوعائية / F. S. Grunewald // Biochimica et Biophysica Acta. - 2010.
المجلد. 1804 (3). - ص567-580.
عامل نمو بطانة الأوعية الدموية هو عامل ميتوجين وعائي مُفرز / D. W. Leung // Science. - 1989. - المجلد. 246 (4935). - ص1306-9.
الفتك الجنيني غير المتجانس الناجم عن التعطيل المستهدف لجين VEGF / N. Ferrara // Nature. - 1996. - المجلد. 380 (6573). - ص439-42. الأدوار الزائدة لـ VEGF-B وPlGF أثناء الحصار الانتقائي لـ VEGF-A في الفئران / أ.ك. مالك // الدم. - 2006. - المجلد. 107. - ص550-7.
أزواج VEGF إعادة تشكيل الغضروف الضخامي والتعظم وتولد الأوعية أثناء تكوين العظام الغضروفية / H. P. Gerber // Nat. ميد. - 1999. - ن 5. - ص 623-8.
Ferrara N. VEGF-A: منظم حاسم لنمو الأوعية الدموية / N. Ferrara // Eur. شبكة السيتوكين. - 2009. - المجلد. 20 (4). - ص 158-63.
Ferrara N. بيولوجيا VEGF ومستقبلاته / N. Ferrara، H. P. Gerber، J. LeCouter // Nat. ميد. - 2003. - المجلد. 9 (6). - ص 669-76.
Carmeliet P. VEGF مستقبلات 2 الاتجار الداخلي ينظم التشكل الشرياني / P.
كارميليت، م. سيمونز // ديف. خلية. - 2010. - المجلد. 18 (5). - ص 713-24.
علاج عامل نمو بطانة الأوعية الدموية المضاد لسرطان الثدي / أ. أ. لاناهان
// الدولية J. للعلوم الجزيئية. - 2014. - المجلد. 15 (12). - ص23024-23041.
Niu G. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية كهدف مضاد للتولد الوعائي للسرطان
العلاج / G. Niu، X. Chen // أهداف الدواء الحالية. - 2010. - المجلد. 11 (8). - ص 1000-1017.
الخلية البطانية المنتشرة متعددة الأوجه في السرطان: نحو العلامة والهدف
تحديد الهوية / ف. بيرتوليني // نات. القس. سرطان. - 2006. - المجلد. 6 (11). - ص 835-45.
الخلايا الجذعية الوعائية والدموية: أهداف جديدة للعلاج المضاد لتكوين الأوعية؟ /س.
رافعي // نات. القس. سرطان. - 2002. - المجلد. 2 (11). - ص 826-35.
الدور المحوري لمسار عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في تكوين الأوعية الدموية للورم / S. H.
لي // حوليات العلاج الجراحي والبحوث. - 2015. - المجلد. 89(1). - ص1-8.
عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 189 مرنا التعبير الإسوي يرتبط على وجه التحديد
مع تكوين الأوعية الدموية للورم، وبقاء المريض، والانتكاس بعد العملية الجراحية في الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة
السرطان / أ. يوان // جي كلين. أونكول. - 2001. - المجلد. 19(2). - ص 432-41.
وانغ ك. القيمة النذير للتعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من
سرطان البروستاتا: مراجعة منهجية مع التحليل التلوي / K. Wang، H. L. Peng، L. K. Li //
آسيا باك. ي. السرطان السابق. - 2012. - المجلد. 13 (11). - ص5665-9.
الدور النذير لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية في سرطان البروستاتا: منهجي
المراجعة والتحليل التلوي / Z. Q. Liu // Int. جيه كلين. إكسب. ميد. - 2015. - المجلد. 8 (2).
26. هيوز س. الأوعية الدموية في شبكية العين الجنينية البشرية: أدوار تكوين الأوعية الدموية وتولد الأوعية / S. Hughes، H. Yang، T. Chan-Ling // Invest. العيون. فيس. الخيال العلمي. - 2000.
المجلد. 41(5). - ص1217-28.
27. Gariano R. F. التعبير عن الجينات المرتبطة بتكوين الأوعية أثناء تطور الشبكية / R. F. Gariano، D. Hu، J. Helms // Gene Expr Patterns. - 2006. - المجلد. 6 (2). - ص187-92.
28. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في أمراض العيون / ج.س. بن // التقدم في أبحاث الشبكية والعين. - 2008. - المجلد. 27(4). - ص331-371.
29. West H. استقرار شبكة الأوعية الدموية في شبكية العين عن طريق ردود الفعل المتبادلة بين الأوعية الدموية والخلايا النجمية / N. West، W. D. Richardson، M. Fruttiger // Development. - 2005.
المجلد. 132(8). - ص 1855-62.
30. اعتلال الشبكية السكري: أمراض الأوعية الدموية والالتهابات / ف. سيميرارو // جي لأبحاث مرض السكري. - 2015. - المجلد. 2015. - ص 582060.
31. تشونغ V. الخصائص البيولوجية وما قبل السريرية والسريرية لمثبطات عوامل نمو بطانة الأوعية الدموية / V. تشونغ // طب العيون. - 2012. - المجلد. 227.ملحق. 1.
32. فولكمان ج. تولد الأوعية الدموية للورم: الآثار العلاجية / ج. فولكمان // ن. إنجل. جيه ميد.
1971. - المجلد. 285(21). - ص1182-6.
33. العلاج المضاد لـ VEGF لتوسع الأوعية الدموية المشيمية قصير النظر: من التوصيف الجزيئي إلى تحديث التطبيق السريري / Y. Zhang // تصميم الأدوية وتطويرها وعلاجها. - 2015. - ن 9. - ص 3413-3421.
34. لو X. لمحة عن المفهوم في علاج الضمور البقعي المرتبط بالعمر المرتبط بالعمر / X. Lu، X. Sun // تصميم الأدوية وتطويرها وعلاجها. - 2015. - ن 9.
35. دراسة المرحلة الثانية متعددة المراكز لـ Apatinib في سرطان الثدي النقيلي غير السلبي الثلاثي / X. Hu // BMC Cancer. - 2014. - المجلد. 14. - ص 820.
36. Ciombor K. K. Aflibercept / K. K. Ciombor, J. Berlin, E. Chan // أبحاث السرطان السريرية: مجلة رسمية للجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان. - 2013. - المجلد. 19 (8).
37. علاج عامل نمو بطانة الأوعية الدموية المضاد لسرطان الثدي / تي في كريستنسن
// الدولية J. للعلوم الجزيئية. - 2014. - المجلد. 15 (12). - ص23024-23041.
38. مبادئ توجيهية لإدارة الضمور البقعي المرتبط بالعمر المرتبط بالعمر من قبل الجمعية الأوروبية لأخصائيي شبكية العين (EURETINA) / U. Schmidt-Erfurth // The British J. of Ophthalmology. - 2014. - المجلد. 98(9). - ص1144-1167.
1 ميخائيلوف ف.يو. 1بونوكالين أ.ن. 1نيكيتينا ف. 1زانكينا أو.في. 1ليونوفا إم إل. 11 المؤسسة التعليمية الحكومية للتعليم المهني العالي "جامعة ساراتوف الطبية الحكومية التي سميت باسمها. في و. رازوموفسكي وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في روسيا"، ساراتوف
استنادًا إلى تحليل الأدبيات المحلية والأجنبية المخصصة لدراسة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، ودوره الرائد في عمليات تنظيم تكوين الأوعية، وتغيير توازن العوامل الوعائية ومضادات تكوين الأوعية الدموية لنقص الأكسجة و"تشغيل" الأوعية الدموية. يظهر تولد الأوعية في أمراض مختلفة. يحدث التعبير عن VEGF في الأورام الخبيثة ويشارك في بيولوجيا الأنسجة المحولة للورم. تترافق الزيادة في تعبير VEGF في أنسجة الورم مع زيادة في مستويات البروتين في مصل الدم لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الكلى وسرطان المثانة غير الغازي للعضلات، والذي يمكن التوصية به كعلامة إنذار في الكشف عن انتكاسة المرض.
عامل نمو بطانة الأوعية الدموية
تولد الأوعية
الأورام الخبيثة
سرطان الكلى
سرطان المثانة غير الغازي للعضلات
1. ألكسيف بي.يا.، كالبينسكي أ.س. فرص جديدة للعلاج الموجه لسرطان الكلى النقيلي // علم الأورام. – 2009. – رقم 3. – ص 8 – 12.
2. أندريفا يو.يو. العوامل البيولوجية المورفولوجية والجزيئية للتنبؤ بسرطان المثانة: مجردة. ديس. ... دكتور. عسل. الخيال العلمي. – م.، 2009. – 45 ص.
3. دانيلتشينكو د. التقييم السريري وتنفيذ طرق جديدة طفيفة التوغل لتشخيص سرطان المثانة: ملخص. ديس. ...دكتور. العلوم: 14.00.40. – سانت بطرسبرغ، 2008. – 38 ص.
4. كاداجيدزه زد.جي.، شيليبوفا في.م. علامات الورم في الممارسة السريرية الحديثة // سترة. موسكو أونكول. عام – 2007. – رقم 1. – ص56–9.
5. كارياكين أو.بي، بوبوف أ.م. فعالية سونيتينيب في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية المنتشر // علم الأورام. – 2008. – رقم 1. – ص 25-28.
6. Kushlinsky N.E.، Gershtein E.S. العلامات البيولوجية للأورام في العيادة - الإنجازات والمشاكل والآفاق // الطب الجزيئي. – 2008. – رقم 3. – ص 48-55.
7. كوشلينسكي إن إي، غيرشتاين إي إس، ليوبيموفا إن في العلامات البيولوجية للأورام: الجوانب المنهجية والتطبيق السريري // نشرة جمعية الأورام في موسكو. – 2007. – رقم 1. – ص5–7.
8. الاضطرابات الوراثية الجزيئية في جين VHL ومثيلة بعض الجينات الكابتة في سرطان الكلى ذو الخلايا الصافية المتفرقة / D.S. ميخائيلينكو، م. غريغورييفا ، ف. زيملياكوفا وآخرون // علم الأورام. – 2010. – رقم 2. – ص 32 – 36.
9. ميخائيلينكو د.س. نيمتسوفا إم. العلامات الوراثية الجزيئية لسرطان الكلى // المجلة الروسية لعلم الأورام. – 2007. – رقم 4. – ص 48-51.
10. تنظيم تكوين الأوعية الدموية في الأورام الخبيثة في الكلى والمثانة / L.V. سبيرينا، الرابع. كونداكوفا، إ. أوسينين وآخرون // مجلة سيبيريا للأورام. – 2008. – رقم 4. – ص65–70.
11. ستيبانوفا إي. في.، باريشنيكوف إيه. يو.، ليشينيتسر إم. آر. تقييم تكوين الأوعية الدموية للأورام البشرية // التقدم في علم الأحياء الحديث. – 2000. – ت 120(6). – ص 599-604.
12. ترابيزنيكوفا إم إف، جليبين بي إيه، موروزوف إيه بي. العوامل الوعائية في سرطان الخلايا الكلوية // علم الأورام. – 2008. – رقم 5. – ص 82 – 87.
13. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ومستقبله من النوع 2 في مصل الدم والورم وحمة الكلى لدى مرضى سرطان الخلايا الكلوية / م.ف. ترابيزنيكوفا، ب. جليبين ، ف.ج. تومانيان وآخرون // جراحة المسالك البولية. – 2010. – رقم 4. – ص3–7.
14. فيلتشينكوف أ.أ. الإمكانات العلاجية لمثبطات تكوين الأوعية الدموية // علم الأورام. – 2007. – رقم 9. – ص 321 – 328.
15. شاخبازيان ن.ك. أهمية علامات الورم وعوامل النمو وتولد الأوعية وموت الخلايا المبرمج في تشخيص سرطان المثانة السطحي: ملخص. ديس. ...كاند. عسل. الخيال العلمي. – ساراتوف، 2010. – 20 ص.
16. تولد الأوعية وعلامات أخرى للتنبؤ بالبقاء على قيد الحياة في سرطان الخلايا الكلوية النقيلي / F.I. علمداري، ت. راسموسون، ك. جرانكفيست وآخرون. // سكاند جي أورول نيفرول. – 2007. – المجلد. 41(1). – ص5–9.
17. الآلية الجزيئية للأوعية الدموية للورم / P. Auguste، S. Lemire، F. Larrieu-Lahargue et al. // الحرجة. القس. أونكول. الهيماتول. – 2005. – المجلد. 54(1). – ص53–61.
18. يتميز سرطان الخلايا الكلوية الصافي عالي الجودة بنشاط وعائي أعلى من سرطان الخلايا الكلوية منخفض الدرجة استنادًا إلى القياس النسيجي وملف تعبير qRT-PCR mRNA / M.M. بالديوينز، ف.ل. ثيسن، ج.ج. فان دن ايندن وآخرون. // بر جي السرطان – 2007. – المجلد. 96(12). – ص 1888–95.
19. الاستراتيجيات الحالية في علاج سرطان الخلايا الكلوية النقيلي: تحديث لعوامل الاستهداف الجزيئي /ج. بيلمونت، سي. مونتاجوت، إس. ألبيول وآخرون. // BJU كثافة العمليات. – 2007. – المجلد. 99. - ص274–280.
20. مستويات المصل لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية كعامل إنذار في سرطان المثانة / S. Bernardini، S. Fauconnet، E. Chabannes et al. // جي أورول. – 2001. – المجلد. 166. – ص 1275 – 1279.
21. بيكنيل ر.، هاريس أ.ل. مسارات الإشارات الوعائية الجديدة وأهداف الأوعية الدموية // Annu. القس. فارماكول. توكسيكول. – 2004. – المجلد. 44. – ص219 – 238.
22. توقع تكرار وتطور سرطان المثانة الحليمي غير الموسع في العرض الأولي بناءً على ملفات التعبير الجيني الكمي / M. Birkhahn, A.P. ميترا، أ.ج. ويليامز وآخرون. // يورو أورول. – 2010. – المجلد. 57. – ص12 – 20.
23. تساو Y. تكوين الأوعية الدموية وعلاج الورم // بيوميد. فارماكوثر. – 2005. – المجلد. 59. - ص340-343.
24. Carmeliet P. الأوعية الدموية في الحياة والمرض والطب // الطبيعة. – 2005. – المجلد. 438. – ص 932 – 936.
25. كارميليت P. آليات تكوين الأوعية الدموية وتولد الشرايين // طب الطبيعة. – 2000. – المجلد. 6. – ص 389 – 395.
26. كارميليت ب.، جاين ر.ك. الأوعية الدموية في السرطان وأمراض أخرى. //طبيعة. – 2000. – المجلد. 407. - ص249–257.
27. العوامل السريرية المرتبطة بالنتائج لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية النقيلي النقيلي المعالج بالعلاج الذي يستهدف عامل نمو بطانة الأوعية الدموية / T.K. الشويري، ج.أ. جارسيا، P. إلسون وآخرون. //سرطان. – 2007. – المجلد. 110. – ص 543–50.
28. دور السيتوكيراتينات وبروتينات المصفوفة النووية ومستضد لويس ومستقبلات عامل نمو البشرة في أورام المثانة البشرية / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et al. //كثافة العمليات. جيه أونكول. – 2003. – المجلد. 23(3). – ص 757 – 762.
29. الأهمية النذير للتعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في سرطان الخلايا الكلوية الصافية / G. Djordjevic، V. Mozetic، D.V. موزتيك وآخرون. // باثول الدقة الممارسة. – 2007. – المجلد. 203(2). – ص 99 – 106.
30. Dhanabal M.، Sethuraman N. مثبطات تكوين الأوعية الدموية الداخلية كعوامل علاجية: وجهات نظر تاريخية واتجاه مستقبلي // اكتشاف أدوية مضادة للسرطان للمرضى الجدد. – 2006. – المجلد. 1(2). – ص223–236.
31. Dor Y.، Porat R.، Keshet E. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية وتعديلات الأوعية الدموية للاضطرابات في توازن الأكسجين // Am J Physiol Cell Physiol. – 2001. – المجلد. 280(6). – ص 1367 – 74.
32. دفوراك إتش إف. الأورام: الجروح التي لا تشفى. أوجه التشابه بين توليد سدى الورم وشفاء الجروح // N Engl J Med 1986. Vol. 315. ص1650-9.
33. دفوراك إتش إف. عامل نفاذية الأوعية الدموية / عامل نمو بطانة الأوعية الدموية: السيتوكينات الحاسمة في تكوين الأوعية الدموية للورم وهدف محتمل للتشخيص والعلاج // J. كلين. أونكول. – 2002. – المجلد. 20. – ص 4368 – 80.
34. تكوين الأوعية الدموية في السرطان: الآلية الجزيئية، التأثير السريري / M.E. إينكورن، أ. كليبيس، م.ك. أنجيل وآخرون. // قوس لانجينبيك. اندفاع. – 2007. – المجلد. 392(2). – ص371–379.
35. تجربة المرحلة الثالثة لعقار بيفاسيزوماب بالإضافة إلى إنترفيرون ألفا-2أ في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية النقيلي (AVOREN): التحليل النهائي للبقاء الإجمالي / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // جي كلين أونكول. – 2010. – المجلد. 28. – ص2144–50.
36. يثبط الراباميسين النمو في المختبر وإطلاق العوامل الوعائية في سرطان المثانة البشري / G. Fechner، K. Classen، D. Schmidt et al. // جراحة المسالك البولية. – 2009. – المجلد. 73(3). – ص 665 – 668.
37. فيرارا N. دور عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في تنظيم تكوين الأوعية الدموية الفسيولوجية // صباحا. جي فيسيول. فيزيول الخلية. – 2001. – المجلد. 280. – ص 1358 – 1366.
38. Ferrara N.، Gerber H.P.، Le Couter J. بيولوجيا VEGF ومستقبلاته // Nat Med. – 2003. – المجلد. 9. - ص 669–76.
39. فيرارا N.، كيت B. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية: البيولوجيا الأساسية والآثار السريرية // EXS. – 1997. – المجلد. 79. – ص209–32.
40. فيج دبليو دي، فولكمان جي إي. تكوين الأوعية الدموية: نهج تكاملي من العلم إلى الطب. حرره نيويورك، "راندوم هاوس". – 2008. – ص601.
41. فولكمان J. رابط جديد في تكوين الأوعية الدموية لسرطان المبيض: حمض الليسوفوسفاتيديك والتعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية // J Natl Cancer Inst. – 2001. – المجلد. 93(10). – ص 734 – 735.
42. فولكمان J. الأوعية الدموية في السرطان والأوعية الدموية والروماتويد وأمراض أخرى // نات ميد. – 1995. – المجلد. 1(1). – ص27–31.
43. فولكمان J. مكافحة الأوعية الدموية: مفهوم جديد لعلاج الأورام الصلبة // آن. اندفاع. – 1972. – المجلد. 175(3). – ص 409 – 416.
44. فولكمان ج. التطبيقات السريرية للأبحاث حول تكوين الأوعية // مجلة نيو إنجلاند للطب. – 1995. – المجلد. 333(26). - ص 1757-1763.
45. فولكمان J. دور الأوعية الدموية في نمو الورم والانبثاث // سيمين. أونكول. – 2002. – المجلد. 29. – ص 15 – 18.
46. فولكمان ج. تكوين الأوعية الدموية للورم: الآثار العلاجية // N. Engl. جيه ميد. – 1971. – المجلد. 285. – ص 1182 – 1186.
47. فولكمان ج. ما هو الدليل على أن الأورام تعتمد على تكوين الأوعية الدموية؟ حرره © مطبعة جامعة أكسفورد. – 1990. – ص 4-7.
48. فولكمان ج.، كلاغسبيرن م. العوامل الوعائية // العلوم. – 1987. – المجلد. 235. – ص 442–7.
49. فورشت إل تي. العوامل الحاسمة التي تتحكم في تكوين الأوعية الدموية: منتجات الخلايا ومصفوفة الخلايا وعوامل النمو // Lab Invest. – 1986. – المجلد. 55(5). – ص 505–9.
50. جروجان جيه، كيرياكيديس إس، رايلي كيه وآخرون. يشير عامل نمو بطانة الأوعية الدموية إلى بقاء الخلايا البطانية: دور NFkappaB // Biochem Biophys Res Commun. – 2006. – المجلد. 340. - ص 984-994.
51. هانا إس سي، هيثكوت إس إيه، كيم دبليو واي. مسار mTOR في سرطان الخلايا الكلوية // Expert Rev Anticancer Ther. – 2008. – المجلد. 8. – ص 283 – 92.
52. هاربر ج.، موسى م.أ. التنظيم الجزيئي لتكوين الأوعية الدموية للورم: الآلية والآثار العلاجية // EXS. – 2006. – المجلد. 96. - ص223–268.
53. انتقاء الأوعية الدموية، والانحدار، والنمو في الأورام بوساطة angiopoietins وVEGF / J. Holash، P.C. ميزونبيير، د. كومبتون وآخرون. // علوم. – 1999. – المجلد. 284.- ص 1994–8.
54. تركيز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) في مصل المرضى الذين يعانون من أورام العظام الخبيثة / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // ميد بيدياتر أونكول. – 2001. – ص 601–4.
55. القيمة النذير للتعبير عن عامل تكوين الأوعية الدموية للتنبؤ بتكرار ورم خبيث في سرطان المثانة بعد العلاج الكيميائي المساعد الجديد واستئصال المثانة الجذري / K. Inoue، J.W. سلاتون، T. كاراشيما وآخرون. // كلين. سرطان. الدقة. – 2000. – المجلد. 6. – ص 4866 – 4873.
56. Izzi L.، Attisano L. التنظيم المعتمد على يوبيكويتين لإشارات TGF-in في السرطان // نيوبالاسيا. – 2006. – المجلد. 8. – ص 677 – 688.
57. أنماط مختلفة من الأشكال الإسوية لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية بين الخلايا الواضحة وسرطان الخلايا الكلوية الحليمية / J. Jacobsen، K. Grankvist، T. Rasmuson et. آل. //ر. جي أورول. كثافة العمليات. – 2006. – المجلد. 97(5). – ص1102–1108.
58. تفعيل تواجد HIF-α في كل مكان بواسطة مجمع مثبط الورم فون هيبل لينداو (VHL) المعاد تشكيله / T. Kamura، S. Sato، K. Iwai et al. //بروك. ناتل. أكاد. علوم الولايات المتحدة الأمريكية. – 2000. – المجلد. 97.- ص10430-10435.
59. كايا إم، وادا تي، أكاتسوكا تي وآخرون. إن تعبير عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في الساركوما العظمية غير المعالجة ينبئ بالانتشار الرئوي وسوء التشخيص // Clin Cancer Res. – 2000. – المجلد. 6. – ص 572 – 577.
60. Kerbel R، Folkman J. الترجمة السريرية لمثبطات تكوين الأوعية // Nat Rev Cancer. – 2002. – المجلد. 2. – ص 727 – 739.
61. استخدام علامات الورم للتنبؤ ببقاء المرضى المصابين بسرطان الخلايا الكلوية النقيلي / H.L. كيم، د. سيليغسون، إكس. ليو وآخرون. // جي أورول. – 2005. – المجلد. 173. – ص 1496–1501.
62. كيرستين إم.إن، مور إم إم، دوديك أ.ز. مراجعة مرضى مختارين لعلاج السرطان الذي يستهدف تكوين الأوعية الدموية للورم // اكتشاف عقار مضاد للسرطان للمرضى الجدد. – 2006. – المجلد. 1(2). – ص 153 – 161.
63. سرطان الخلايا الكلوية: حدود جديدة في تحديد المراحل والتشخيص والعلاج الجزيئي المستهدف / ج.س. لام، أو. شوارتس، ج.ت. ليبيرت وآخرون. // ي أورول. – 2005. – المجلد. 173. – ص 1853–62.
64. تنظيم الشق 1 وDll4 بواسطة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في الخلايا البطانية الشريانية: الآثار المترتبة على تعديل تكوين الشرايين وتولد الأوعية / Z.L. ليو، T. شيراكاوا، Y. لي وآخرون. // مول. خلية. بيول. – 2003. – المجلد. 23. – ص 14 – 25.
65. ماكسويل بي إتش، بوغ سي دبليو، راتكليف بي جيه. تفعيل مسار HIF في السرطان // Curr Opin Genet Dev. – 2001. – المجلد. 11. – ص293–9.
66. إشارات مستقبلات McMahon G. VEGF في تكوين الأوعية الدموية للورم // عالم الأورام. – 2000. – المجلد. 5(11). – ص3–10.
67. الدور النذير لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية ودرجة فورمان في سرطان الخلايا الواضحة pT1a في عينات استئصال الكلية الجزئي / D. Minardi، G. Lucarini، R. Mazzucchelli et al. // ي جراحة المسالك البولية. – 2005. – المجلد. 174(4). – ص 1208–12.
68. التعبير عن إنزيم الأكسدة الحلقية-2 في سرطان الخلايا الكلوية: الارتباط مع تكاثر الخلايا السرطانية، وموت الخلايا المبرمج، وتولد الأوعية، والتعبير عن المصفوفة ميتالوبروتيناز-2، والبقاء على قيد الحياة / Y. Miyta، S. Koga، S. Kanda et al. // كلين. الدقة السرطان. – 2003. – المجلد. 9. – ص 1741-1749.
69. تغيير عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ومسارات الأنجيوبويتين 1 و 2 في سرطان الخلايا الانتقالية في المثانة البولية المرتبط بتطور الورم / T. Quentin، T. Schlott، M. Korabiowska et al. // المضادة للسرطان الدقة. – 2004. – المجلد. 24(5أ). – ص 2745–56.
70. بابيتي م.، هيرمان آي.إم. آليات تكوين الأوعية الدموية الطبيعية والمشتقة من الورم / Am J Physiol Cell Physiol. – 2002. – المجلد. 282(5). – ص 947 – 70.
71. التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في سرطان الخلايا الكلوية / V. Paradis, N.B. لاغا، ل. زيمورا وآخرون. // قوس فيرشوس. – 2000. – المجلد. 436(4). النائب. 351–6.
72. Parton M.، Gore M.، Eisen T. دور العلاج السيتوكيني في عام 2006 وما بعده لسرطان الخلايا الكلوية النقيلي // J Clin Oncol. – 2006. – المجلد. 24. – ص 5584–92.
73. باتل بي إتش، تشادالافادا آر إس في، تشاجانتي آر إس كيه. وآخرون. استهداف مسار فون هيبل لينداو في سرطان الخلايا الكلوية // كلين. الدقة السرطان. – 2006. – المجلد. 12(24). – ص 7215 – 7220.
74. يتم التعبير عن VEGF وVEGFR-1 بواسطة الخلايا الظهارية واللحمية لسرطان الخلايا الكلوية / J. Rivet، S. Mourah، H. Murata et al. //سرطان. – 2008. – المجلد. 112(2). ص 433-42.
75. بصمات بروتينات المصفوفة البولية الخاصة بالورم: تحديد أنواع بروتينات المصفوفة البولية ذات الوزن الجزيئي العالي / R. Roy, G. Louis, K.R. لوغلين وآخرون. // أبحاث السرطان السريرية. – 2008. – المجلد. 14(20). - ص 6610-6617.
76. زيادة مستويات المصل لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية / K. Sato، N. Tuchiya، R. Sasaki et al. // Jpn J. السرطان الدقة. – 1999. – المجلد. 90 (8). – ص 874 – 879.
77. مستويات المصل لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) والإندوستاتين في مرضى سرطان الخلايا الكلوية مقارنة بمجموعة المراقبة / L. Schips، O. Dalpiaz، K. Lipsky et al. //يورو. أورول. – 2007. – المجلد. 51(1). – ص168–173.
78. Tung-Ping Poon R.، Sheung-Tat F.، Wong J. الآثار السريرية لتعميم العوامل الوعائية في مرضى السرطان // J Clin One. – 2001. – المجلد. 4. – ص 1207 – 1225.
78. تولد الأوعية الدموية في سرطان الخلايا الكلوية: تقييم كثافة الأوعية الدموية الدقيقة، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية والبروتينات المعدنية المصفوفية / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // إنت J أورول. – 2002. – المجلد. 9(9). – ص 509 – 14.
في السنوات الأخيرة، ظهرت العديد من الدراسات في الأدبيات حول دراسة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) في تشخيص الأمراض المختلفة. فريز -
ديمر، بروتين مرتبط بالهيبارين، بوزن جزيئي يتراوح بين 34-42 كيلو دالتون. تم عزل VEGF بواسطة نابليون فيرارا في عام 1989 وتم الآن تحديد الجين المسؤول عن تخليق هذا البروتين. يتفاعل VEGF مع اثنين من مستقبلات التيروزين كيناز الغشائية المتشابهة هيكليًا (مستقبلات VEGF-1 وVEGF-2)، وينشطهما ويطلق سلسلة من العمليات التي تحفز نمو وانتشار الخلايا البطانية.
على مدى السنوات العشر الماضية، بدأت الدراسة النشطة لدور الأوعية الدموية في تطوير عدد من الأمراض. يتم تصنيف تكوين الأوعية الدموية على أنها عملية نموذجية تؤدي إلى تكوين أوعية دموية جديدة من الأوعية الدموية الموجودة. وهو ضروري للنمو الطبيعي للأنسجة الجنينية وأنسجة ما بعد الولادة، وانتشار بطانة الرحم، ونضج الجريب والجسم الأصفر في المبيض، والتئام الجروح، وتكوين الأوعية الجانبية التي يحفزها نقص التروية. يتم تحديد تكوين الأوعية الدموية من خلال عمليتين: تكوين الأوعية الدموية وتولد الأوعية. يشير تكوين الأوعية الدموية إلى تمايز الخلايا الوعائية (سلائف الخلايا البطانية) في الأجنة إلى جزر دموية تشكل، بعد الاندماج، الجهاز القلبي الوعائي أو تعمل على الأوعية الدموية لأعضاء الأديم الباطن. يتضمن تكوين الأوعية تكاثر وهجرة الخلايا البطانية في الهياكل الوعائية الأولية ويعزز الأوعية الدموية لأعضاء الأديم الظاهر واللحمة الوسيطة وإعادة بناء الشبكة الشعرية. أثناء عملية تكوين الأوعية الدموية، تبدأ الخلايا البطانية بالانقسام (يزيد معدل مضاعفة عدد سكانها بمقدار 100 مرة تقريبًا)، وتشكل برعمًا بطانيًا يخترق الغشاء القاعدي ويتغلغل في النسيج الضام. يتم ضمان تنشيط الخلايا البطانية عن طريق عوامل النمو التي تتشكل في الخلايا البطانية نفسها، وكذلك مكونات المصفوفة خارج الخلية. يؤدي توقف عمل هذه العوامل إلى إرجاع الخلايا البطانية إلى حالة الراحة.
الحافز الرئيسي لتنشيط تكوين الأوعية الدموية في ظل الظروف الفسيولوجية والمرضية هو نقص الأكسجين. من المعروف أن نقص الأكسجة يعزز تراكم العوامل المحفزة لنقص الأكسجة - HIF (HIF-1α وHIF-1β). تدخل هذه العوامل إلى نواة الخلية، وترتبط بالموقع المستجيب المستجيب لـ HIF وتغير نسخ العديد من الجينات، بما في ذلك جينات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية. والنتيجة هي زيادة في التعبير عن العوامل المسببة للتكوين الوعائي، بما في ذلك عوامل نمو VEGF والخلايا الليفية. هناك عدد من الخلايا القادرة على زيادة مستويات VEGF "في المختبر" أثناء نقص الأكسجة. وتشمل هذه الخلايا الليفية، والخلايا العضلية الملساء والمخططة، والظهارة الصبغية للشبكية، والخلايا النجمية والخلايا البطانية، بالإضافة إلى بعض الخلايا السرطانية. في الوقت الذي يتجاوز فيه تأثير العوامل المؤيدة لتولد الأوعية تأثير العوامل المضادة لتولد الأوعية، تنتقل الخلايا البطانية من الحالة الخاملة المعتادة إلى حالة نشطة و"يتم تشغيل تكوين الأوعية".
حاليًا، تم تحديد كل من منشطات ومثبطات تكوين الأوعية الدموية، والتي تعمل بشكل مباشر أو غير مباشر على تنشيط وقمع تكاثر الخلايا البطانية ونمو الأوعية الدموية. تنظيم تكوين الأوعية الدموية هو عملية ديناميكية للتفاعل بين المثبطات والمنشطات.
من المهم بعد "بدء تكوين الأوعية الدموية" تمزق الأغشية القاعدية والمطرس خارج الخلية، وذلك بشكل رئيسي نتيجة لزيادة نشاط البروتينات المعدنية المصفوفية (MMPs).
تلعب MMPs دورًا مهمًا في عملية تكوين الأوعية الدموية. إنهم ينتمون إلى عائلة Zn 2 + - و Ca 2 + - endopeptidases المشاركة في إعادة تشكيل النسيج الضام من خلال تدمير مكوناته العضوية عند قيم الأس الهيدروجيني الفسيولوجية. حصلت MMPs على اسمها لقدرتها على تحلل البروتينات الرئيسية للمصفوفة بين الخلايا على وجه التحديد.
تعمل هذه التغييرات في المصفوفة على تعزيز هجرة الخلايا البطانية إلى الفضاء خارج الأوعية الدموية والتحلل البروتيني النشط للمصفوفة خارج الخلية. ونتيجة لذلك، يتم تنظيم الخلايا البطانية في أنابيب ذات تجويف ويتم تشكيل شبكة شعرية جديدة. تستمر عملية نمو الشعيرات الدموية حتى يتم تحقيق القرب الكافي من الخلية. ثم يدخل تكوين الأوعية الدموية في مرحلة الراحة (باستثناء دورات تكوين الأوعية الدموية في الجهاز التناسلي الأنثوي). ويصاحب كل زيادة في كتلة الأنسجة توسع الأوعية الدموية، مما يحافظ على كثافة الأوعية الدموية الكافية.
أثناء تطور الأورام الخبيثة، بعد أن يصل تكوين الورم إلى قطر 2-4 ملم، يتطلب نموه الإضافي تكوين شبكة من الشعيرات الدموية من الخلايا البطانية المبطنة للأوردة الصغيرة. إذا كان هناك توازن مستقر بين العوامل الوعائية والعوامل المضادة للتكوين الوعائي، يمكن أن تظل الخلايا السرطانية في حالة غير نشطة لفترة طويلة من الزمن. يبدأ نمو الورم نتيجة لغلبة نشاط عوامل تكوين الأوعية الدموية. تختلف الشبكة الشعرية التي تتشكل أثناء نمو الورم بشكل ملحوظ عن الشبكة الطبيعية في البنية المورفولوجية. يحدث تكوين الأوعية الدموية في الأورام على خلفية التحفيز المنحرف المنحرف والمصفوفة خارج الخلية المتغيرة. وهذا يؤدي إلى تطور الأوعية المعيبة، في الغالب من النوع الشعري، وغالبًا ما يكون لها غشاء قاعدي متقطع وبطانة بطانية تالفة. يمكن استبدال البطانة بالخلايا السرطانية، وفي بعض الأحيان تكون غائبة تمامًا. في البداية، تظهر شبكة الأوعية الدموية في الأنسجة المجاورة للورم، مما يضمن استبدالها لاحقًا بالخلايا السرطانية.
أثبتت سلسلة من الدراسات التجريبية والسريرية أنه عندما يتم تنشيط نمو الورم، يزداد التعبير عن VEGF وعوامل النمو الأخرى (عامل نمو الخلايا الليفية، وعامل نمو البشرة، وعامل النمو المحول α). وهذا يضمن تطور وتشكيل الطبقة الوعائية للورم، مما يساهم في انتشاره.
وحاليا بدأت الأبحاث حول تركيز عوامل النمو في مصل الدم في الأمراض المختلفة. في العقد الماضي، ثبت أن تنشيط تكوين الأوعية الدموية يصاحب عددًا من الأمراض: التهاب المفاصل الروماتويدي، وآفات تصلب الشرايين في قاع الأوعية الدموية، وما إلى ذلك. والأكثر أهمية هو تقييم المحتوى الكمي للعامل الرئيسي منها، VEGF، في مصل الدم في الأورام الخبيثة. من المعتقد أن تحديد VEGF في مصل الدم لدى مرضى السرطان يمكن استخدامه لتقييم فعالية العلاج المستمر، العلاج الموجه في المقام الأول، في ديناميكيات العلاج، لتوفير معلومات تشخيصية، كدراسة إضافية تستخدم في التشخيص التفريقي.
وهكذا، في السنوات الأخيرة، تم إجراء عدد من الدراسات لدراسة التعبير عن VEGF في خلايا الأنسجة السرطانية وفي مصل الدم للمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي والرئة والبروستاتا والساركوما العظمية.
غيبوبة
كانت الخطوة المهمة في فهم مسارات تطور سرطان الكلى (RC) هي الاعتراف بـ VEGF باعتباره المنظم الرئيسي لتكوين الأوعية الدموية للورم. أورام الكلى غير متجانسة في تكوينها وتمثلها عدة أنواع من الأشكال الوراثية لسرطان الخلايا الكلوية. وتشمل هذه سرطان الخلايا الكلوية الصافية (متلازمة فون هيبل لينداو)، وسرطان الكلى الحليمي الوراثي، وسرطان الخلايا الكلوية الكاره للون (متلازمة بيرت-هوغ-دوبي). في التسرطن في سرطانات الخلايا الصافية، الحدث الأكثر تميزًا هو تعطيل جين VHL (متلازمة فون هيبل لينداو)، مما يؤدي إلى إنتاج غير طبيعي للعديد من عوامل النمو، بما في ذلك الجزيئات التي تعزز زيادة تكوين الأوعية الدموية. يعد بروتين VHL جزءًا من إنزيم E3-ubiquitin ligase، والذي، في ظل ظروف الأوكسجين الطبيعية، يعزز ارتباط اليوبيكويتين بالعوامل النسخية (العامل المحفز لنقص الأكسجة -
مؤسسة الحرمين-1α، مؤسسة الحرمين-2α، مؤسسة الحرمين-3α). في ظل ظروف نقص الأكسجين، لا يرتبط مجمع VHL كجزء من E3 ubiquitin ligase بالعوامل النسخية. وبناءً على ذلك، تتراكم العوامل HIF-1α وHIF-1β في الخلايا. ويدخل هذا المركب إلى النواة، ويرتبط بالموقع المستجيب المستجيب لـ HIF ويغير نسخ العديد من الجينات، بما في ذلك الجين المسؤول عن التعبير عن VEGF-A وعوامل تكوين الأوعية الدموية الأخرى. وبالتالي، تؤدي الطفرة في جين VHL إلى تراكم العوامل التي تحفز تكوين الأوعية الدموية.
ومن المعروف أن VEGF لا يتم اكتشافه في أنسجة الكلى السليمة، ولكن زيادة التعبير البروتيني يحدث في جميع أنواع أورام الكلى. تشير كثافة الأوعية الدموية الدقيقة، إلى جانب مستوى التعبير المصفوفي ميتالوبروتيناز -2، إلى وجود أورام كبيرة أكبر من 7 سم.
لقد ثبت أنه في المرضى الذين يعانون من RP هناك زيادة كبيرة في محتوى VEGF في مصل الدم مقارنة بالأفراد الأصحاء عمليًا. كان مستوى VEGF في المصل الذي تم الحصول عليه من أوردة الكلى المصابة بالورم مختلفًا بشكل كبير عن مستوى VEGF في المصل الذي تم الحصول عليه من الكلى المقابلة. وبالإضافة إلى ذلك، تغيرت مستويات VEGF في الدم بشكل ملحوظ بعد استئصال الكلية. وارتبطت مستويات VEGF في الدم بحجم الورم الكلوي ووجود النقائل. لقد ثبت أيضًا أنه عندما يكون مستوى VEGF في المصل أعلى من 100 بيكوغرام / مل، تكون حساسية هذا الاختبار لـ RP 80٪، والنوعية 72.7٪، لذلك يمكن اعتبار تحديد VEGF في المصل بمثابة احتمال محتمل. علامة RP. أظهر عدد من الدراسات أن التغيرات في مستويات VEGF لا يمكن استخدامها كعلامة إنذار مستقلة في RP. وقد ثبت أيضًا أن تحديد مستوى VEGF في مصل الدم يمكن أن يكون له قيمة تشخيصية في تحديد المرضى الذين يعانون من التقدم السريع للمرض. في أعمال م.ف. ترابيزنيكوفا، ب. جليبينا، ن. لاحظ كوشلينسكي وآخرون (2009) أنه في أنسجة الورم أثناء RP هناك مستويات أعلى من VEGF مقارنة بأنسجة الكلى غير المتغيرة. وفي الوقت نفسه، ارتفع مستوى VEGF في الورم بشكل ملحوظ مع انخفاض درجة تمايز السرطان وزيادة مرحلة المرض.
يستمر البحث في الأهمية السريرية والتشخيصية للتغيرات في مستويات VEGF في الدم لدى المرضى الذين يعانون من RP بسبب ظهور طرق جديدة للعلاج الموجه.
حددت الدراسات الوراثية الجزيئية أهدافًا محتملة للتأثيرات المضادة للأورام المرتبطة بتعطيل جين VHL، أو فرط إنتاج HIF أو تنشيط مسار الإشارة P3IK-AKT-mTOR، الذي ينظم عمليات تكوين الأوعية الدموية الجديدة في أنسجة الورم: VEGF، عامل نمو الصفائح الدموية (TGF). ) ، مستقبلات التيروزين كيناز لعوامل النمو (VEGR، TFRR)، بالإضافة إلى بروتين الإشارة mTOR. تم إثبات فعالية 6 عوامل مستهدفة تعمل على هذه الأهداف بالنسبة لأورام الخلايا الكلوية: الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ VEGF (بيفاسيزوماب)، ومثبطات VEFR (sunitinib، وsorafenib، وpazopanib)، ومثبطات mTOR (temsirolimus، وeverolimus). كل دواء له خصائصه الطبية الخاصة.
المكانة
ومع ذلك، حتى الآن، لم يتم تحديد النظام الأمثل للعلاج الموجه لمرض RP المتقدم. علاوة على ذلك، فإن النتائج الأولى للاستخدام في الممارسة السريرية لهذه المجموعة المختلفة تمامًا من الأدوية في علاج المرضى الذين يعانون من RP أدت إلى ظهور مشاكل تطبيقية جديدة. وبالتالي، لم يتم تحديد ميزات العلاج الموجه للمرضى الذين يعانون من أورام المقاومة المستهدفة والمرضى "غير المناسبين" الذين لم يتم تضمينهم في التجارب السريرية. لم يتم تحديد مؤشرات استئصال الكلية الملطفة والعلاج المستهدف والعلامات الرئيسية لفعالية العلاج.
يرتبط تطور سرطان المثانة (BC) أيضًا بتحديد عدد من عوامل الخطر الجينية لدى المرضى. لقد ثبت أنه لكي يبدأ تطور سرطان المثانة، من الضروري وجود طفرة جينية، والتي تحدد إمكانية الانقسام غير المنضبط للخلايا البولية. الطفرات الخاصة بسرطان الثدي هي: تنشيط الجين الورمي HRAS1، وتعطيل الجين الكابت RB1، وتلف الجينات التي تنظم الانتشار (CDKN2A وINK4B)، وتلف الجين المضاد p53، وتعطيل جين عدم تطابق إصلاح الحمض النووي، وحذف الجين p16. الجين، عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة في موضع 9p، حذف جين TP53، طفرة في الإكسون السابع لجين FGFR3. تأكيد الرأي السائد بأن سرطان المثانة هو مرض يصيب الغشاء المخاطي بأكمله هو التكرار العالي لحدوث العديد من الطفرات المذكورة أعلاه في نفس المريض، ليس فقط في أنسجة الورم، ولكن أيضًا في مجرى البول الطبيعي.
حاليًا، تم تحديد أهم عوامل تكوين الأوعية الدموية في سرطان المثانة، والتي تم تحديد الارتباطات بينها وبين العلامات السريرية والمورفولوجية للمرض ونتائجه. وتشمل هذه كثافة الأوعية الدموية الدقيقة، والعوامل الناجمة عن نقص الأكسجة (VEGF وغيرها). العامل الرئيسي في تنشيط تكوين الأوعية الدموية للورم في سرطان المثانة يعتبر أيضًا VEGF. في الدراسة شاخبازيان ن.ك. (2010) وجد أنه في المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة غير الغازي للعضلات (NMBC)، ترتبط الزيادة في مستوى VEGF في مصل الدم بتنشيط عملية نمو الورم. من المستحسن دراسة مستوى VEGF لدى مرضى سرطان المثانة، حيث أن مستواه يرتبط بكثافة الأوعية الدقيقة في أنسجة الورم. يعتبر VEGF عاملاً إنذاريًا لسرطان المثانة. مع زيادة نفاذية الأوعية الدموية، وبالتالي زيادة الغزو والقدرة على انتشار الورم، يزداد مستوى VEGF بشكل ملحوظ في مصل الدم للمرضى الذين يعانون من سرطان المثانة الغازي. تحديد مستواه في مصل الدم في مرحلة ما قبل الجراحة يمكن أن يكون علامة إنذار لتقييم خطر الانتكاس في سرطان المثانة الغازي بعد استئصال المثانة. يساعد التحديد الكمي لمستويات VEGF أيضًا في تشخيص نقائل الورم (عند تركيزات الدم> 400 بيكوغرام / مل).
على الرغم من وجود عدد كبير من الدراسات، لم يتم تحديد القيمة السريرية والتشخيصية لدراسة VEGF في مصل الدم لدى المرضى الذين يعانون من أمراض أورام الكلى والمثانة.
في الدراسات التي أجريت منذ عام 2009 حول محتوى VEGF في مصل الدم في مختبر البحث العلمي المركزي التابع للمؤسسة التعليمية الحكومية للتعليم المهني العالي "جامعة ساراتوف الطبية الحكومية التي سميت باسمها". في و. Razumovsky وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في روسيا" أنه يمكن اقتراح دراسات حول محتوى VEGF في مصل الدم كتنبؤات ومعايير معملية للتنبؤ بالمراحل الأولية لتكوين آفات تصلب الشرايين في قاع الأوعية الدموية، وكذلك في المرضى الذين يعانون من أمراض المسالك البولية الأورام (RP وNMIBC) لتقييم نشاط نمو الورم وتشخيص الانتكاس.
يعد التحليل المقدم للأدبيات المحلية والأجنبية ونتائج الأبحاث الخاصة بنا بمثابة الأساس للاستخدام الواسع النطاق للتحديد الكمي لـ VEGF في مصل الدم في ممارسة مختبرات التشخيص السريري. يمكن اعتبار هذا المؤشر أحد المؤشرات الحيوية الرئيسية التي تميز عمليات تنشيط "تكوين الأوعية" في الأمراض المختلفة. في المرضى الذين يعانون من RP وNMIBC، يمكن اعتبار الزيادة في مستوى VEGF في مصل الدم مؤشرًا مؤكدًا على انتكاسة المرض.
المراجعون:
كارياكينا إي في، دكتوراه في العلوم الطبية، أستاذ، باحث رئيسي قسم المختبرات والتشخيص الوظيفي التابع لمؤسسة الدولة الفيدرالية "SarNIITO" التابعة لوزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في روسيا، ساراتوف؛
Konopatskova O.M.، دكتوراه في العلوم الطبية، أستاذ قسم الجراحة والأورام بالكلية. ريال سعودى. سميت مؤسسة ميرتفورتسيف التعليمية الحكومية للتعليم المهني العالي بجامعة ساراتوف الطبية الحكومية. في و. رازوموفسكي وزارة الصحة والتنمية في روسيا، ساراتوف.
تم استلام العمل من قبل المحرر في 26 أغسطس 2011.
الرابط الببليوغرافي
زاخاروفا إن بي، دورنوف دي إيه، ميخائيلوف في يو، بونوكالين إيه إن، نيكيتينا في، زانكينا أو في، ليونوفا إم إل. القيمة التشخيصية لدراسة عامل نمو البطانة الوعائية في مصل الدم // بحث أساسي. – 2011. – رقم 11-1. - ص 215-220؛عنوان URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=28979 (تاريخ الوصول: 01/05/2020). نلفت انتباهكم إلى المجلات التي تصدرها دار النشر "أكاديمية العلوم الطبيعية"
