Эпигенетика – направление генетики, сравнительно недавно оформившееся в самостоятельную область исследований. Но уже сегодня этамолодая динамичная наука предлагает революционный взгляд на молекулярные механизмы развития живых систем .
Одна из наиболее дерзких и вдохновляющих эпигенетических гипотез о том, что активность многих генов подвержена влиянию извне, сейчас находит подтверждение во множестве экспериментов на модельных животных. Исследователи осторожно комментируют их результаты, но не исключают, что и Homo sapiens не в полной мере зависит от наследственности, а значит может на нее целенаправленно воздействовать.
В перспективе, если ученые окажутся правы и им удастся подобрать ключи к механизмам управления генами, человеку станут подвластны физические процессы, происходящие в организме. В их числе вполне может оказаться и старение.
На рис.
механизм РНК- интерференции.
Молекулы дцРНК могут представлять собой РНК-шпильку или две спаренные комплементарные друг другу цепи РНК.
Длинные молекулы дцРНК нарезаются (процессируются) в клетке на короткие ферментом Dicer : один из его доменов специфически связывает конец молекулы дцРНК (отмечен звездочкой), при этом другой — производит разрывы (отмечены белыми стрелками) в обеих цепях дцРНК.
В результате образуется двунитевая РНК длиной 20-25 нуклеотидов (siРНК), а Dicer переходит к следующему циклу разрезания дцРНК, связываясь с ее новообразованным концом.
Эти siРНК могут включаться в состав комплекса, содержащего белок Argonaute (AGO) . Одна из цепей siРНК в комплексе с белком AGO находит в клетке комплементарные ей молекулы матричной РНК (мРНК). AGO разрезает молекулы мРНК-мишени, в результате чего мРНК деградирует, или останавливает трансляцию мРНК на рибосоме. Короткие РНК могут также подавлять транскрипцию (синтез РНК) гомологичного им по нуклеотидной последовательности гена в ядре.
(рисунок, схема и комментарий / журнал «Природа» №1, 2007 г.)
Возможны и другие, пока не известные, механизмы.
Разница между эпигенетическими и генетическими механизмами наследования в их стабильности, воспроизводимости эффектов. Генетически обусловленные признаки могут воспроизводиться неограниченно долго, пока в соответствующем гене не возникает определенное изменение (мутация).
Индуцированные определенными стимулами эпигенетические изменения обычно воспроизводятся в ряду клеточных поколений в пределах жизни одного организма. Когда они передаются в следующие генерации, то могут воспроизводиться не более 3-4 поколений, а потом, если индуцировавший их стимул исчезает, постепенно сходят на нет.
А как это выглядит на молекулярном уровне? Эпигенетические маркеры , как принято называть эти химические комплексы, находятся не в нуклеотидах, образующих структурную последовательность молекулы ДНК, а на них и непосредственно улавливают определенные сигналы?
Совершенно верно. Эпигенетические маркеры действительно находятся не В нуклеотидах а НА них (метилирование) либо ВНЕ их (ацетилирование гистонов хроматина, микроРНК).
То, что происходит при передаче этих маркеров в следующие поколения, лучше всего объяснить, используя в качестве аналогии новогоднюю елку. Переходящие из поколения в поколение «игрушки» (эпигенетические маркеры) полностью снимаются с нее в процессе формирования бластоциста (8-клеточного зародыша), а потом, в процессе имплантации «надеваются» на те же места, где находились раньше. Это было известно уже давно. А вот то, что стало известно недавно, и что полностью перевернуло наши представления в биологии, имеет отношение к эпигенетическим модификациям, приобретенным на протяжении жизни данного организма.
Например, если у организма под влиянием определенного воздействия (теплового шока, голодания и т.д.), происходит устойчивая индукция эпигенетических изменений («покупка новой игрушки»). Как предполагалось раньше, подобные эпигенетические маркеры бесследно стираются при оплодотворении и образовании зародыша и, таким образом, не передаются потомкам. Оказалось, что это не так. В большом количестве работ последних лет эпигенетические изменения, индуцированные средовыми стрессами у представителей одного поколения, обнаруживались у представителей 3-4 последующих поколений. Это свидетельствует о возможности наследования приобретенных признаков, что до последнего времени считалось абсолютно невозможным.
Каковы важнейшие факторы, вызывающие эпигенетические изменения?
Это все факторы, действующие на протяжении чувствительных (сенситивных) этапов развития. У человека это весь период внутриутробного развития и первые три месяца после рождения. К важнейшим можно отнести питание, вирусные инфекции, курение матери во время беременности, недостаточная наработка витамина D (при инсоляции), материнский стресс.
То есть, они увеличивают адаптацию организма к изменяющимся условиям. А какие «мессенджеры» существуют между факторами окружающей среды и эпигенетическими процессами – пока никому не известно.
Но, кроме того, есть данные, говорящие о том, что наиболее «сенситивный» период, во время которого возможны основные эпигенетические модификации – периконцептуальный (первые два месяца после зачатия). Возможно, действенными могут оказаться попытки направленного вмешательства в эпигенетические процессы даже до зачатия, то есть на половые клетки еще до образования зиготы. Однако эпигеном остается достаточно пластичным и после окончания этапа эмбрионального развития, некоторые исследователи пытаются его корректировать и у взрослых людей.
Например, Мин Джу Фан (Ming Zhu Fang
) и ее коллеги из Университета Рутгерса в Нью-Джерси (США) обнаружили, что у взрослых людей при помощи определенного компонента зеленого чая (антиоксидант — эпигаллокатехингаллат (EGCG)) можно за счет деметилирования ДНК активизировать гены-супрессоры (подавители) опухолевого роста.
Сейчас в США и в Германии в стадии разработки уже находятся около десятка препаратов, в основу создания которых легли результаты недавних исследований эпигенетиков в диагностике раковых заболеваний.
А какие вопросы в эпигенетике сейчас являются ключевыми? Как их решение может продвинуть изучение механизмов (процесса) старения?
Я считаю, что процесс старения по своей сути является эпигенетическим (« как этап онтогенеза»). Исследования в этой области начались только в последние годы, но, если они увенчаются успехом, возможно, человечество получит новое мощное средство для борьбы с болезнями и продления жизни.
Ключевыми сейчас являются вопросы эпигенетической природы заболеваний (например, рака) и разработка новых подходов к их предупреждению и лечению.
Если удастся изучить молекулярные эпигенетические механизмы возрастных заболеваний, можно будет успешно противодействовать их развитию.
Ведь, например, рабочая пчела живет 6 недель, а пчеломатка – 6 лет.
При полной генетической идентичности они различаются только тем, что будущую пчеломатку во время развития кормят маточным молочком на несколько дней больше, чем обычную рабочую пчелу.
В результате у представителей этих пчелиных каст формируются несколько отличные эпигенотипы. И, несмотря на внешнее и биохимическое подобие, длительность их жизни различается в 50 раз!
В процессе исследований в 60-е годы было показано, что уменьшается с возрастом. Но удалось ли ученым продвинуться в ответе на вопрос: почему это происходит?
Есть масса работ, свидетельствующих о том, что особенности и темп старения зависят от условий раннего онтогенеза. Большинство связывает это именно с корригировкой эпигенетических процессов.
Метилирование ДНК действительно уменьшается с возрастом, почему это происходит – пока не известно. Одна из версий – что это следствие адаптации, попытка организма приспособиться как к внешним стрессам, так и ко внутреннему «сверхстрессу» — старению.
Возможно, что «включающиеся» при возрастном деметилировании ДНК – дополнительный адаптивный ресурс, одно из проявлений процесса витаукта (как его назвал выдающийся геронтолог Владимир Вениаминович Фролькис) — физиологического процесса, противодействующего старению.
Чтобы произвести изменения на генном уровне, нужно выявить и заменить мутировавшую «букву» ДНК, может быть участок генов. Пока наиболее перспективный путь для осуществления таких операций — биотехнологический. Но до сих пор это экспериментальное направление и особых прорывов в нем пока нет. Метилирование более пластичный процесс, его проще изменять — в том числе, с помощью фармакологических препаратов. Возможно ли научиться избирательно контролировать ? Что еще для этого еще предстоит сделать?
Метилирование – вряд ли. Оно неспецифично, действует на все «оптом». Можно научить обезьяну лупить по клавишам пианино, и она будет извлекать из него громкие звуки, но «Лунную сонату» исполнит вряд ли. Хотя есть примеры, когда при помощи метилирования удавалось изменить фенотип организма. Наиболее известен пример с мышами – носителями мутантного гена агути (я его уже приводил). Реверсия к нормальному цвету шерсти происходила у этих мышей, потому, что «дефектный» ген был у них «выключен» за счет метилирования.
Но избирательно влиять на экспрессию генов можно, и для этого прекрасно подходят интерферирующие РНК, которые действуют высокоспецифично, только на «собственные» . Такие работы уже проводятся.
Например, недавно американские исследователи пересаживали мышам, у которых была подавлена функция иммунной системы, опухолевые человеческие клетки, которые могли свободно размножаться и метастазировать в иммунодефицитных мышиных организмах. Ученым удалось определить экспрессированные в метастазирующих клетках и, синтезировав соответствующую интерферирующую РНК и введя ее мышам, заблокировать синтез «раковой» информационной РНК и, соответсвенно, подавить опухолевый рост и метастазирование.
То есть, исходя из современных исследований, можно говорить о том, что в основе различных процессов, происходящих в живых организмах, лежат эпигенетические сигналы. Что они из себя представляют? Какие факторы влияют на их формирование? Удается ли ученым эти сигналы дешифровать?
Сигналы могут быть самыми разными. При развитии и стрессе – это сигналы прежде всего гормональной природы, но есть данные, что к экспрессии генов белков теплового шока (HSP70) в культуре клеток может приводить даже влияние низкочастотного электромагнитного поля определенной частоты, интенсивность которого в миллион (!) раз меньше естественного электромагнитного поля. В данном случае это поле, конечно же, действует не «энергетически», а является неким сигнальным «триггером», «запускающим» экспрессию гена. Тут многое еще загадочно.
Например, недавно открытый bystander effect
(«эффект свидетеля»).
Вкратце его суть такова. Когда мы облучаем культуру клеток, у них возникают реакции широкого спектра, от хромосомных аберраций до радиоадаптивных реакций (способности выдерживать большие дозы облучения). Но если мы удалим все облученные клетки и в оставшуюся питательную среду перенесем другие, необлученные, у них проявятся те же реакции, хотя их никто не облучал.
Предполагается, что облученные клетки выделяют в среду некие эпигенетические «сигнальные» факторы, которые и вызывают в необлученных клетках аналогичные изменения. Какова природа этих факторов – пока никто не знает.
Большие ожидания в улучшении качества жизни и продолжительности жизни связаны с научными достижениями в области изучения стволовых клеток. Удастся ли эпигенетике оправдать возлагающиеся на нее надежды в перепрограммировании клеток? Есть ли для этого серьезные предпосылки?
Если будет разработана надежная методика «эпигенетического перепрограммирования» соматических клеток в стволовые, это, безусловно, окажется революцией в биологии и медицине. Пока в этом направлении сделаны только первые шаги, но они обнадеживают.
Известная сентенция: человек — то, что он ест. Какой эффект оказывает еда на наши ? Например, генетики из Университета Мельбурна , изучавшие механизмы работы клеточной памяти, обнаружили, что после получения одноразовой дозы сахара, клетка в течение нескольких недель хранит соответствующий химический маркер.
Есть даже специальный раздел эпигенетики — Nutritional Epigenetics , занимающийся именно вопросом зависимости эпигенетических процессов от особенностей питания. Особенно важны эти особенности на ранних стадиях развития организма. Например, при вскармливании младенца не материнским молоком, а сухими питательными смесями на основе коровьего молока, в клетках его тела происходят эпигенетиеские изменения, которые, фиксируясь по механизму импринтинга (запечатления), приводят со временем к началу аутоиммунного процесса в бета-клетках поджелудочной железы и, как следствие, заболеванию диабетом I типа.
На рис.
развитие диабета (рис. увеличивается при нажатии курсором). При таких аутоиммунных заболеваниях, как диабет 1-го типа, иммунная система человека атакует его собственные органы и ткани.
Некоторые из аутоантител начинают вырабатываться в организме задолго до появления первых симптомов болезни. Их выявление может помочь в оценке риска развития заболевания.
(рисунок из журнала «В МИРЕ НАУКИ» , июль 2007 № 7)
А неполноценное (ограниченное по количеству калорий) питание в период внутриутробного развития – прямой путь к ожирению во взрослом возрасте и диабету II типа.
Это означает, что человек все-таки несет ответственность не только за себя, но и за своих потомков: детей, внуков, правнуков?
Да, конечно, причем в значительно большей степени, чем это было принято считать раньше.
А какова эпигенетическая составляющая в, так называемом, геномном импринтинге?
При геномном импринтинге один и тот же ген фенотипически проявляется по-разному в зависимости от того, от отца или матери он попадает к потомку. То есть, если ген наследуется от матери, то он уже метилирован и не экспрессируется, тогда как ген, наследуемый от отца не метилирован, и экспрессируется.
Наиболее активно изучается геномный импринтинг при развитии различных наследственных заболеваний, которые передаются только от предков определенного пола. Например, ювенильная форма болезни Гентингтона проявляется только при наследовании мутантного аллеля от отца, а атрофическая миотония — от матери.
И это при том, что сами , вызывающие эти заболевания, абсолютно одинаковы независимо от того, наследуются ли они от отца или матери. Различия заключаются в «эпигенетической предыстории», обусловленной их пребыванием в материнском или, наоборот, отцовском, организмах. Другими словами, они несут «эпигенетический отпечаток» пола родителя. При нахождении в организме предка определенного пола они метилируются (функционально репрессируются), а другого – деметилируются (соответственно, экспрессируются), и в таком же состоянии наследуются потомками, приводя (или не приводя) к возникновению определенных заболеваний.
Вы занимались изучением влияния радиации на организм. Известно, что малые дозы радиации положительно влияют на продолжительность жизнь плодовых мушек дрозофил . Возможна ли тренировка человеческого организма малыми дозами облучения? Александра Михайловича Кузина , высказанному им еще в 70-х годах прошлго века, к стимулирующему эффекту приводят дозы, примерно на порядок большие фоновых.
В Керале, например, уровень фона не в 2, а в 7,5 раз превышает «среднеиндийский» уровень, но ни заболеваемость раком, ни смертность от него не отличаются от общей индийской популяции.
(См., напр., последнее на эту тему: Nair RR, Rajan B, Akiba S, Jayalekshmi P, Nair MK, Gangadharan P, Koga T, Morishima H, Nakamura S, Sugahara T. Background radiation and cancer incidence in Kerala, India-Karanagappally cohort study. Health Phys. 2009 Jan;96(1):55-66 )
В одном из исследований Вы проанализировали данные по датам рождения и смерти 105 тысяч киевлян, которые умерли в период с 1990 по 2000 гг. Какие выводы были сделаны?
Наибольшей оказалась продолжительность жизни людей, родившихся в конце года (особенно в декабре), наименьшей – у «апрельских-июльских». Различия между минимальными и максимальными среднемесячными значениями оказались очень велики и достигали 2,6 года у мужчин и 2,3 года у женщин. Результаты, полученные нами, говорят о том, что то, сколько человек проживет, в значительной степени зависит от сезона года, в который он родился.
Возможно ли прикладное применение полученной информации?
Какими могли бы быть рекомендации? Например, зачинать детей весной (лучше всего – в марте), чтобы они были потенциальными долгожителями? Но это абсурд. Природа не дает одним все, а другим – ничего. Так и с «сезонным программированием». Например, в исследованиях, осуществленных во многих странах (Италии, Португалии, Японии), выявлено, что наивысшими интеллектуальными возможностями обладают школьники и студенты, родившиеся в конце весны – начале лета (по нашим данным – «короткожители»). Эти исследования демонстрируют бессмысленность “прикладных” рекомендаций по рождению детей в определенные месяцы года. А вот серьезным поводом для дальнейшего научного исследования механизмов, определяющих «программирование», а также поиска средств направленной коррекции этих механизмов с целью продления жизни в будущем, эти работы, безусловно, являются.
Один из пионеров эпигенетики в России, профессор МГУ Борис Ванюшин в своей работе «Материализация эпигенетики или Небольшие изменения с большими последствиями» написал, что век прошлый был веком генетики, а нынешний — век эпигенетики.
Что позволяет оценивать позиции эпигинетики так оптимистично?
После завершения программы «Геном человека» ученое сообщество было в шоке: оказалось, что информация о строении и функционировании человека заключена в приблизительно 30 тысячах генов (по разным оценкам, это всего около 8-10 мегабайт информации). Специалисты, которые работают в сфере эпигенетики, называют ее «второй информационной системой» и считают, что расшифровка эпигенетических механизмов контроля развития и жизнедеятельности организма приведет к революции в биологии и медицине.
Например, в ряде исследований уже удалось выявить типичные закономерности в таких рисунках. На их основе врачи могут диагностировать формирование онкозаболеваний на ранней стадии.
Но осуществим ли такой проект?
Да, конечно, хотя он очень затратный и вряд ли может быть реализован во время кризиса. А вот в перспективе – вполне.
Еще в 1970 году группа Ванюшина в журнале „Nature“ опубликовала данные о том, что регулирует клеточную дифференцировку, приводя к различиям в экспрессии генов. И Вы об этом говорили. Но если у организма в каждой клетке содержится один и тот же геном, то эпигеном у каждого типа клеток — свой, соответственно и ДНК метилирована по-разному. Учитывая, что типов клеток в человеческом организме порядка около двухсот пятидесяти — объем информации может быть колоссальным.
Именно поэтому проект «Эпигеном человека» и является очень сложным (хоть и не безнадежным) для реализации.
Он считает, что самые незначительные явления могут оказывать огромное влияние на жизнь человека: «Если окружающая среда играет такую роль в изменении нашего генома, тогда мы должны построить мост между биологическими и социальными процессами. Это абсолютно изменит наш взгляд на вещи».
Все настолько серьезно?
Конечно. Сейчас в связи с последними открытиями в области эпигенетики многие ученые говорят о необходимости критического переосмысления многих положений, которые казались либо незыблемыми, либо навсегда отвергнутыми, и даже о необходимости смены основополагающих парадигм в биологии. Подобная революция мышления, безусловно, может сказаться самым существенным образом на всех аспектах жизни людей, начиная от мировоззрения и стиля жизни и заканчивая взрывом открытий в биологии и медицине.
Информация о фенотипе содержится не только в геноме, но и в эпигеноме, который пластичен и может, изменяясь под воздействием определенных средовых стимулов, влиять на проявление генов – ПРОТИВОРЕЧИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ДОГМЕ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ, СОГЛАСНО КОТОРОЙ ПОТОК ИНФОРМАЦИИ МОЖЕТ ИДТИ ТОЛЬКО ОТ ДНК К БЕЛКАМ, НО НЕ НАОБОРОТ.
Индуцированные в раннем онтогенгезе эпигенетические изменения могут фиксироваться по механизму импринтинга и менять всю последующую судьбу человека (в том числе психотип, метаболизм, предрасположенность к заболеваниям и т.п.) – ЗОДИАКАЛЬНАЯ АСТРОЛОГИЯ.
Причиной эволюции, помимо случайных изменений (мутаций), отбираемых естественным отбором, являются направленные, адаптивные изменения (эпимутации) – КОНЦЕПЦИЯ ТВОРЧЕСКОЙ ЭВОЛЮЦИИ французского философа (Нобелевского лауреата по литературе, 1927 г.) Анри БЕРГСОНА.
Эпимутации могут передаваться от предков потомкам – НАСЛЕДОВАНИЕ ПРИОБРЕТЕННЫХ ПРИЗНАКОВ, ЛАМАРКИЗМ.
На какие актуальные вопросы предстоит ответить м в ближайшем будущем?
Как происходит развитие многоклеточного организма, какова природа сигналов, настолько точно определяющих время возникновения, структуру и функции различных органов тела?
Можно ли, влияя на эпигенетические процессы, изменять организмы в желательном направлении?
Можно ли за счет корректировки эпигенетических процессов предотвращать развитие эпигенетически обусловленных заболеваний, например, диабета и рака?
Какова роль эпигенетических механизмов в процессе старения, можно ли с их помощью продлевать жизнь?
Возможно ли, что непонятные в наше время закономерности эволюционирования живых систем (эволюция «не по Дарвину») объясняются вовлеченностью эпигенетических процессов?
Естественно, это только мой персональный перечень, у других исследователей он может отличаться.
За последние десятилетия исследования показали, что прогрессивные изменения в эпигенетической информации сопровождают процесс старения делящихся и неделящихся клеток.
Функциональные исследования простых организмов и сложных как человек показывают, что эпигенетические изменения оказывают огромное влияние на процесс старения. Эти эпигенетические изменения происходят на различных уровнях, в том числе снижение массового уровня основных гистонов.
Гистоны – белки, связывающие непосредственно ДНК
У ребенка клетки в пределах каждого типа аналогичны. Во время жизни спорадически эпигенетическая информация меняется в зависимости от экзогенных и эндогенных факторов (внешних условий). В результате ненормального состояния хроматина характерны различные варианты изменения ДНК, включая мутации ДНК.
Биологическая предрасположенность старения
Старение организма – сложный многофакторный биологический процесс, общий для всех живых организмов. Он проявляется постепенным снижением нормальных физиологических функций в зависимости от времени. Биологическое старение организма имеет важное значение для здоровья человека, потому что с возрастом увеличивается восприимчивость ко многим болезням, включая рак, метаболические расстройства, такие как диабет, сердечно-сосудистые нарушения и нейродегенеративные заболевания. С другой стороны, старение клеток, также называемое репликативная деградация, является специализированным процессом и рассматривается как потенциальный эндогенный противоопухолевый механизм при котором происходит необратимый рост потенциальных онкогенных стимулов. Клеточное старение носит много общего с процессом старения, но и показывает отличительные черты. Хотя причины старения недостаточно изучены, продолжаются усилия, чтобы очертить пути долголетия.
В последние годы большие успехи достигнуты в ходе многочисленных исследований, что эффективно проявляется на клеточных и молекулярных признаках старения. Среди этих признаков эпигенетические изменения являются одними из важнейшим механизмов ухудшения функции клеток, наблюдаемые при старении и возраст-зависимых заболеваний.
Эпигенетика изучает закономерности изменения генов
По определению эпигенетика представляет обратимый наследственный механизм который происходит без какого-либо изменения базовой последовательности ДНК, а также происходит репарация ДНК.
Репарация ДНК – способность исправлять повреждения
Хотя хромосомы в геноме несут в себе генетическую информацию, эпигеном, ответственным за функциональное использование и стабильность является генотип с фенотипом – общими характеристиками. Эти эпигенетические изменения могут быть спонтанными или под влиянием внешних или внутренних воздействий. Эпигенетика потенциально служит недостающим звеном, чтобы объяснить, почему картина деградации отличается от двух генетически идентичных особей, таких, как однояйцовые близнецы, или же, в животном мире, между животными с одинаковой генетической структурой, например, матки и рабочих пчел.
Исследования долголетия населения показали, что генетические факторы могут объяснить от 20 до 30% различий наблюдаемых в продолжительности жизни близнецов, большинство остального разброса возникло через эпигенетическое изменение в течение своей жизни – различное влияние окружающей среды, включая питание.
Например, различные дифференциальные изменения хранимой эпигенетической информации создает поразительный контраст во внешности, репродуктивном поведении и продолжительности жизни рабочих пчел и матки, несмотря на идентичное содержание ДНК.
Таким образом, эпигенетика открывает большие перспективы для выбора лечебных мероприятий при генетических изменениях, которые в настоящее время технически необратимы в организме человека. Соответственно, определение и понимание эпигенетики и эпигенетических изменений, которые происходят во время старения, является основной областью исследования, которое может проложить путь к разработке новых терапевтических подходов к задержке старения и возрастных заболеваний.
Эпигенетические изменения при старении
Существуют различные типы эпигенетической информации, закодированной в наш эпигеном, включая, но не ограничиваясь наличием или отсутствием гистонов на какой-либо конкретной последовательности ДНК.
Эти различные типы эпигенетической информации составляют наш эпигеном и являются важными определяющими факторами функционирования и судьбу всех клеток и тканей организма как одноклеточных, так и многоклеточных организмов. Несомненно, каждый из этих различных видов эпигенетической информации является функционально значимым для процесса старения.
Все больше свидетельств в последние годы также явно указывают на структуру хроматина, который несет много эпигенетической информации, как основного игрока в процессе старения. Основная единица структуры хроматина является нуклеос, который состоит из 147 пар оснований ДНК обернутых вокруг гистонов. Упаковка геномной ДНК в высокоорганизованную структуру хроматина регулирует все геномные процессов в ядре, в том числе репликацию ДНК, транскрипцию, рекомбинацию и репарацию ДНК, контролируя доступ к ДНК.
Хроматин – вещество хромосом
Исследования на людях и различных моделей деградации свидетельствуют о прогрессирующей потери конфигурации при старении хромосомной архитектуры, целостность генома и экспрессия генов. Исследования подтвердили, что все эти эффекты в основном сохраняется на всем пути от одноклеточных организмов, таких как дрожжи, до сложных многоклеточных как человек. Эти сохраняющиеся механизмы помогают получить более четкое представление о процессе старения. Эпигенетические изменения в значительной степени влияют на процесс старения для последующих достижений в области эпигенетики и выявления возможных перспективных направлений.
Сокращение гистона при старении
Репликативное нарушение сопровождается потерей примерно половина основных гистоновых белков.
Гистоны – белки ДНК
Резкое снижение основных гистоновых белков обусловлено снижением синтеза белков гистонов. У человека, снижение синтеза новых гистонов во время деградации является следствием роста укороченной , которые активируются в ответ на повреждение ДНК, потенциально объясняя механизм укорочения теломер ограничением числа делений клеток. Следовательно, потери основных гистонов может быть более обобщенное явление, наблюдаемое с возрастом у многих организмов.
Процесс старения, несомненно, является сложным. В организме жизни, старение клетки претерпевает множество изменений и происходит накопление повреждений макромолекул. Фенотип старения проявляется путем суммирования изменений различных сигналов.
Генетические и экологические изменения однозначно важно расшифровать для действия конкретного фактора на процесс долголетия. Становится очевидным механистически, что многие из тех факторов, которые влияют на продолжительность жизни, действуют главным образом путем модификации эпигенома. Несомненно, эпигенетическое влияние на процессы старения должны быть включены в нашем нынешнем понимании старения.
Старение клетки
Молодые здоровые клетки поддерживают эпигенетическое состояние, что способствует образованию компактной структуры гистона и регуляции основных биологических процессов. Однако старение клетки испытывают изменения во всех аспектах. Обратимый характер эпигенетических механизмов позволяет восстановить или обратить вспять некоторые из этих фенотипов для достижения более молодой клетки. В то время как некоторые молекулярные изменения при старении могут быть классифицированы как причина старения, другие изменения просто сопровождают процесс старения. Однако, характеризуя причины и последствия деградации, нужно внимательно проанализировать экспериментальные результаты, поскольку большинство соответствующих путей взаимосвязаны.
Постоянное сочетание функционального анализа и молекулярного анализа в разных возрастных группах, у разных организмов и разных типах тканей даст всю необходимую информацию чтобы постичь этот эволюционно законсервированный основной процесс с целью разработки терапевтических мероприятий, чтобы противодействовать возраст-индуцированным осложнениям. Центральное понятие складывается для разработки эпигенетических препаратов или даже эпигенетического питания.
Таким образом, основные проблемы, которые будут доминировать на поле в ближайшем будущем будет достижение иерархического понимания того, как эпигенетика влияет на процесс старения и понимание долгосрочных эффектов лечебных вмешательств на эпигеном в стареющем человеке, учитывая взаимосвязанность эпигенетических механизмов.
Несколько важные выводы вытекают из этих исследований: генетическая предрасположенность старения 20-30 %, а остальное в нашей жизни во многом определяется питанием и другими воздействиями внешней среды.
Результаты обеспечивают лучшее понимание механизмов вовлеченных в процесс старения. Учитывая обратимый характер эпигенетической информации, исследования подчеркивают огромные возможности для терапевтического вмешательства при старении и возраст-ассоциированных заболеваний, включая рак.
В журнале «The Lancet» («Ланцет»), ведущем медицинском журнале, в 2010 году была опубликована критическая статья о синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и наследственности.
Авторы этой статьи сильно критиковали тот факт, что фармацевты и консервативные медики сознательно и заведомо неправильно общаются с пациентом, когда речь идет о таком термине, как наследственность. Людям внушают, что это заболевание является наследственным, а, следовательно, неизлечимым. Идея этой стратегии заключается в развитии терапевтической зависимости, которая очень удобна фармацевтической промышленности для продажи лекарственных препаратов.
Благодаря эпигенетике мы знаем, что СДВГ является эпигенетическим заболеванием. Другими словами, СДВГ вызван не фатальным наследственным фактором (ошибками в ДНК), а обратимым взаимодействием генов с окружающей их средой. Это объясняет тот факт, что взрослые и дети с синдромом гиперактивности наблюдают быстрое улучшение всех симптомов при изменении своего рациона питания.
Генетика – наука, которая описывает наследственность на основе необратимых ошибок в записи ДНК.
Эпигенетика – это наука, которая занимается исследованием влияния внешних факторов на функционирование генов. Эпигенетика изучает суть проблемы, особенно ошибки воспроизведения (синтеза) белков.
Нутригеномика является специализацией в эпигенетике и исследует влияние питания на функционирование генов.
Генетика и эпигенетика, таким образом, имеют различные взгляды на проблему пациента. В генетике пациент является «жертвой» своей болезни, в этом случае мы можем только держать «под контролем» ситуацию. В эпигенетике ставится акцент на причинные факторы. Это означает, что при изменении условий окружающей среды пациент может снова получить контроль над своим здоровьем.
Генетические и эпигенетические заболевания
Генетическое заболевание, вызванное дефектом того или иного гена, относится к моногенетическим заболеваниям. Это означает, что заболевание вызвано одним дефектным геном. Ген состоит из специфических кодов, которые мы называем ДНК. В этих кодах могут возникать ошибки (мутации). Одна такая мутация может лежать в корне наследственного моногенетического заболевания.
В отличие от генетических заболеваний эпигенетические нарушения не вызываются мутацией ДНК, а возникают под влиянием факторов окружающей среды, таких как: пища, травматический опыт, пренатальный стресс, различные химические вещества. Если говорить в молекулярных терминах, то все эти окружающие факторы могут выключить или включить работу специфических генов. Генетические заболевания («орфографические ошибки» в записи ДНК) встречаются в 0,5 % от всех наследственных заболеваний. Генетические заболевания, как правило, необратимы (например, синдром Дауна).
Эпигенетические заболевания – отклонения в работе гена, при которых ДНК остается неповрежденным. Эпигенетическое заболевание может возникнуть двумя способами.
- Первый способ – врожденный (в утробе матери или при ретрансляции нездоровых генов от отца или от матери).
- Второй способ – приобретенное состояние, в котором у кого-то, например, развивается диабет типа 2 при нездоровом образе жизни. Второй способ относится к воздействиям извне – эпигенетический фактор, например, несбалансированное питание или употребление наркотиков. Эта категория также включает в себя большинство психических и хронических заболеваний, которые, как правило, обратимы. Как только человек восстанавливает работу генов (например, путем использования соответствующей диеты), симптомы исчезают.
Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — о коррекции с точки зрения интегративной медицины.
Учебные материалы к изучению и применению на практике:
Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) - о коррекции с точки зрения интегративной медицины. Подробности
Ох, уж эти «неудобные» дети. Подробности
Здоровье наших детей: Аутизм, Тяжелые металлы, Синдром гиперактивности. Подробности
Интересная статья? Ставь лайки, пиши комменты, делись с друзьями!!!
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Эпигенетика — это бурно развивающееся в последние годы направление современной науки. Наиболее очевидна роль эпигенетических механизмов в процессах развития, когда из клеток раннего зародыша, ДНК которых совершенно одинакова, возникает множество различающихся между собой специализированных клеток взрослого организма. Оказалось, однако, что эта роль не исчерпывается только развитием и может проявляться и после его завершения. Исследования последних лет показали, что здоровье человека может в значительной степени зависеть от того, в каких условиях происходило его раннее развитие. Выявлено также, что эпигенетические модификации могут передаваться и последующим поколениям, влияя на различные фенотипические проявления у детей и даже внуков.
Стремительное изучение эпигенетики приближает нас к пониманию самых фундаментальных принципов устройства и функционирования внутренних систем всех живых организмов.
Знаете ли вы, что наши клетки обладают памятью? Они помнят не только то, что вы обычно едите на завтрак, но и чем питались во время беременности ваши мама и бабушка. Клетки хорошо помнят, занимаетесь ли вы спортом и как часто употребляете алкоголь. Память клеток хранит в себе ваши встречи с вирусами* и то, насколько сильно вас любили в детстве. Клеточная память решает, будете ли вы склонны к ожирению и депрессиям. И во многом благодаря клеточной памяти мы отличаемся от шимпанзе, хотя имеем с ним примерно одинаковый состав генома. Эту удивительную особенность наших клеток помогла понять наука эпигенетика .
* — Наиболее виртуозно это делает иммунная система, сохраняя антитела к большинству вирусов, когда-либо вторгавшихся в организм. Именно индивидуальные профили этих антител теперь можно «читать» с помощью метода ВироСкан, причем зафиксировать всю историю иммунных баталий можно по одному микролитру крови: «Следствие ведет ВироСкан. Новый подход выявляет большинство вирусов, с которыми сталкивался человек»
Эпигенетические ландшафты
Эпигенетика — довольно молодое направление современной науки. И пока она не так широко известна, как ее «родная сестра» — генетика. В переводе с греческого приставка «эпи-» означает «над», «выше», «поверх». Если генетика изучает процессы, которые ведут к изменениям в наших генах, в ДНК, то эпигенетика исследует изменения активности генов, при которых первичная структура ДНК остается прежней. Эпигенетика похожа на «командира», который в ответ на внешние стимулы (такие, как питание, эмоциональные стрессы, физические нагрузки) отдает приказы нашим генам усилить или, наоборот, ослабить их активность.*
* — Подробно об эпигенетических процессах и связанных с ними явлениях рассказано в статьях: «Развитие и эпигенетика, или история о минотавре» , «Эпигенетические часы: сколько лет вашему метилому?» , «Обо всех РНК на свете, больших и малых» , «Шестое ДНК-основание: от открытия до признания» .
Пожалуй, самое ёмкое и в то же время точное определение принадлежит выдающемуся английскому биологу, нобелевскому лауреату Питеру Медавару : «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает».
Развитие эпигенетики как отдельного направления молекулярной биологии началось в сороковых годах прошлого столетия. Тогда английский генетик Конрад Уоддингтон сформулировал концепцию «эпигенетического ландшафта» (рис. 1), объясняющую процесс формирования организма . Прошло несколько десятилетий, прежде чем эпигенетику стали воспринимать серьезно, как новую научную дисциплину. Такое положение сохранялось долго потому, что эпигенетика своими выводами подрывала устоявшиеся в генетике догмы. Например, относительно наследования приобретенных признаков. Почти зеркально повторилась ситуация с открытием Б. Мак-Клинток мобильных элементов генома, в которые полвека мало кто хотел верить. Но после серии определяющих работ, проведенных в 70-х годах прошлого века Джоном Гёрдоном , Робином Холлидеем, Борисом Ванюшиным и другими, эпигенетику стали наконец воспринимать всерьез . И уже недавно, на рубеже тысячелетий, был проведен ряд блестящих экспериментов, после которых стало ясно, что эпигенетические механизмы влияния на геном не только играют важнейшую роль в работе систем организма, но и могут наследоваться несколькими поколениями. Сразу в нескольких лабораториях были получены свидетельства, заставившие генетиков сильно задуматься.
Рисунок 1. К.Х. Уоддингтон и его рисунок «эпигенетического ландшафта». Шарик вверху обозначает первоначальные неспециализированные клетки зародыша. Под воздействием генетических и эпигенетических сигналов клетке будет задана траектория онтогенеза (развития), и она станет специализированной — клеткой сердца, печени и т.д. Рисунок с сайтаwww.computerra.ru .
Так, в 1998 году Р. Паро и Д. Кавалли проводили опыты с трансгенными линиями дрозофил, подвергая их тепловому воздействию. После этого дрозофилы меняли цвет глаз, и этот эффект — уже без внешнего влияния — сохранялся у нескольких поколений (рис. 2). Как обнаружилось, хромосомный элемент Fab-7 передавал эпигенетическую наследственность в процессе как митоза, так и мейоза .
Рисунок 2. Глаза двух дрозофил.
Разная окраска глаз обусловлена
эпигенетическими изменениями.
Рисунок с сайтаwww.ethlife.ethz.ch .
В 2003 году американские ученые из Дюкского университета Р. Джиртл и Р. Уотерленд провели эксперимент с беременными трансгенными мышами агути (yellow agouti (Avy) mouse), которые имели желтую шерсть и предрасположенность к ожирению (рис. 3). Они добавляли в корм мышам фолиевую кислоту, витамин В12, холин и метионин. В результате этого появилось нормальное потомство без отклонений . Пищевые факторы, выступавшие донорами метильных групп, путем метилирования ДНК нейтрализовали ген агути, вызывавший отклонения: фенотип их Avy-потомства изменялся за счет метилирования CpG-динуклеотидов в локусе Avy. Причем воздействие диеты сохранялось и в нескольких последующих поколениях: детеныши мышей агути, родившиеся нормальными благодаря пищевым добавкам, и сами рожали нормальных мышей. Хотя питание у них было уже обычное, не обогащенное метильными группами.
Рисунок 3. Подопытные мыши из лаборатории Рэнди Джиртла.
Видно, как происходит изменение в окрасе шерсти детенышей в зависимости
от приема матерью доноров метильных групп — фолиевой кислоты,
витамина В 12 , холина и метионина.Рисунок из .
Вслед за этим, в 2005 году, журнал Science опубликовал работу Майкла Скиннера и его коллег из Вашингтонского университета. Они обнаружили, что, если в пищу беременным самкам крыс добавлять пестицид винклозолин, у их потомков мужского пола резко снижается количество и жизнеспособность сперматозоидов. И эти эффекты сохранялись на протяжении четырех поколений. Была четко установлена их связь с эпигеномом: ухудшение репродуктивной функции коррелировало с изменениями метилирования ДНК в зародышевой линии .
Ученые были вынуждены сделать сенсационный вывод: вызванные стрессом эпигенетические изменения, не затронувшие последовательность нуклеотидов ДНК, могут закрепляться и передаваться следующим поколениям!
Судьба записана не только в генах
Позже выяснилось, что и у людей влияние эпигенетических механизмов (рис. 4, 5) так же велико. Исследования, о которых дальше пойдет речь, приобрели широкую известность — они упоминаются почти в каждой научной работе по эпигенетике. Ученые из Голландии и США в конце 2000-х годов обследовали пожилых голландцев, родившихся сразу после Второй мировой войны. Период беременности их матерей совпал с очень тяжелым временем, когда в Голландии зимой 1944-1945 гг. был настоящий голод. Ученым удалось установить: сильный эмоциональный стресс и полуголодный рацион матерей самым негативным образом повлиял на здоровье будущих детей. Родившись с малым весом, они во взрослой жизни в несколько раз чаще были подвержены болезням сердца, ожирению и диабету, чем их соотечественники, родившиеся на год-два позже (или раньше) .
Анализ их генома показал отсутствие метилирования ДНК именно в тех участках, где оно обеспечивает сохранность хорошего здоровья. Так, у пожилых голландцев, чьи матери пережили голод, существенно снижалось метилирование гена инсулиноподобного фактора роста 2 (ИФР-2), из-за чего количество ИФР-2 в крови повышалось. А этот фактор, как известно, имеет обратную связь с продолжительностью жизни: чем выше в организме уровень ИФР, тем жизнь короче .
Рисунок 4. Структура хроматина и механизмы эпигенетических модификаций. Хроматин — комплекс белков и нуклеотидов, обеспечивающий надежное хранение и нормальную работу ДНК. В наших клетках упаковка ДНК похожа на склад бижутерии . Иначе никак невозможно уложить спираль ДНК длиной в два метра в одно маленькое клеточное ядро. Нить ДНК наматывается в полтора оборота на многочисленные «бусинки», которые называются нуклеосомами. Этинуклеосомы , в свою очередь, состоят из нескольких специальных белков,гистонов . Гистоны имеют «хвостики» — белковые наросты, которые могут удлиняться или укорачиваться особыми ферментами. Длина такого «хвоста» напрямую влияет на уровень активности генов, находящихся вблизи него.Рисунок из .
Новозеландским ученым П. Глюкману и М. Хансону удалось сформулировать логическое объяснение взаимосвязи количества пищи во время беременности матери со здоровьем ребенка. В 2004 году в журнале Science вышла их статья, в которой они сформулировали «гипотезу несоответствия» (mismatch hypothesis) . В соответствии с ней в развивающемся организме на эпигенетическом уровне может происходить прогностическая адаптация к условиям обитания, которые ожидаются после рождения. Если прогноз подтверждается — это увеличивает шансы организма на выживание в мире, где ему предстоит жить, если нет — адаптация становится дезадаптацией, то есть болезнью. Например, если во время внутриутробного развития плод получает недостаточное количество пищи, в нем происходят метаболические перестройки, направленные на запасание пищевых ресурсов впрок, «на черный день».
Если после рождения пищи действительно мало, это помогает организму выжить. Если же мир, в который попадает человек, оказывается более благополучным, чем прогнозировалось, такой «запасливый» характер метаболизма может привести к ожирению и диабету 2-го типа на поздних этапах жизни. Именно этот вариант мы сегодня чаще всего и наблюдаем.
Рисунок 5. Рентгеновская кристаллическая структура нуклеосомы. Гистоны показаны желтым, красным, синим и зеленым цветами. Рисунок из .
В целом, можно уверенно сказать, что период беременности и первых месяцев жизни является самым важным в жизни всех млекопитающих, в том числе и человека. Все имеющиеся сегодня данные говорят, что именно в этот период закладываются все основы не только физического, но и психического здоровья человека. И влияние этого начального периода жизни настолько велико, что не исчезает до самой глубокой старости, формируя — так или иначе — судьбу человека. Как метко выразился немецкий нейробиолог Петер Шпорк, «в преклонных годах на наше здоровье порой гораздо сильнее влияет рацион нашей матери в период беременности, чем пища в текущий момент жизни» . В это трудно поверить, но факты прямо говорят об этом.
Эпигенетика помогла сделать очень важный вывод: от того, что ела мама во время беременности, в каком психологическом состоянии она находилась и сколько времени уделяла малышу в первые годы после его рождения, будет зависеть буквально вся дальнейшая жизнь ребенка. В это время закладываются основы всего.
Метилирование ДНК
Рисунок 6. Метилирование цитозинового основания ДНК. Схема метилированного цитозина. Зеленым овалом со стрелкой показан главный фермент метилирования — ДНК-метилтрансфера́за (DNMT), красным кругом — метильная группа (—СН 3). Рисунок с сайта www.myshared.ru .
Наиболее изученным механизмом эпигенетической регуляции активности генов является процесс метилирования, который заключается в добавлении метильной группы (одного атома углерода и трех атомов водорода, —CH3) к цитозиновым основаниям ДНК, находящимся в составе CpG-динуклеотида (рис. 6). Уже известно, что метилирование ДНК у эукариот видоспецифично, и у беспозвоночных степень метилирования генома очень незначительна по сравнению с позвоночными и растениями. Основы понимания функций метилирования были заложены еще полвека назад профессором МГУ Б.Ф. Ванюшиным и его коллегами. Хотя обычно считается (и вполне правильно), что метилирование «выключает» ген, не давая возможности регуляторным белкам связаться с ДНК, было обнаружено и обратное явление. Иногда метилирование ДНК выступает обязательным условием взаимодействия с белками — были описаны специальные m5CрG-связывающие белки .
Метилирование ДНК имеет наибольшее прикладное значение из всех эпигенетических механизмов, так как оно напрямую связано с рационом, эмоциональным статусом, мозговой деятельностью и другими факторами. Так что об этом стоит рассказать поподробнее. И начнем мы с рациона.
Сегодня уже известно, что многие пищевые продукты содержат компоненты, которые определенным образом влияют на эпигенетические процессы. Почти все женщины знают, что во время беременности очень важно потреблять достаточно фолиевой кислоты. Эпигенетика помогает понять исключительную важность этой кислоты в рационе: ведь всё дело в том самом метилировании ДНК. Фолиевая кислота вместе с витамином В12 и аминокислотой метионином является донором («поставщиком») метильных групп, необходимых для нормального метилирования. Метилирование непосредственно участвует во многих процессах, связанных с развитием и формированием всех органов и систем ребенка: и в инактивации Х-хромосомы у эмбриона, и в геномном импринтинге, и в клеточной дифференцировке*. Соответственно, принимая фолиевую кислоту, будущая мама имеет неплохие шансы выносить здорового ребенка без отклонений.
* — Подробно об этом написано в статьях на «биомолекуле»: «Загадочное путешествие некодирующей РНК Xist по X-хромосоме» и «Истории из жизни Х-хромосомы круглого червя-гермафродита» .
Витамин В12 и метионин почти невозможно получить из вегетарианского рациона, так как они содержатся преимущественно в животных продуктах. И дефицит витамина В12 и метионина, вызванный разгрузочными диетами беременной женщины, может иметь для ребенка самые неприятные последствия. Не так давно было обнаружено, что недостаток в рационе этих двух веществ, а также фолиевой кислоты, может стать причиной нарушения расхождения хромосом у плода. А это сильно повышает риск рождения ребенка с синдромом Дауна, что обычно считается простой трагической случайностью . В свете этих фактов ответственность родителей сильно увеличивается, и списывать всё на несчастный случай теперь будет затруднительно.
Также известно, что недоедание и стресс в период беременности меняют в «худшую сторону» концентрацию целого ряда гормонов в организмах матери и плода: глюкокортикоидов, катехоламинов, инсулина, гомона роста и др. Из-за этого у зародыша происходят негативные эпигенетические изменения (ремоделирование хроматина) в клетках гипоталамуса и гипофиза . Чем это чревато? Тем, что малыш появится на свет с искаженной функцией гипоталамо-гипофизарной регуляторной системы. Из-за этого он будет хуже справляться со стрессом самой различной природы: с инфекциями, физическими и психическими нагрузками и т.д. Вполне очевидно, что, плохо питаясь и переживая во время вынашивания, мама делает из своего будущего ребенка уязвимого со всех сторон неудачника.
Пластичность эпигенома: опасности и возможности
Выяснилось, что так же, как стресс и недоедание, на здоровье плода могут влиять многочисленные вещества, искажающие нормальные процессы гормональной регуляции (рис. 7). Они получили название «эндокринные дизрапторы» (разрушители). Эти вещества, как правило, имеют искусственную природу: человечество получает их промышленным способом для своих нужд. Самым ярким и негативным примером, пожалуй, является бисфенол А, который уже много лет применяется в качестве отвердителя при изготовлении изделий из пластмасс. Он содержится во всей пластиковой таре, которая используется сегодня в пищевой промышленности: в пластиковых бутылках для воды и напитков, в пищевых контейнерах и многом другом. Бисфенол А присутствует в жестяных банках консервов и напитков (им выстилают внутренний слой банок), а также в стоматологических пломбах.
Рисунок 7. Молекулярные составляющие развития отклонений под воздействием «эндокринных разрушителей»:бисфенола А (А) и фталатов (В) . Рисунок из . Нажмите на рисунок, чтобы просмотреть его в полном размере.
Негативные воздействия даже небольших концентраций бисфенола А многочисленны и разнообразны, а распространение его таково, что сегодня почти невозможно найти человека без бисфенола А в организме. Его постоянно обнаруживают не только в крови, но и в грудном молоке и пуповинной крови беременных. Причем в амниотической жидкости (жидкости, окружающей эмбрион) концентрация бисфенола А в несколько раз превышает его содержание в сыворотке крови матери . В 2003-2004 гг. американскими исследователями из Центра по контролю и профилактике заболеваний были получены такие результаты распространенности бисфенола А: из 2517 обследованных человек у 92% в моче содержался бисфенол, и его концентрация была значительно выше в организмах детей и подростков, у которых еще плохо сформированы «очистные системы» организма .
Очевидно, что, так или иначе, в результате контактов пищи с пластиком какая-то часть бисфенола попадает в организм человека. Последствия такого «обогащения» находятся сегодня в стадии активного изучения. Но уже всплывают тревожные факты.
Так, биологи с медицинского факультета Гарварда — Кэтрин Раковски и ее коллеги — обнаружили способность бисфенола А тормозить созревание яйцеклетки и тем самым приводить к бесплодию. Бисфенол сильно увеличивал частоту хромосомных аномалий в яйцеклетках. Вывод ученых был однозначным: «Поскольку соприкосновение с этим веществом происходит повсеместно, медикам надо знать, что бисфенол А может вызывать значительные нарушения в репродуктивной системе» .
Их коллеги из Колумбийского университета в экспериментах с животными выявили еще один тревожный факт. Они обнаружили способность бисфенола А стирать различия между полами и стимулировать рождение потомства с гомосексуальными наклонностями. Под воздействием бисфенола нарушалось нормальное метилирование генов, кодирующих рецепторы к эстрогенам — женским половым гормонам. Из-за этого мыши-самцы рождались с «женским» характером — покладистыми и спокойными. Исчезала разница в поведении самцов и самок. Профессор Ф. Шемпейн и его коллеги вынуждены были сказать: «Мы показали, что воздействие малых доз бисфенола А вызывает неизгладимые эпигенетические нарушения в головном мозге, что, возможно, лежит в основе прочных воздействий бисфенола А на функции мозга и поведение — особенно в отношении межполовых различий» .
Другие проведенные исследования показывают, что бисфенол А обладает очень сильно выраженной эстрогенной активностью (не зря его называют «вездесущим ксеноэстрогеном») и способен изменять во время развития эмбриона профиль метилирования, а значит, и активность некоторых генов (например, Hoxa10) . Последствия этого для здоровья человека могут быть самыми неблагоприятными — во взрослом возрасте повышается риск развития некоторых болезней (ожирения, диабета, нарушений репродукции и др.) .
Но, к счастью, есть и противоположные примеры. Так, известно, что регулярное употребление зеленого чая может снижать риск онкозаболеваний, поскольку в нём содержится вещество эпигаллокатехин-3-галлат, которое может активизировать гены — супрессоры (подавители) опухолевого роста, деметилируя их ДНК. Очень популярным в последние годы модулятором эпигенетических процессов является генистеин, содержащийся в продуктах из сои. Многие исследователи напрямую связывают содержание сои в рационе жителей азиатских стран с их меньшей подверженностью некоторым возрастным болезням.
Характер — это судьба?
Эпигенетика также помогла понять, почему одни люди отличаются психологической устойчивостью и оптимизмом, а другие склонны к паническим настроениям и депрессии*. Как это заведено в научном мире, вначале были проведены эксперименты с животными. Эта серия работ приобрела широкую известность и название «licking and grooming» (вылизывание и уход). Канадские биологи из Университета Макгилла — Майкл Мини и его коллеги — начали изучать влияние материнской заботы у крыс в первые месяцы жизни потомства . Разделив крысят на две группы, они отнимали одну часть выводка у матерей сразу после рождения. Не получавшие материнской заботы в виде вылизывания, такие крысята все поголовно вырастали «неадекватными»: нервными, необщительными, агрессивными и трусливыми.
* — Дополнительно об этом — в статьях на «биомолекуле»: «Развитие и эпигенетика, или история о минотавре» и «Эпигенетика поведения: как бабушкин опыт отражается на ваших гена» .
Все детеныши в группе, получавшей материнскую заботу в полном объеме, развивались так, как это и положено крысам: энергичными, хорошо обучаемыми и социально активными. В чём же причина такого разительного отличия? Почему материнский уход оказал решающее влияние на развитие психических особенностей у потомства? Анализ ДНК помог ответить на эти вопросы.
Исследовав ДНК крыс, ученые выяснили, что у детенышей, которых не вылизывали матери, произошли негативные эпигенетические изменения в области мозга под названием гиппокамп. В гиппокампе оказалось уменьшено количество рецепторов к стрессовым гормонам. И именно из-за этого наблюдалась неадекватная реакция нервной системы на внешние раздражители: гипофиз подавал команду на избыточное производство стрессовых гормонов. Другими словами, те ситуации, которые переносились спокойно обычными крысами, у потомства, не получившего материнского ухода, вызывали неадекватно сильный стресс.
Как оказалось, всё вышеописанное абсолютно точно подходит и к человеческому развитию. Были проведены многочисленные исследования детей, которые в раннем детстве лишались родительской заботы или подвергались какому-либо насилию. Все эти дети без исключения вырастали потом с той или иной искаженной функцией нервной системы. И эти искажения были эпигенетически закреплены в клетках мозга. Всем таким детям была свойственна неадекватная реакция даже на слабые раздражители, которые нормально воспринимались благополучными детьми. Всё это формировало во взрослом возрасте склонность к алкоголизму, наркомании, суицидам и прочим неадекватным поступкам . Вот почему первые годы после рождения являются решающими в формировании социального поведения и закладывают все основы характера. От того, сколько времени родители уделяли своему малышу в этот период, будет зависеть всё его будущее: будет ли он психологически устойчивым, коммуникабельным и успешным или же склонным депрессиям и расстройствам.
Очевидно, что влияние эпигенома распространяется и на процессы, связанные со старением . С возрастом можно наблюдать общее понижение метилирования, в том числе загадочных участков генома, которые составляют почти половину всей последовательности ДНК, — мобильных генетических элементов (МГЭ). Они были открыты полвека назад нобелевским лауреатом Барбарой Мак-Клинток как последовательности, способные — в отличие от обычных генов — удивительным образом перемещаться по ДНК*. Излишне активизируясь с возрастом из-за деметилирования, МГЭ дестабилизируют геном, вызывая нежелательные хромосомные перестройки .
Также с возрастом становятся отчетливыми изменения в метилировании генов, связанных с возрастными заболеваниями: атеросклерозом, гипертонией, диабетом, болезнью Альцгеймера и др. . Кроме этого, была обнаружена прямая связь изменений эпигенома с продукцией активных форм кислорода, а также с функцией одного из белков, к которым приковано большое внимание геронтологов: белка p66Shc, названного академиком В.П. Скулачёвым «посредником запрограммированной гибели организма» . И потому знание эпигенетических основ возрастных изменений может принести нам существенную пользу в борьбе за продление жизни и здоровую старость.
Итоги и перспективы
Изучение эпигенетических механизмов помогло понять очень важную истину: человеческая судьба формируется большей частью не астрологическими прогнозами, а поведением самогό человека и его родителей. Эпигенетика совершенно ясно показывает, что очень многое в жизни зависит от нас, и в наших силах поменять жизнь к лучшему.
Эпигенетика также стирает границы между человеком и внешней средой. Очевидно, что никто не может чувствовать себя в безопасности, пока практикуется масштабное использование опасных химических веществ. Пестициды винклозолин и метоксихлор, применяющиеся в сельском хозяйстве и действующие как «эндокринные разрушители», ртуть из промышленных отходов и бисфенол А из разлагающегося пластика проникают в почву и в воду рек и морей. А потом вместе с продуктами и водой попадают в организм человека. И это — реальная угроза для человечества.
Но есть и хорошие новости. В отличие от относительно стабильной генетической информации, эпигенетические «метки» при определенных условиях могут быть обратимыми. И это позволяет разработать принципиально новые стратегии и методы борьбы с самыми распространенными болезнями: методы, нацеленные на устранение* тех эпигенетических модификаций, которые возникли у человека при воздействии неблагоприятных факторов. Не случайно нынешнее столетие некоторые ученые называют веком эпигенетики. При изучении истории развития естественных наук, биологии и генетики в частности, может сложиться впечатление, что все предыдущие годы были большим подготовительным этапом, накоплением сил перед открытиями действительно сверхважного значения. И, вероятно, мы сегодня стоим на пороге этих открытий.
* — Как это может реализовываться (и реализуется ужé), описано в статье «Пилюли для эпигенома»
Эпигенетика - относительно новая отрасль генетики, которую называют одним из наиболее важных биологических открытий с момента обнаружения ДНК. Раньше считалось, что набор генов, с которым мы рождаемся, необратимо определяет нашу жизнь. Однако теперь известно, что гены можно «включать» и «выключать», а также добиться их большей или меньшей экспрессии под воздействием различных факторов образа жизни. сайт расскажет, что такое эпигенетика, как она работает, и что Вы можете сделать, чтобы повысить шансы на выигрыш в «лотерею здоровья».
Эпигенетика: изменения в образе жизни - ключ к изменению генов
Эпигенетика - наука, которая изучает процессы, приводящие к изменению активности генов без изменения последовательности ДНК. Проще говоря, эпигенетика изучает воздействие внешних факторов на активность генов.
В ходе проекта «Геном человека» было идентифицировано 25,000 генов в человеческой ДНК. ДНК можно назвать кодом, который организм использует для построения и перестройки самого себя. Однако генам и самим нужны «инструкции», по которым они определяют необходимые действия и время их выполнения.
Эпигенетические модификации и являются теми самыми инструкциями. Существует несколько видов таких модификаций, однако двумя основными из них являются те, которые затрагивают метильные группы (углерод и водород) и гистоны (белки).
Чтобы понять, как работают модификации, представим, что ген - это лампочка. Метильные группы действуют в роли выключателя света (т.е. гена), а гистоны - в качестве регулятора силы света (т.е. они регулируют уровень активности генов). Так вот, считается, что у человека есть четыре миллиона таких выключателей, которые приводятся в действие под влиянием образа жизни и внешних факторов.
Ключом к пониманию влияния внешних факторов на активность генов стали наблюдения за жизнью однояйцевых близнецов. Наблюдения показали, насколько сильными могут быть изменения в генах таких близнецов, ведущих разный образ жизни в разных внешних условиях. По идее, у однояйцевых близнецов болезни должны быть «общими», однако зачастую это не так: алкоголизм, болезнь Альцгеймера, биполярное расстройство, шизофрения, диабет, рак, болезнь Крона и ревматоидный артрит могут проявляться только у одного близнеца в зависимости от различных факторов. Причиной этого является эпигенетический дрифт - возрастное изменение экспрессии генов.
Секреты эпигенетики: как факторы образа жизни влияют на гены
Исследования в области эпигенетики показали, что только 5% генных мутаций, связанных с болезнями, являются полностью детерминированными; на остальные 95% можно повлиять посредством питания, поведения и прочих факторов внешней среды. Программа здорового образа жизни позволяет изменить активность от 4000 до 5000 различных генов.
Мы не просто являемся суммой генов, с которыми были рождены. Именно человек является пользователем, именно он управляет своими генами. При этом не столь важно, какие «генетические карты» раздала Вам природа - важно, что Вы с ними будете делать.
Эпигенетика находится на начальной стадии развития, многое еще предстоит узнать, однако существуют сведения о том, какие основные факторы образа жизни влияют на экспрессию генов.
- Питание, сон и упражнения
Не удивительно, что питание способно влиять на состояние ДНК. Рацион, насыщенный переработанными углеводами, приводит к «атакам» ДНК высокими уровнями глюкозы в крови. С другой стороны, обратить повреждения ДНК могут:
- сульфорафан (содержится в брокколи);
- куркумин (в составе куркумы);
- эпигаллокатехин-3-галлат (есть в зеленом чае);
- ресвератрол (содержится в винограде и вине).
Что касается сна, всего неделя недосыпа негативно сказывается на активности более 700 генов. На экспрессии генов (117) положительно сказываются занятия спортом.
- Стресс, отношения и даже мысли
Эпигенетики утверждают, что не только такие «материальные» факторы, как диета, сон и спорт, влияют на гены. Как оказывается, стресс, отношения с людьми и Ваши мысли тоже являются весомыми факторами, влияющими на экспрессию генов. Так:
- медитация подавляет экспрессию провоспалительных генов, помогая бороться с воспалениями, т.е. защититься от болезни Альцгеймера, рака, болезней сердца и диабета; при этом эффект такой практики виден уже через 8 часов занятий;
- 400 научных исследований показали, что проявление благодарности, доброта, оптимизм и различные техники, которые задействуют разум и тело, положительно влияют на экспрессию генов;
- отсутствие активности, плохое питание, постоянные негативные эмоции, токсины и вредные привычки, а также травмы и стрессы запускают негативные эпигенетичекие изменения.
Длительность результатов эпигенетических изменений и будущее эпигенетики
Одним из наиболее потрясающих и противоречивых открытий является то, что эпигенетические изменения передаются следующим поколениям без изменения последовательности генов. Доктор Митчелл Гейнор, автор книги «План генной терапии: Возьмите генетическую судьбу под контроль при помощи питания и образа жизни», считает, что экспрессия генов также передается по наследству.
Эпигенетика, считает доктор Рэнди Джиртл, доказывает, что мы также несем ответственность за целостность нашего генома. Раньше мы считали, что от генов зависит все. Эпигенетика позволяет понять, что наше поведение и привычки могут повлиять на экспрессию генов у будущих поколений.
Эпигенетика - сложная наука, которая имеет огромный потенциал. Специалистам предстоит проделать еще много работы, чтобы определить, какие именно факторы окружающей среды влияют на наши гены, как мы можем (и можем ли) обратить заболевания вспять или максимально эффективно их предотвратить.
