История противоядий – история ядов. Отравление сильнодействующими ядовитыми веществами Ядовитые вещества и антидоты

Антидотизмом называется взаимодействие двух химически активных веществ с образованием неактивного. Понятие это относительное - ведь в разных средах активность веществ различна. Так, когда на Земле не было свободного кислорода, железо на поверхности не окислялось, никакой активности не наблюдалось.

По своей сути явление антидотизма представляет собой антагонизм двух соединений. Так, антидотом кислоты можно считать щелочь; при взаимодействии между собой они дадут соль и воду, которые химически нейтральны.

В медицине антидотом (а не антидодом, как некоторые пишут) называется препарат, подавляющий действие яда.

Лечение интоксикаций представляет собой комплексную терапию. Она включает в себя следующие мероприятия:

1. оказание первой помощи и механическое выведение хотя бы части яда;
2. введение противоядия;
3. борьба с негативными симптомами отравления.

Казалось бы, второй пункт может решить все проблемы, но это далеко не так. К тому времени, когда больной попадет в медицинское учреждение, яд уже начал свою работу, и в организме присутствует не только он, но и продукты его метаболизма. К тому же последствия действия отравляющего вещества тоже необходимо ликвидировать.

Часто терапия антидотом становится бесполезной или невозможной. Бывает это по двум причинам:

1. Прошло много времени с момента отравления. Такая ситуация возникает при отравлении ядовитыми грибами, когда симптомы отложены во времени, и после их проявления вводить антидот поздно.
2. Антидота не существует, или не может действовать в организме человека. То есть в лабораторных условиях химически нейтрализовать яд можно, а введение его в организм будет не меньшей нагрузкой, чем сам яд. Эту ситуацию можно сравнить с бактериальными инфекциями: бактерии, к примеру, гибнут в хлоре, но его человеку не дашь - он сам по себе яд.

Классификация противоядий

По принципу своего действия антидоты делятся на несколько групп, и, с точки зрения химии, их работа не всегда связана с прямой реакцией. По действующему механизму противоядия делят на следующие группы:

• химические;
• биохимические;
• фармакологические;
• физиологические;
• модифицирующие метаболизм яда;
• иммунные.

принцип действия	механизм	примеры
химические	непосредственное связывание яда с образованием нетоксичного или малотоксичного соединения	унитиол, мекаптид, тетацин
биохимические	разрушают химическую связь между ядом и клеткой-мишенью	пиридоксальфосфат, ацизол
фармакологические	антагонизм действию яда, противоположное действие	атропин, прозерин, хлорид калия
физиологические	схожий с предыдущим механизм, применяемый при отравлениях нервно-паралитическими ядами
модифицирующие метаболизм	препятствуют образованию токсичных метаболитов яда	этанол, АЦЦ
иммунные	химически разрушают белковый токсин	сыворотки от инфекционных токсинов и укусов змей

Комплексная терапия антидотами

Как правило, противоядия редко применяются изолированно. Это связано как со спецификой яда, так и с действием одного конкретного антидота. Часто возникают ситуации, когда после нейтрализации первого приходится выводить его метаболиты. Большинство препаратов, используемых при лечении отравлений, имеют широкий спектр действия, кроме химических и иммунных. Так, очень часто применяется атропин, причем при отравлении совершенно разными веществами, не имеющими ничего общего между собой ни по химической структуре, ни по действию.

Иммунные сыворотки очень часто вызывают аллергические реакции, поскольку сами являются белками, иногда для человеку чужеродными. Их введение должно производиться в условиях медицинского учреждения, где под рукой обязательно должны быть преднизолон и адреналин - на случай анафилактического шока.

Применение антидотов при отравлениях

Получить отравление можно разными путями - при работе на вредном производстве, при нахождении в зоне боевых действий, принимая лекарства, поев несвежей еды или ядовитых грибов. Первое, что вы можете сделать сами - это , если яд попал к вам через рот, или обеспечить доступ свежего воздуха при вдыхании яда. После этого следует обязательно обратиться к врачу, но на всякий случай знать, чем можно нейтрализовать тот или иной токсин, будет полезно.

Антидоты к различным ядохимикатам

яд	антидот	рекомендации
бензол, йод, мышьяк, соли свинца, синильная кислота	тиосульфат натрия	вводится внутривенно капельно, при – стройно высококонцентрированным раствором
соединения хрома, медный купорос, ртуть и ее соединения	унитиол	вводится внутривенно по 10 см3
белый фосфор	сульфат меди
ДДТ	хлористый кальций	внутривенно; одновременно даются мочегонные
зарин, зоман, оксихлорид фосфора	атропин	внутривенно; в полевых условиях вводится амфетамин, при отравлении оксихлоридом фосфора - изонитрозин внутривенно
метанол	этанол	по 50 гр внутрь черед каждые 2 часа
этанол, отравление алкоголем	атропин, кофеин	атропин подкожно
хлорофос	дипироксим	внутримышечно по 1 мл каждый час, при тяжелом состоянии дозу увеличить
хлор	морфин, эфедрин, атропин	пострадавшего вынести на воздух, атропин подкожно, морфин и эфедрин внутривенно
цианид калия	амилнитрит, нитрит натрия, метиленовый синий	амилнитрит нюхать, нитрит натрия внутривенно, метиленовый синий внутривенно на глюкозе
формальдегид	хлорид аммония	раствор для промывания желудка
соли таллия	берлинская лазурь	принимается внутрь
сулема и тетраэтилсвинец	раствор Стржижовского	для промывания желудка и приема внутрь
нитрат серебра	поваренная соль	раствор для промывания желудка

Как антидот при , точнее, ее парами используется также димеркаптопропанол. Амилнитрит применяется и при интоксикации сероводородом.

Отравление грибами

Сложность лечения таких отравлений состоит в позднем обращении ко врачу. часто опаздывают, от момента приема в пищу грибов проходит много времени. Но если своевременно обратиться в медицинское учреждение, то эффект от антидотов все-таки будет.

Передозировка лекарств

Такие случаи нередки. Причем далеко не всегда они связаны с суицидом. Чаще всего это результат самолечения и желания самостоятельно увеличить дозу. Иногда передозировка связана с лечением другого отравления, после чего появляется необходимость убрать лишнее вещество.

препараты	антидоты	примечания
трициклические антидепрессанты	физостигмин, аминостигмин	подкожно
антикоагулянты	викасол	внутримышечно
бэта-блокаторы	глюкагон и дофамин	внутривенно, при необходимости - адреналин
адреналин	фентоламин	внутривенно или внутрь (порошок и таблетки)
гепарин	протамина сульфат	внутривенно
атропин	пилокарпин	подкожно
пилокарпин	атропин	подкожно
изониазид	витамин В6	внутримышечно
инсулин	глюкоза, адреналин, глюкагон	внутривенно; адреналин – при гипогликемической коме
парацетамол	АЦЦ	внутривенно

Что интересно, отравление адреналином - явление нечастое, но антидот адреналина существует. А вот обратного применения этого гормона как антидота фентоламина - нет. Впрочем, передозировок этого препарата пока не зафиксировано.

Сыворотки и универсальные антидоты

Чаще всего при лечении таких отравлений применяют различные сыворотки, но в ряде случаев пользуются и фармакологическими препаратами. Так, при укусах змей и пауков вводят антивенин, при укусах скорпиона - атропин и эрготамин. Ввиду частых аллергических реакций делают инъекцию преднизолона. Он не является противоядием к этим токсинам; скорее, это антидот гистамина, выделяемого организмом в ответ на внедрение постороннего белка - как яда, так и сывороток против него.

К числу универсальных антидотов при таких отравлениях следует отнести также гепарин и хлористый кальций.

Порой наступают ситуации, когда организм подвергается «бомбардировке» различных ядовитых веществ и соединений. К человеку приходит отравление. Интоксикация – синдром очень тяжелый и отягощенный различными неприятными и опасными для жизни последствиями. Для нейтрализации данной патологии медики используют разнообразные антидоты.

Антидот – это средство (вещество), в задачи которого входит обезвреживание токсичных соединений путем входящих в состав лекарства химически активных веществ. Это антагонисты, препараты с эффектом противоядия. Они отлично справляются с пагубным влиянием токсичных веществ, влияя на определенные рецепторы организма.

Антидоты - средства, направленные на нейтрализацию различных ядов

Определенные лекарственные вещества, в силах которых нейтрализовывать яды различного происхождения. Именно эти токсины, оказываясь в организме, отравляют его и провоцируют развитие множества осложнений.

Слово «антидот» греческого происхождения. В переводе оно означает «даваемое против».

Объясняя, что такое антидот, определение данному термину можно дать следующее: это антипод яда, эффективное противоядие. Механизм воздействия данных веществ основывается на их контакте с токсинами. Итогом взаимодействия становится нейтрализация ядовитых соединений либо значительное послабление их вредоносных воздействий.

Антидоты химического происхождения

Кстати, в роли антидота способно выступать не только некий медикамент. Отличными способностями этого плана обладают некоторые продукты либо пищевые специализированные смеси . Например:

• глюкоза;
• сахароза;
• натуральный мед;
• витамин С (кислота аскорбиновая);
• молоко и кисломолочная продукция;
• витамины В группы (некоторые из них).

Данные вещества относятся к универсальным антидотам. Их эффективно можно использовать при ряде отравлений разнообразного характера.

Как выбрать антидот

Чтобы подобрать подходящее противоядие, следует учитывать некоторые нюансы состояния человека. К ним относятся:

1. Тип токсина, выступающего в роли яда.
2. Характер воздействия ядовитого вещества на организм.
3. Ожидаемую эффективность препарата. В некоторых случаях следует как можно скорее нейтрализовать токсин. Ведь некоторые из них являются смертельными.

Улучшение и стабилизация состояния во многом зависят от того, как быстро человек получит противоядие. Каждый из существующих и изученных ядов/токсинов обладает собственным антидотом.

Виды противоядий

Врачи, определяя, что такое антидот и для чего он применяется, в первую очередь ориентируются на ряд необходимых критериев . При этом учитывается и специфика использования противоядий.

Какие существуют антидоты

В медицинской практике существует несколько принятых классификаций антидотов. Современные медики опираются на перечень, предложенной в 1972 году профессором токсикологии Голиковым С. Н.

С учетом разработанной Голиковым теории, все виды противоядий можно классифицировать следующим образом:

1. Местного воздействия. Вещества, которые воздействуют на яды путем физического либо химического способа. Обезвреживание их идет на базе впитывания ядовитых соединений (абсорбция).
2. Резорбтивного действия. Нейтрализация токсинов идет на фоне химической реакции, которая появляется между метаболитами яда и противоядием.
3. Конкурентного воздействия. В данном случае работа антидота сводится к преобразованию токсинов в безвредные для организма вещества. Это происходит благодаря родству химического состава противоядия с рецепторами и структурными компонентами клеток организма.
4. Физиологические антидоты. Данные антагонисты работают на полное удаление из организма всех ядовитых составляющих, одновременно приводя в порядок работу поврежденных органов.
5. Иммунологические антагонисты. К этому классу противоядий относятся различные разработанные сыворотки, вакцины, разрушающие активность ядов.

Когда используют антагонистов

Антидоты необходимы при отравлениях любого вида. Интоксикации, особенно тяжелые, провоцируют глобальное нарушение функционирования всех внутренних систем и органов. Главная цель антидотов – воспрепятствовать продолжению разрушений, которые несут с собой яды. Также антагонисты реанимируют и восстанавливают поврежденные структуры системы и органов, пострадавших в результате действия ядов.

Какие существуют яды

Своевременное определение вида интоксикации и грамотный подбор противоядия являются самыми важными этапами при оказании помощи. Именно поэтому необходимо владеть информацией, какой антагонист поможет в том/ином случае.

Как выбрать противоядие

Чтобы обладать предварительной картиной выбора подходящего антагониста, можно воспользоваться следующей таблицей. Помните, что отравление тем или иным препаратом можно распознать по проявляющейся симптоматике. Итак:

Вид яда	Симптоматика отравления	Смертельная доза	Противоядие
метанол (метиловый спирт), метанол часто путают с этиловым спиртом и принимают внутрь в качестве алкоголя	признаки общего тяжелого отравления, помутнение сознания, исчезновение рефлексов, судороги, цианоз	20-100 мл, воздействие зависит от заполнения желудка, исходного состояния здоровья	этанол для окисления и вывода метанола, используют в пропорции 0,5 мл на кг массы каждые 4 часа, этанол могут вводить и внутривенно с раствором глюкозы
этанол, отравление наступает при приеме внутрь спиртных жидкостей, не предназначенных для этого, интоксикация может произойти и при потреблении суррогатного алкоголя	замедление рефлексов, нарушение координации, изменение размера зрачков, обильное потоотделение, цианоз, трудности с дыханием, хрипы при дыхании	4-12 г на каждый кг веса (это 300 мл чистого спирта 96%)	антагонистом выступают вещества, используемые при отравлении спиртным, что такое антидот алкоголя: Дисульфирам, Цианамид, Эспераль, данные средства помогают нейтрализовать и вывести этанол из организма
атропин (растительный алкалоид), содержится в некоторых ядовитых растениях: красавка, белена, дурман	сухость слизистых, угнетение дыхания, галлюцинации, нарушение зрения, расширение зрачков, паралич ЖКТ и мочевого пузыря, резкое возбуждение, которое сменяется сонливостью и потерей сознания	0,1 г – приблизительно около 40 ягод красавки	Прозерпин, вводится путем подкожной инъекции; Морфин – используют лишь в стадии возбуждения, при параличе и бессознательном состоянии применять его нельзя
ФОС (фосфорорганические вещества), используются в с/хозяйстве при борьбе с вредителями и обработке земли, отравление часто случается при вдыхании токсичных паров	сильное потовыделение, сужение зрачков, угнетение дыхания, слюнотечение, тахикардия, возбужденное состояние, которое переходит в коматозное	6 мг на кг веса	Атропин, антидот вводят внутривенно каждые четверть часа до стабилизации состояния
угарный газ (СО или монооксид углерода), отравление происходит на пожаре, при поломке различных бытовых приборов, работающих на топливе, при работе с ядовитыми соединениями	слабость, общая вялость, шум и звон в ушах, сильное головокружение, нарушение сознания, обморок и кома	0,1% во вдыхаемом воздухе в течение часа	Ацизол, вводится путем внутривенного вливания каждые 4-5 часов
мышьяк, включен в состав ядовитых препаратов, используемых при борьбе с грызунами и различных гербицидов, отравление чаще наступает по неосторожности	неудержимая обильная рвота, обезвоживание организма, расстройство желудка, боль живота, тахикардия, одышка, головная боль	0,05-0,2 г (для взрослого человека)	Димеркапрол (внутримышечно), Унитиол (внутривенно, внутримышечно либо с помощью капельницы), D-пеницилламин (перорально)
ртуть, токсичными являются пары вещества, отравление начинается при их вдыхании	вялость, болезненное глотание, привкус металла, рвота, усиление слюнотечения, кашель, угнетение дыхания, резкое повышение температуры, слизистый понос	2,5 г при вдыхании, 1,5 г при попадании внутрь организма	Унитиол (внутримышечно), белковая часть сырых яиц, молочные продукты (молоко содержит аминокислоту – антагониста ртути), сорбенты, магния сульфат
цианиды (быстродействующие химические вещества)	першение горла, головокружение, тошнота/рвота, замедление пульса, угнетение дыхания, проблемы в работе сердца, расширение зрачков, судороги, непроизвольная дефекация и мочеиспускание	1,7 кг на кг веса	Амилнитрит (наносится на ватку и дается подышать); Тиосульфат натрия (внутривенно); Ниотрим натрия (внутривенно)
Клофелин (лекарство с мощным гипотензивным эффектом), снижающее АД	Сильное головокружение, полуобморочное состояние, сонливость, артериальная гипотензия (сильное понижение давления), брадикардия, коматозное состояние	30-40 таблеток (для взрослого человека)	Атропин (подкожно)

Антагонисты для наркотиков

Для человека, страдающего от наркотической зависимости, передозы случаются очень часто. Порой, при неоказании своевременной помощи, человек погибает от сильнейшей интоксикации организма при передозировке наркотиками .

Простейшим антидотом является активированный уголь

Наиболее опасным, по мнению наркологов и токсикологов, является отравление опиодиами (героин и опий-сырец).

При передозировке наркотическими веществами у человека отмечаются следующие симптомы:

• судороги;
• галлюцинации;
• общая вялость;
• сужение зрачков;
• скачки настроения;
• угнетение дыхания;
• нарушения сознания;
• галлюцинации и бред;
• коматозное состояние;
• дыхательная недостаточность;
• невозможность оценивать ситуацию;
• цианоз (посинение) кожного покрова.

Выбор эффективного антидота в данном случае зависит от вида употребляемого наркотика. В основном наркологи используют следующие антагонисты:

1. Налоксон (против морфина, героина и барбитуратов): внутривенно по 0,4-0,8 мг каждые 2-3 минуты.
2. Флумазенил (от бензодиазепима): раствор с глюкозой либо хлоридом натрия, внутривенно.
3. Галантамин (антидот димедрола, нейролептиков и антидепрессантов): внутривенно по 10-20 мг ежесуточно.

Отравления неясной этиологии

Порой бывает, что установить какой именно яд воздействует на человека, не представляется возможным. В данном случае используются универсальные антагонисты, которые оказываются полезными во всех случаях интоксикации. Это:

1. Атропина Сульфат. Эффективный антидот против множества ядов.
2. Витамин В6. Улучшает состояние человека при отравлениях острого типа, значительно восстанавливает общее состояние пострадавшего.
3. Глюкоза. Данный препарат вводится путем капельницы либо инъекционным способом. Глюкоза используется при детоксикации организма при любых видах отравлений.
4. Унитиол. Еще один универсальный антагонист, славящийся широким терапевтическим эффектом. Особенно хорош он при отравлениях ФОС, тяжелых металлов и различных агрессивных медикаментов.

В качестве результативных антагонистов широко используются и доступные домашние средства. Это особенно важно знать, если Скорая еще в пути, а человеку очень плохо. К таким антагонистам относятся: белки яиц, аскорбинка, кофеин, молоко, натуральный мед и забрус (продукт пчеловодства, остающийся после обрезания верхних крышечек сот).

Вконтакте

Может случиться так, что человек сознательно или несознательно принимает какие-то лекарства, употребляет в пищу малознакомые грибы или каким-то другим образом поддается опасному токсическому воздействию.

Последствия и симптомы могут быть не просто неприятными, но и трагическими. Чем раньше принять антидот, то есть средство, способное вывести ядовитое вещество из организма, нейтрализовать его действие, тем лучше и тем меньше опасности для здоровья пострадавшего.

В каждом из случаев определяется свое средство, способное по своим химическим и физическим характеристикам противодействовать ядам, токсинам, большим дозам лекарств и пр. Обычно медики имеют в аптечке первой помощи подобные препараты, и зная, что именно вызвало симптомы отравления, могут быстро использовать нужное противоядие, которое в короткие сроки вернет человеку хорошее самочувствие.

Опишем различные опасные вещества, которыми может отравиться человек в специфических условиях, а также антидоты к ним и нужные дозировки каждого препарата в случае отравления. Эффективность лечения будет зависеть от степени тяжести состояния больного, возможности раннего лечения и количества отравляющего вещества в организме.

* – самолечение может быть опасным для вашего здоровья, поэтому обращайтесь за помощью ко врачам.

Противоядия к различным токсинам и ядам

Яды и токсины	Противоядия (антидоты)	Как применять для обезвреживания
Анилин	Метиленовый синий	Соединить 1-2 мл 1% метиленового синего раствора с 5% обычной глюкозы. Вводить внутривенно, несколько раз через короткие периоды времени.
Барий	Сульфат натрия, сульфат магния	Использовать 1%-ный раствор сернокислого магния и промывать им желудок.
Бензол	Тиосульфат-натрий	Вводить средство внутривенно с помощью капельницы, не меньше 200 мл.
Белый фосфор	Сернокислая медь	Растворить 0,3-0,5 г средства в половине стакана воды и промывать таким составом желудок.
Бихромат калия	“Унитиол”	Взять 5%-ный раствор и вводить 10 мл внутривенно.
ДДТ	Глюконат или хлорид кальция	Нужно вводить внутривенно по 10 мл 10%-ного раствора. Дополнительно делают промывание желудка или искусственный диурез.
Дихлорэтан	“Ацетилцистеин”	Рассчитывают количество лекарства по 50 мг на каждый кг веса пациента. Это доза на суточный прием антидота.
Диметилртуть	“Унитиол”	5 мл средства нужно ввести внутривенно или внутримышечно.
Зарин	Атропин	Разводят средство до 0,1%-ного раствора. 1 мл вводят внутримышечно или внутривенно.
Зоокумарин	“Викасол” или “Дицинон”	Предусмотрено только внутримышечное введение.
Зоман	Диазепам, атропин	Диазепам вводят по инструкции для снятия симптомов тревоги. Атропин в концентрации 0,1% и 1 мл вводят внутримышечно или внутривенно.
Иприт	Нет	Если средство попало на кожу, то следует взять специальный противохимический пакет и обработать пораженный участок.
Йод	Натрия тиосульфат	Берут 30%-ный раствор средства и вводят внутривенно с помощью капельниц не менее 300 мл.
Калий перманганат (марганцовка)	Метиленовый синий	Достаточно 1% раствора и вводят 50 мл внутривенно.
Люизит	Димеркаптопропанол или же “Унитиол”	Можно вводить внутримышечно или внутривенно.
Метиловый спирт	Спирт этиловый	Разводят до 30%-ного раствора и дают выпить по 50 мл каждые два часа. Достаточно употребить такое количество антидота пять раз. В случае отсутствия сознания делают 5%-ный раствор и внутривенно вводят средство из расчета 1 мл алкоголя на 1 кг веса. Это суточная доза.
Медный купорос	“Унитиол”	Первый прием должен быть в количестве 10 мл 5% средства, а затем через три часа еще 5 мл.
Морфин	“Напоксон”	Доступно вводить его внутримышечно, внутривенно или принимать интраназально.
Мышьяк, соли свинца	Натрия тиосульфат	Сделать 30%-ный раствор вещества и ввести внутривенно 5-10 мл.
Нитрат серебра (ляпис, азотнокислое серебро)	Хлорид натрия	Нужно развести его до 2%-ного раствора и тщательно промыть желудок.
Оксихлорид фосфора	Изонитрозин или атропин	Изонитрозин можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно. А вот атропин следует развести до концентрации 1% и ввести 1 мл.
Оксиды и другие соединения свинца	Соль кальциевая этилендиаминтетрауксусной кислоты	Здесь используется стандартная схема приема лекарства – по одной капсуле два раза на день.
Пары ртути	“Димеркаптопропанол” или “Унитиол”	“Димеркаптопропанол” нужно вводить внутривенно или подкожно. А вот “Унитиол” отмеряют 5 мл и вводят внутривенно.
Сероводород	Метиленовый синий, амилнитрит	В первую очередь следует применить искусственное дыхание. Далее заставляют совершить вдох паров амилнитрита, а внутривенно вводят 1% раствора метиленового синего, в дозе 50-100 мл.
Соли меди, свинца	“Пеницилламин”	Достаточно выпить одну таблетку в день данного препарата. Количество дней приема зависит от состояния человека.
Синильная кислота	Натрия тиосульфат	Препарат вводят внутривенно. Также стараются вызвать рвоту. Дополнительно используют активированный уголь.
Соединения хрома	“Унитиол” или тиосульфат натрия	5% “Унитиола” вводят по 10 мл в первый раз и по 5 мл повторно каждые три часа. Тиосульфат натрия достаточно ввести с помощью капельницы 10-20 мл в виде 10%-ного раствора.
Столбнячный токсин	Столбнячный анатоксин	Нужно ввести один раз подкожно 0,5 мг препарата.
Стрихнин	Нет	Обязательное промывание желудка с помощью активированного угля. Если наблюдаются судороги, то дополнительно следует внутривенно ввести 20 мг диазепама.
Сулема	Раствор хлорида натрия, гидрокарбоната натрия, едкого натра на основе перенасыщенного раствора сероводорода, иначе называемый “состав Стржижевского”	Сначала следует тщательно промыть желудок. Затем дают 80-100 мл раствора. Если больной не способен его глотнуть, то можно использовать зонд. Дальше следует выпивать периодически теплое молоко.
Таллий	Берлинская лазурь	Применяется перорально, согласно инструкции.
Тетраэтилсвинец	“Состав Стржижевского”	Состав Стржижевского нужно ввести внутрь, а также с его помощью промыть желудок. В дополнение назначают внутривенное введение глюкозы, сульфата магния и витаминов группы В. Если наблюдается коллапс, то обязательно следует принимать сердечные средства.
Фенол	Натрия тиосульфат	С помощью капельницы нужно ввести 30%-ный раствор средства внутривенно в количестве 100 мл.
Формальдегид (формалин)	Хлорид аммония	С помощью хлорида аммония нужно промыть желудок. Внутрь можно принять сульфат натрия.
Фосген	Нет	Никакого специального лечения при этом нет.
Фтороводород (плавиковая кислота)	Нет	Для облегчения состояния больного его нужно вывести на свежий воздух, делать содовые ингаляции (тепловлажные). Внутрь вводят кодеин, препараты кальция, “Димедрол”, а также дионин в количестве 0,015 гр. Не лишним будет выпить какие-либо успокаивающие средства. Если случай тяжелый, то можно ввести внутривенно 10% хлористого кальция в количестве 10 мл. Дополнительно используют сердечные средства.
Цианистый калий	Амилнитрит, натрия нитрит или же различные метгемоглобинобразователи (например, оксид азота, амилнитрит, нитроглицерин или метиленовый синий)	Каждые две минуты дают понюхать ватку, на которую капнули амилнитрит. Внутривенно можно ввести нитрит натрия в 2%-ном растворе. Если использовать метиленовый синий, то следует взять 1%-ный раствор и развести его в 25% глюкозы. Вводят внутривенно.
Хлор	Атропин, кислород или морфин	В первую очереддь следует вынести больного на свежий воздух. Подкожно ввести 0,1% раствора атропина в количестве 1 мл, также 1 мл 5% эфедрина и 1 мл 1% морфина.
Хлорофос, тиофос	“Дипроксим”	Начальная доза – 1 мл 15%раствора препарата внутримышечно. Если это не помогает, то дозу увеличивают до 3-4 мл. Средство нужно применять каждые 1-2 часа.
Этилмеркурхлорид	“Унитиол”	Способ применения аналогичный другим случаям с использованием данного препарата.
Этиловый алкоголь	Кофеин или атропин	Кофеина следует взять 2 мл 20%-ного раствора, а атропина 1 мл 0,1%. Ввести подкожно.
Этиленгликоль	Этанол, а также хлорид или глюконат кальция	Все указанные соединения довести до раствора в концентрации 10% и ввести 10-20 мл внутривенно.

Антидоты в случаях отравления лекарствами

Лекарство	Противоядия и антидоты	Как применять при отравлении
“Анестезин”	Метиленовый синий	Разводят 1%-ный раствор с 10% глюкозы и вводят внутривенно в количестве, рассчитанном по 1-2 мл на кг веса.
Атропин	Пилокарпин	Вводят лекарство подкожно в объеме 1 мл 1%-ный раствор.
Барбитураты	Бемегрид	Используют внутривенно 0,5%-ный раствор по 10 мл. Если же наблюдаются нарушения дыхания, то необходима искусственная вентиляция легких.
Гепарин	Протамина сульфат	Достаточно 1%-ного раствора вещества, а ввести внутривенно нужно до 5 мл.
“Диазепам”	“Анекста” или “Флумазенил”	Ввести за один раз следует 0,2 мл внутривенно. При этом полная доза антидота составляет 3-5 мл.
Изониазид	Витамин В6, пиридоксина гидрохлорид	Витамины вводят внутримышечно из расчета по 20 мл на кг веса.
Инсулин	Гормоны стресса, адреналин	Если человек в коме, то ему нужно ввести 1 мл адреналина в концентрации 0,1%.
Кофеин	Нет	В таком случае ничего не предпринимают.
Пилокарпин	Атропин	Можно внутривенно или даже подкожно ввести 2-3 мл слабого раствора атропина (0,1%).
“Тетурам”	Витамин С (аскорбиновая кислота) или гидрокабонат натрия	В капельницу заправляют следующие вещества – 40%-ный раствор глюкозы, 10 мл 5% витамина С, а также 4%-ный раствор натрия гидрокарбоната в объеме 200 мл. Все это вводят внутривенно.

Антидоты при приеме растительных алкалоидов и токсинов

Токсины и алкалоиды	Противоядия, антидоты	Дозировки
Болиголов	Новокаин и глюкоза	Растворить 20-50 мл 1%-ного новокаина в 500 мл 5%-ной глюкозы. Ввести внутривенно через капельницу.
Гликозиды сердечные	“Дигибайнд”	Врачи рассчитывают количество необходимого вещества в зависимости от принятых гликозидов. Вводят с помощью капельниц внутривенно.
Каннабинол	“Галоперидол” или “Аминазин”	“Галоперидол” используют в растворе 0,5% и вводят внутримышечно в объеме 2-3 мл. Если брать “Аминазин”, то его нужно 4-5 мл 2,5%, также внутримышечно.
Ландыш	Атропин	Достаточно 0,1% раствора ввести подкожно в объеме 1 мл.
Никотин	Новокаин и глюкоза	Аналогично к отравлению болиголовом.
Хинин	Танин	С помощью танина промывают желудок. Также употребляют активированный уголь и любые слабительные.

Антидоты, применяемые в случаях отравления грибами

Токсины, грибы	Противоядия	Как использовать
Токсины антихолинергической группы	Физостигмин	Ввести внутривенно 0,5-1 мл лекарства.
Бледная поганка	Атропин	Используют 0,1%-ный раствор в объеме 1 мл и вводят подкожно каждый час. За сутки – не больше литра.
Галлюциногенные токсины	Диазепам	5-10 мл внутривенно.
Гиромитрин	Витамин В6 (пиридоксин)	Рассчитывают дозу 25 мг на кг веса человека. Вводят внутривенно.
Мускарин (натуральный алкалоид, входящий в состав некоторых грибов)	Атропин	0,1% раствора 1 мл внутримышечно или подкожно.
Мухомор	Атропин	Аналогично, только вводят лекарство подкожно, каждый час, пока не исчезнут неприятные симптомы.
Орелланин (вещество в составе паутинника горького)	Атропин	По 1 мл 0,1% подкожно или внутримышечно.

Отравления токсинами бактериального, а также животного происхождения

Яды и токсины	Противоядия и антидоты	Способы применения
Ботулотоксин	Нет антидота
Змеиные укусы	Антивенин или гепарин	Антивенин вводят внутривенно 20-150 мл. Точное количество противоядия зависит от тяжести симптомов. Гепарин вводится в объеме 10000 ЕД.
Укусы ос, пчел	Метазон, адреналин или “Преднизолон”	Метазон вводится внутривенно с помощью капельницы в виде раствора. Адреналин вводят подкожно, его можно заменить эфедрином.
Токсин каракурта	Антивенин, сернокислый магний или хлористый кальций	Антивенин вводят в количестве 2,5 мл внутримышечно или внутривенно. Сернокислый магний вводят в виде 25%-ного раствора, а хлористый кальций 10%.

Организм человека может распознавать и нейтрализовать множество разновидностей ядов, но существует немало химических и естественных соединений, которые могут становиться причиной тяжелого отравления. Некоторые смертельные яды для человека не такие уж редкие. С одними токсинами можно столкнуться случайно, в то время как другими вредоносными соединениями есть шанс отравиться только при неблагоприятном стечении обстоятельств. Для многих ядов уже разработаны антидоты, которые при своевременном применении позволяют спасти пациенту жизнь.

Самые опасные яды

Все виды ядовитых для человека соединений можно условно разделить на естественные, т. е. появляющиеся во время некоторых катаклизмов или вырабатываемые растениями/животными для защиты/нападения, и химические, которые получаются только в лабораторных условиях. Наиболее часто смертельным исходом заканчивается отравление людей такими ядовитыми соединениями:

• цианид;
• аматоксин;
• мышьяк;
• Ви-Экс;
• ботулотоксин;
• ртуть;
• мускарин;
• рицин;
• тетродотоксин.

Это неполный список опасных ядов, контакт с которыми может стать причиной летального исхода. Не для всех опасных ядов разработан антидот. Некоторые из отравляющих веществ, в т. ч. ртуть, могут накапливаться в организме человека, вызывая тяжелые нарушения.

Как определить смертельную дозу?

Любой смертельный яд может вызывать фатальные последствия только при попадании в организм определенного количества вещества. В малых дозах большинство естественных ядов оказывает благотворное действие, в т. ч. улучшает перистальтику кишечника, оказывает тонизирующий эффект и прочее. Разработана таблица смертельных ядов, в которой указана дозировка тех или иных веществ, способная при попадании внутрь стать причиной смерти.

Показатели, приведенные исследователями, усредненные, т. к. индивидуальные особенности организма обуславливают влияние вредоносного вещества на системы организма. Конкретная доза ядовитого вещества для одного человека заканчивается смертельным исходом, в то время как для другого - тяжелыми осложнениями.

Можно выделить ряд состояний, которые влияют на переносимость разных ядов. У физически здоровых людей отравление протекает в менее выраженной форме. Токсины имеют более неблагоприятный эффект на организм при наличии острых и хронических патологий. Уменьшить действие отравляющих веществ может рвота. На степень выраженности признаков отравления могут повлиять и особенности питания человека: если яд был принят вместе с обильной пищей, действие токсина может быть отсрочено.

Яды природного происхождения

Многие ядовитые соединения вырабатываются живыми организмами для защиты или нападения. Выработка ядов в мире растений позволяет защититься от травоядных животных. Некоторые растительные яды безопасны для человека, т. к. для отравления требуется большая доза, другие - способны стать причиной тяжелого состояния даже при попадании незначительного количества с пищей.

Особо опасные токсины:

• стрихнин;
• хинин;
• конин;
• аконит и т. д.

Крайне опасные яды содержатся и в некоторых грибах. Контакт с ними нередко заканчивается летальным исходом. Есть масса наземных и подводных животных, которые вырабатывают яды, опасные для людей. Опасность представляют не только змеи, рыбы, членистоногие и моллюски, но и микроорганизмы. Некоторые представители патогенной микрофлоры способны продуцировать в больших количествах токсические вещества, провоцирующие нарушения работы внутренних органов.

Яды, вырабатываемые представителями животного мира

Некоторые животные, старающиеся избегать контактов с человеком, вырабатывают яды. Нападение может произойти, когда зверек обороняется (если чувствует опасность, исходящую от человека) или охраняет собственную территорию.

Среди ядов мира животных выделяется тетродотоксин, который вырабатывается в организме некоторых разновидностей иглобрюхих рыб. Отравляющее вещество может накапливаться в органах, коже и икре. Высокое содержание тетродотоксина в рыбе фугу, блюда из которой считаются деликатесом в Японии.

Яд отличается нервно-паралитическим действием. У пострадавшего быстро развивается паралич органов ротовой полости, появляются проблемы с глотанием, возникают нарушение координации движения и проблемы с речью.

В дальнейшем появляются признаки нарушения иннервации органов и судороги. Смерть наступает в среднем через 6 часов.

Особую опасность представляет батрахотоксин, который накапливается в коже древесных лягушек, обитающих в тропиках. Яд быстро приводит к гибели нейронов и вызывает паралич дыхательного центра.

Крайне опасен яд кубомедузы. Контакт с морской осой часто становится причиной летального исхода, т. к. токсин медузы разрушающе действует на нервную систему, кожные покровы и сердце. Действие яда не только может стать причиной остановки сердца, но и вызывает сильную боль и шоковое состояние.

Яды змей обладают нейротоксическим действием, могут нарушать свертываемость крови, вызывать токсический шок и приводить к критическому поражению разных органов и систем. В природе насчитывается более 250 видов ядовитых змей, но к укусам большинства разработаны противоядия. Для повышения шансов пострадавшего необходимо знать разновидность змеи. Тяжесть симптомов зависит от вида змеи и количества впрыснутого токсина.

Не меньшую опасность представляют ядовитые вещества, вырабатываемые членистоногими. Скорпионы-лейрусы способны вырабатывать нейротоксин, который вызывает у людей интенсивный болевой синдром, лихорадку, судороги и кому. Часто отравление заканчивается смертью.

Опасность для человека представляют и пауки. Химический состав яда зависит от вида паука. Распространенные в природе пауки-каракурты вырабатывают альфа-латротоксин, который может стать причиной развития полиорганной недостаточности. Другие виды пауков способны вырабатывать не менее токсичные соединения.

Ядовитые грибы

Неправильный сбор и заготовка грибов могут иметь фатальные последствия. Некоторые распространенные виды грибов крайне токсичны.

Самый опасный грибной яд - аматоксин. Это вещество в большом количестве присутствует в бледной поганке и не разрушается полностью даже при термической обработке. Токсин приводит к остановке продукции белков в организме человека, обладает токсическим действием на почки и печень. В течение нескольких дней в результате влияния яда развиваются печеночная и почечная недостаточности. Противоядием выступает пенициллин, но действует вещество не сразу, поэтому избежать летального исхода удается не всегда.

Мухомор, родственник бледной поганки, содержит другой опасный яд - мускарин. Всего 3 мг вещества достаточно для смертельного отравления.

Токсин приводит к возбуждению блуждающего нерва, что становится причиной повышения секреторной активности желез. Это ведет к нарушению работы сердца и органов дыхания.

Патогенная микрофлора

Некоторые разновидности бактерий способны вырабатывать токсические для организма человека вещества. При несоблюдении санитарных норм изготовления и хранения опасные микроорганизмы могут размножаться в некоторых продуктах.

К вредным бактериям относится Clostridium botulinum. Бацилла провоцирует развитие ботулизма. Токсины, которые вырабатываются микроорганизмами, оказывают неблагоприятное действие на периферическую и центральную нервную систему.

Особую опасность представляют споры сибирской язвы - микроорганизмы могут становиться причиной поражения кожных покровов или кишечника. Во втором случае смертность больных достигают 90 %, т. к. токсины, вырабатывающиеся бактериями, быстро попадают в кровоток, становясь причиной развития полиорганной недостаточности.

Не меньшую опасность представляет возбудитель столбняка. Токсины могут становиться причиной появления сердечной и дыхательной недостаточностей, сильнейшей боли, судорожного синдрома и нарушения глотательного рефлекса. Если своевременно не будет введен противостолбнячный антитоксин, велика вероятность летального исхода.

Химические соединения и газы

Многие ядовитые химические соединения были разработаны для борьбы с грызунами и насекомыми-вредителями, но опасны и для человека. В лабораторных условиях были получены стойкие и летучие соединения, которые разработаны в качестве химического оружия во время войны и предназначены для массового отравления людей.

К самым опасным ядам, получаемым в лабораторных условиях, относится цианид, который нарушает процесс доставки кислорода к тканям тела. Это приводит к смерти пострадавшего в результате гипоксии тканей в течение 2–3 минут.

Другой крайне ядовитый продукт химической промышленности - зарин.

Газообразное вещество было разработано как пестицид для борьбы с вредителями на полях, но затем стало использоваться военными. Вдыхание паров зарина приводит к спазму гортани и органов дыхания: газ действует почти мгновенно, вызывая летальный исход в результате удушья.

Еще одно газообразное вещество Ви-Экс обладает нервно-паралитическим действием. При попадании на кожу и легкие яд приводит к летальному исходу в течение 1–2 минут из-за сильнейшего удушья.

Смертельное отравление можно получить и при вдыхании паров ртути с разбитого градусника. Жидкий металл приводит к поражению нервной системы, печени и почек. Смерть от отравления ртутью может быть растянута на несколько лет из-за того, что вещество накапливается в организме.

Какие медицинские препараты могут превратиться в яд?

Любые лекарственные препараты нужно использовать только в рекомендуемых дозах, т. к. большинство медикаментов производит токсический эффект. К тяжелым последствиям и летальному исходу может привести прием в больших дозах следующих лекарственных средств:

1. Изониазид.
2. Анальгин.
3. Нитроглицерин.
4. Феназон.
5. Аспирин.
6. Акониты.
7. Эпинефрин.
8. Амфетамин.
9. Апоморфин.
10. Варфарин.
11. Бромизовал.
12. Ацетанилид.
13. Ареколин.
14. Димедрол.

Врач-пульмонолог, Терапевт, Кардиолог, Врач функциональной диагностики. Врач высшей категории. Опыт работы: 9 лет. Закончила Хабаровский государственный мединститут, клиническая ординатура по специальности «терапия». Занимаюсь диагностикой, лечением и профилактикой заболеваний внутренних органов, также провожу профосмотры. Лечу заболевания органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы.

В клинической токсикологии, как и в других областях практической медицины, в качестве лечебных, используют симптоматические, патогенетические и этиотропные средства терапии (таблица 1). Поводом для введения этиотропных препаратов, является знание непосредственной причины отравления, особенностей токсикокинетики яда. Симптоматические и патогенетические вещества назначают, ориентируясь на проявления интоксикации, при этом одно и то же лекарство порой можно вводить отравленным совершенно разными токсикантами.

Таблица 1. НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ ОСТРЫХ ИНТОКСИКАЦИЯХ

СРЕДСТВА	НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
Этиотропные	А. Химический антагонизм Нейтрализация токсиканта Б. Биохимический антагонизм Вытеснение токсиканта из связи с биосубстратом; Другие пути компенсации, нарушенного токсикантом количества и качества биосубстрата В, Физиологический антагонизм Нормализация функционального состояния субклеточных биосистем (синапсов, митохондрий, ядра клетки и др.) Г. Модификация метаболизма токсиканта
Патогенетические	Модуляция активности процессов нервной и гуморальной регуляции; Устранение гипоксии; предотвращение пагубных последствий нарушений биоэнергетики; Нормализация водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния; Нормализация проницаемости гисто-гематических барьеров; Прерывание патохимических каскадов, приводящих к гибели клеток и др.
Симптоматические	Устранение психомоторного возбуждения Нормализация дыхания Нормализация гемодинамики и др.

Специфичность лекарств, в отношении действующих токсикантов убывает в ряду: этиотропное - патогенетическое - симптоматическое средство. В такой же последовательности убывает эффективность применяемых средств. Этиотропные препараты, введенные в срок и в нужной дозе, порой практически полностью устраняют проявления интоксикации. Симптоматические средства устраняют лишь отдельные проявления отравления, облегчают его течение (Таблица 2).

Таблица 2. Различия ожидаемых эффектов от использования средств этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии острых интоксикаций

Средства	Ожидаемый эффект	Примеры
Этиотропные	Ослабление или устранение всех проявлений интоксикации	Устранение (или полное предотвращение развития) признаков отравления цианидами при своевременном введении метгемоглобинообразователей (азотистокислого натрия, диметиламинофенола)
Патогенетические	Ослабление или устранение проявлений интоксикации, в основе которых лежит данный патогенетический феномен	Временное улучшение состояние (частичное устранение признаков гипоксии головного мозга) пораженных удушающими веществами (хлором) при ингаляции кислорода
Симптоматические	Ослабление или устранения отдельного проявления интоксикации	Устранение судорожного синдрома, вызванного фосфорорганическим соединением, с помощью больших доз диазепама

В токсикологии, термину этиотропное средство терапии, тождествен термин антидот (противоядие).

Антидотом (от Antidotum, "даваемое против") - называется лекарство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта (В.М. Карасик, 1961).

1. История вопроса.

В старой медицине многие болезни рассматривались как отравления, а потому эффективные против них лекарства называли антидотами. Под ядом обычно понимали всё, что вызывает болезни, в том числе неизвестные в те времена инфекции. Представления о механизмах действия ядов вплоть до конца 18 века также отличались от современных. Отравление рассматривали как результат механического повреждения органов невидимыми частицами яда. Представление о том, что существуют вещества, которые имеют невидимую остроту, ранящую живое тело, позже "подкрепилось" тем, что при микроскопировании различных солей обнаруживались кристаллы, имеющие форму мечей, копий и т.д. Такие представления побуждали использовать в качестве антидотов вещества, которые могли смягчить ядовитую остроту. Вот почему врачи так часто назначали смягчающие средства - жиры и слизи при отравлениях, например, мышьяком. Таким антидотам приписывали способность оказывать не только местное, но и благоприятное действие при резорбции.

Другое распространенное воззрение на отравление зиждилось на гуморальной теории патологии. В классификации ядов, предложенной ещё Галеном, различались группы охлаждающих, согревающих, вызывающих гниение ядов, а противоядиями против них считались вещества, которые по воззрениям гуморалистической теории могли восстановить нарушенное в организме равновесие качеств: теплое против холодного (бобровая струя - тёплое средство - против опия - средство холодное).

Бытовало представление, что противоядие должно изгонять яд из тела, поскольку нарушение здоровья вызывается некой болезнетворной, подлежащей удалению, материей. С этим представлением связано широкое использование лекарств, вызывающих рвоту потоотделение, слюнотечение. Важнейшим лечебным мероприятием на протяжение многих веков было кровопускание.

Следует упомянуть о противоядиях, которым столетиями приписывалась сказочная сила. Такими считались знаменитые териаки - антидоты средних веков и эпохи Возрождения. В состав териак входили многочисленные компоненты (до 200) самой невероятной природы. Способ их приготовления держался в секрете и требовал длительного времени, поскольку зелье должно было "настояться".

Современная история антидотов началась в XIX веке, когда с развитием химии и внедрением эксперимента в практику медицинских исследований, разработка этих средств встала на научную основу.

2. Характеристика современных антидотов

По сути, любой антидот - химическое вещество, предназначенное для введения до, в момент или после поступления токсиканта в организм, то есть коергист, обязательным свойством которого должен быть антагонизм к яду. Антагонизм никогда не бывает абсолютным и его выраженность существенным образом зависит от последовательности введения веществ, их доз, времени между введениями. Очень часто антагонизм носит односторонний характер: одно из соединений ослабляет действие на организм другого, но не наоборот. Так, обратимые ингибиторы холинэстеразы при профилактическом введении ослабляют действие фосфорорганических веществ, но фосфорорганические вещества не являются антагонистами обратимых ингибиторов. В этой связи антидоты внедряются в практику после тщательного выбора оптимальных сроков и доз введения на основе глубокого изучения токсикокинетики ядов и механизмов их токсического действия.

В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограниченной группы токсикантов. В соответствии с видом антагонизма к токсиканту они могут быть классифицированы на несколько групп (таблица 3).

Таблица 3. Противоядия, используемые в клинической практике

Вид антагонизма	Противоядия	Токсикант
1.Химический	ЭДТА, унитиол и др. Со-ЭДТА и др. азотисто-кислый Na амилнитрит диэтиламинофенол антитела и Fab- фрагменты	тяжелые металлы цианиды, сульфиды гликозиды паракват
2.Биохимический	кислород реактиваторы ХЭ обратим. ингибит. ХЭ пиридоксин метиленовый синий	гидразин метгемоглобино-образователи
3.Физиологический	атропин и др. аминостигмин и др. сибазон и др. флюмазенил налоксон	ФОС, карбаматы холинолитики, ТАД, нейролептики ГАМК-литики бензодиазепины
4.Модификация метаболизма	тиосульфат Na ацетилцистеин 4-метилпиразол	ацетаминофен метанол, этиленгликоль

2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия

Обычно выделяют следующие механизмы антагонистических отношений двух химических веществ:

1. Химический;

2. Биохимический;

3. Физиологический;

4. Основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотика.

Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется нейтрализация свободно циркулирующего яда.

Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов в организме.

Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.

Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиотика в высокотоксичные метаболиты, либо, ускоряют биодетоксикацию вещества.

2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты)

В ХIX в полагали, что сфера действия противоядий, основанных на способности химически взаимодействовать с токсикантом, ограничена. Считалось, что антидоты могут оказывать пользу только в тех случаях, когда яд ещё находится в кишечном канале, если же он успел проникнуть в кровеносную систему, то все средства подобного рода оказываются бесполезными. Лишь в 1945г, Томпсону и коллегам удалось создать средство, нейтрализующее токсикант во внутренних средах организма, и опровергнуть неверное предположение. Созданным препаратом был 2,3-димеркаптопропанол - Британский антилюизит (БАЛ).

В настоящее время антидоты с химическим антагонизмом широко используют в практике оказания помощи отравленным.

2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие

Антидоты этой группы непосредственно связываются с токсикантами. При этом возможны:

Химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта;

Образование малотоксичного комплекса;

Высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;

Ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его "вымывания" из депо.

К числу таких антидотов относятся глюконат кальция, используемый при отравлениях фторидами, хелатирующие агенты, применяемые при интоксикациях тяжелыми металлами, а также Со-ЭДТА и гидроксикобаламин - антидоты цианидов. К числу средств рассматриваемой группы относятся также моноклональные антитела, связывающие сердечные гликозиды (дигоксин), ФОС (зоман), токсины (ботулотоксин).

Хелатирующие агенты - комплексообразователи (рисунок 1).

Рисунок 1. Структура некоторых комплексообразователей

К этим средствам относится большая группа веществ, мобилизующих и ускоряющих элиминацию из организма металлов, путем образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки (рисунок 2).

Рисунок 2. Механизм антидотного действия комплексообразователя (БАЛ) при отравлении металлами (Ме)

По химическому строению комплексообразователи классифицируются на следующие группы:

1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пентацид и т.д.);

2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат);

3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин);

4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т.д.).

Производные полиаминполикарбоновых кислот активно связывают свинец, цинк, кадмий, никель, хром, медь, марганец, кобальт. Дитиольные комплексообразователи используются для выведения из организма мышьяка, ртути, сурьмы, кобальта, цинка, хрома, никеля (таблица 4).

Таблица 4. Преимущественное сродство комплексообразователей к некоторым металлам

Монотиольные соединения образуют менее прочные комплексы с металлами, чем дитиольные, но в отличии от последних всасываются в желудочно-кишечном тракте и потому могут назначаться через рот. Десфериоксамин избирательно связывает железо, а прусская синь (ферроцианат калия) - таллий.

Препараты, содержащие кобальт. Известно, что кобальт образует прочные связи с циан-ионом. Это дало основание испытать соли металла (хлорид кобальта) в качестве антидота при отравлении цианидами. Был получен положительный эффект. Однако неорганические соединения кобальта обладают высокой токсичностью, следовательно, малой терапевтической широтой, что делает сомнительной целесообразность их применение в клинической практике. Ситуация изменилась после того, как в опытах на животных была показана эффективность гидроксикобаламина для лечения отравлений цианистым калием. Препарат весьма эффективен, мало токсичен, но дорог, что потребовало поиска других соединений. Среди испытанных средств были: ацетат, глюконат, глутамат, гистидинат кобальта и кобальтовая соль ЭДТА. Наименее токсичным и эффективным оказался последний препарат (Paulet, 1952), который и используется в некоторых странах в клинической практике (рисунок 3).

Рисунок 3. Взаимодействие Со-ЭДТА с циан-ионом

Антитела к токсикантам. Для большинства токсикантов эффективные и хорошо переносимые антидоты не найдены. В этой связи возникла идея создания универсального подхода к проблеме разработки антидотов, связывающих ксенобиотики, на основе получения антител к ним. Теоретически такой подход может быть использован при интоксикациях любым токсикантом, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген (см. раздел "Иммунотоксичность"). Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использования антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профилактики интоксикаций. Это обусловлено:

Сложностью (порой непреодолимой) получения высокоафинных иммунных сывороток с высоким титром антител к токсиканту;

Технической трудностью изоляции высокоочищенных IgG или их Fab-фрагментов (часть белковой молекулы иммуноглобулина, непосредственно участвующая во взаимодействии с антигеном);

- "моль на моль" - взаимодействием токсиканта и антитела (при умеренной токсичности ксенобиотика, в случае тяжелой интоксикации, потребуется большое количество антител для его нейтрализации);

Не всегда выгодным влиянием антител на токсикокинетику ксенобиотика;

Ограниченностью способов введения антител;

Иммуногенностью антител и способностью вызывать острые аллергические реакции.

В настоящее время в эксперименте показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практике препараты, разработанные на этом принципе, применяется, в основном, при отравлении токсинами белковой природы (бактериальные токсины, змеиные яды и т.д.).

2.1.1.2. Опосредованная химическая нейтрализация.

Некоторые вещества не вступают в химическое взаимодействие с токсикантом при введении в организм, но существенно расширяют ареал "немых" рецепторов для яда.

К числу таких противоядий относятся метгемоглобинообразователи - антидоты цианидов и сульфидов, в частности: азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-метиламинофенол, 4-этиламинофенол (антициан) и др. Как и прочие метгемоглобинообразователи, эти вещества окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.

Как известно, основным механизмом токсического действия цианидов и сульфидов, попавших в кровь, является проникновение в ткани и взаимодействие с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность (см. раздел "Механизм действия"). С железом, находящимся в двухвалентном состоянии (гемоглобин), эти токсиканты не реагируют. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентно) будет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более того концентрация свободных токсикантов в плазме крови понизится и возникнут условия для разрушения обратимой связи сульфид- и/или циан-иона с цитохромоксидазой (рисунок 4).

Рисунок 4. Механизм антидотного действия метгемоглобинообразователей (NaNO 2) при отравлении цианидами

2.1.2. Биохимический антагонизм

Токсический процесс развивается в результате взаимодействия токсиканта с молекулами (или молекулярными комплексами) - мишенями. Это взаимодействие приводит к нарушению свойств молекул и утрате ими специфической физиологической активности. Химические вещества, разрушающие связь "мишень-токсикант" и восстанавливающие тем самым физиологическую активность биологически значимых молекул (молекулярных комплексов) или препятствующие образованию подобной связи, могут использоваться в качестве антидотов.

Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными.

Кислород используют при интоксикациях различными веществами, однако специфическим противоядием он является для оксида углерода. Оксид углерода (угарный газ) имеет высокое сродство к двухвалентному железу гемоглобина, с которым образует прочный, хотя и обратимый комплекс - карбоксигемоглобин. Карбоксигемоглобин не способен осуществлять кислородтранспортные функции. Кислород конкурирует с оксидом углерода за связь с гемоглобином и при высоком парциальном давлении вытесняет его:

Соотношение между содержанием карбоксигемоглобина в крови и парциальным давлением О 2 и СО выражается уравнением Холдена:

СОHb/О 2 Hb = (m)pCO/pO 2

В силу высокого сродства гемоглобина к СО (в 240 раз выше, чем к О 2) требуется высокое содержание кислорода во вдыхаемом воздухе для того, чтобы быстро снизить содержание карбоксигемоглобина в крови. Выраженный эффект может быть получен при гипербарической оксигенации:

21% О 2 во вдыхаемом воздухе = 0,3 мл О 2 / 100 мл крови

100% О 2 во вдыхаемом воздухе = 2 мл О 2 / 100 мл крови

2 АТМ О 2 во вдыхаемом воздухе = 4,3 мл О 2 / 100 мл крови

Поскольку СО связывается не только с гемоглобином, но и с миоглобином сердечной мышцы, тканевыми цитохромами, полагают, что эффект Холдена справедлив и для этих рецепторов СО.

Реактиваторы холинэстеразы. Фосфорорганические соединения, к которым относятся некоторые боевые отравляющие вещества, инсектициды, лекарственные препараты, являются конкурентными ингибиторами холинэстераз. При легких интоксикациях этими веществами активность энзимов угнетена более чем на 50%, а при тяжелых - более, чем на 90%. Инактивация холинэстераз приводит к накоплению в крови и тканях отравленного ацетилхолина, который, действуя на холинорецепторы нарушает нормальное проведение нервных импульсов в холинэргических синапсах. Взаимодействие ФОС с активным центром фермента проходит в два этапа. На первом (продолжительностью для разных ФОС от нескольких минут до часов) - образующийся комплекс обратим. На втором, он трансформируется в прочный необратимый комплекс ("старение" фосфорилированной холинэстеразы). Существуют вещества, в частности, содержащие оксимную группу в молекуле (рисунок 5), способные разрушать обратимый комплекс ФОС-энзим (первый этап взаимодействия), т.е. дефосфорилировать холинэстеразу. Оксимы, с успехом используемые в клинической практике оказания помощи отравленным ФОС: пралидоксим (2ПАМ), дипироксим (ТМБ-4), токсогонин (LuH6) и др., - получи название реактиваторы холинэстеразы. Эти препараты малоэффективны при интоксикациях веществами, вызывающими быстрое "старение" ингибированного энзима (зоман), и практически не эффективны при отравлении карбаматами - обратимыми ингибиторами холинэстеразы.

Рисунок 5. Структура некоторых реактиваторов холинэстеразы (А) и схема механизма их антидотного действия (Б). Е - холинэстераза

По некоторым данным оксимы способны вступать в химическую реакцию со свободно циркулирующими в крови ФОС, а следовательно выступать и в качестве химических антагонистов токсикантов.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы. С целью профилактики отравления ФОС, в конечном итоге необратимо связывающихся с холинэстеразой (см. выше), используют другую группу ингибиторов фермента, образующих с его активным центром обратимый комплекс. Эти вещества, относящиеся к классу карбаматов (рисунок 6), также являются высоко токсичными соединениями. Но при использовании с профилактической целью в рекомендуемых дозах (угнетение активности холинэстеразы на 50 - 60%) совместно с холинолитиками (см. ниже) они существенно повышают резистентность организма к ФОС. В основе защитного действия карбаматов лежит способность "экранировать" активный центр холинэстеразы (самим обратимым ингибитором и избыточным количеством субстрата - ацетилхолина, накапливающимся в синаптической щели) от необратимого взаимодействия с ФОС. В качестве компонентов защитных рецептур могут быть использованы такие вещества, как физостигмин, галантамин, пиридостигмин, аминостигмин и др. Наибольшей активностью обладают вещества, способные проникать через гематоэнцефалический барьер.

Рисунок 6. Структура обратимых ингибиторов холинэстеразы

Приридоксин . При тяжелом остром отравлении гидразином и его производными в тканях резко снижается содержание пиридоксальфосфата. В основе эффекта лежит способность гидразина вступать во взаимодействие с альдегидной группой пиридоксаля с образованием пиридоксальгилразона (рисунок 7).

Рисунок 7. Схема взаимодействия пиридоксаля с гидразином

Пиридоксальгидразон является конкурентным ингибитором пиридоксалькиназы, фармента, активирующего процесс фосфорилирования пиридоксаля. Пиридоксальфосфат - кофактор более 20 энзимов, активность которых, при интоксикации гидразином, также существенно снижается. Среди них трансаминазы, декарбоксилазы аминокислот, аминоксидазы и др. Особенно страдает обмен ГАМК - тормозного нейромедиатора ЦНС. Пиридоксин - антагонист гидразина в действии на организм. При введении в организм отравленного с лечебной целью, это вещество, превращаясь в пиридоксаль, может вытеснять пиридоксальгидразон из связи с пиридоксалькиназой, восстанавливая её активность. В итоге нормализуется содержание пиридоксальфосфата в тканях, устраняются многие неблагоприятные эффекты гидразина, в частности судорожный синдром.

Метиленовый синий. Еще одним примером биохимического антагониста является метиленовый синий, используемый при интоксикациях метгемоглобинообразователями. Этот препарат при внутривенном введении в форме 1% раствора увеличивает активность НАДН-зависимых метгемоглобинредуктаз и, тем самым, способствует понижению уровня метгемоглобина в крови отравленных. Необходимо помнить, что при введении в избытке метиленовый синий сам может стать причиной метгемоглобинообразования.

2.1.3. Физиологический антагонизм.

Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать проведение нервных импульсов в центральных и периферических синапсах (см. разделы "Механизм действия", "Нейротоксичность"). В конечном итоге, не смотря на особенности действия, это проявляется либо перевозбуждением либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или деполяризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала. Вещества, оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токсикантом, противоположное токсиканту действие, можно отнести к числу антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступают с ядом в химическое взаимодействие, не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидотного эффекта лежат: непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе (ацетилхолина, ГАМК, серотонина и т.д.).

Впервые возможность использовать противоядия с таким механизмом действия была установлена Шмидебергом и Коппе (1869), выделившими из мухомора мускарин и показавшими, что эффекты алкалоида противоположны, вызываемым в организме атропином и, что атропин предупреждает и устраняет симптомы мускаринового отравления. Позже стало известно, что атропин ослабляет токсические эффекты, вызываемые также пилокарпином и физостигмином, а последний, в свою очередь, может ослабить эффекты, вызываемые токсическими дозами атропина. Эти открытия послужили основанием для становления учения о "физиологическом антагонизме ядов" и "физиологических противоядиях". Понятно, что специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. Практически любое соединение, возбуждающее проведение нервного импульса в синапсе, будет эффективно в той или иной степени при интоксикациях веществами, угнетающими проведение импульса, и наоборот. Так, холинолитики оказываются достаточно эффективными при отравлении большинством холиномиметиков, а холиномиметики, в свою очередь, могут быть использованы при отравлениях антихолинергическими токсикантами. При этом твердо установлено: выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной пары токсиканта и "противоядия" колеблется в широких пределах от очень значительной, до минимальной. Антагонизм никогда не бывают полным. Это обусловлено:

Гетерогенностью синаптических рецепторов, на которые воздействуют токсикант и противоядие;

Неодинаковым сродством и внутренней активностью веществ в отношении различных субпопуляцый рецепторов;

Различиями в доступности синапсов (центральных и периферических) для токсикантов и противоядий;

Особенностями токсико- и фармакокинетики веществ.

Чем в большей степени в пространстве и времени совпадает действие токсиканта и антидота на биосистемы, тем выраженнее антагонизм между ними.

В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют (рисунок 8):

Атропин и другие холинолитики при отравлениях фосфорорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, байгон, диоксакарб и др.);

Галантамин, приридостигмин, аминостигмин (обратимые ингибиторы ХЭ) при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном и другими веществами с холинолитической активностью (в том числе трицикличесмкими антидепрессантами и некоторыми нейролептиками);

Бензодиазепины, барбитураты при интоксикациях ГАМК-литиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксинин и др.);

Флюмазенил (антагонист ГАМК А -бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами;

Налоксон (конкурентный антагонист опиоидных µ -рецепторов) - антидот наркотических аналгетиков.

Механизмы действия физиологических антидотов определяются их фармакологической активностью (см. соответствующие разделы руководств по фармакологии). Однако дозы и схемы применения веществ в качестве антидотов порой существенно отличаются от рекомендуемых к применению при других видах патологии. Так, предельная суточная доза атропина для взрослого человека составляет 1 мг. При тяжелых интоксикациях ФОС препарат иногда приходится вводить длительно, внутривенно в суммарной дозе более 100 мг в сутки.

Рисунок 8. Структура некоторых противоядий

2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков.

Как известно многие ксенобиотики подвергаются в организме метаболическим превращениям. Как правило, это сопряжено с образованием продуктов, значительно отличающихся по токсичности от исходных веществ, как в сторону её уменьшения, так, порой, и в сторону увеличения. Ускорение метаболизма детоксицируемых ксенобиотиков и угнетение превращения веществ, подвергающихся биоактивации - один из возможных подходов к разработке противоядий. В качестве средств, модифицирующих метаболизм, могут быть применены препараты, изменяющие активность ферментов первой и второй фаз метаболизма: индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов, активаторы процессов конъюгации, а также вещества, модифицирующие активность достаточно специфично действующих энзимов, и потому активных лишь при интоксикациях вполне конкретными веществами.

Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп:

А. Ускоряющие детоксикацию.

Тиосульфат натрия - применяется при отравлениях цианидами;

Бензанал и другие индукторы микросомальных ферментов - могут быть рекомендованы в качестве средств профилактики поражения фосфорорганическими отравляющими веществами;

Ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона - используются в качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлорэтаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.

Б. Ингибиторы метаболизма.

Этиловый спирт, 4-метилпиразол - антидоты метанола, этиленгликоля.

Тиосульфат натрия. Установлено. Что одним из путей превращений цианидов в организме является образование роданистых соединений при взаимодействии с эндогенными серусодержащими веществами. Образующиеся роданиды, выделяющиеся из организма с мочой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем цианиды.

Рисунок 9. Предполагаемые механизмы образования роданистых соединений в организме отравленных цианидами

Истинный механизм образования роданистых соединений до конца не установлен (рисунок 9), но показано, что при введении тиосульфата натрия скорость процесса возрастает в 15 - 30 раз, что и является обоснованием целесообразности использования вещества в качестве дополнительного антидота (помимо препаратов, рассмотренных выше) при отравлениях цианидами.

Ацетилцистеин

Ацетилцистеин. Известно, что некоторые вещества метаболизируют с образованием реактивных промежуточных продуктов, взаимодействием которых с биомолекулами и обусловлено их токсическое действие. К числу таковых, в частности, относится ацетаминофен. Токсический процесс проявляется центролобулярным некрозом клеток печени с последующим развитием фиброза. Установлено, что одним из механизмов связывания активных промежуточных продуктов вещества является взаимодействие с глутатионом и другими содержащими серу молекулами (рисунок 10). В этой связи для профилактики поражения печени при отравлении ацетаминофеном рекомендуют назначать предшественники глутатиона и отдельные тиолы, такие как L-цистеин, цистеамин иацетилцистеин .

Рисунок 10. Схема метаболизма ацетаминофена

Этиловый спирт. 4-метилпиразол. В организме человека спирты, и, в частности, метиловый и этиленгликоль, под влиянием ферментов алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы превращаются в соответствующие альдегиды, а затем кислоты. Эти продукты метаболизма обладают относительно высокой токсичностью. Именно с их накоплением в организме отравленных связывают пагубные последствия интоксикации метанолом и этиленгликолем (рисунок 11)

Рисунок 11. Схема метаболизма метилового спирта при участии алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АлДГ)

С целью предупреждения образования в органах и тканях токсичных продуктов метаболизма спиртов рекомендуют применение либо ингибиторов АДГ (4-метилпирозол) либо этилового спирта, имеющего большее сродство к энзимам, чем токсичные спирты, и образующего в ходе биопревращения продукты, усваиваемые тканями (ацетат-ион).

2.2. Применение противоядий

Поскольку любой антидот это такое же химическое веществ, как и токсикант, против которого его применяют, как правило, не обладающее полным антагонизмом с токсикантом, несвоевременное введение, неверная доза противоядия и некорректная схема могут самым пагубным образом сказаться на состоянии пострадавшего. Попытки коррегировать рекомендуемые способы применения антидотов ориентируясь на состояние пострадавшего у его постели допустимы только для высококвалифицированного специалиста, имеющего большой опыт использования конкретного противоядия. Наиболее частая ошибка, связанная с применением антидотов, обусловлена попыткой усилить их эффективность, повышая вводимую дозу. Такой подход возможен лишь при применении некоторых физиологических антагонистов, но и здесь имеются жесткие ограничения, лимитируемые переносимостью препарата. В реальных условиях, как и для многих других этиотропных препаратов, схема применения антидотов предварительно отрабатывается в эксперименте, и лишь затем рекомендуется практическому здравоохранению. Отработка правильной схемы применения препарата является важнейшим элементом разработки и выбора эффективного противоядия. Поскольку некоторые виды интоксикации встречаются нечасто, порой проходит продолжительное время перед тем, как в условиях клиники удается окончательно сформировать оптимальную стратегию использования средства.

Лекарственные формы и схемы применения основных противоядий представлены в таблице 5.

Таблица 5. Лекарственные формы и схемы применения некоторых противоядий

АНТИДОТЫ	ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
амилнитрит, пропилнитрит	ампулы по 0,5 мл для ингаляции. Отравление цианидами
антициан	ампулы по 1,0 мл 20% раствора; внутривенно по 0,75 мл внутримышечно. Отравление цианидами
атропина сульфат	ампулы по 1,0 мл 0,1% раствора; внутривенно, внутримышечно. При интоксикациях ФОС первоначальная доза 2 - 8 мг, затем по 2 мг через каждые 15 мин до явлений переатропинизации. Отравление ФОС, карбаматами
десфериоксамин (десферал)	порошок 500 мг во флаконе для приготовления раствора для инъекций. При тяжелом отравлении солями железа вводят 15 мг/кг/ч внутривенно
дигоксин-специфичные FAB-антитела	порошок во флаконах. Содержимое одного флакона связывает 0.6 мг дигоксина.
дипироксим	ампулы по 1,0 мл 15% раствора, внутримышечно, внутривенно. Можно повторять введение каждые 3 - 4 часа, либо обеспечить постоянную внутривенную инфузию 250 -400 мг/ч. Отравление ФОС
дикоболтовая соль ЭДТА	ампулы по 20 мл 1,5% раствора внутривенно, капельно медленно. Отравление цианидами
димеркапрол (БАЛ)	ампулы по 3 мл 10% раствора. Вводить 3 - 5 мг/кг каждые 4 часа внутримышечно в течение 2 дней, затем 2 - 3 мг/кг каждые 6 часов в течение 7 дней. Отравления мышьяком, свинцом, ртутью
метиленовый синий	ампулы по 20 мл или флаконы по 50 - 100 мл 1% раствора в 25% растворе глюкозы ("хромосмон"). При отравлениях цианидами, метгемоглобинообразователями (анилин, нитриты, нитробензол и т.д.)
налоксон	ампулы по 1,0 мл 0,1% раствора. Начальная доза 1 - 2 мг внутривенно, внутримышечно, подкожно. Назначать повторно при рецидивах проявлений отравлений наркотическими аналгетиками
натрия нитрит	ампулы по 10 - 20 мл 2% раствора, внутривенно, капельно. Отравление цианидами
натрия тиосульфат	ампулы по 10 - 20 мл 30% раствора, внутривенно. Отравления цианидами, соединениями ртути, мышьяка, метгемоглобинообразователями
пенициламин	к капсулы по 125 - 250 мг, таблетки по 250 мг. Вводить по 1 г в сутки, разделив на 4 дозы. Внутрь перед едой. Интоксикации свинцом, мышьяком
пиридоксин гидрохлорид	ампулы по 3 - 5 мл 5% раствора, внутримышечно, внутривенно при интоксикациях гидразином
пралидоксим (2-ПАМ)	постоянная внутривенная инфузия 250 - 400 мг/ч. Интоксикация ФОС
тетацин-кальций (ДТПА)	ампулы по 20 мл 10% раствора, внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы. Отравления ртутью, мышьяком, свинцом
	ампулы по 5 мл 5% раствора, внутримышечно по 1 мл на 10 кг массы тела каждые 4 часа первые 2 дня, каждые 6 часов последующие 7 дней. Отравления мышьяком, ртутью, люизитом
физостигмин	раствор 1 мг/мл для внутримышечных или внутривенных инъекций. Начальная доза 1 мг. Назначать повторно при рецидивах проявлений отравлений М-холинолитическими препаратами
флумазенил	ампулы по 500 мкг в 5 мл. Начальная доза 0,2 мг внутривенно. Дозу повторяют до восстановления сознания (максимальная суммарная доза - 3 мг). Отравления бензодиазепинами. Не вводить пациентам с судорожным синдромом и при прередозировке трициклических антидепрассантов!
	начальная доза рассчитывается на достижение уровня этанола в крови не менее 100 мг/100 мл (42 г/70 кг) - в виде 30% раствор внутрь по 50 - 100 мл; в виде 5% раствора внутривенно. Отравления метанолом, этиленгликолем
	вводить 50 - 75 мг/кг/сут внутримышечно или внутривенно за 3 - 6 приемов в течение 5 дней; после перерыва повторить курс. Отравления свинцом, другими металлами

3. Разработка новых антидотов.

Поводом для создания эффективного противоядия является либо случайное обнаружение факта антагонизма веществ, либо целенаправленное и глубокое изучение механизмов действия токсиканта, особенностей его токсикокинетики и установление на этой основе возможности химической модификации токсичности. В любом случае, пока не найден относительно активный антагонист, процесс разработки антидотов идет сложно.

После выявления антагониста начинается планирование и проведение целенаправленных, порой длительных исследований по выбору из большого числа аналогов исходного вещества таких средств, которые в наибольшей степени соответствуют требованиям:

Высокая эффективность,

Хорошая переносимость,

Дешевизна.

Примером подобного подхода является разработка антидотов мышьяка и мышьякорганических соединений. Первым в ряду препаратов этой группы был димеркаптопропанол (БАЛ - британский антилюизит) вещество, разработанное группой Томпсона в годы 2й Мировой войны в Великобритании. Вещество представляет собой жирорастворимый хелатирующий дитиол, достаточно токсичный, но активно связывающий мышьяк, входящий в структуру отравляющего вещества люизита. Введенные в практику позже 2,3-димеркаптосукцинат и димеркаптопропансульфоновая кислота также содержат в молекуле дисульфидные группы, однако они являются более растворимыми в воде (следовательно, более удобными для применения) и менее токсичными соединениями. Сама идея использовать дитиолы в качестве антидотов мышьяксодержащих веществ родилась из представлений о механизмах действия люизита, а именно его способности взаимодействовать с дисульфидными группами биологических молекул.

3.1. Оценка эффективности.

Оценка эффективности средств, рассматриваемых как потенциальные антидоты, может быть проведена в экспериментах in vitro иin vivo .

3.1.1. Опытыin vitro

Некоторые свойства антидотов могут быть оценены in vitro . Особенно это касается препаратов, в основе действия которых лежит химический и биохимический антагонизм.

Так, в опытах с простыми биологическими объектами (простейщие, примитивные ракообразные, культуры клеток и т.д.) удается провести скрининг эффективности хелатирующих агентов в отношении тех или иных металлов. На первый взгляд антидотную активность этих препаратов можно прогнозировать и на основе теоретических представлений об образовании соответствующей координационной связи, анализа величин констант стабильности комплекса хелатор-металл. Однако, как указывают Jokel, Kostenbauder, эффективность комплексообразователя определяется помимо сродства к металлу, еще и растворимостью его в воде, липофильностью и способностью накапливаться в сайтах клетки, где аккумулируются металлы, некоторыми другими особенностями взаимодействия комплексона с биосистемами. В этой связи опыты с простыми биологическими объектами могут быть важным элементом предварительной оценки препаратов перед детальным обследованием in vivo .

Активность некоторых антидотов связана с ингибиторным действием на ферменты. В этой связи возникает возможность провести скрининг веществ, анализируя их ингибиторные свойства. Таким образом, можно, в частности, оценить эффективность обратимых ингибиторов холинэстеразы (ХЭ), как потенциальных компонентов профилактических антидотных рецептур при поражениях ФОС или лечебных антидотов при отравлении холинолитиками. Полезные исследования могут быть проведены in vitro для оценки эффективности реактиваторов холинэстеразы. В подобных опытах изучается кинетика восстановления активности энзимов, угнетенных различными ФОС. Именно в таких опытах удалось установить феномен двухфазности в действии ФОС на энзим, определить характеристики скорости "старения" и спонтанной (самопроизвольной) реактивации ХЭ, выбрать эффективные препараты для использования в клинике. Преимущество таких исследований состоит не только в простоте получения большого количества важных данных, но и возможности работать с ацетилхолинэстеразой человека, что упрощает процесс экстраполяции экспериментальных данных на условия клинической практики.

Для характеристики антидотов с физиологическим антагонизмом опыты in vitro не всегда информативны. Однако в ряде случаев эффективные антагонисты токсиканта могут быть найдены в опытах с изолированными органами, содержащими рецепторы к тем или иным нейромедиаторам. Такого рода эксперименты широко проводились при оценке холинолитиков, как потенциальных антидотов фосфорорганических отравляющих веществ.

Важные данные при характеристике антидотов, конкурирующих с токсикантами за взаимодействие с биорецепторами, могут быть получены in vitro с помощью радиолигандных методов исследования.

Однако опыты in vitro не могут дать исчерпывающей информации о потенциальной активности изучаемых средств. Так, известно, что метгемоглобинообразователи вызывают эффект как непосредственно действуя на гемоглобин (фенилгидроксиламин, 4-аминофенол, 4-диметиламинофенол и др.), так и после соответствующих метаболических превращений в организме (анилин). В этой связи простое сравнение кинетикиin vitro метгемоглобинообразования вызываемого например 4-диметиламинофенолом и веществом типа анилина не даст объективной информации о соотношении эффективности этих соединений как антидотов при отравлении цианидами.

Особенно очевидны ограничения метода при попытке сравнивать эффективность средств с различным механизмом действия.

3.1.2. Опыты in vivo .

Перед внедрением антидота в клиническую практику необходимо доказать его эффективность в опытах in vivo . Именно в экспериментах на лабораторных животных можно четко определить условия взаимодействия токсиканта и противоядия, выбрать оптимальные дозы, учесть временные особенности развития интоксикации и, тем самым, получить количественные характеристики ожидаемого антидотного эффекта. Исследование эффективности - типичный научный эксперимент, который необходимо планировать таким образом, чтобы получить максимальное количество нужной информации с минимальной затратой средств. Данные должны быть достоверными, а для этого - количество животных в группах - достаточным. Выбор животных должен быть тщательно продуман с учетом знаний видовых особенностей биологического объекта. Необходимо чтобы эффекты токсиканта и механизмы действия антидота были одинаковы у экспериментального животного и человека. Следует стремиться к тому, чтобы последовательность поступления токсиканта и антидота в организм имитировали ситуацию, ожидаемую в реальных условиях использования противоядия на практике. Типовой вариант протокола изучения эффективности антидотов представлен в таблице 6.

Таблица 6. Типовой протокол эксперимента изучения эффективности антидота

Животные	Вид, линия, пол Контроли
Токсикант	Способ введения Концентрация Стабильность
	Способ введения Растворитель, разбавитель, эмульгатор Концентрация Стабильность
Временной фактор	Последовательность введения яд - антидот Время между введениями Схема введения
Показатель активности	Биохимические признаки токсического процесса Гематологические признаки токсического процесса Физиологические реакции Поведенческие реакции Нейротоксичность Патологоанатомические изменения

Токсикант . Важным фактором, влияющим на замысел эксперимента, является доза токсиканта, условия его введения. Возможно испытание эффективности противоядия в условиях введения фиксированной дозы яда, либо путем определения характеристик зависимости "доза-эффект" (например ЛД 50) у интактных и леченых антидотом животных, с последующим сравнением величин (например, расчет коэффициента защиты). Преимущество второго подхода состоит в том, что полученный результат основывается на большой выборке данных и носит однозначный характер. Недостаток метода - необходимость использовать большое количество животных в эксперименте. Поэтому опыты проводят, как правило, на мелких грызунах. Напротив, опыты с фиксированной дозой выполняют на ограниченном количестве высокоорганизованных крупных животных.

Методика определения параметров зависимости "доза-эффект" не отличаются от описанной в разделе "Токсиктметрия". Сложности могут возникнуть при интерпретации получаемых результатов. Одна из таких сложностей связана с неодинаковым углом наклона экспериментальных прямых токсичности в координатах "логарифм дозы - пробит летальности" интактных и защищенных антидотом животных (рисунок 12).

Рисунок 12. Варианты сдвига кривой зависимости доза-эффект токсиканта (А) при его введении животным, леченым антидотом (В).

В данном случае необходимо помнить, что коэффициент защиты, определяемый, как отношение ЛД 50 */ЛД 50 (где ЛД 50 * - среднесмертельная доза у защищенных антидотом животных), характеризует эффективность антидота только в одной точке (ЛД 50). Поскольку исследователя интересует эффективность препарата и при других действующих дозах токсиканта, коэффициент защиты может стать источником либо завышенных, либо заниженных данных, в зависимости от направления расхождения кривых доза-эффект и условий интоксикации (большие или малые дозы воздействия).

Простой способ обойти проблему состоит в нахождении еще одной характеристики эффективности антидота по соотношению величин ЛД 10 */ЛД 90 (ЛД 10 * - величина, определенная у защищенных животных). Если это отношение больше 1, эффективность антидота признается удовлетворительной (возможны и другие подходы).

Как уже указывалось, коэффициент защиты обычно не определяют в опытах на крупных животных. В подобных случаях используют метод при котором одну фиксированную дозу токсиканта вводят как интактным, так и защищаемым антидотом животным. Обычно дозу выбирают с учётом знания величины ЛД 50 (1, 2, 3 и более ЛД) и предполагаемой эффективности антидота. Основная сложность эксперимента состоит в том, чтобы подобрать такую дозу токсиканта, при которой отмечалась бы максимально возможная летальность в контрольной группе животных, но одновременно отчетливо выявлялся защитный эффект противоядия (если он имеется). Для научной верификации получаемых результатов разработаны параметрические и непараметрические методы статистического анализа данных. Подобный подход широко используется в токсикологии особенно на заключительных этапах оценки эффективности разрабатываемого средства.

Антидот. Выбор дозы разрабатываемого антидота осуществляется, как правило, эмпирически. На ранних этапах исследования его эффективность оценивается при введении животным в нескольких дозах. В этих опытах и вырабатываются оптимальные схемы, которые в дальнейшем корректируются результатами исследований переносимости препарата. На заключительных этапах оценивается эффективность рекомендуемой схемы (дозы). Способ введения противоядия при его экспериментальном изучении должен соответствовать способу применения в клинической практике.

Важной характеристикой препаратов является стабильность их лекарственных форм. Нестабильные при хранении препараты, не смотря на их порой высокую эффективность, не могут найти широкое применение в практике. По этой причине не получил широкого распространения высокоэффективный реактиватор холинэстеразы HI-6.

Временной фактор. Важным фактором, влияющим на эффективность антидотов, является временной промежуток между началом его введения и моментом действия токсиканта (см. понятия "комбинация", "сукцессия"; раздел "Коергизм"). Это особенно важно в случае интоксикации быстродействующими веществами, такими как цианиды, фосфорорганические соединения и т.д. Поэтому при испытаниях разрабатываемого противоядия его необходимо вводить с учетом временного фактора. В ходе испытаний противоядия могут быть назначены до введения токсиканта, через определенное время после токсиканта, либо при появлении первых признаков интоксикации.

Антидоты, назначаемые до контакта с токсикантом, называются профилактическими. Такие средства нашли применение в военной медицине. В частности разработаны профилактические антидоты ФОВ (см. выше). Их применение с лечебной целью недопустимо. Противоядия, применяемые после воздействия токсиканта, называются лечебными. К числу лечебных относится подавляющее большинство существующих антидотов. Условия испытания эффективности противоядия должны соответствовать условиям, на которые рассчитано его применение в реальной обстановке.

Показатель активности. В большинстве исследований эффективность антидота оценивают по его влиянию на выживаемость экспериментальных животных, отравленных токсикантом (см. выше).

Другим критерием эффективности нередко служит продолжительность жизни отравленного лабораторного животного. Существенное увеличение показателя свидетельствует в пользу эффективности испытываемого средств.

Вполне допустимо применение целого арсенала других методических приемов (биохимические, физиологические, морфологические методы исследования) для оценки эффективности противоядия. Необходимо учитывать, что при отравлении многими веществами не удается создать противоядия, защищающие от смертельных доз, однако вполне возможна разработка антидотов, существенно облегчающих течение несмертельного поражения, сокращающих сроки госпитализации, уменьшающих вероятность развития осложнений и инвалидизации отравленных, существенно повышающих эффективность других средств и методов терапии отравлений. В этих случаях использование прецизионных методов оценки функционального состояния экспериментальных животных совершенно необходимо. При выборе биохимических и физиологических методов следует учитывать механизм токсического действия яда, особенности патогенеза интоксикации, ибо в этом случае получаемые результаты будут представлять особый интерес. Так, уровень метгемоглобина при отравлении метгемоглобинообразователями, ацидоза при отравлении метанолом, активности холинэстеразы при отравлении карбаматами и ФОС, количество эритроцитов в крови при отравлении гемолитиками и т.д., - позволят сделать обоснованное заключение об эффективности антидотов соответствующих веществ. Часто для целей оценки эффективности антидотов используют классические инструментальные методы исследований: показатели АД, ЭКГ, ЭЭГ, миографию, скорость проведения нервного импульса по нервному волокну, частоту дыхания и т.д.

Если токсикант вызывает специфические морфологические изменения в органах и тканях, ценная информация может быть получена при использовании макроскопических и микроскопических методов исследований.

Еще одним подходом к оценке разрабатываемого средства может быть изучение поведения лабораторных животных. Этот подход оказывается особенно ценным при разработке противоядий, препятствующих развитию психодислептических эффектов токсикантов, либо предназначенных для профилактики неблагоприятных последствий интоксикаций, связанных с нарушением функций ЦНС.

При оценки антидотов, вступающих в химическое взаимодействие с токсикантами (например, новые комплексообразователи) или влияющих на их метаболизм (например, индукторы микросомальных ферментов), объективными показателями их активности могут стать показатели токсикокинетики яда: период полувыведения, величина клиаренса, объем распределения, содержание метаболитов в крови, моче. Данные, свидетельствующие об ускорении элиминации веществ или угнетении образования токсичных метаболитов, являются свидетельствами эффективности разрабатываемых противоядий.

3.2. Создание комплексных антидотных рецептур

В некоторых случаях к разрабатываемым антидотам предъявляются особо жесткие требования. Так, антидоты боевых отравляющих веществ должны обладать не только высокой эффективностью, но прекрасной переносимостью, поскольку препараты выдаются на руки бойцам, и четкий контроль за правильностью их использования организовать весьма затруднительно. Один из путей решения поставленной задачи - создание антидотных рецептур. В состав таких рецептур включают препараты - антагонисты действия токсиканта на разные подтипы структур-мишеней, вещества с различными механизмами антагонизма, а иногда и средства коррекции неблагоприятных эффектов антагонистов. За счет этого удается значительно снизить дозы препаратов, входящих в рецептуру, повысит терапевтическую широту (переносимость) антидота. По такому принципу разрабатываются антидоты ФОВ. Так, в состав профилактических рецептур входят вещества с биохимическим и физиологическим антагонизмом: обратимые ингибиторы холинэстеразы и холинолитики; в состав антидота само- и взаимопомощи вводят несколько холинолитиков, "прикрывающих" различные типы холинорецепторов, и реактиваторы холинэстеразы.

При разработке рецептур сталкиваются с дополнительными трудностями. Входящие в рецептуру препараты должны быть химически совместимы и иметь близкие токсикокинетические характеристики (период полуэлиминации и т.д.).

3.3. Внедрение новых антидотов в практику

Перед внедрением новых средств в клиническую практику следует провести их детальное сравнение с существующими. Показателями сравнения являются: эффективность, переносимость, удобство использования, сроки хранения, стоимость. Только значительные преимущества нового средства над имеющимся, являются поводом для внедрения его в производство.

Порядок проведения исследований на переносимость, организация и проведение клинических испытаний новых антидотов осуществляется по общим правилам, в соответствии с которыми, оцениваются все разрабатываемые лекарственные средства.

3.4. Перспективы

К настоящему времени изучены токсикометрические, токсикокинетические и токсикодинамические характеристики десятков тысяч ксенобиотиков. Токсикологами постоянно "отслеживается" роль химических веществ, как причин острых интоксикаций среди населения. Накопленные данные позволяют формулировать прогноз, относительно перспектив разработки новых противоядий.

1. Противоядиямогут быть разработаны лишь для ограниченного количества ксенобиотиков.

Во-первых, маловероятна разработка лечебных антидотов в отношении токсикантов, в основе механизма действия которых лежит альтерация биологических систем (например, денатурация макромолекул, разрушение биологических мембран) и образование прочных ковалентных связей с биомолекулами (например, действие алкилирующих агентов на белки и нуклеиновые кислоты). Сроки, в течение которых антагонисты подобных веществ оказываются эффективными, крайне непродолжительны и ограничены временем, необходимым для взаимодействия токсиканта с молекулами-мишенями (минуты).

Во-вторых, антидоты к малотоксичным (но порой весьма опасным) токсикантам редко оказываются достаточно эффективными. Установлено, что чем менее токсично вещество, тем менее специфично его действие, тем больше механизмов, посредством которых оно инициирует развитие токсического процесса. Поскольку антагонизм веществ никогда не бывает абсолютным (см. выше) и, как правило, развивается по вполне конкретному механизму, антидоты к малотоксичным веществам в большинстве случаев способны "прикрыть" лишь один, из многочисленных механизмов действия яда и потому не обеспечивают надлежащей защиты организма. Подавляющее большинство химических веществ относится к числу малотоксичных.

2. Противоядияследует разрабатывать лишь для ограниченного количества ксенобиотиков и вполне конкретным условиям оказания помощи.

Известно более 10 миллионов химических соединений, большая часть которых теоретически может стать причиной острых отравлений. Уже одно количество потенциальных токсикантов показывает, насколько нереалистичной является постановка задачи на разработку антидотов к любому из них. И действительно, такая задача не корректна ни с теоретической, ни с практической точки зрения.

Вместе с тем, антидот требуется всегда, когда помощь должна быть оказана быстро и большому количеству пострадавших, когда нет возможности сделать это в условиях хорошо оснащенной, специализированной клиники. Критериями, позволяющими определить вещества, разработка антидотов к которым имеет смысл в современных условиях, могут быть:

Потенциальная возможность применения токсиканта с военными и полицейскими целями;

Большие масштабы производства и высокая вероятность формирования массовых поражений людей при авариях и катастрофах;

Высокая токсичность ксенобиотика, в сочетании с обратимостью действия на системы-мишени;

Установленные механизмы токсического действия, позволяющие предполагать возможность разработки противоядия;

Наличие данных о существовании веществ-антагонистов.