Повреждение клетки – типичный патологический процесс, основу которого составляет нарушение внутриклеточного гомеостаза, приводящее к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей.
В зависимости от скорости развития повреждения различают:
Острое повреждение,
Хроническое повреждение.
В зависимости от периода жизненного цикла,
на который приходится повреждение различают:
Митотическое повреждение,
Интерфазное повреждение.
В зависимости от степени нарушений внутриклеточного гомеостаза различают:
Обратимое повреждение,
Необратимое повреждение.
Причинные факторы, вызывающие повреждение клетки, разделяются по природе на:
¨ биологические (вирусы, бактерии, грибы и более высоко развитые организмы, биологические, растительные и животные яды и т.п.);
¨ физические (механические, высокая и низкая температура, излучение, электрический ток, перепады барометрического давления, изменения Росм в клетке);
¨ химические (лекарственные вещества, алкоголь, никотин, химические яды, высокие концентрации кислорода, свободные радикалы и др.).
Выделяют следующие стадии повреждения:
1. Стадия паранекроза – обратимое повреждение клеток. При этом после прекращения действия повреждающего фактора клетка восстанавливает свою функцию. Эта первая обратимая стадия направлена на компенсацию нарушений, вызванных повреждающим фактором.
Она включает:
Увеличение проницаемости клеточной мембраны для ионов Са 2+ ;
Незначительное увеличение проницаемости клеточной мембраны для ионов Na+,
незначительное набухание митохондрий
2. Стадия некробиоза – глубокая, частично необратимая стадия – процесс отмирания клеток, состояние, при котором клетка находится «между жизнью и смертью». Развивается при более сильном или более длительном воздействии повреждающего фактора.
Цитологические признаки некробиоза:
Консолидация ядра (кариопикноз),
Растворение ядра (кариолизис),
Распад ядра на мелкие глыбки (кариорексис),
Митохондрии набухают еще больше, окислительное фосфорилирование разобщаются, клетка переходит на анаэробный гликолиз (в цитоплазме), в результате чего уменьшается образование АТФ и развивается внутриклеточный ацидоз из-за накопления молочной кислоты, образующейся при анаэробном гликолизе.
3. Стадия некроза – посмертные изменения необратимого характера, заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении клетки и денатурации белков. Это процесс деструкции клетки после полного прекращения ее жизнедеятельности. Наступает гибель всех органелл.
4. Аутолиз – саморазрушение погибших клеток в результате гидролиза компонентов клетки и межклеточного вещества под влиянием ферментов лизосом.
Механизмы повреждения клеточных мембран.
Повреждение мембраны рассматривается как центральное звено в патогенезе необратимого повреждения клетки, независимо от того, какой повреждающий фактор вызывает данное повреждение. Разрушается цитоскелет, теряется гибкость и «рыхлость» мембраны, необходимые для функционирования поверхностных мембранных белков (рецепторов и ферментов) и трансмембранных гликопротеидов (формирующих мембранные каналы); нарушается избирательная проницаемость мембраны, изменяется концентрация ионов (особенно натрия и кальция).
ПОВРЕЖДЕНИЯ. НЕКРОЗ. АПОПТОЗ
Под воздействием избыточных физиологических, а также пато-логических стимулов в клетках развивается процесс адаптации
,
в результате которого они достигают устойчивого состояния, позво-ляющего приспособиться к новым условиям. Если лимиты адапта-ционного ответа клетки исчерпаны, а адаптация невозможна, насту-пает повреждение клетки . До определенного предела повреждение клетки обратимо. Однако, если неблагоприятный фактор действует постоянно или его интенсивность очень велика, наступает необра-тимое повреждение клетки и ее смерть (схема 2.1).
Смерть клетки -конечный результат ее повреждения, наиболее распространенное событие в патологии, сопровождающее существо-вание любого типа клетки, главное следствие ишемии (местного малокровия ткани), инфекции, интоксикации, иммунных реакций. Это естественное событие в процессе нормального эмбриогенеза, развития лимфоидной ткани, инволюции органа под действием гор-монов , а также желанный результат при радиотерапии и химиоте-рапии рака.
| Повреждение и гибель клетки | Схема 2.1. | |||||||||
| Воздействие | ||||||||||
| Повышенная | Обратимое повреждение | |||||||||
| клетки | ||||||||||
| Продолжающееся | ||||||||||
| воздействие | ||||||||||
| Сильное | ||||||||||
| Адаптация | Среднее | |||||||||
| Гипертрофия | Атрофия | Необратимое | |||||||||
| Метаплазия | повреждение | ||||||||||
| Гиперплазия | |||||||||||
| Дисплазия | клетки | ||||||||||
| Прекращение | |||||||||||
| воздействия | |||||||||||
| Нормальная | Некроз | ||||||||||
| клетка | |||||||||||
Ге н е т и ч е с к и е п о в р е ж д е н и я клеток могут быть следст-вием, как правило, врожденных пороков развития, например, болезни Дауна. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с эн-зимопатиями.
Д и с б а л а н с п и т а н и я нередко является основной причи-ной повреждения клеток. Дефицит белковой пищи, специфичес-ких витаминов остаются распространенным явлением во многих странах.
Механизмы повреждения клеток. Молекулярные механизмы повреждения клеток , приводящие к их смерти, очень сложны. Так же, как существует много причин повреждения клеток, так и нет общего единого механизма их смерти.
Хотя точку приложения повреждающего агента не всегда удается определить, известны четыре наиболее чувствительные внутрикле-точные системы. Во-первых, это поддержание целостности клеточ-ных мембран, от чего зависит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл, во-вторых, аэробное дыхание, включающее окислительное фосфорилирование и образование АТФ, в-третьих, синтез ферментов и структурных белков, в-четвертых, сохранение генетического аппарата клетки.
Структурные и биохимические элементы клетки настолько тесно связаны, что повреждение в одном месте приводит к обширным вто-ричным эффектам. Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос, который поддерживает ионно-жидко-стный баланс, что, в свою очередь, вызывает нарушение внутрикле-точного содержания ионов и воды.
Морфологические изменения выявляются только после того, когда нарушения биологической системы клетки проходят некий критический уровень. Причем, развитие морфологических призна-ков смертельного повреждения клетки занимает больше времени , чем появление обратимых изменений. Например, набухание клетки обратимо и может развиться в течение нескольких минут. Однако достоверные светооптические изменения, свидетельствующие о смерти клетки, обнаруживаются в миокарде лишь через 10-12 ч после тотальной ишемии, хотя и известно, что необратимые повреж-дения наступают уже через 20-60 мин. Естественно, ультраструк-турные повреждения будут видны раньше, чем светооптические.
Реакция клеток на повреждающие воздействия зависит от типа, продолжительности и тяжести последних. Так, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые измене-ния, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная
ишемия приводят к немедленной гибели клетки или медленному необратимому повреждению, приводящему к клеточной смерти.
Тип, состояние и приспособляемость клетки также влияют на последствия ее повреждения. Для ответа клетки на повреждение важны ее гормональный статус, характер питания и метаболические потребности. Поперечнополосатая мышца голени в покое, напри-мер, может обойтись без кровоснабжения, а сердечная мышца - нет. Одни и те же концентрации токсина , например, четыреххлористого углерода, могут быть безопасными для одного индивидуума, но при-водят к гибели клеток печени у другого, что объясняется содержанием
печени ферментов, расщепляющих четыреххлористый углерод до нетоксичных продуктов.
Механизмы действия многих агентов хорошо известны. Ряд токси-нов вызывает повреждение клеток, воздействуя на эндогенные субст-раты или ферменты. При этом особенно чувствительными являются гликолиз, цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирова-ние на внутренних мембранах митохондрий. Цианид, например, инак-тивирует цитохромоксидазу, а флуороацетат препятствует реализации цикла лимонной кислоты, что приводит к истощению АТФ. Некото-рые анаэробные бактерии, такие как Clostridium perfringens, вырабаты-вают фосфолипазы, атакующие фосфолипиды клеточных мембран.
Наиболее важными для развития повреждения и смерти клетки считают четыре механизма.
Во-первых, в основе повреждения клет-ки при ишемии лежит отсутствие кислорода. При недостаточном поступлении кислорода в ткани образуются его свободные радикалы, вызывающие перекисное окисление липидов, что оказывает разру-шительное действие на клетки.
Во-вторых, особую роль в повреждении клетки имеет нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций присутствует в цитозоле
исключительно низких концентрациях по сравнению с таковым вне клетки. Это состояние поддерживается связанными с клеточной
мембраной энергозависимыми Са 2+ и Мg 2+ - АТФазами. Ишемия и некоторые токсины вызывают увеличение концентрации кальция
В-третьих, потеря митохондриями пиридин-нуклеотидов и после-дующее истощение АТФ, а также снижение синтеза АТФ являются характерными как для ишемического, так и токсического поврежде-ния клеток. Высокоэнергетические фосфаты в форме АТФ необхо-димы для многих процессов синтеза и расщепления, происходящих в клетках. К этим процессам относятся мембранный транспорт, син-тез белка, липогенез и реакции деацилирования-реацилирования, необходимые для фосфолипидного обмена (ацилирование - введе-ние в молекулы остатка карбоновых кислот). Имеется достаточно данных о том, что истощение АТФ играет важную роль в потере целостности плазмолеммы, что характерно для смерти клетки.
В-четвертых, ранняя потеря избирательной проницаемости плазматической мембраной - постоянный признак всех видов по-вреждения клеток. Такие дефекты могут возникать из-за потери АТФ и активации фосфолипаз. Кроме того, плазматическая мембрана мо-жет быть повреждена в результате прямого действия некоторых бак-териальных токсинов, вирусных белков, компонентов комплемента, веществ из лизированных лимфоцитов (перфоринов), а также ряда физических и химических агентов.
Патологическая физиология [Учебник для студентов мед. вузов]
Н. Н. Зайко, Ю. В. Быць, А. В. Атаман и др. К.: "Логос", 1996
Повреждение клетки - типический патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей.
В зависимости от скорости развития и выраженности основных проявлений повреждение клетки может быть острым и хроническим. Острое повреждение развивается быстро, как правило, в результате однократного, но интенсивного повреждающего воздействия, в то время как хроническое - протекает медленно и является следствием многократных, но менее интенсивных патогенных влияний.
В зависимости от периода жизненного цикла, на который приходится действие повреждающего агента, повреждение клетки может быть митотическим и интерфазным .
В зависимости от степени нарушения внутриклеточного гомеостаза повреждение бывает обратимым и необратимым .
Выделяют два патогенетических варианта повреждения клеток.
1. Насильственный вариант. Развивается в случае действия на исходно здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована. Наиболее чувствительны к данному варианту повреждения функционально малоактивные клетки, обладающие малой мощностью собственных гомеостатических механизмов.
2. Цитопатический вариант. Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, запускающим патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими. К цитопатическому варианту относятся все виды повреждения клетки вследствие отсутствия каких-либо необходимых ей компонентов (гипоксическое, при голодании, гиповитаминозное, нервнотрофическое, при антиоксидантной недостаточности, при генетических дефектах и др.). К цитопатическому повреждению наиболее чувствительны те клетки, интенсивность возмущений, а следовательно, и функциональная активность которых в естественных условиях очень высоки (нейроны, миокардиоциты).
Этиология. Нарушения внутриклеточного гомеостаза, составляющие сущность повреждения клетки, могут возникать как в результате непосредственного воздействия на клетку патогенного агента, так и опосредованно, вследствие нарушений постоянства внутренней среды самого организма.
Непосредственное (первичное) повреждение. В зависимости от происхождения все факторы, способные при взаимодействии с клеткой вызвать ее повреждение, можно разделить на 3 группы:
1. Факторы физической природы. К ним относятся механическое воздействие, высокая и низкая температура, ультрафиолетовые лучи, ионизирующая радиация и др.
2. Факторы химического происхождения. Повреждение клетки могут вызвать неорганические вещества (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов), низкомолекулярные органические соединения (фенолы, альдегиды, галогенопроизводные), высокомолекулярные соединения (гидролитические ферменты, основные катионные белки, иммуноглобулины, комплексы антиген-антитело, комплемент). В настоящее время описано более 20 000 химических соединений, оказывающих повреждающее действие.
3. Факторы биологической природы. К ним относятся микроорганизмы, способные взаимодействовать с клетками организма - вирусы, бактерии, простейшие.
Опосредованное (вторичное) повреждение. Возникает как следствие первичных нарушений постоянства внутренней среды организма. К повреждению клетки приводят гипоксия, гипо- и гипертермия, ацидоз и алкалоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия, гиповитаминозы, повышение содержания в организме конечных продуктов метаболизма, оказывающих токсическое действие (аммиак, билирубин и др.).
Патогенез. Можно выделить 6 групп молекулярных механизмов, имеющих важное значение в патогенезе повреждения клетки: липидные, кальциевые, электролитно-осмотические, ацидотические, протеиновые и нуклеиновые.
Липидные механизмы повреждения клетки включают в себя перекисное окисление липидов, активацию мембранных фосфолипаз и детергентное действие свободных жирных кислот.
1. Перекисным окислением липидов (ПОЛ) называется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди которых наибольшее значение имеют: О 2 - - супероксидный анион-радикал (в водной среде находится в виде НО 2 ); ОН - гидроксильный радикал; Н - водородный радикал; О 2 - синглетный (возбужденный) кислород, у которого один из электронов перешел на более высокий энергетический уровень.
В процессе повреждения клетки возможны 2 механизма активации ПОЛ.
Первый механизм - избыточное образование первичных свободных радикалов. В такой ситуации имеющиеся в клетке антиоксидантные системы не в состоянии "потушить" реакции ПОЛ. По данному механизму происходит активация ПОЛ в случае повреждающего воздействия на клетку ультрафиолетовых лучей, ионизирующей радиации, гипероксии, некоторых ядов, в частности четыреххлористого углерода; в условиях сильного стресса (образование свободных радикалов из катехоламинов); при гипервитаминозе Д (образование свободных радикалов в результате процессов аутоокисления эргокальциферола).
Второй механизм активации ПОЛ - нарушение функционирования антиоксидантных систем клетки. В этом случае инициаторами ПОЛ являются первичные свободные радикалы, образующиеся в процессе естественно протекающего обмена веществ. Антиоксидантная недостаточность может быть обусловлена наследственными и приобретенными нарушениями синтеза антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы); дефицитом железа, меди, селена, необходимых для функционирования этих ферментов; гиповитаминозами Е, С; нарушениями пентозного цикла и цикла Кребса, в реакциях которых образуются НАДФН и НАДН, обеспечивающие восстановление истинных и вспомогательных антиоксидантов и, наконец, действием детергентов, вследствие чего нарушается строение липидного бислоя мембран и открывается доступ свободных радикалов к обычно скрытым в гидрофобном слое ненасыщенным жирным кислотам. Независимо от механизма активации ПОЛ в клетке развиваются тяжелые изменения, связанные с нарушениями барьерной и матричной функции клеточных мембран.
2. Активация мембранных фосфолипаз. В патогенезе повреждения клетки важное значение имеет чрезмерная активация фосфолипазы А, - фермента, осуществляющего гидролитическое отщепление ненасыщенной жирной кислоты - одного из двух гидрофобных хвостов молекулы фосфолипида.
Освободившиеся под действием фосфолипазы А, ненасыщенные жирные кислоты (арахидоновая, пентаноевая и др.) расходуются на образование физиологически активных соединений - простагландинов и лейкотриенов. Оставшаяся часть молекулы фосфолипида (лизофосфолипид) имеет лишь один жирнокислотный "хвост", вследствие чего обладает способностью к мицеллообразованию и является очень сильным детергентом. С детергентным действием лизофосфолипидов и связано повреждение клеточных мембран в условиях чрезмерной активации фосфолипазы А,. Основным фактором, вызывающим такую активацию, является высокая концентрация ионов Ca в цитоплазме клетки.
3. Детергентное действие избытка свободных жирных кислот. Свободные жирные кислоты в больших концентрациях, так же как и лизофосфолипиды, оказывают детергентное действие и вызывают нарушение липидного бислоя мембран. Можно выделить четыре основных механизма повышения содержания свободных жирных кислот в клетке:
1. усиленное поступление свободных жирных кислот в клетку при гиперлипоцидемии (повышении концентрации свободных жирных кислот в крови), что наблюдается при активации липолиза в жировой ткани, в частности, при стрессе, сахарном диабете;
2. усиленное освобождение свободных жирных кислот в лизосомах из триглицеридной части липопротеидов, поступающих в клетку, что имеет место в условиях гиперлипопротеинемий, сопровождающих развитие атеросклероза;
3. усиленное освобождение свободных жирных кислот из фосфолипидов мембран под действием уже упоминавшихся мембранных фосфолипаз;
4. нарушение использования клеткой свободных жирных кислот в качестве источника энергии, что отмечается при уменьшении активности ферментов Р-окисления и цикла Кребса, а также при гипоксии. Для того чтобы предотвратить повреждающее действие избытка жирных кислот, клетка располагает системой ферментов, которые переводят свободные жирные кислоты в триглицериды. При этом наблюдается несвойственное в норме отложение последних в клетке в виде жировых капель, т. е. возникает жировая дистрофия клетки.
Описанные выше липидные механизмы повреждения приводят к нарушению двух основных функций липидного бислоя клеточных мембран: барьерной и матричной. В основе нарушения барьерной функции мембран лежат два основных механизма: ионофорный и механизм электрического пробоя. Первый из них обусловлен появлением в клетке веществ, обладающих свойствами ионофоров, т. е. соединений, способных облегчать диффузию ионов через мембрану благодаря образованию проходимых через ее слои комплексов иона и ионофора. В процессе активации перекисного окисления липидов среди промежуточных продуктов его реакций появляются вещества - ионофоры по отношению к ионам кальция и водорода, в результате чего повышается проницаемость клеточных мембран для указанных ионов. Второй механизм ("самопробой") реализуется за счет существующей на многих мембранах (плазматической, внутренней митохондриальной) разности потенциалов. В результате появления гидрофильных продуктов перекисного окисления липидов, а также вследствие детергентного действия лизофосфолипидов и избытка свободных жирных кислот нарушаются электроизолирующие свойства гидрофобного слоя клеточных мембран, уменьшается электрическая их стабильность, что приводит к электрическому пробою мембраны, т. е. к электромеханическому ее разрыву с образованием новых трансмембранных каналов ионной проводимости.
Сущность матричной функции липидного бислоя мембран состоит в том, что в нем вмонтированы мембранные ферменты и некоторые специализированные белки. В процессе перекисного окисления липидов нарушается активность мембранных ферментов в связи с изменением их липидного микроокружения, во многом определяющего свойства белковых молекул. Кроме того, в ходе реакций ПОЛ может произойти образование "сшивок" между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисление сульфгидрильных групп активных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов.
Кальциевые механизмы. Целый ряд важных патогенетических механизмов повреждения клетки обусловлен повышением концентрации ионов кальция в ее цитоплазме. В основе такого повышения могут лежать 2 механизма: избыточное поступление ионов Ca в цитоплазму и нарушение удаления их из цитоплазмы.
Избыточное поступление ионизированного кальция в цитоплазму может осуществляться через неповрежденную плазматическую мембрану в случае повышения градиента его концентрации, например при гиперкальциемии. Однако гораздо чаще поступление кальция в цитоплазму усиливается в результате нарушения барьерной функции мембран, как это имеет место в условиях активации уже рассмотренных липидных механизмов повреждения клетки.
Удаление ионов Ca из цитоплазмы нарушается вследствие недостаточности трех основных кальцийтранспортирующих систем клетки:
1. Ca-насосов плазматической мембраны и эндоплазматического ретикулума;
2. Na-Ca-обменного механизма и
3. Ca-аккумулирующей функции митохондрий.
Нарушение функционирования Ca-насосов может быть связано с наследственно обусловленными и приобретенными дефектами белковых компонентов Ca-насосов, а также с уменьшением в клетке концентрации АТФ, необходимой для осуществления процессов активного транспорта. Дефицит АТФ в клетке в свою очередь закономерно возникает в условиях нарушения энергетического обмена: при недостаточности энергетических источников в клетке, при гипоксии, при уменьшении активности ферментов гликолиза и цикла Кребса, при угнетении процессов клеточного дыхания и окислительного фосфорилирования. Na-Ca-обменный механизм удаления ионизированного кальция из цитоплазмы обеспечивается энергией градиента концентраций ионов Na по обе стороны плазматической мембраны. Поэтому основной причиной нарушения Na-Ca-обмена является уменьшение указанного градиента, что происходит в условиях нарушения функции Na-К-насоса, создающего этот градиент.
Ca-аккумулирующая функция митохондрий является одним из альтернативных путей использования энергии транспорта электронов по дыхательной цепи, когда освобождающаяся энергия идет не на синтез АТФ, а на транспорт ионов Ca из цитоплазмы в митохондрии против концентрационного градиента. С учетом этого Ca-аккумулирующая функция митохондрий угнетается во всех случаях нарушения процессов транспорта электронов по дыхательной цепи.
Стойкое повышение содержания ионов Ca в цитоплазме вызывает ряд важных последствий:
1. нарушение специфических функций клетки, в осуществлении которых принимают участие ионы Ca; примером является развитие контрактуры миофибрилл мышечных клеток. При этом утрачивается способность таких клеток к расслаблению, а пересокращенные миофибриллы подвергаются разрушению под действием активированных избытком кальция протеолитических ферментов;
2. активация фосфолипазы А, (см. выше);
3. разобщение окисления и фосфорилирования.
В условиях повышения концентрации ионов Ca в цитоплазме данный эффект возникает в результате использования энергии клеточного дыхания не на синтез АТФ, а на транспорт кальция из цитоплазмы в митохондрии. Кроме того, важное значение имеет повышение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны под влиянием фосфолипазы А2, активированной избытком ионов кальция.
Электролитно-осмотические механизмы. Электролитно-осмотические механизмы повреждения клетки обусловлены сдвигами в содержании главных клеточных катионов: Na и К. Выравнивание концентраций этих ионов по обе стороны плазматической мембраны приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ионов Na и уменьшению концентрации ионов К в клетке. В основе указанных сдвигов могут лежать два механизма:
1) усиленная диффузия ионов через плазматическую мембрану
2) нарушение механизмов активного транспорта Na и К, обеспечивающих поддержание концентрационных градиентов указанных ионов.
Усиление диффузии ионов Na в клетку и выход ионов К из клетки могут происходить как через неповрежденную плазматическую мембрану в условиях общих нарушений водно-электролитного обмена в организме (гипернатриемия, гипокалиемия), так и при нарушении барьерной функции плазматической мембраны. Перемещение ионов Na и К в этих случаях осуществляется через имеющиеся и вновь образовавшиеся каналы ионной проводимости за счет существующих концентрационного и электрического градиентов.
Основу нарушений активного транспорта ионов Na и К через плазматическую мембрану составляет недостаточность Na-К-насосов. Главной причиной нарушений работы этих механизмов является дефицит АТФ, за счет энергии которой достигается перемещение ионов Na и К против электрохимического градиента. Поскольку основным источником АТФ для Na-К-насосов является гликолиз, то нарушения этого процесса при недостаточном поступлении глюкозы в клетку или уменьшении активности соответствующих ферментов будет приводить к рассматриваемым здесь электролитным сдвигам. Причиной нарушения функции Na-К-насосов может быть также изменение свойств липидного бислоя наружной клеточной мембраны и, в частности, увеличение содержания в нем холестерина, что наблюдается при атеросклерозе. Угнетение работы Na-К-насосов вызывается и целой группой специфических ингибиторов Na-К-АТФазы (строфантин, оубаин и др.).
Сдвиги электролитного состава клетки в процессе ее повреждения проявляются развитием ряда изменений, среди которых наиболее важными являются:
1. потеря клеткой электрического мембранного потенциала (потенциала покоя),
2. отек клетки
3. осмотическое растяжение мембран, приводящее к нарушению их барьерной функции.
Ацидотические механизмы. В основе этой группы механизмов повреждения лежит увеличение концентрации ионов водорода в клетке, т.е. внутриклеточный ацидоз.
Развитие внутриклеточного ацидоза может быть обусловлено следующими механизмами:
1. избыточным поступлением ионов водорода в клетку из внеклеточной среды, что наблюдается в условиях общих нарушений кислотно-основного гомеостаза в организме - при декомпенсированных газовом и негазовом ацидозе;
2. избыточным образованием кислых продуктов в самой клетке, что отмечается при активации гликолиза (молочная кислота), нарушениях цикла Кребса (три-и дикарбоновые кислоты), гидролитическом расщеплении фосфолипидов клеточных мембран (жирные кислоты, фосфорная кислота), усиленном распаде свободных адениновых нуклеотидов (фосфорная кислота);
3. нарушением связывания ионов водорода в результате недостаточности буферных систем клетки; и, наконец,
4. нарушением выведения ионов водорода из клетки при недостаточности Na-Н-обменного механизма цитоплазматической мембраны, а также в условиях расстройства местного кровообращения в ткани.
Повышение внутриклеточной концентрации ионов водорода приводит к развитию ряда изменений:
1. нарушению функциональных свойств белков (ферментов, сократительных и др.) в результате изменений конформации их молекул;
2. активации лизосомальных гидролитических ферментов;
3. повышению проницаемости клеточных мембран вследствие изменения жидкостного состояния мембранных липидов.
Протеиновые механизмы включают в себя:
1. ингибирование ферментов (обратимое и необратимое);
2. денатурацию - т. е. нарушение нативного строения белковых молекул в результате изменений вторичной и третичной структуры белка, обусловленных разрывом нековалентных связей, и
3. протеолиз, осуществляющийся под действием лизосомальных гидролитических ферментов (катепсинов) и Ca-активируемых протеаз.
Основу нуклеиновых механизмов повреждения клеток составляют нарушения 3 процессов: репликации ДНК, транскрипции и трансляции.
На субклеточном уровне реализация рассмотренных выше молекулярных механизмов повреждения клетки приводит к нарушению строения и функции отдельных ее органелл. Поскольку большинство из них относится к мембранным образованиям, то универсальным механизмом повреждения субклеточных структур является нарушение проницаемости и целостности клеточных мембран. Суммируя приведенные в этом разделе сведения, можно выделить 5 основных механизмов повреждения мембран:
1. перекисное окисление липидов,
2. активация фосфолипаз,
3. осмотическое растяжение мембран,
4. адсорбция белков на мембране (например, комплексов антиген-антитело),
5. изменение фазового состояния мембранных липидов (ацидоз, изменения температуры).
Повреждение цитоплазматической мембраны может проявляться нарушениями ее барьерной функции, расстройствами систем активного транспорта веществ (Na-К- и Ca-насосов, Na-Ca- и Na-H-обменных механизмов и др.); изменениями белков, образующих специфические каналы ионной проводимости; повреждением рецепторных макромолекул, воспринимающих внешние регуляторные сигналы; нарушениями белковых комплексов, осуществляющих межклеточные взаимодействия и, наконец, изменениями гликопротеидов, определяющих антигенность клетки.
Наиболее характерными проявлениями повреждения митохондрий являются эффект разобщения окисления и фосфорилирования и угнетение клеточного дыхания.
Основным патогенетическим фактором разобщения окисления и фосфорилирования является нарушение барьерной функции внутренней митохондриальной мембраны, в результате чего не может быть реализован постулированный Митчелом хемиосмотический механизм сопряжения клеточного дыхания и ресинтеза АТФ. Повышение ионной проницаемости внутренней митохондриальной мембраны делает неэффективной работу водородной "помпы", приводит к падению электрохимического градиента, энергия которого обеспечивает в норме ресинтез АТФ в определенных точках митохондриальной мембраны благодаря встроенным здесь сложным АТФ-азным комплексам. Ситуация усугубляется также и тем, что переход ионов Na и К в митохондриальный матрикс закономерно сопровождается набуханием и отеком митохондрий. Это в свою очередь приводит к растяжению митохондриальной мембраны и, как следствие, к еще большему нарушению ее барьерных функций. В результате такого "порочного круга" разобщение окисления и фосфорилирования приобретает стойкий характер.
Повреждение эндоплазматического ретикулума проявляется нарушениями свойственных ему многочисленных функций: синтетической, детоксикационной, депонирующей и др. Повреждение лизосом сопровождается выходом и активацией многочисленных гидролитических ферментов, в результате чего повреждение клетки становится необратимым, происходит ее аутолиз.
С повреждением микротрубочек и микрофиламентов могут быть связаны изменение формы клетки, нарушение ее подвижности, угнетение процессов клеточного деления.
Все многообразные защитно-компенсаторные реакции клетки в ответ на ее повреждение можно условно разделить на 2 группы:
2. направленные на создание функционального покоя поврежденной клетки. Первая группа включает в себя активацию механизмов активного транспорта ионов, репаративный синтез поврежденных компонентов клетки, усиленную регенерацию антиоксидантных систем и др. Непременным условием реализации этих механизмов является достаточное энергетическое обеспечение клетки. Это достигается, с одной стороны, повышением интенсивности энергетического обмена (активация гликолиза, клеточного дыхания, пентозного цикла), а с другой, перераспределением имеющихся в клетке энергетических ресурсов.
Вторая группа реакций направлена на то, чтобы устранить возможные дополнительные сдвиги внутриклеточного гомеостаза при действии физиологических нервных и гуморальных возмущающих факторов (стабилизация повреждения) и свести к минимуму энергетические траты на выполнение специфических функций клетки, обеспечив таким образом энергетические ресурсы для восстановления нарушенного гомеостаза. Примером может служить образование в поврежденной клетке простагландинов, которые ингибируют аденилатциклазу и тем самым "охраняют" клетку от действия целого ряда медиаторов и гормонов (катехоламинов, тироксина и др.). При полном дефосфорилировании АТФ образуется аденозин, который, являясь естественным блокатором кальциевых каналов плазматической мембраны, препятствует запуску Ca-опосредуемых клеточных функций. Все перечисленные изменения, направленные на создание функционального покоя поврежденной клетки, имеют двойное значение. С одной стороны, они являются защитно-компенсаторными для самой клетки, поскольку помогают ей выжить в условиях действия повреждающего агента, с другой стороны, они имеют неблагоприятное значение для организма в целом, особенно если происходят в клетках жизненно важных органов.
Сообщение
Выполнил:
студентка 3 курса
лечебного факультета 10 группы
Нестерова Наталья Игоревна
Рязань, 2015
Характеристика понятия повреждение (альтерация) как основы патологии клетки .
Клетка – один из гистологических элементов организма. Для своего роста, дифференцировки (специализации), функционирования, приспособления и выживания она поддерживает собственный гомеостаз, осуществляет обмен веществ и энергии, реализует генетическую информацию, передает ее потомству, синтезирует компоненты межклеточного вещества и прямо или опосредованно участвует в выполнении всех функций организма.
Нарушение жизнедеятельности организма человека всегда так или иначе связано с изменением функционирования клеток. Клетки организма выполняют определенные функции. В совокупности они способны удовлетворять физиологические потребности организма в поддержании нормального гомеостаза. При воздействии избыточных физиологических или патологических стимулов в клетках может развиться процесс адаптации, следствием которого является достижение нового стационарного состояния, позволяющего им нормально функционировать в изменившихся условиях. Если резерв адаптационного ответа исчерпан, а адаптация не достигнута, наступает повреждение клетки. До определенного предела повреждение клетки обратимо, но даже если это нарушение имеет временный и обратимый характер, оно ухудшает состояние организма в целом. Если неблагоприятный фактор действует длительно или интенсивность его действия очень велика, наступает необратимое повреждение клетки и ее гибель.
Повреждение клетки – это такие изменения
- ее структуры, метаболизма,
-физико- химических свойств и функций, приводящие к многоликим расстройствам гомеостаза (постоянства рН, электролитов, воды, белков, углеводов, липидов, гормонов, витаминов и других ФАВ), а также снижению ее приспособляемости (к постоянно меняющимся условиям внешней и внутренней среды организма), резистентности (к действию разных повреждающих факторов) и продолжительности жизни.
Тип (вид) повреждения клетки зависит от :
- скорости развития основных проявлений нарушений функции клеток . Выделяют острое и хроническое повреждение клетки. Острое повреждение развивается быстро, и как правило, в результате однократного, но интенсивного повреждающего воздействия. Хроническое повреждение протекает медленно и является следствием многократного влияния, но менее интенсивного по силе повреждения агента;
- жизненного цикла клетки, на период которого приходится воздействие повреждающего фактора. Различают митотические и интерфазные повреждения;
- степени (глубины) нарушения клеточного гомеостаза – обратимые и необратимые повреждения;
- характера взаимодействия повреждающего фактора с клеткой . Если патогенный агент действует непосредственно на клетку, то говорят о прямом (первичном) ее повреждении. В условиях целостного организма влияние причины может осуществляться и через формирование цепи вторичных реакций. Например, при механической травме непосредственно в месте воздействия этого агента образуются биологически активные вещества (БАВ) – это продукты распада погибших клеток, гистамин, оксидазы, простогландины и др. соединения, синтезируемые поврежденными клетками. БАВ, в свою очередь, вызывают нарушения функции клеток, ранее не попавших под влияние данного фактора. Такое повреждение получило название опосредованное или вторичное . Воздействие этиологического фактора может проявляться опосредованно и через изменения нервных и эндокринных регуляций (шок, стресс), при отклонениях физико-химического состояния организма (ацидоз, алколоз), при нарушениях системного кровообращения (сердечная недостаточность), гипоксии, гипо- и гипертермия, гипо- и гипегликемия и др.
- характера повреждений вызванных определенным патогенным фактором . Рассматривают специфические и неспецифические повреждения.
Выделяют два патогенетических варианта повреждения клеток:
· 1. Насильственный. Развивается в случае действия на исходно здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована. Наиболее чувствительны к данному варианту повреждения функционально малоактивные клетки, обладающие малой мощностью собственных гомеостатических механизмов.
· 2. Цитопатический. Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, запускающим патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими. К цитопатическому варианту относятся все виды повреждения клетки, возникающего вследствие отсутствия каких-либо необходимых ей компонентов (гипоксическое, нервно-трофическое, при голодании, гиповитаминозах, недостаточности антиоксидантной системы, генетических дефектах и др.). К цитопатическому повреждению наиболее чувствительны те клетки, реактивность, а следовательно, и функциональная активность которых в естественных условиях очень высоки (нейроны, кардиомиоциты).
Основные причины повреждения клетки
В зависимости от происхождения выделяют следующие виды патогенных факторов:
Экзогенные (первичные) и эндогенные (первичные в результате прямого, вторичные в результате опосредованного повреждения клеток);
Инфекционные и неинфекционные
Первое событие, которое в конце концов приводит к повреждению клетки, - это взаимодействие повреждающего агента с мишенями-молекулами (табл. 3-1). Так, мишенями для ультрафиолетовых лучей могут быть ароматические группы белков, ферментов и рецепторов или нуклеотиды в молекулах ДНК и РНК. Мишенью для окиси углерода служат различные гемсодержащие ферменты. Мишенью при действии гипоксии оказываются митохондрии, которые перестают запасать энергию в форме АТФ, и т.д.
Примеры повреждающих агентов, действующих на клетку
Взаимодействие повреждающего фактора c мишенью может приводить к повреждению самой мишени, что наблюдается, например, при действии ультрафиолетовых лучей на клетки. В других случаях мишень не повреждается действующим агентом, но временно перестает функционировать. Именно это приводит в конечном счете к повреждению клетки в целом. Например, при действии цианистого калия выключается функция цитохромоксидазы, которая в данном случае служит мишенью для яда. Но фермент не повреждается: если удалить цианид из окружающей среды, функция цитохромоксидазы восстановится. Причиной гибели клетки является последующее повреждение клеточных структур, вызванное длительным прекращением энергообеспечения.
Таким образом, между моментом взаимодействия повреждающего агента с мишенью и процессом повреждения определенных клеточных структур может произойти целая цепь последовательных событий.
Важно отметить, что фактором повреждения может быть как недостаток (абсолютный, относительный), так и избыток (абсолютный, относительный) веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток и межклеточных структур, а также появление в организме веществ, не встречающихся в норме.
Повреждение органов начинается на молекулярном или клеточном уровне, поэтому изучение патологии начинается с познания причин и молекулярных механизмов структурных изменений, возникающих в клетках при их повреждении.
Структура нормальной клетки генетически направлена на осуществление определенного метаболизма, дифференцировку и специализацию. В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации. В результате этого процесса клетки могут достигать нового устойчивого состояния, позволяющего им приспособиться к подобным воздействиям. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, а адаптация невозможна, то возникает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Однако, если неблагоприятный фактор действует постоянно или его интенсивность очень велика, развивается необратимое повреждение, или смерть, клетки.
Смерть клетки - конечный результат ее повреждения, главное следствие ишемии, инфекции, интоксикации, иммунных реакций. Кроме того, это естественное событие в процессе нормального эмбриогенеза, развития лимфоидной ткани, инволюции органа под действием гормонов, а также желаемый результат радио- и химиотерапии при раке.
Существует два типа клеточной смерти - некроз и апоптоз.
Некроз - наиболее распространенный тип смерти клетки. Он проявляется ее резким набуханием и разрывом клеточной мембраны, денатурацией и коагуляцией цитоплазматических белков, разрушением клеточных органелл.
Апоптоз необходим для нормальной элиминации ненужных клеточных популяций в процессе эмбриогенеза и при различных физиологических процессах. Апоптоз встречается и при патологических процессах; в этом случае он сопровождается некрозом.
ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК
Различают следующие причины повреждения клеток.
1. Гипоксия. Она является исключительно важной и распространенной причиной повреждения и смерти клеток. Уменьшение кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях, обычно при атеросклерозе или тромбозе, является основной причиной гипоксии. Другой причиной может быть неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности. Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии и отравлении СО 2 - третья и наиболее редкая причина гипоксии. В зависимости от тяжести гипоксии клетки могут адаптироваться к ней, повреждаться или погибать.
2. Физические агенты. К ним относят механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружающей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиацию и электрический шок.
3. Химические агенты и лекарства. Даже простые химические соединения, такие как глюкоза и поваренная соль, в повышенных концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредственно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Кислород в высоких концентрациях очень токсичен.
Следовые количества веществ, известных как яды (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов.
Разрушительным действием обладают также многие факторы окружающей среды: пыль, инсектициды и гербициды; промышленные и природные факторы, например уголь и асбест; социальные факторы: алкоголь, курение и наркотики; высокие дозы лекарств.
5. Иммунные реакции. Могут защищать организм, но могут вызвать и его смерть. Хотя иммунная система защищает организм от воздействия биологических агентов, тем не менее иммунные реакции могут привести к повреждению клеток. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней.
6. Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями, чаще отсутствием фермента.
7. Дисбаланс питания. Нередко является основной причиной повреждения клеток. Дефицит белковой пищи и витаминов остается распространенным явлением.
МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК
Молекулярные механизмы повреждения клеток, приводящие к их смерти, очень сложны. Существуют четыре наиболее чувствительные внутриклеточные системы:
Поддержание целости клеточных мембр"ан, от
которой зави
сит ионный и осмотический гомеостаз
клетки и ее органелл;
Аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорили-рованием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ);
Синтез ферментов и структурных белков;
Сохранение единства генетического аппарата клетки. Структурные и биохимические элементы клетки тесно взаимосвязаны. Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос мембраны, который поддерживает ионно-жидкостный баланс клетки, что приводит к нарушению внутриклеточного содержания ионов и воды.
Морфологические изменения становятся очевидными только после того, как нарушения биологической системы клетки проходят некий критический уровень, причем развитие морфологических признаков смертельного повреждения клетки занимает больше времени, чем появление обратимых изменений. Например, набухание клетки обратимо и может развиться в течение нескольких минут, а достоверные светооптические признаки смерти клетки в миокарде выявляются лишь спустя 10-12 ч после тотальной ишемии, хотя известно, что необратимые повреждения наступают уже через 20-60 мин. Естественно, ультраструктурные повреждения будут видны раньше, чем светооптические.
Реакция клеток на повреждающие воздействия зависит от типа, продолжительности действия и тяжести повреждающего фактора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны привести к немедленной гибели клетки или медленному необратимому повреждению, вызывающему клеточную смерть. Тип, состояние и приспособляемость клетки также определяют последствия ее повреждения. Для ответа клетки на повреждение важны ее гормональный статус, характер питания и метаболические потребности.
Механизмы действия многих повреждающих агентов хорошо известны. Так, многие токсины вызывают повреждение клеток, воздействуя на эндогенные субстраты или ферменты. Особенно чувствительны к действию токсинов гликолиз, цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование на внутренних мембранах митохондрий. Например, цианид инактивирует цито-хромоксидазу, а флуороацетат препятствует реализации цикла лимонной кислоты, что в результате приводит к недостаточности АТФ. Некоторые анаэробные бактерии, например Clostridium perfringens, высвобождают фосфолипиды, которые атакуют фос-фолипиды клеточных мембран, повреждая их.
Наиболее важными для развития повреждения и смерти клетки считают следующие четыре механизма.
1. При недостаточном поступлении кислорода в ткани образуются его свободные радикалы, вызывающие свободнора-дикальное пероксидное окисление липидов (СПОЛ), что оказывает разрушительное действие на клетки.
2. Особую роль в повреждении клетки играет нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитозоле присутствует в исключительно низких концентрациях по сравнению с таковым вне клетки. Это состояние поддерживается связанными с клеточной мембраной энергозависимыми Са 2+ , Mg 2+ -АТФазами. Ишемия и некоторые токсины вызывают увеличение концентрации кальция в цитозоле путем его избыточного поступления через плазматическую мембрану и высвобождения из митохондрий и эндоплазматической сети. Повышенное содержание кальция в клетке ведет к активации ряда ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).
3. Потеря митохондриями пиридиннуклеоти-дов и последующая недостаточность АТФ, а также снижение синтеза АТФ являются характерными как для ишемического, так и для токсического повреждения клеток. Высокоэнергетические фосфаты в форме АТФ требуются для многих процессов синтеза и расщепления, происходящих в клетках. К этим процессам относятся мембранный транспорт, синтез белка, липогенез и реакции деацилирования - реа-цилирования, необходимые для фосфолипидного обмена. Имеется много данных о том, что недостаточность АТФ играет роль в потере целости плазматической мембраны, что характерно для смерти клетки.
4. Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости - постоянный признак всех видов повреждения клеток. Такие дефекты могут возникать вследствие ряда событий, связанных с потерей АТФ и активацией фосфолипаз. Кроме того, плазматическая мембрана может быть повреждена в результате прямого воздействия некоторых бактериальных токсинов, вирусных белков, компонентов комплемента, веществ из лизированных лимфоцитов (перфоринов), а также ряда физических и химических агентов.
