Агонисты способны прикрепляться к белкам-рецепторам, изменяя функцию клетки, т. е. обладают внутренней активностью. Биологический эффект агониста (т. е. изменение функции клетки) зависит от эффективности внутриклеточной передачи сигнала в результате активации рецептора. Максимальный эффект агонистов развивается уже тогда, когда связанной оказывается только часть доступных рецепторов.
Другой агонист , обладающий такой же аффинностью, но меньшей способностью активировать рецепторы и соответствующую внутриклеточную передачу сигнала (т. е. обладающий меньшей внутренней активностью), вызовет менее выраженный максимальный эффект, даже если связанными окажутся все рецепторы, т. е. имеет меньшую эффективность. Агонист В является частичным агонистом. Активность агонистов характеризуется концентрацией, при которой достигается половина максимального эффекта (EC 50).
Антагонисты ослабляют эффект агонистов, противодействуя им. Конкурентные антагонисты обладают способностью связываться с рецепторами, но при этом функция клетки не изменяется. Другими словами, они лишены внутренней активности. Находясь в организме одновременно, агонист и конкурентный антагонист соперничают за связывание с рецептором. Химическое сродство и концентрация обоих соперников определяют, кто будет связываться активнее: агонист или антагонист.
Увеличивая концентрацию агониста , можно преодолеть блок со стороны антагониста: в этом случае кривая зависимости эффекта от концентрации сдвигается вправо, к более высокой концентрации с сохранением максимальной эффективности препарата.
Модели молекулярных механизмов действия агонистов и антагонистов
Агонист вызывает переход рецептора в активированную конформацию. Агонист связывается с рецептором в неактивированной конформации и вызывает его переход в активированное состояние. Антагонист прикрепляется к неактивному рецептору, не изменят его конформацию.
Агонист стабилизирует спонтанно появившуюся активированную конформацию. Рецептор способен спонтанно переходить в состояние активированной конформации. Однако обычно статистическая вероятность такого перехода настолько мала, что спонтанное возбуждение клеток определить не удается. Селективное связывание агониста происходит только с рецептором в активированной конформации и тем самым благоприятствует этому состоянию.
Антагонист способен связываться с рецептором, находящимся только в неактивном состоянии, продлевая его существование. Если у системы невысокая спонтанная активность, добавление антагониста не оказывает особого влияния. Однако, если система демонстрирует выэсокую спонтанную активность, антагонист может вызывать эффект, противоположный эффекту агониста, - такназываемый обратный агонист. «Истинный» агонист без внутренней активности (нейтральный агонист) обладает одинаковой аффинностью к активированным и неактивированным конформациям рецептора и не изменяет базальную активность клетки.
Согласно этой модели , частичный агонист обладает меньшей селективностью по отношению к активированному состоянию: однако в некоторой степени он связывается также с рецептором в неактивированном состоянии.
Другие виды антагонизма . Аллостерический антагонизм. Антагонист связывается за пределами места прикрепления агониста к рецепторуи вызывает снижениеаффинностиагони-ста. Последняя нарастает в случае аллостерического синергизма.
Функциональный антагонизм . Два агониста, действующие через различные рецепторы, изменяют одну и ту же переменную (диаметр ) в противоположных направлениях (адреналин вызывает расширение, гистамин - сужение).
Адренергические антагонисты (также называются блокаторы) связываются с адренорецепторами,но не запускают обычные,обусловленные рецептором,внутриклеточные эффекты.Эти лекарства действуют путем обратимого или необратимого связывания с рецептором,и,поэтому,препятствуют их активации эндогенными катехоламинами.Подобно агонистам,адренергичнские антагонисты классифицируются согласно их сродства к a или b-рецепторам. Блокирующие рецепторы лекарства суммированы на рис.7.1.
II. a-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Лекарства,которые блокируют a-адренорецепторы,обладают выраженным действием на давление крови.Поскольку в норме симпатический контроль сосудистой системы большей частью осуществляется через a-адренорецепторное действие агонистов,блокада этих рецепторов приводит к снижению симпатического тонуса кровеносных сосудов,вызывая снижение периферического сосудистого сопротивления.Это вызывает рефлекторную тахикардию как результат снижения давления крови. [Примечание: b-рецепторы,включая b1-адренорецепторы сердца не чувствительны к a-блокаде]. Вещества,блокирующие a-рецепторы,за исключением прозозина и лабеталола,имеют только незначительное клиническое применение.
А. ФЕНОКСИБЕНЗАМИН
Феноксибензамин - лекарство,родственное азотистому иприту образует ковалентную связь с a1-постсинаптическим и a2-пресинаптическим рецепторами.
Блокада необратимая и неконкурентная: Только механизм тела может преодолеть блок путем синтеза новых a1-адренорецепторов. Этот синтез происходит,приблизительно,в течение 1 дня.Поэтому действие феноксибензамина продолжается 24 часа после однократного введения.После введения лекарства,его действие развивается спустя несколько часов,поскольку необходимо время для его превращения в активную форму.
1. ДЕЙСТВИЕ:
а. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА: Феноксибензамин блокирует a-рецепторы и предотвращает сосудосуживающее действие на периферические кровеносные сосуды эндогенных катехоламинов.Это приводит к снижению давления крови и периферического сопротивления,что вызывает рефлекторную тахикардию.Лекарство было неэффективным в поддержании сниженного давления крови у больных гипертонией и, поэтому,не используется в этих целях.
в. ОРТОСТАТИЧЕСКАЯ ГИПОТОНИЯ: Феноксибензамин вызывает ортостатическую г гипотонию,поскольку он блокирует a-рецепторы.Когда больной быстро встает,кровеносный бассейн в нижних конечностях вызывет обморок.
с. ОБРАЩЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ АДРЕНАЛИНА: Все a-адреноблокаторы обращают a-агонистическое действие адреналина.Например,блокируется способность адреналина вызывать сужение сосудов,но расширение других сосудов тела,вызванное b-агонистическим действием,не блокируется.Поэтому системное давление крови снижается при введении адреналина с феноксибензамином
[ Примечание: Действие норадреналина не обращается,но уменьшается,поскольку норадреналин оказывает незначительное b-агонистическое действие на сосудистую систему].Феноксибензамин не оказывает влияния на действие изопротеренола,который является чистым b-агонистом.
d. ПОЛОВАЯ ФУНКЦИЯ: Феноксибензамин,как и все a-блокаторы,оказывает побочное действие на половую функцию у мужчин.Подавляется процесс семяизвержения с возможной ретроградной эякуляцией,когда она случается. Это происходит из-за неспособности к закрыванию внутреннего сфинктера мочевого пузыря во время эякуляции.
2. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ.
а. МОЧЕВЫВОДЯЩАЯ СИСТЕМА: Лечение феноксибензамином приводит к неспособности внутреннего сфинктера мочевого пузыря полностью закрываться.У больных с нейрогенной везикулярной дисфункцией,у которых внутренний сфинктер спонтанно закрывается во время micturition, моча застаивается в мочевом пузыре,поскольку он не полностью опорожняется.У таких больных феноксибензамин имеет неоценимое значение,поскольку позволяет мочевому пузырю полностью опорожнится.
в. ПАРАПЛЕГИКИ: Все параплегики страдают от автотомной гиперрефлексии.В этих условиях,явный процесс micturition поднимает рефлексы,которые приводят к повышению симпатической активности в кровеносных сосудах и вызывает повышение давления крови.Это предрасполагает параплегиков к ударам.Феноксибензамин притупляет это действие и помогает в нормализации кровяного давления у параплегических больных.
с. НЕОПАСНАЯ ГИПЕРТРОФИЯ ПРОСТАТЫ: Феноксибензамин - ценный в снижении размеров простаты при ее неопасной гипертрофии.Это способствует нормализации мочеотделения,поскольку уменьшается сдавление мочеиспускательного канала гипертрофированной железой.
d ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ,ВЫЗВАННОЙ ФЕОХРОМОЦИТОМОЙ: Фоехромоцитома - опухоль,секретирующая катехоламины.ёПроисходит из клеток надпочечников и наиболее часто диагностируется путем химического измерения содержания циркулирующих катехоламинов и выводимых с мочой метаболитов катехолов.ФЕНОКСИБЕНЗАМИН и ФЕНТОЛАМИН испрользуютя для управления этой опухолью,в частности, в случаях,когда клетки,секретирующие катехоламины,распределены диффузно и,поэтому,неоперабельны.
3. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ:
а. Феноксибензамин может вызвать ортостатическую гипотонию,подавлять процесс семяизвержения,вызвать stuffiness из носа и приводить к тошноте и рвоте.
в. Лекарство может вызвать тахикардию,обусловленную рефлексами из барорецепторов.
Препараты подгрупп исключены . Включить
Описание
К этой группе относятся наркотические анальгетики (от греч. аlgos — боль и an — без), обладающие выраженной способностью ослаблять или устранять чувство боли.
Анальгезирующую активность проявляют вещества, имеющие различное химическое строение, и реализуется она различными механизмами. Современные анальгетики делят на две основные группы: наркотические и ненаркотические. Наркотические анальгетики, оказывая, как правило, сильное обезболивающее действие, вызывают побочные эффекты, основным из которых является развитие пристрастия (наркомания). Ненаркотические анальгетики действуют менее сильно, чем наркотические, но не вызывают лекарственной зависимости — наркомании (см. ).
Для опиоидов характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их применения в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в разных областях медицины, особенно при травмах, оперативных вмешательствах, ранениях и т.д. и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.). Оказывая особое влияние на ЦНС , опиоиды вызывают эйфорию, изменение эмоциональной окраски боли и реакции на нее. Наиболее существенным их недостатком является опасность развития психической и физической зависимости.
К этой группе анальгетиков относят природные алкалоиды (морфин, кодеин) и синтетические соединения (тримеперидин, фентанил, трамадол, налбуфин и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу модификации молекулы морфина с сохранением элементов его структуры или ее упрощением. Путем химической модификации молекулы морфина получены также вещества, являющиеся его антагонистами (налоксон, налтрексон).
По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам препараты различаются между собой, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и соответственно со взаимодействием с рецепторами, вовлеченными в осуществление их фармакологических эффектов.
В понимании нейрохимических механизмов действия опиоидов большую роль сыграло открытие в 70-х годах специфических опиатных рецепторов и их эндогенных пептидных лигандов — энкефалинов и эндорфинов. Опиатные рецепторы сконцентрированы в основном в ЦНС , но содержатся также в периферических органах и тканях. В мозге опиатные рецепторы находятся в основном в структурах, имеющих непосредственное отношение к передаче и кодированию болевых сигналов. В зависимости от чувствительности к разным лигандам среди опиатных рецепторов выделяют субпопуляции: 1-(мю), 2- (каппа), 3-(дельта), 4-(сигма), 5-(эпсилон), имеющие различную функциональную значимость.
По характеру взаимодействия с опиатными рецепторами все опиоидергические препараты подразделяются на:
Агонисты (активируют все типы рецепторов) — морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил и др.;
Частичные агонисты (активируют преимущественно мю-рецепторы) — бупренорфин;
Агонисты-антагонисты (активируют каппа- и сигма- и блокируют мю- и дельта- опиатные рецепторы) — пентазоцин, налорфин (блокирует преимущественно мю-опиатные рецепторы и в качестве анальгетика не применяется);
Антагонисты (блокируют все типы опиатных рецепторов) — налоксон, налтрексон.
В механизме действия опиоидов играет роль угнетающее влияние на таламические центры болевой чувствительности, проводящие болевые импульсы к коре головного мозга.
В медицинской практике применяется ряд опиоидов. В дополнение к морфину созданы его пролонгированные лекарственные формы. Получено также значительное количество синтетических высокоактивных анальгетиков этой группы (тримеперидин, фентанил, бупренорфин, буторфанол и др.), обладающих высокой анальгетической активностью с разной степенью «наркоманического потенциала» (способность вызывать болезненное пристрастие).
В современном мире существует огромное количество лекарственных средств. Кроме того, что каждое из них обладает конкретными физическими и химическими свойствами, они еще являются участниками определенных реакций в организме. Так, например, при одновременном употреблении двух и более препаратов они могут вступить во взаимодействие друг с другом. Это может привести как к взаимному усилению действия одного или обоих средств (синергизму), так и к их ослаблению (антагонизму).
Ниже будет подробно рассмотрен второй тип взаимодействия. Итак, антагонизм в фармакологии. Что это?
Описание данного явления
Определение антагонизма в фармакологии произошло от греческого: anti - против, agon - борьба.
Это тип при котором происходит ослабление или исчезновение лечебного эффекта одного или каждого из них. При этом вещества делятся на две группы.
- Агонисты - те, что при взаимодействии с биологическими рецепторами получают от них отклик, тем самым оказывая свой эффект на организм.
- Антагонисты - те, что неспособны самостоятельно стимулировать рецепторы, так как обладают нулевой внутренней активностью. Фармакологический эффект таких веществ обусловлен взаимодействием с агонистами или медиаторами, гормонами. Они могут оккупировать как одинаковые рецепторы, так и разные.
Говорить об антагонизме можно только в случае точных дозировок и конкретных фармакологических эффектов препаратов. Например, при их ином количественном соотношении может произойти ослабление или полное отсутствие действия одного или каждого, а может, наоборот, произойти их усиление (синергизм).
Точную оценку степени антагонизма можно дать только с помощью построения графиков. Такой метод наглядно демонстрирует зависимость отношений между веществами от их концентрации в организме.
Виды взаимодействия препаратов друг с другом
В зависимости от механизма, существует несколько видов антагонизма в фармакологии:
- физический;
- химический;
- функциональный.
Физический антагонизм в фармакологии - взаимодействие лекарств между собой обусловлено их физическими свойствами. Например, активированный уголь - абсорбент. При отравлении какими-либо химическими веществами употребление угля нейтрализует их действие и выводит токсины из кишечника.
Химический антагонизм в фармакологии - взаимодействие препаратов обусловлено тем, что они вступают в химические реакции друг с другом. Данный тип нашел большое применение в области лечения отравлений различными веществами.
Например, при отравлении цианидами и введении «Тиосульфата натрия» происходит процесс сульфирования первых. В итоге они превращаются в менее опасные для организма роданиды.
Второй пример: при отравлении тяжелыми металлами (мышьяк, ртуть, кадмий и другие) применяются «Цистеин» или «Унитиол», которые нейтрализуют их.
Перечисленные выше виды антагонизма объединяет то, что в их основе лежат процессы, которые могут протекать как внутри организма, так и в окружающей среде.
Функциональный антагонизм в фармакологии отличается от двух предыдущих тем, что он возможен только в теле человека.
Делится данный вид на два подвида:
- непрямой (косвенный);
- прямой антагонизм.
В первом случае лекарственные средства оказывают воздействие на разные элементы клетки, но при этом один устраняет действие другого.
Например: курареподобные препараты («Тубокурарин», «Дитилин») воздействуют на скелетные мышцы через холинорецепторы, при этом они устраняют судороги, которые являются побочным действием стрихнина на нейроны спинного мозга.
Прямой антагонизм в фармакологии
Данный вид требует более детального изучения, так как включает в себя множество различных вариантов.
В этом случае препараты действуют на одинаковые клетки, тем самым подавляя друг друга. Прямой функциональный антагонизм делится на несколько подвидов:
- конкурентный;
- неравновесный;
- не конкурентный;
- независимый.
Конкурентный антагонизм
Оба вещества взаимодействуют с одними и теми же рецепторами, при этом выступая друг для друга соперниками. Чем больше молекул одного вещества свяжется с клетками организма, тем меньше рецепторов смогут занять молекулы другого.
Очень много лекарственных препаратов вступают именно в конкурентный прямой антагонизм. Например, «Димедрол» и «Гистамин» взаимодействуют с одними Н-гистаминовыми рецепторами, при этом они являются конкурентами друг для друга. Аналогично обстоит ситуация с парами веществ:
- сульфаниламиды («Бисептол», «Бактрим») и (сокращенно: ПАБК);
- фентоламин - адреналин и норадреналин;
- гиосциамин и атропин - ацетил-холин.
В перечисленных примерах одно из веществ является метаболитом. Однако конкурентный антагонизм возможен и в тех случаях, когда ни одно из соединений таковым не будет. Например:
- «Атропин» - «Пилокарпин»;
- «Тубокурарин» - «Дитилин».
В основе механизмов действия многих препаратов лежит и антагонистическое отношение с другими веществами. Так сульфаниламиды, конкурируя с ПАБК, оказывают на организм противомикробный эффект.
Блокировка рецепторов холина «Атропином», «Дитилином» и некоторыми другими лекарствами объясняется тем, что они конкурируют с ацетилхолином в синапсах.
Множество лекарств классифицируется именно на основе их принадлежности к антагонистам.
Неравновесный антагонизм
При неравновесном антагонизме два препарата (агонист и антагонист) тоже взаимодействуют с одинаковыми биорецепторами, но взаимодействие одного из веществ практически необратимо, так как после этого активность рецепторов значительно снижается.
Второму веществу не удается успешно взаимодействовать с ними, в каком бы количестве он ни пытался оказать эффект. В этом заключается данный вид антагонизма в фармакологии.
Пример, который является самым ярким в данном случае: дибенамин (в роли антагониста) и норадреналин или гистамин (в роли агонистов). В присутствии первого вторые не в состоянии оказать свой максимальный эффект даже при очень высоких дозировках.
Неконкурентный антагонизм
Неконкурентный антагонизм заключается в том, что один из препаратов взаимодействует с рецептором вне его активного центра. В результате этого снижается эффективность взаимодействия с этими рецепторами второго препарата.
Примером такого отношения веществ является действие гистамина и бета-адреномиметиков на гладкую мускулатуру бронхов. Гистамин возбуждает H1 рецепторы клеток, тем самым вызывая сужение бронхов. Бета-адреномиметики («Сальбутамол», «Допамин») действуют на бета-адренорецепторы и вызывают расширение бронхов.
Независимый антагонизм
При независимом антагонизме лекарственные вещества действуют на разные рецепторы клетки, изменяя ее функцию в противоположных направлениях. Например, спазм гладких мышц, вызываемый карбахолином в результате его воздействия на м-холинорецепторы мышечных волокон, уменьшается адреналином, расслабляющим гладкие мышцы через адренорецепторы.
Заключение
Чрезвычайно важно знать что это такое антагонизм. В фармакологии существует множество видов антагонистических отношений между лекарствами. Это обязательно нужно учитывать врачам при одновременном назначении пациенту нескольких препаратов и провизору (или фармацевту) при их отпуске из аптеки. Это поможет избежать непредвиденных последствий. Поэтому в инструкции по применению любого лекарства всегда имеется отдельный пункт о взаимодействии с другими веществами.
