При ОЛ терапию делят на периоды: индукция ремиссии, консолидация, поддерживающее лечение с периодическими курсами активной терапии (в частности, профилактика поражений ЦНС). Существует несколько программ терапии, изложить которые в учебнике нет возможности, о которых следует читать в дополнительной литературе.
Основным принципом современной педиатрической онкогематологии является разделение пациентов с ОЛ на группы риска и отсюда разная интенсивность терапии как в остром периоде так и при достижении ремиссии. (табл. 203)
ОЛЛ. Основой химиотерапии на этапе индукции ремиссии является комбинация L-аспарагиназы, кортикостероидов (преднизолона или декса- метазона), винкристина, антрациклиновых антибиотиков в виде различных схем-«пролонг» или «блоков». Согласно данным крупных рандомизированных исследований, разные схемы дают примерно 85-95% первичных ремиссий.
| Таблица 203 Программа GALGB химиотерапии острых лимфобластных лейкозов
|
В качестве примера приводим программу GALGB (США), рассчитанную на терапию без учета иммунофенотипа лимфобластных клеток и групп риска, хотя «золотым стандартом» лечения больных ОЛЛ являются программы немецких гематологов BFM, учитывающие эти обстоятельства и хорошо известные детским онкогематологам нашей страны.
ОнЛЛ. Программа лечения, предложенная проф. Г. А. Шеллонгом в ОМЛ-БФМ-87, включает:
Индукция ремиссии - цитозар (цитозин-арабинозид) внутривенно в течение 48 ч, в дозе 100 мг/м2 в сутки, с утра 1-го дня до утра 3-го дня и далее 12-кратное введение цитозара в дозе 100 мг/м2 в течение 30 мин, с утра 3-го дня до вечера 8-го дня; даунорубомицин внутривенно в течение 30 мин, в дозе 30 мг/м2 каждые 12 ч, дни 3-5-й; вепезид внутривенно в течение 1 ч утром в дозе 150 мг/м2, дни 6-8-й; эндолюмбально цитозар в 1-й день (до 1 года - 20 мг; 1-2 года - 26 мг; 2-3 года - 34 мг; старше 3 лет - 40 мг). На 15-й день выполняют стернальную пункцию и при резком угнетении гемопоэза (бластов менее 5%) лечение прекращают до восстановления гемопоэза.
Консолидация - преднизолон внутрь ежедневно в дозе 40 мг/м2 с 1-го по 28-й день с последующей отменой в течение 9 дней; 6-тиогуанин внутрь 60 мг/м2, 1-28-й дни; винкристин внутривенно струйно в дозе 1,5 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-22-й дни; адриамицин внутривенно в течение ч в дозе 30 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м2 в 3-6-й, 10-13-й, 17-20-й, 24-27-й дни; цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках в 1-й, 15-й дни. Это I фаза консолидации и после короткого (несколько дней) перерыва начинается фаза II - 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м2 внутрь ежедневно с 29-го по 43-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м2 в дни 31-41-й; циклофосфан внутривенно капельно в течение 1 ч в дозе 200 мг/м2 в дни 29-43-й; цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29-й и 43-й день. Интенсификация I и II включает 3-часовое введение цитозара в дозе 3 г/м2 каждые 12 ч с утра 1-го дня до вечера 3-го дня; вепезид внутривенно в течение 1 ч 125 мг/м2 в сутки, за 1 ч до введения цитозара в дни 2-5-й.
Поддерживающая терапия начинается после окончания блока интенсификации II и включает: 6-тиогуанин - 40 мг/м2 внутрь ежедневно, цитозар - 40 мг/м2 подкожно каждые 4 нед в течение 4 дней подряд (при числе лейкоцитов более 2000 в мкл - 100% дозы, от 1000 до 2000 в мкл - 50% дозы, а при менее 1000 в мкл - не назначают). В этот период рассматривают вопрос о трансплантации костного мозга.
Промиелоцитарный миелоидный лейкоз в настоящее время может быть излечен назначением all-транс-ретиноевой кислоты, что способствует дозреванию бластных клеток. Конечно, это возможно лишь после выведения больного из кризиса ДВС-синдрома (переливания свежезамороженной плазмы и далее низкомолекулярного гепарина, лекаферез, плазмаферез, инфузионная терапия и др.). Это огромное достижение лейкозологии 90-х годов. Ремиссия при использовании лишь производных трансретиноевой кислоты (ATRA; в России используют препарат Веса- ноид) в дозе 45 мг/м2/сут длится около 3,5 мес, Если на момент начала терапии количество лейкоцитов у больного > 5х109/л, то параллельно с ATRA проводят программу «7 + 3» - 7-дневный курс цитозара (100 мг/м2 2 раза в сутки в/в) и 3-дневный курс даунорубомицина (60 мг/м2в/в). После достижения ремиссии применяют 2 курса консолидации ремиссии, а затем в течение 2 лет проводят терапию б-меркаптопурин + метотрексат (как при острых лимфобластных лейкозах) с курсами АТРА (45 мг/м2/сут) 15 дней каждые 3 мес.
Осложнения цитостатической терапии можно разделить на специфические и неспецифические. Некоторые цитостатические препараты вызывают характерные осложнения: винкристин - нейротоксичность (невриты, параличи, атаксия, слепота), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, алопецию; рубомицин - кардиотоксичность (кардиомиопатия -тахикардия, трофические изменения ЭКГ, одышка, падение артериального давления); аспарагиназа - аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, поражения печени (липидоз), поджелудочной железы, в том числе кетоацидоз; циклофосфан - геморрагический цистит, токсический гепатит, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Неспецифические осложнения цитостатической терапии могут быть инфекционные и неинфекционные. Неинфекционные осложнения объединяют термином цитостатическая болезнь. Важнейшими признаками ее являются угнетение нормального кроветворения (тяжелые гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии), поражения желудочно-кишечного тракта (стоматит, вызванный как цитостатиком, так и грибами, вирусами, бактериями), цитотоксическая энтеропатия (с преобладанием явлений энтерита или колита), поражения печени (токсико-аллергический гепатит, гепато- дистрофия), сердца (кардиомиопатия), легких (цитостатическая пневмопатия, пневмоцистная пневмония), почек (интерстициальные поражения, обтурация канальцев мочевой кислотой), нервной системы (энцефалопатия, проявляющаяся в виде синдрома апатии, возможно также развитие отека мозга), повышенный риск развития злокачественных опухолей.
Для профилактики синдрома лизиса опухоли в момент начала интенсивной цитостатической терапии проводят жидкостную терапию (суточный объем водной нагрузки с учетом выпиваемой жидкости достигает полутора возрастных потребностей) в сочетании с аллопуринолом (суточная доза 10 мг/кг, разделенная на три приема внутрь) и назначением бикарбоната натрия, ибо мочевая кислота лучше растворяется в щелочной среде.
Отдаленными последствиями облучения черепа могут быть трудности в учебе, эндокринопатии, включая гипотиреоз, задержку роста, а облучения яичек - нефертильность, которая может потребовать в перспективе даже назначения тестостерона.
Симптоматическая терапия. Гемотрансфузии применяют при агранулоцитозе, сочетающемся с тромбоцитопенией. В этих случаях кровь переливают ежедневно. Оптимально подбирать донора по антигенной системе HLA.
Детям с анемией и НЬ менее 70 г/л переливают эритроцитную массу (приблизительно 4 мл на 1 кг массы тела). При глубокой тромбоцитопении (менее 10 х 109/л) и наличии геморрагического синдрома переливают тромбоцитную массу. Детям с промиелоцитарным лейкозом, учитывая их склонность к ДВС-синдрому, вместе с цитостатической терапией назначают переливания свежезамороженной плазмы, гепарин (200 ЕД/кг в сутки, разделенные на 4 инъекции; по показаниям дозу увеличивают). Детям с глубокой гранулоцитопенией и наличием септических осложнений переливают лейкоцитную массу (вливают Ю10 лейкоцитов). Донора подбирают по антигенам HLA. Опасность переливания лейкоцитной массы (как и вообще цельной крови) - развитие реакции «трансплантат против хозяина». В связи с этим мешок с лейкоцитной массой перед введением ребенку рекомендуют облучать дозой 1500 рад.
Инфекционные осложнения типичны для больных ОЛ. Оптимально в стационаре следует помещать детей в отдельные боксы или палаты при строжайшем соблюдении правил асептики и антисептики. Любое повышение температуры тела рассматривают как признак инфекции. Антибиотики до выделения возбудителя назначают исходя из установленного фактора широкого распространения у больных условно-патогенной флоры. Профилактическое назначение системных антибиотиков не рекомендуют.
Терапия больных с МДС может быть поддерживающей (переливания эритроцитной массы при анемии, тромбоцитной массы при тромбоцитопении, применение хелатов у больных, получивших многочисленные трансфузии эритроцитной массы), низкой интенсивности (разные комбинации - рекомбинантный эритропоэтин при анемиях, гранулоцитарные колониестимулирующий факторы при нейтропениях, ИЛ-11 и даназол при тромбоцитопении; иммуносупрессивная терапия антитимоцитарным или антилимфоцитарным глобулинами, циклоспорином А, талидомидом; а также дополнительное назначение к различным схемам пентокситфилли- на, 5-азацитидина и др.), высокоинтенсивной (трансплантация костного мозга, стволовых клеток, сочетания иммуносупрессивных препаратов).
Новые методы лечения больных ОЛ, прежде всего, касаются различных аспектов трансплантации костного мозга, что особенно важно для больных ОнЛЛ, у которых часто в процессе лечения возникает аплазия костного мозга. Трансплантируют аллогенный костный мозг с удаленными
Т-лимфоцитами или очищенный аутологичный костный мозг. Аллогенный костный мозг, совместимый по основным HLA-антигенам, пересаживают сразу по достижении первой ремиссии. Аутогенный костный мозг больного забирают сразу по достижении ремиссии, обрабатывают его моноклональными антителами с иммуноцитотоксинами (например, с рицином) и фармакологическими препаратами (например, гидропероксицик- лофосфамидом) и вводят больному.
Разрабатывают методы сочетания химиотерапии и трансплантаций костного мозга или стволовых кроветворных клеток с предварительным введением колониестимулирующих факторов - гранулоцитарного (Г-КСФ) или грануломакрофагального (ГМ-КСФ). ГМ-КСФ, введенный за два дня до начала химиотерапии и далее вводимый в момент ее проведения, способствует увеличению числа и длительности ремиссий при ОЛЛ. Г-КСФ и ГМ-КСФ эффективны и при цитостатической болезни, агранулоцитозе. Самой сложной задачей при трансплантации костного мозга (ТКМ) остается поиск НLA-совместимого донора (наиболее рационален донор-сибс, то есть брат-сестра больного). В конце прошлого (XX) века было доказана целесообразность трансплантации вместо костного мозга стволовых кроветворных клеток (СКК). В среднем в костном мозге содержится 1 СКК на 105 клеток. Из одной СКК образуется около 1000 клеток-предшественниц и 106 зрелых клеток [Новик А. А. и Богданов А. Н., 2001]. Разработаны методы получения СКК из костного мозга и периферической крови. Наибольшее количество стволовых клеток в костном мозге находится у плода, а в периферической крови человека имеется при рождении. Количество СКК, полученное из плацентарной крови при рождении - достаточно для трансплантации ребенку до 40 кг. Поэтому в настоящее время нередки случаи запланированной беременности для помощи в источнике СКК для старшего ребенка в семье, которому необходима ТКМ.
Согласно А. А. Новику и А. Н. Богданову (2001), ТКМ и ТСКК существенно улучшает прогноз при лечении лейкозов, особенно ОМЛ и ХМЛ (табл. 204). Согласно данным этих же авторов, в мире ежегодно производят около 50 000 ТКМ и ТСКК.
Разрабатываются и иммунологические методы лечения: введение а-ин- терферона (эффективно лишь при волосато-клеточном ОЛ), интерлейкина-2, вакцинация BCG (по схеме!).
Диета больным острым лейкозом необходима высококалорийная с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами (стол 10а). При назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.
Деонтологические аспекты очень важны при ведении ребенка, больного ОЛ, и беседах с его родителями. При ребенке никогда не следует называть диагноз. Учитывая психологическую и физическую травматичность современных схем лечения, важно подготовить ребенка и родителей к тем или иным процедурам.
Таблица 204
Пятилетняя безрецидивная выживаемость после ТКМ и ТСКК при ОМЛ (Новик А. А. и Богданов А. Н., 2001)
|
|||||||||||||||||||||||
Родителям следует сообщить диагноз, как только он станет бесспорным, но одновременно вселять в них оптимизм, разъяснив возможности современной терапии. Необходимо быть очень внимательным к родителям, их вопросам, просьбам. Режим больного определяется его состоянием и гематологическими данными.
Протокол стандартного риска.
Поддерживающая терапия предполагает использование химиотерапевтических препаратов в дозах меньших по сравнению с этапом индукции, но в течение более длительного периода времени.
Используют комбинации винкристина в разовой дозе 1,4 мг/м2 (не выше 2 мг) в/в, преднизолона в дозе 60 мг/м2 внутрь, даунорубицина в дозе 45 мг/м2 в/в, 5 000 ЕД Lаспарагиназы в/в, циклофосфамида в дозе 600 мг/м2 в/в, цитарабина в дозе 75 мг/м2 в/в, 6меркапторпурина 60 мг/м2 внутрь и 6 люмбальных пункций с интратекальным 15 мг метотрексата, 30 мг преднизолона и 30 мг цитарабина. Консолидацию ремиссии проводят в течение 5 дней на 13й, 17й, 31й, 35й нед лечения. Применяют в/в вепезид 120 мг/м2 и цитарабин 75 мг/м2. Реиндукцию ремиссии проводят с 21 по 26 нед лечения и далее через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в течение 2 лет. Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии. Поддерживающую терапию проводят метотрексатом 20 мг/м2 в/в и 6меркаптопурином 60 мг/м2 внутрь через 3-4 нед после последнего курса консолидации в течение 2 лет:
Протокол высокого риска.
Терапия группы высокого риска отличается тем, что после стандартной индукции ремиссии проводится жёсткая консолидация двумя 7-дневными курсами RACOP с интервалом 45 нед (рубомицин 45 мг/м2 в/в, цитарабин 100 мг/м2 в/в, циклофосфамид 400 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2 , но не более 2 мг в/в и преднизолои 40 мг/м2 внутрь). После окончания консолидации и оценки результатов в зависимости от получения (А) или отсутствия (В) ремиссии проводится постконсолидационная терапия, включающая: (А). Протокол лечения стандартного риска
, начиная с 6-недельной реиндукции, с последующими двумя курсами поздней консолидации венезидом и цитарабином, постоянная поддерживающая терапия
6-меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая 6-недельными курсами реиндукции,
проводимых с интервалом в 3 мес в течение 2 лет. (В). Ротирующие курсы
RACOP, COAP (циклофосфамид 400 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2 в/в, цитарабин 60 мг/м2 в/в, преднизолон мг/м2 внутрь) и СОМР (циклофосфамид. 1000 мг/м2.в/в, винкристин 1,4 мг/м2 в/в, метотрексат 1-2,5 мг/м2 в/в дважды и преднизолон 100 мг внутрь). Поддерживающая терапия не проводится. Полихимиотерапия В-лимфобластного лейкоза и пре-В-лимфобластных и Т-лимфобластных лимфосарком отличается тем, при лечении этих форм используются высокие дозы метотрексата (1500 мг/м2), циклофосфана (1000 и 1500 мг/м2), L-аспарагиназы (10 000 ЕД). При Т-лимфобластном лейкозе и лимфосаркоме проводится облучение средостения в суммарной дозе 20 Гр.
Острые миелобластные лейкозы. «
Золотым» стандартом полихимиотерапии острых миелобластных лейкозов является программа «7+3». Индукция ремиссии.
Цитарабин в/в капельно каждые 12 ч по 100 мг/м 2 в течение 7 дней, даунорубицин в разовой дозе 60 мг/м 2 в/в через 2 ч после введения цитарабина в течение 3 дней. Проводится 2 курса, продолжительность курса 21-28 дней. Консолидация ремиссии - 2 курса «7+3». Поддерживающая терапия курсами «7+3» с 6-недельным интервалом в течение года с заменой рубомицина на 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м 2 дважды в день внутрь. При гиперлейкоцитозе выше 100 000/мкл перед началом индукционных курсов показана терапия гидроксимочевиной в дозе 100-150 мг/кг веса до снижения числа лейкоцитов ниже 50 000/мкл. Если на фоне гиперлейкоцитоза развивается спутанность сознания, одышка, на рентгенограмме выявляется интерстициальное поражение легких - усиление сосудистого рисунка (признаки «лейкоцитарных стазов») необходимо проведение 2-4 сеансов лейкафереза. Полная ремиссия констатируется при наличии в пунктате костного мозга менее 5% бластных клеток при количестве нейтрофилов в периферической крови не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 100 000/мкл. Первая контрольная пункция проводится на 14-21 день после первого индукционного курса.
Кроме стандартных методов лечения существуют также и другие терапевтические подходы:
1. Высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией стволовых кроветворных клеток (аутологичных или аллогенных).
2.Трансфузии лимфоцитов донора (феномен «трансплантат против лейкоза»).
3. Немиелоаблативная трансплантация стволовых кроветворных клеток.
4. Новые лекарственные препараты:
Нуклеозидные аналоги: флюдарабин при ОМЛ; 506U78/Ara-G при ОЛЛ;
Дифференцирующие средства: полностью трансретиноевая кислота/ATRA/ ПТРК/весаноид при ОПЛ, ОМЛ; ATRA+α-интерферон при ОМЛ;
Моноклональные антитела: HuM-195 (анти-CD33) при ОМЛ, ОКТ-3 (анти-CD3) при Т-ОЛЛ, В43-генистеин (анти-CD19) при В-ОЛЛ.
Трансплантация костного мозга. Трансплантация костного мозга от гомозиготного близнеца или HLA-идентичного сиблинга - эффективный метод лечения больных ОЛЛ или ОМЛ. Типичная тактика заключается в использовании высоких доз химиопрепаратов или общем облучении для уничтожения костного мозга хозяина и последующей инфузии костного мозга донора. Риск велик, если костный мозг взят не от гомозиготного близнеца. Осложнения: болезнь «трансплантат против хозяина», интерстициальный пневмонит, инфекции, вызываемые условно-патогенной флорой (особенно ЦМВ). Почти у 30 % больных, находящихся в терминальной стадии рефрактерного лейкоза, удается достигнуть возможного выздоровления; результаты улучшаются, если трансплантацию выполняют во время ремиссии. Наилучшие результаты наблюдаются у детей и молодежи. Нерешенные вопросы в отношении трансплантации включают: 1) сроки трансплантации у детей и взрослых при формах ОЛЛ высокого риска; 2) трансплантация вместо постремиссионной химиотерапии больных ОМЛ в первой ремиссии; 3) роль HLA-идентичных, но не родственных больному доноров; 4) применение аутогенной трансплантации костного мозга (костный мозг больного забирают во время ремиссии, подвергают криоконсервации для дальнейшей реинфузии с последующей интенсивной химиотерапией; взятый костный мозг часто «лечат» для уничтожения лейкемических клеток).
Прогноз определяется вариантом острого лейкоза, тяжестью заболевания, его осложнений и, главное, эффектом терапии – вплоть до выздоровления.
Профилактика – общая для всех лейкозов: исключать агрессивные радиационные и химические воздействия. Других рекомендаций сегодня не существует.
Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз - заболевание, относящееся к хроническим лимфоцитарным лейкозам и характеризующееся аномально высоким содержанием В-лимфоцитов в крови. При этом злокачественные лимфоциты не способны выполнять свои иммунные функции.
Эпидемиология
Встречается обычно у лиц старше 40 лет, чаще в пожилом возрасте. Мужчины болеют в два раза чаще женщин. Заболеваемость достигает 6 случаев на 1000000 населения.
Диагностика
Признаком хронического лимфолейкоза является абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или увеличение лимфатических узлов, а также печени и селезёнки. Диагностика данного заболевания основывается на выявлении избыточной популяции В-лимфоцитов в крови или костном мозге, а также на определении характерного иммунофенотипа - экспрессии на поверхности опухолевых клеток определённого набора антигенов. В дополнение к этому все злокачественные В-лимфоциты генетически идентичны, то есть заболевание является клональным.
Морфология
Цитогенез - в 95 % случаев из ранних B-клеток. Опухолевые клетки напоминают пролимфоциты и малые лимфоциты и экспрессируют антигены - кластерные детерминанты - CD19, CD20, CD5. Злокачественные клетки накапливаются главным образом в крови и костном мозге.
Клинические проявления
В клинической картине преобладают лимфоаденопатия, анемия (нередко аутоиммунная), тромбоцитопения, гранулоцитопения, имеются выраженная иммунодепрессия и предрасположенность к инфекционным осложнениям. Прогноз относительно хороший, заболевание протекает длительно с высокими показателями выживаемости. В финале заболевания происходит опухолевая трансформация, во время которой клетки клона приобретают новые характеристики, делающие их похожими на диффузную крупноклеточную неходжкинскую лимфому. Лейкозные инфильтраты диффузно поражают костный мозг, лимфатические узлы, которые могут достигать значительных размеров, образуя мягкие или плотноватые пакеты, а также сдавливать соседние органы. Селезёнка резко увеличена, в отдельных случаях её масса составляет несколько килограммов. Печень увеличена в меньшей степени.
Анализ крови, характерный для хронического лимфолейкоза:
Гемоглобин 118 г/л, эритроциты 4,0х1012/л, цветовой показатель 1,0, ретикулоциты 15‰,
тромбоциты 130х109/л, лейкоциты 48х109/л, базофилы 0%, эозинофилы 1%, нейтрофилы: промиелоциты 0%, миелоциты 0%, юные 0%, палочкоядерные 1%, сегментоядерные 25%, лимфоциты 72%, моноциты 4%, клетки Боткина-Гумпрехта – 5:100. СОЭ 17 мм/час.
Больные умирают обычно от инфекционных осложнении. Описаны наблюдения трансформации хронического лимфолейкоза в неходжкинские лимфомы.
Хронический лимфолейкоз считается неизлечимым, однако в большинстве случаев развивается медленно. Многие пациенты ведут нормальную и активную жизнь годами (в некоторых случаях - десятилетиями). Лечение заболевания на ранних стадиях (стадия 0) не производится в силу того, что оно не увеличивает шансов на выживание и не улучшает качество жизни. В этот период осуществляется постоянный мониторинг.
Лечение начинается, как правило, тогда, когда клинические симптомы или анализы крови пациента показывают, что заболевание дошло до той стадии, когда может повлиять на качество жизни пациента.
Применяется химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия, трансплантация костного мозга.
Традиционным препаратом является алкилирующий препарат хлорбутин (2-10 мг/сут в течение 4-6 недель, курсовая доза -80-600мг), часто в сочетании с глюкокортикоидами. Прогрессирование заболевания на фоне лечения хлорбутином является показанием к проведению ПХТ. В настоящее время в лечении ХЛЛ активно используется иммунохимиотерапия. Наибольшее распространение получил режим FCR:
Флюдарабин (пуриновый аналог)+Циклофосфамид (алкилирующий агент)+ Ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20)
Эффективность и относительная безопасность этого протокола была доказана в ряде клинических исследований. Использование FCR в первой линии терапии у больных низкой группы риска позволяет добиться полной ремиссии в ~85 % случаев. Резистентость, как правило, обусловлена наличием мутации гена p53, регулирующего процессы репарации ДНК. В качестве второй линии терапии в настоящее время используется алемтузумаб(моноклональное антитело к CD52), протоколы, его содержащие, а также аллогенная ТКМ. Проведение интенсивной химиотерапии и ТКМ у пожилых больных затруднено и, возможно, не имеет смысла при индолентном течении заболевания. Некоторые авторы рекомендуют использовать хлорбутин в этой группе больных.
Высокую эффективность при ХЛЛ показали комбинации с использованием митоксантрона, в частности, режим FCM (флюдарабин+циклофосфамид+митоксантрон).
Новые препараты (леналидомид, флавопиридол, облимерсен, люмиликсимаб, офатумумаб) и их комбинации в настоящее время проходят заключительные этапы клинических испытаний. Существует также значительное количество новых экспериментальных подходов к терапии ХЛЛ, эффективность и безопасность которых окончательно не установлена.
Вспомогательным препаратом может быть α-интерферон в дозе 3 млн МЕ в/м 3-4 раза в неделю.
При развитии вторичной аутоиммунной гемолитической анемии назначаются клюкокортикоидные гормоны.
Нередко развивающиеся на фоне вторичного иммунодефицита при ХЛЛ пневмонии и инфильтративный туберкулёз лёгких требуют своевременной диагностики и адекватного лечения.
Зависит от стадии заболевания по Rai и Binet (1975 г.):
0 – только лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге (более 15х109/л); длительность жизни 10-12 лет;
I – лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов; длительность жизни -6-7 лет;
II - лимфоцитоз и увеличение размеров печени и/или селезёнки; длительность жизни – 4-5 лет;
III - лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и анемия (гемоглобин менее 100г/л); длительность жизни – 1-2 года;
IV - лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и тромбоцитопения (менее 100х109/л); длительность жизни – 1-2 года.
Хронический миелолейкоз
Хронический миелолейкоз - заболевание опухолевой природы, носящее клоновый характер и возникающее из ранних предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы.
Эпидемиология
В структуре заболеваемости гемобластозами хронический миелолейкоз занимает пятое место (8,9% случаев). Заболеваемость хроническим миелолейкозом составляет примерно 1,3 на 100000 в год. Стандартизованная по возрасту заболеваемость среди мужчин выше, чем среди женщин (1,7 и 1,0 на 100000 в год соответственно). До 45 лет заболеваемость увеличивается медленно, после 45 лет - резко. В период между 1973 и 1991 гг. заболеваемость хроническим миелолейкозом несколько уменьшилась (с 1,5 до 1,3 на 100000 в год).
Этиология и патогенез
Значительное увеличение числа случаев хронического миелолейкоза в Хиросиме и Нагасаки среди лиц, находившихся в зоне действия атомной бомбы, является одним из доказательств роли радиации в его развитии. Имеются данные о влиянии химических соединений и врожденных дефектах хромосом. В большинстве случаев хронического миелолейкоза выявляется Ph "-хромосома. Эта аномалия часто сочетается с трисомией 8, 9, 19, 21, делецией 5 и с другими дефектами хромосом. Иногда встречаются случаи Ph"-негативного варианта заболевания.
При хроническом миелолейкозе опухолевые клетки - морфологически зрелые клетки миелоидного ряда - являются потомками единственной стволовой клетки, несущей реципрокную транслокацию между длинными плечами 9-й и 22-й хромосом. При этом происходит слияние гена BCR , расположенного в сегменте 22q11, с протоонкогеном ABL1 , расположенным в сегменте 9q34.1, по принципу "голова к хвосту". Примечательно, что хронический миелолейкоз всегда трансформируется в острый, то есть неизбежно развивается бластный криз.
Хронический миелоидный лейкоз является результатом хромосомной транслокации t(9;22) в незрелой некоммитированной клетке, приводящей к экспрессии в ней химерного белка p210BCR/ABL . Это вызывает резкое увеличение тирозинкиназной активности белка Abl, что ведет к стимуляции пролиферации и подавлению апоптоза, опосредуемых Ras-регулируемыми сигнальными путями
Механизм перехода заболевания от развернутой стадии к бластному кризу не ясен. Опухолевому клону присуща ломкость хромосом: помимо транслокации t(9;22) в опухолевых клетках могут появиться трисомия по 8-й хромосоме, делеция в 17р. Накопление мутаций приводит к изменению свойств опухолевых клеток. По данным одних исследователей, скорость развития бластного криза зависит от локализации точки разрыва гена BCR . Другие исследователи эти данные опровергают.
Классификация
Выделяют хроническую, прогрессирующую и острую (бластный криз) стадии хронического миелолейкоза, характеризующиеся комплексом определенных признаков. В 86-88 % случаев хронического миелолейкоза в гранулоцитах, моноцитах, эритро- и мегакариоцитах костного мозга выявляется Ph"-хромосома (вариант с наличием филадельфийской хромосомы). Характерным является отсутствие ее в лимфоцитах. Количество клеток с Ph"-хромосомой в костном мозге составляет около 98-100%. Вариант хронического миелолейкоза с отсутствием филадельфийской хромосомы встречается редко и отличается более неблагоприятным течением.
Клиника
На ранних этапах хронической стадии заболевания больные могут жаловаться на утомляемость и снижение работоспособности; в крови - лейкоциты 15-20х109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы до единичных промиелоцитов и миелоцитов, базофильно-эозинофильная ассоциация, тромбоцитоз или нормальное количество тромбоцитов, незначительная анемия, гемоглобин не менее 100 г/л. Пунктат костного мозга богат миелокариоцитами (более 150х109/л), небольшое увеличение числа клеток гранулоцитарного ряда, не более 2% бластов, уменьшение эритропоэза, гиперплазия мегакариоцитарного ростка, скопления тромбоцитов.
Прогрессирующая стадия иногда развивается через 2-10 и более лет с момента установления диагноза. Выражены общая слабость, оссалгии, боли в увеличенной селезёнке (8-10 см ниже реберной дуги), увеличение печени, резистентность к монотерапии. В анализе крови лейкоциты 50х109 и более, сдвиг лейкоцитарной формулы до бластов (более 5%), промиелоцитов, тенденция к анемии и тромбоцитопении, иногда - гипертромбоцитоз. Пунктат костного мозга богат миелокариоцитами, гранулоцитопоэз увеличен преимущественно за счет миелоцитов и промиелоцитов, бластов более 5%, единичные клетки эритропоэза, мегакариоциты в достаточном количестве, единичные скопления тромбоцитов.
Анализ крови, характерный для хронического миелолейкоза:
Гемоглобин 110 г/л, эритроциты 3,5х1012/л, цветовой показатель 0,9, ретикулоциты 3‰,
тромбоциты 380х109/л, лейкоциты 230х109/л, базофилы 5,5%, эозинофилы 9%, нейтрофилы: промиелоциты 2%, миелоциты 22%, юные 20,5%, палочкоядерные 15%, сегментоядерные 12%, лимфоциты 8,5%, моноциты 5,5%. СОЭ 20 мм/час.
В стадии бластного криза появляются высокая лихорадка без признаков инфекции; геморрагический синдром, оссалгии, лейкемиды в коже, увеличение лимфатических узлов, частые инфекционные осложнения, полная резистентность к цитостатической терапии. В крови лейкоцитоз или лейкопения, бластных клеток более 20%, промиелоцитов более 10%, глубокая анемия и тромбоцитопения. Пунктат костного мозга недостаточно клеточный, основную массу клеток составляют миелобласты, реже лимфобласты, что свидетельствует о поражении кроветворения на уровне полипотентной стволовой клетки. Тяжесть течения заболевания усугубляется присоединяющимися бактериальными инфекциями на фоне снижения фагоцитарной активности гранулоцитов, содержания лизоцима и уровня бета-лизинов в сыворотке крови, угнетения продукции комплемента и антителообразования.
Предвидеть приближение бластного криза помогают появление признаков резистентности к химиотерапии и изменение кариологического профиля лейкозных клеток (анеуплоидия преимущественно в виде гипердиплоидных клонов, большие уродливые ядра клеток). Моноклоновая популяция клеток с Ph"-хромосомой заменяется поликлоновой, отличающейся резкой анаплазией клеток (уродливость и увеличение диаметра клеток и др.), они выходят за пределы костного мозга, метастазируют в селезенку, лимфатические узлы, печень, кости, другие органы и ткани. При этом значительно увеличиваются отдельные группы лимфоузлов, меняется гемограмма: она нормализуется или в ней обнаруживают резко анаплазировапные элементы, трудно идентифицируемые морфологически и цитохимически. В пунктатах, отпечатках и биоптатах лимфатических узлов выявляются аналогичные клетки. Подобное течение хронического миелолейкоза рассматривается как эквивалент опухолевой прогрессии.
Лечение хронического миелолейкоза определяется стадией заболевания. В случаях слабо выраженных клинико-гематологических проявлений хронической стадии рекомендуют общеукрепляющую терапию, полноценное питание, богатое витаминами, регулярное диспансерное наблюдение.
При лейкоцитозе 30-50х109/л назначают а-интерферон (прямое антипролиферативное действие; индукция дифференцировки гемопоэтических клеток; активирование макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток; нормализация регуляторного воздействия костномозгового микроокружения).
Средством выбора при хроническим миелолейкозе, включая бластные кризы, является гидроксикарбамид. Начальная доза препарата 1500 мг/м2 ежедневно внутрь. При числе лейкоцитов меньше 20х109 /л доза гидроксикарбамида снижается до 600 мг/м2, при их количестве 5х109/л и менее лечение прекращают.
Миелосан назначают по 2-4 мг/сут, при лейкоцитозе до 60-150х109/л доза его повышается до 6 мг/сут, при более высоком лейкоцитозе суточная доза препарата может быть увеличена до 8 мг. Цитопенический эффект начинает проявляться не ранее чем на 10-й день после начала приема миелосана. Нормализация гемограммы и уменьшение размеров селезенки обычно наступают на 3-6-й неделе лечения при общей дозе препарата 250-300 мг. В дальнейшем назначается поддерживающая терапия в виде приема 2-4 мг миелосана 1 раз в неделю или периодически проводят курсы миелосанотерапии при появлении первых признаков обострения процесса (повышение количества лейкоцитов до 20-25х109/л, увеличение размеров селезенки) число тромбоцитов уменьшается до 100х109/л, прием миелосана временно прекращают.
Лучевая терапия может быть назначена в качестве первичного лечения главным образом в тех случаях, когда основным клиническим симптомом является спленомегалия. При этом уровень лейкоцитов должен быть не ниже 100х109/л. Лучевую терапию прекращают при снижении количества лейкоцитов до 7-20х109/л. Дальнейшее поддерживающее лечение миелосаном назначают не ранее чем через 1 мес. после отмены лучевой терапии.
В прогрессирующей стадии хронического миелолейкоза применяют моно- и полихимиотерапию.
Миелобромол назначают при значительном лейкоцитозе, в случаях недостаточной эффективности миелосана, по 125-250 мг в день под строгим контролем показателей периферической крови.
Допан используют при значительной спленомегалии, когда другие средства малоэффективны; его назначают по 6-10 мг/сут однократно, 1 раз в 4-6-10 и более дней.
ПХТ: программы АВАМП или ЦВАМП. АВАМП назначают в виде 1- 2-х 10-дневных курсов с интервалом 10 дней. Она включает цитозар/алексан/ (30 мг/м внутримышечно в 1-й и 8-й день), винкристин/онковин/ (1,5 мг/м2 внутривенно на 3-й и 10-й день), метотрексат/аметоптерин/ (12 мг/м внутримышечно на 2-й, 5-й и 9-й день), 6-меркаптопурин (60 мг/м2 ежедневно), преднизолон (50-60 мг/сут при тромбоцитопении менее 100х109/л). Программа ЦВАМП аналогична предыдущей, но вместо цитозара на 1, 3, 5, 7, 9-й день внутримышечно вводится циклофосфан в дозе 200-400 мг. Курсы полихимиотерапии проводят 3-4 раза в год. В перерывах между ними назначают миелосан по общепринятой методике и 6-меркаптопурин (100 мг ежедневно каждые 10 дней с 10-дневными перерывами).
При развитии резистентности к цитостатической терапии в стадии прогрессирования процесса может быть использован лейкоцитаферез в сочетании с одной из схем полихимиотерапии.
При бластном кризе применяют программы химиотерапии, используемые при острых лейкозах. Развитие анемии, тромбоцитопенических геморрагии и инфекционных осложнений служит показанием к трансфузиям эритроцитной массы, тромбоконцентрата и антибактериальной терапии.
При наличии экстрамедуллярных опухолевых образований, угрожающих жизни больного (миндалины, закрывающие просвет гортани и др.), используют лучевую терапию.
Трансплантация костного мозга может быть применена у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания. Она обеспечивает развитие клинико-гематологической ремиссии у 70% больных.
Показанием к спленэктомии при хроническим миелолейкозе является разрыв и угрожающий разрыв селезенки, тяжелый абдоминальный дискомфорт, связанный с большими размерами органа, повторные перисплениты.
Прогноз не однозначен и зависит от стадии заболевания. В течение первых двух лет после постановки диагноза умирают 10% больных, каждый последующий год - чуть меньше 20%. Медиана выживаемости составляет примерно 4 года.
Профилактика – общая для всех лейкозов.
V Евразийский гематологический форум
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
КОНСОЛИДАЦИЯ РЕМИССИИ ПЕРВИЧНОГО ОСТРОГО МИЕЛОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ВЗРОСЛЫХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Г. Д. Петрова, К.Н. Мелкова, Н.В. Горбунова, Т.З. Чернявская, В.А. Доронин, О.П. Трофимова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Введение. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) сегодня является стандартом консолидации ремиссии взрослых пациентов с острым миелобласт-ным лейкозом (ОМЛ) промежуточного риска при отсутствии Н1_Д-идентичного донора. Для больных ОМЛ с факторами неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания аутоТГСК служит клинической опцией, ее роль продолжает изучаться.
Цель. Изучить эффективность аутоТГСК для консолидации первой ремиссии ОМЛ в рамках одноцентрового проспективного исследования.
Материалы и методы. С 2007 по 2016 г. в исследование включено 43 больных моложе 60 лет с первичным ОМЛ. В 17 случаях для консолидации первой ремиссии была выполнена аутоТГСК. У всех пациентов (п = 17, из них 10 женщин) в дебюте заболевания выявлено более 1 фактора неблагоприятного прогноза (молекулярно-цитоге-нетические и иммунофенотипические маркеры, лейкоцитоз более 100 000/мкл, достижение ремиссии после более 2 курсов индукции), а также отсутствие доступного совместимого аллогенного (родственного/неродственного) донора. Медиана возраста на момент выполнения аутоТГСК составила 38 лет (диапазон 20-57 лет). До аутоТГСК всем пациентам был проведен как минимум 1 курс цитарабина в высоких дозах. В ходе исследования был проведен анализ влияния отдельных прогностических факторов на отдаленные результаты лечения, таких как характеристики ОМЛ и стандартной химиотерапии, сроки выполнения аутоТГСК, состав режима кондиционирования (РК), источник гемопоэтических стволовых клеток, скорость приживления трансплантата и течение посттрансплантационного периода.
Результаты. При медиане наблюдения 64 мес. (диапазон 1,6-103,6 мес.) 5-летние показатели общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) составили 49 и 54 % соответственно. Показатели летальности, связанной с трансплантацией, через 100 дней и 2 года после выполнения аутоТГСК были 0 и 6 % соответственно. Частота рецидива - 41 % (7 из 17). Оставались под наблюдением в ремиссии 53 % (9 из 17) пациентов. При многофакторном анализе выявлено, что использование РК, содержащего тотальное терапевтическое облучение (ТТО), оказывало значимое благоприятное прогностическое влияние на ОВ (отношение шансов 4,8; 95%-й доверительный интервал 1,1-20,9; р = 0,04). При сравнении отдаленных результатов использования РК с включением ТТО (11 из 17) и режимов, не содержащих ТТО (6 из 17), показатели ОВ составили 68 и 17 % (р = 0,03), а БРВ - 70 и 22 % соответственно (р = 0,09).
Заключение. Изучение роли аутоТГСК вне рандомизированных исследований по объективным причинам не позволяет разрешить ряд противоречий. Вместе с тем в случае отсутствия идентичного аллогенного донора проведение аутоТГСК с ТТО-содержащим РК для интенсификации лечения при относительной безопасности данной процедуры позволяет достичь отдаленные результаты, сопоставимые с таковыми аллоТГСК. Полученные нами данные подкрепляют доказательную базу успешного применения аутоТГСК, что позволяет рассматривать ее как альтернативный вариант консолидации первой ремиссии ОМЛ у взрослых больных.
CONSOLIDATION OF REMISSION IN ADULTS WITH PRIMARY ACUTE MYELOBLASTIC LEUKEMIA AFTER AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC STEM CELLS TRANSPLANTATION
GD Petrova, KN Melkova, NV Gorbunova, TZ Chernyavskaya, VA Doronin, OP Trofimova
NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation
Background. Autologous hematopoietic stem cells transplantation (auto-HSCT) is now the standard treatment for consolidation of remission in adult patients with acute myeloblastic leukemia (AML) with intermediate risk in the absence of an HLA-identical donor. For patients with AML with poor prognosis at the onset of the disease, auto-HSCT is a clinical option, and its role continues to be studied.
Aim. To study the efficacy of auto-HSCT for the consolidation of the first remission of AML in a single-center prospective study.
Materials & Methods. From 2007 to 2016, 43 patients under 60 years with primary AML were included in the study. In 17 cases, auto-HSCT was performed to consolidate the first remission. In all patients (n = 17, 10 females), more than 1 factor of poor prognosis (molecular cytogenetic and immunophenotypic markers, leukocytosis more than 100,000/^L, remission after more than 2 induction courses) were detected at the onset of the disease, as well as the lack of available compatible allogeneic (related/unrelated) donor. The median age of patients at the time of auto-HSCT was 38 years (range 20-57 years). Prior to the auto-HSCT, all patients received at least one course of cytarabine in high doses. In the course of the study, the effect of individual prognostic factors on long-term treatment outcomes, such as the characteristics of AML and standard chemotherapy, the timing of the auto-HSCT, the composition of the conditioning regimen (CR), the source of hematopoietic stem cells, the engraftment rate of transplant, and the course of the post-transplant period were analysed.
Results. With a median follow-up of 64 months (range 1.6103.6 months) 5-year overall (OS) and disease-free survival (DFS) rates were 49 % and 54 %, respectively. The mortality rates associated with the transplantation, after 100 days and 2 years after the auto-HSCT, accounted for 0 % and 6 %, respectively. The relapse rate was 41 % (7 of 17). The total of 53 % (9 of 17) patients retained the remission. The multivariate analysis showed that the use of the CR having total body irradiation (TBI) had a significant positive prognostic effect on OS (odds ratio 4.8; 95% confidence interval 1.1-20.9; p = 0.04). When comparing the long-term results of the use of the conditioning regimes with TBI (11 of 17) and the regimes without TBI (6 of 17), the OS indices rates 68 % and 17 % (p = 0.03), and the DFS rates were 70 % and 22 % respectively (p = 0.09).
Conclusion. Beyond randomized trials the study of the role of auto-HSCT does not allow to resolve all the questions. In the absence of an identical allogeneic donor, auto-HSCT with TBI-containing CR for intensification of treatment with relative safety of this procedure allows achieving long-term results comparable to that of allo-HSCT. The obtained data support the evidence for the successful use of auto-HSCT, which allows us to consider it as an alternative option for consolidating the first remission of AML in adult patients.
Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest. KN Melkova, a member of the editorial board of "Clinical Oncohema-tology. Basic Research and Clinical Practice", did not participate in the peer-review process.
http://bloodjournal.ru/ V Евразийский гематологический форум 569
Конфликты интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфлик- Funding. The study received no external funding. тов интересов. К.Н. Мелкова, член редакционной коллегии журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовала в рецензировании рукописи.
Источники финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.
ИСХОДЫ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СИСТЕМЫ КРОВИ: ОДНОЦЕНТРОВОЙ ОПЫТ
В.П. Поп1, С.В. Шаманский2, Ю.Е. Попков1, О.А. Рукавицын1
1 ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва, Российская Федерация
2 ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента, Москва, Российская Федерация
Введение. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) представляет собой потенциально кура-бельный подход для больных с рецидивирующим/рефрактерным острым лейкозом и другими заболеваниями системы крови. В то же время недостаток доноров гемопоэтических стволовых клеток, а также серьезные посттрансплантационные осложнения требуют взвешенного клинического решения с учетом потенциальных преимуществ аллоТГСК и факторов плохого прогноза для пациентов.
Цель. Оценить общие исходы лечения и выявить факторы неблагоприятного прогноза.
Материалы и методы. Изучена ретроспективная когорта пациентов с опухолями гемопоэтической и лимфоидной тканей, а также с апластической анемией, которым проведена родственная аллоТГСК с 2002 по 2010 г. в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.
Результаты. АллоТГСК выполнена 19 больным (16 мужчин,
3 женщины). Медиана возраста больных составила 30 лет (диапазон 18-59 лет). По нозологическим формам аллоТГСК чаще проводилась у пациентов с острыми лейкозами (8/19), среди которых 5 были с острым лимфобластным лейкозом (1 - с Т-клеточной дифференцировкой), а 3 - с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), варианты по FAB-классификации М2 (п = 2) и М5б (п = 1). Остальные исследуемые страдали тяжелой апластической анемией (ТАА, п = 2), хроническим миелолейкозом (ХМЛ) (п = 5) и другими заболеваниями системы крови. Перед аллоТГСК ремиссия отмечена у
4 из 17 больных, стабилизация - у 3, прогрессирование (акселерация при ХМЛ) - у 6, химиорезистентность - у 4. Наиболее часто из режимов кондиционирования (п = 19) назначались бусульфан (перорально) и циклофосфамид (9/19). Миелоаблативное кондиционирование применялось в 12 случаях, режимы с редуцированной интенсивностью кондиционирования - в 7 случаях. Источниками периферических гемопоэтических стволовых клеток для 17 больных были HLA-идентичные сиблинги, для 2 - гаплоидентичные доноры. Медиана клеток CD34+, реинфузированных при аллоТГСК, составила 3,09 * 106/кг (диапазон 2,05-9,6 * 106/кг). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) проводилась преимущественно циклоспорином и коротким курсом метотрексата (п = 13). Тяжелая форма острой РТПХ (III-IV степени) отмечена у 3 больных, нетяжелая хроническая РТПХ - у 12, не было РТПХ - у 4. Ремиссия после аллоТГСК достигнута в 63,6 % случаев (п = 12). Медиана наблюдения составила 6 мес. (диапазон 1-121 мес.). За время наблюдения умерло 74 % (14 из 19) пациентов. После аллоТГСК 100-дневная смертность была 31,6 % (п = 6). Большинство больных с острыми лейкозами не имели ремиссии перед аллоТГСК, что обусловливало невысокую общую выживаемость (ОВ; медиана 2 мес.) после аллоТГСК, в то
OUTCOMES OF ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELLS TRANSPLANTATION IN THE TREATMENT OF BLOOD DISEASES: A SINGLE-CENTER STUDY
VP Pop1, SV Shamanskii2, YuE Popkov1, OA Rukavitsyn1
1 NN Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation
2 Central Clinical Hospital with a Polyclinic of the Department for Presidential Affairs, Moscow, Russian Federation
Background. Allogeneic hematopoietic stem cells transplantation (allo-HSCT) is a potential curative treatment for patients with relapsed/ refractory acute leukemia and other blood diseases. The lack of stem cell donors, as well as severe post-transplant complications, require a balanced clinical approach, taking into account the potential benefits of allo-HSCT and the risk factors of poor prognosis.
Aim. To evaluate the overall outcomes of treatment and identify risk factors of poor prognosis.
Materials & Methods. The study includes a retrospective cohort of patients with tumors of hematopoietic and lymphoid tissue and aplastic anemia after allo-HSCT treated in NN Burdenko Main Military Clinical Hospital from 2002 to 2010.
Results. Allo-HSCT was performed in 19 patients (16 men, 3 women). The median age was 30 years (range 18-59 years). Acute leukemia was diagnosed in 8 patients (5 with acute lymphoblastic leukemia, 1 of
5 with a T-cell differentiation), acute myeloid leukemia (AML) in 3 patients (M2 variant in 2 cases, M5b variant in 1 case, according to the FAB classification), severe aplastic anemia (SAA) in 2 patients, chronic myeloid leukemia (CML) in 5 patients. Before the allo-HSCT, remission was achieved in 4 of 17 patients, disease stabilization was achieved in
3 patients, disease progression (acceleration of CML) was observed in
6 patients, and resistance to chemotherapy was observed in 4 patients. The most frequent conditioning regimes (n = 19) were oral busulfan and cyclophosphamide (9/19). Myeloablative conditioning was administered in 12 cases, regimens with a reduced intensity of conditioning were administered in 7 cases. HLA-identical siblings were the sources of peripheral hematopoietic stem cells for 17 patients and 2 patients had haploidentical donors. The median quantity of CD34+ cells rein-fused with the allo-HSCT was 3.09 * 106/kg (range 2.05-9.6 * 106/kg). Cyclosporine and a short course of methotrexate was used as preventive treatment of GVHD (n = 13). Severe form of acute graft-versus-host disease (GVHD; grade III-IV) developed in 3 patients, severe chronic GVHD developed in 12 patients, no GVHD was observed in 4 patients. Remission after the allo-HSCT was achieved in 63.6 % of cases (n = 12). The median follow-up was 6 months (range 1-121 months). During the follow-up, 74 % (14/19) of the patients died. After the allo-HSCT, the 100-day mortality was 31.6 % (n = 6). The majority of patients with acute leukemia had no remission before the allo-HSCT, which was associated with lower overall survival (median OS rate of 2 months) after the allo-HSCT, while in patients with remission the OS was 11.5 months. The median OS rate in patients with CML and SAA was 12.5 months (range 1-81 months). The longest life expectancy was observed in a patient with primary myelofibrosis (PMF), who had persistent complete remission for more than 10 years. The main causes of death were relapse and progression of the disease and infections (bacterial and fungal).
Заболеваемость составляет 1,5 случая на 100 тыс. населения и приблизительно соответствует таковой в США и странах Европы. Болеют несколько чаще мужчины, чем женщины в соотношении 1,2/1,0. Пик заболеваемости приходится на детей до 10 лет – возраст, для которого острый лимфобластный лейкоз составляет до 30% всех злокачественных опухолей. Второе небольшое повышение заболеваемости отмечается после 55 лет, однако, в силу естественной убыли населения количество таких пациентов не столь велико. Точных данных по смертности от этого заболевания в нашей стране нет.
Прогресс последних десятилетий в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей базируется с одной стороны на открытии еще в 1950-80-х годах ряда эффективных противоопухолевых препаратов, обладающих антилейкемической активностью, а с другой стороны с разработкой риск-адаптированных терапевтических протоколов, регламентирующих оптимальные дозовые и временные режимы их комбинированного использования.
Онкогематология стала той отраслью медицины, где такой подход, как рандомизированное контролируемое исследование показал свое неоспоримое преимущество. В 1940-х годах имелись определенные опасения, что в случае конкретного пациента не смогут оставить “доктрину личного опыта” и принять необходимость рандомизировать различные варианты лечения. Однако уже в самых первых работах было показано, что протокольная терапия в рамках контролируемого исследования несет в себе объективную пользу для пациента по сравнению с непротокольным индивидуализированным лечением. В результате проведения серии последовательных контролируемых исследований в 1990-х годах 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) детей с острый лимфобластный лейкоз в развитых странах достигла 70-83% . В России в ходе многоцентровых исследований Москва-Берлин данный показатель для детей достиг 73% .
К сожалению, результаты терапии острый лимфобластный лейкоз у взрослых менее обнадеживающие: выздоравливают менее 40%, даже, несмотря на использование во многих случаях трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) . Плохой прогноз у взрослых с острый лимфобластный лейкоз связывают с большим числом случаев резистентности к цитостатикам, худшей переносимостью терапии и тяжелыми осложнениями. Также не исключается, что взрослые протоколы сами по себе просто менее эффективны по сравнению с педиатрическими, так как имеют ряд различий, которые могут иметь принципиальное значение.
Определение групп риска при остром лимфобластном лейкозе
Современные классификации групп риска базируются на легко определяемых клинических и лабораторных параметрах, характеризующих особенности, как самого пациента, так и непосредственно опухолевых клеток.
Большинство педиатрических групп разделяют пациентов на категории стандартного, высокого (промежуточного или среднего) и очень высокого риска. Детская онкологическая группа (CCG, США) предлагает выделять пациентов с очень низким риском рецидива. Во взрослых протоколах больных обычно разделяют только на группы стандартного и высокого риска.
Клинические прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе
Важными факторами прогноза являются возраст, иммунофенотип и число лейкоцитов на момент дебюта заболевания. Мужской пол часто рассматривается как фактор неблагоприятного прогноза. В исследованиях CCG, с целью нивелирования его негативного значения, пациенты мужского пола получали поддерживающую терапию до 3-х лет общей продолжительности лечения, против 2-х лет у лиц женского. Инициальное поражение ЦНС также рассматривается как предиктор неблагоприятного исхода и предполагает терапию как минимум по группе промежуточного риска.
Генетика опухолевых клеток
Важное прогностическое значение имеют количественные и структурные хромосомные нарушения, выявляемые в лейкемических клетках. Такие изменения, как гипердиплоидность (более 50 хромосом) и транслокация TEL-AML1 t(12;21) имеют место в 50% случаев В–линейных острый лимфобластный лейкоз у детей и в 10% у взрослых и являются маркерами благоприятного прогноза (табл. 3). Случаи трисомии 4, 10 и 17 хромосом имеют также относительно благоприятный прогноз. Гиподиплоидность (менее 45 хромосом) обнаруживается менее чем в 2% случаев, как у детей, так и у взрослых и ассоциируется с очень неблагоприятным прогнозом, который даже хуже, чем в случаях с очень низкой гиподиплоидностью (33-39 хромосом) или близкими к гаплоидному набору хромосом (23-29 хромосом). Крайне плохой прогноз характерен для ситуаций с такими абберациями как MLL-AF4 t(4;11) и BCR-ABL t(9;22) . В случае T-острый лимфобластный лейкоз наличие t(11;19) с транскриптом MLL-ENL и гиперэкспрессией гена HOX11 рассматривается как маркер с благоприятным прогностическим значением. Более половины случаев Т-острый лимфобластный лейкоз имеют мутации гена NOTCH1, но прогностическое значение этой находки пока не ясно.
Фармакокинетика и фармакогенетика
На эффективность терапии могут влиять индивидуальные особенности самого пациента. Установлено, что профиль чувствительности бластных клеток к противоопухолевым препаратам in vitro различаются у детей до 10 и подростков старше 10 лет. Анализ случаев В-линейных острый лимфобластный лейкоз показал, что у подростков в 7 раз чаще встречается резистентность к преднизолону, в 4 раза к дексаметазону, в 13 раз к L-аспарагиназе и 2,6 раза к 6-меркаптопурину.
При одной и той же дозе метотрексата или 6-меркаптопурина, слабое накопление активных метаболитов в опухолевых клетках вследствие его высокого клиренса, инактивации или других механизмов ассоциируется с плохим прогнозом. Сопутствующий прием некоторых противосудорожных препаратов (например, фенобарбитала и карбамазепина) значительно увеличивает системный клиренс противоопухолевых препаратов посредством активации ферментного комплекса цитохрома P-450 и может неблагоприятно влиять на активность цитостатиков. Метаболизм некоторых ключевых препаратов уже у подростков старшего возраста отличается от таковой у детей, что ассоциируется с риском чрезмерной токсичности. В частности в американском исследовании C-10403, в которое было включено 112 молодых людей в возрасте от 16 до 39 лет, отмечалась повышенная частота серьезных нежелательных явлений связанных с применением пегилированной формы L-аспарагиназы: реакции гиперчувствительности (11%), коагулопатии (20%) и панкреатиты (3%) .
Пациенты с наследственным гомозиготным или гетерозиготным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы, катализирующего S-метилирование (инактивацию) 6-меркаптопурина, имеют высокий риск возникновения гематологической токсичности. В то же время, результаты их лечения лучше по сравнению с пациентами без данного ферментного нарушения вследствие более интенсивного лечения этим препаратом. Амплификация региона энхансера гена тимидилатсинтетазы, одной из главных мишеней метотрексата, связана с усиленной экспрессией данного фермента и высоким риском рецидива.
Лечение острого лимфобластного лейкоза
Появление новых терапевтических режимов часто нивелирует прогностическую значимость отдельных факторов, имевших значение в прошлом. Так, пациенты со зрелым В-клеточным иммунофенотипом (лейкоз Беркитта) имели крайне неблагоприятный прогноз в случае терапии по стандартным протоколам для острый лимфобластный лейкоз, в то время как лечение по протоколам для В-клеточных неходжкинских лимфом (НХЛ) позволяет излечить до 70-80% пациентов. Во многих исследованиях потеряли неблагоприятное прогностическое значение T-клеточный вариант и мужской пол.
Не менее интересным является то, что в ретроспективных исследованиях было показано, что БСВ подростков 15-20 лет, пролеченных по педиатрическим протоколам, значительно выше, чем у пациентов того же возраста, пролеченных по взрослым. Отражают ли эти различия результатов особенности самих терапевтических режимов, комфортность протоколов для пациентов и врачей, большую подготовку педиатров-гематологов к проведению сложной терапии или других факторов неизвестно.
Ответ на терапию
Ранний ответ на терапию отражает генетические особенности бластных клеток, фармакогенетические и фармакодинамические особенности организма пациента и имеет большее прогностическое значение, чем любые другие биологические или клинические признаки, исследованные по отдельности. В этом отношении, измерение минимальной резидуальной болезни (МРБ) с применением проточной цитометрии или полимеразной цепной реакции (ПЦР) с высоким уровнем чувствительности и специфичности, которая не может быть получена с помощью традиционной морфологической диагностики, приобретает особую важность. В частности пациенты с уровнем МРБ 1% и более в конце индукционной терапии или более 0,1% в последующем периоде имеют очень высокий риск рецидива.
L-аспарагиназа является ферментным препаратом, катализирующим биохимическую реакцию, в результате которой аминокислота аспарагин превращается в аспартат и аммиак. В нормальных клетках существует другой фермент – аспарагинсинтетаза, который катализирует реакцию в обратном направлении, восстанавливая уровень L-аспарагина. Чувствительность лимфобластов к L-аспарагиназе обусловлена низкой активностью аспарагинсинтетазы в этих клетках.
Принципы терапии
Осознание того, что острый лимфобластный лейкоз является группой гетерогенных заболеваний, привело к развитию дифференцированного лечения в зависимости от иммунофенотипа, цитогенетических находок и группы риска. В настоящее время лишь лейкоз Беркитта является единственным субтипом острый лимфобластный лейкоз, который лечится по коротким интенсивным программам, применяемым для терапии В-клеточных НХЛ. Для всех других вариантов, специфические терапевтические подходы различаются, но обязательно включают индукцию ремиссии, за которой следует консолидирующая (интенсифицирующая) терапия, а затем длительная поддерживающая терапия, направленная на элиминацию остаточного пула лейкемических клеток.
Профилактика нейролейкемии имеет принципиальное значение. Её начинают с первого дня терапии с интенсивностью и продолжительностью определяемой степенью риска рецидива, объемом системного лечения и от того предполагается использовать краниальное облучение или нет.
Индукция ремиссии при остром лимфобластном лейкозе
Цель индукции ремиссии – эрадикация не менее 99% инициальной массы лейкемических клеток, восстановление нормального гемопоэза и общего соматического статуса пациента. Этот этап терапии почти всегда включает прием глюкокортикостероидов (преднизолон или дексаметазон), введение винкристина и, по крайней мере, еще одного препарата (обычно L-аспарагиназы и/или антрациклина). Дети с высоким или очень высоким риском рецидива и почти всегда все взрослые получают 4 или более препаратов. Современная терапия позволяет получить полные ремиссии у 98% детей и 85% взрослых.
В литературе описаны попытки интенсификации индукционной терапии в надежде, что более быстрая редукция опухолевой массы может предотвратить формирование лекарственной резистентности и улучшить конечную результативность. Как оказалось, интенсивная индукция совершенно не нужна детям со стандартным риском острый лимфобластный лейкоз, в случае если они получаю адекватную постиндукционную терапию. Кроме того, очень агрессивная индукционная терапия может на самом деле привести к увеличению токсической гибели пациентов. Не ясно целесообразно ли добавление циклофосфамида, высокодозного цитарабина или антрациклинов.
Предполагается, что повышенная пенетрация через гематоэнцефалический барьер и больший период полувыведения дексаметазона в случае его применения в индукции и постиндукционной терапии обеспечивает лучший контроль нейролейкемии и системного эффекта, по сравнению с преднизолоном. В ряде педиатрических исследований достоверно показано улучшение БСВ в случае применения дексаметазона вместо преднизолона. Эта позиция не является однозначной. В ходе многоцентрового исследования ALL-MB-91/ALL-BFM-90 в России было показано, что у подростков 10-18 лет чувствительность бластных клеток к дексаметазону хуже, чем к преднизолону, в отличие от детей 1-9 лет, у которых чувствительность к обоим стероидам сходная.
Открытие селективного ингибитора тирозинкиназы – иматиниба мезилата (гливек) дает определенные надежды в лечении BCR-ABL позитивного острый лимфобластный лейкоз, особенно у пожилых пациентов. Применение иматиниба в качестве монотерапии или как части комбинированного режима было достаточно успешным, однако, окончательные выводы делать еще рано.
Консолидация ремиссии
После восстановления нормального гемопоэза, больные, достигшие ремиссии получают консолидирующую терапию. Обычно у детей используют 6-меркаптопурин плюс высокие дозы метотрексата или длительную терапию L-аспарагиназой и курсы реиндукционной терапии. Использование одного режима исключает использование другого, а их комбинация используется для больных высокого риска.
Высокие дозы метотрексата улучшают результаты лечения больных с Т-острый лимфобластный лейкоз. Эти находки согласуются с низким накоплением полиглутаматов метотрексата (активные метаболиты) в бластных клетках в случаях Т-острый лимфобластный лейкоз по сравнению с В-острый лимфобластный лейкоз, поэтому более высокие концентрации препарата необходимы для адекватного терапевтического эффекта при Т-острый лимфобластный лейкоз. Бластные клетки с химерными генами TEL-AML1 или E2A-PBX1 хуже накапливают полиглутаматы, чем в случае других генетических поломок, подтверждая, что при данных генотипах целесообразна эскалация дозы метотрексата.
Уровень минимальной резидуальной болезни (МРБ) < 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Уникальным препаратом для лечения острый лимфобластный лейкоз является L-аспарагиназа (рис. 2). Интенсивное использование L-аспарагиназы в консолидации дает прекрасные результаты при относительно низкой терапевтической летальности. Применение этого фермента в индукции параллельно с глюкокортикостероидами менее желательно, так как ассоциируется у части больных с тромботическими осложнениями и гипергликемией. Для терапевтических целей доступно несколько форм L-аспарагиназы, каждая с индивидуальным фармакокинетическим профилем и разным дозовым режимом. В отношении контроля лейкоза, дозовая интенсивность и продолжительность терапии L-аспарагиназой более важны, чем тип использованного препарата. В исследовании Dana Farber 91-01 не было выявлено различий в результатах лечения между пациентами, получавшими один из двух форм L-аспарагиназы (E.coli или Erwinia chrysanthemi). В тоже время прогноз ухудшался при сокращении продолжительности лечения L-аспарагиназой менее 26-30 недель.
Реиндукция – повторение индукционной терапии в течение нескольких первых месяцев ремиссии, обязательный компонент ряда протоколов по лечению острый лимфобластный лейкоз.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при остром лимфобластном лейкозе
Аллогенная ТГСК необходимая опция лечения. Только 30-40% взрослых с острый лимфобластный лейкоз имеют длительную безрецидивную выживаемость, полученную на стандартной ПХТ, против 45-75% при использовании аллогенной ТГСК. Интерпретация этих результатов осложняется селекцией пациентов для трансплантации и их небольшим числом.
Аллогенная ТГСК эффективна для детей и взрослых с высоким риском рецидива, например, в случае Ph-позитивного острый лимфобластный лейкоз или плохого раннего ответа на лечение. ТГСК, по-видимому, улучшает клинические результаты взрослых с острый лимфобластный лейкоз с транслокацией t(4;11), но полезна ли трансплантация младенцам с таким генотипом, остается неясным. Последние исследования показали, что у взрослых, трансплантация от неродственного донора или стволовых клеток пуповинной крови дает сходные результаты, с таковыми, полученными при родственной трансплантации.
Поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза
Пациентам с острый лимфобластный лейкоз обычно требуется продолжительная поддерживающая терапия. Попытки сократить её длительность с 18 до 12 мес. или ограничить ее интенсивность показали ухудшение результатов, как у детей, так и у взрослых. Несмотря на то, что, по крайней мере, ? пациентов с острый лимфобластный лейкоз могут быть излечены за 12 мес. лечения, в настоящее время проспективно их идентифицировать невозможно. Таким образом, все пациенты вынуждены получать как минимум 2-х летнюю поддерживающую терапию.
Комбинация метотрексата, вводимого 1 раз в неделю и ежедневный прием 6-меркаптопурина составляют основу большинства режимов поддерживающей терапии. Дозирование метотрексата и 6-меркаптопурина ограничивается гематологической переносимостью препаратов. В большинстве протоколов рекомендуется поддерживать число лейкоцитов периферической крови ниже 3,0х109/л на всем протяжении терапии. Чрезмерное использование 6-меркаптопурина контрпродуктивно, поскольку может приводить к тяжелой нейтропении, перерывам в лечении и снижению общей дозовой интенсивности.
6-меркаптопурин более эффективен, при использовании вечером, а не утром, его не следует давать вместе с молоком и молочными продуктами, которые содержат ксантиноксидазу, так как этот фермент разрушает препарат. Идентификация врожденного дефицита тиопуринметилтрансферазы у больных с чрезмерной гематологической токсичностью позволяет редуцировать дозы 6-меркаптопурина селективно, не ограничивая дозы метотрексата. Повышение уровней АЛТ и АСТ в крови, типичная проблема на протяжении поддерживающей терапии связанная с накоплением метилированных метаболитов 6-меркаптопурина. Осложнение быстро разрешается после завершения терапии и коррелирует с благоприятным прогнозом. В случае отсутствия признаков тяжелой печеночной токсичности или активности вирусных гепатитов, обычно нет необходимости редуцировать дозировки препарата.
Профилактика и лечение нейролейкемии
Факторы, ассоциирующиеся с риском нейрорецидива, включают генетические изменения, Т-клеточный иммунофенотип и наличие лейкемических клеток в ликворе (даже вследствие ятрогенного попадания клеток при травматичной люмбальной пункции). Поскольку краниальное облучение может быть причиной острых и отдаленных осложнений, включая вторичные опухоли, отдаленные нейрокогнитивные проблемы и эндокринопатии, оно часто замещается интратекальной и системной химиотерапией. В большинстве протоколов, облучение пока еще рекомендуется для больных высокого риска, в частности в случаях поражения ЦНС или Т-острый лимфобластный лейкоз, особенно в сочетании с инициальным гиперлейкоцитозом более 100 тыс./мкл. В некоторых исследованиях было показано, что СОД может быть снижена до 12 Гр для больных с Т-острый лимфобластный лейкоз и 18 Гр для больных с нейролейкемией, подразумевая, что используется эффективная системная терапия. Тем не менее, используется облучение или нет, необходима оптимальная интратекальная терапия. Следует избегать травматичных люмбальных пункций, особенно при первой пункции, когда у большинства пациентов присутствуют циркулирующие бластные клетки в периферической крови. Пациентам с поражением яичек, как правило, облучение гонад не проводится.
Педиатрическая стратегия лечения острыго лимфобластного лейкоза, апробированная нами у подростков и молодых взрослых оказалась достаточно успешной, что подтверждается высокой частотой ПР (87%), показателями 6-летней общей (73%) и бессобытийной выживаемости (64%), а также относительно благоприятным профилем токсических осложнений.
В 1988 г. американские (CCG) предложили использовать в лечении подростков с острый лимфобластный лейкоз в возрасте от 16 до 21 года модифицированный вариант немецкого протокола ALL-BFM-76/79, которому они дали название «усиленного BFM». По сравнению с оригинальным протоколом на 1-м году лечения было увеличено количество введений винкристина, L-аспарагиназы и суммарных доз кортикостероидов, а также использовалась технология системного введения последовательно увеличивающихся доз метотрексата (до момента появления признаков токсичности) без использования антидота лейковарина. Ретроспективный сравнительный анализ эффективности этого протокола (CCG-1800) с результатами одновременно проведенных в США взрослых исследований CALGB 8811 и 9511 показал неоспоримое преимущество педиатрического режима: 6-летняя БСВ 64% против 38% (p < 0,05) .
Почти одновременно похожие работы были опубликованы Европейскими группами. Во Франции было продемонстрировано преимущество лечения подростков по педиатрическому протоколу FRALLE-93 по сравнению со взрослым LALA-94: 5-летняя БСВ 67% против 41% (p < 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Основываясь на успешном опыте применения педиатрических протоколов в лечении подростков и лиц молодого возраста, в последние годы был инициирован ряд соответствующих проспективных исследований. В частности, в онкологическом центре Dana-Farber в протокол DFCI-ALL 00-01 стали включать всех пациентов с Ph-негативным острый лимфобластный лейкоз в возрасте от 1 года до 50 лет, во французском GRAALL 2003 – от 15 до 60 лет.
В настоящей работе впервые в России исследована клиническая эффективность педиатрических протоколов для лечения пациентов с острый лимфобластный лейкоз старше 18 лет, получено научное обоснование рациональности использования данных терапевтических технологий применительно к практике взрослой гематологической службы. Наши результаты согласуются с накопленным международным опытом и подтверждают, что лечение подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз по педиатрическим протоколам более эффективно, чем по взрослым. Окончательного объяснения этого факта не существует. Предполагается, что полученное преимущество связано с большей интенсивностью и спектром используемых противолейкемических препаратов. Взрослые протоколы ориентированы на оптимальную переносимость лечения для пациентов разного возраста, включая пожилых людей для которых интенсивная химиотерапия потенциально непереносима. Молодые пациенты могут просто «не дополучать» необходимого объема лечения.
Таким образом, наши данные подтверждают, что педиатрические протоколы Москва-Берлин являются эффективной и переносимой опцией для молодых пациентов, по крайней мере, моложе 40 лет. Продолжение исследований в области возрастной необходимо для накопления данных по биологии острый лимфобластный лейкоз у подростков и молодых взрослых, поиску методов «таргетной» менее токсичной терапии.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫОстрые лейкозы - злокачественные клональные опухоли кроветворной ткани, субстратом которых являются клетки-предшественницы гемопоэза. Термин «острый лейкоз» объединяет гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, характеризующихся первичным поражением костного мозга, морфологически незрелыми (бластными) клетками с вытеснением нормального гемопоэза и инфильтрацией различных органов и тканей.
ОЛ составляют 3% злокачественных опухолей человека и 5 случаев на 100 000 населения в год.
ОЛ характеризуются следующими признаками: клональность, бесконтрольная пролиферация, аберрантность экспрессии антигенов на лейкозных клетках.
Лейкозные клетки часто несут на своей поверхности маркеры, характеризующие определенные этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток, однако на нормальных гемопоэтических клетках никогда не встречается аберрантная экспрессия антигенов.
Существуют ОЛ, клетки которых несут маркеры разных линий гемопоэза или уровня дифференцировки. ОЛ подразделяют на миелобластные и лимфобластные. Соотношение частоты ОМЛ и ОЛЛ 1:6.
По МКБ-10
С91.0 Острый лимфобластный лейкоз;
С92.0 Острый миелоидный лейкоз.
Термин «острые миелоидные лейкозы» объединяет группу острых лейкозов, возникших из клетки-предшественницы миелопоэза и различающихся между собой определенными морфологическими, цитохимическими, иммунофенотипическими и цитогенетическими характеристиками.
Классификация
ФАБ классификация ОМЛ:
М0 - острый недифференцированный лейкоз
M1 - острый миелобластный лейкоз без признаков созревания
М2 - острый миелобластный лейкоз с признаками созревания
М3 - острый промиелоцитарный лейкоз
М4 - острый миеломонобластный лейкоз
М5 - острый монобластный лейкоз
Мб - острый эритробластный лейкоз
М7 - острый мегекариобластный лейкоз.
В 1999 г. экспертами ВОЗ была разработана новая классификация ОМЛ, являющаяся шагом вперед по сравнению с ФАБ классификацией, основанной на морфологических и цитохимических критериях.
По мере накопления знаний стало ясно, что ФАБ классификация не удовлетворяет всем требованиям клиницистов, т.к. в рамках одного варианта встречаются разные цитогенетические мутации с образованием различных химерных генов, ответственных за развитие ОМЛ и определяющих различный ответ на терапию.
При выявлении основных форм и вариантов заболеваний в соответствии с классификацией ВОЗ для определения клональности, линейной принадлежности и уровня дифференцировки клеток необходимо учитывать результаты иммунофенотипирования, цитогенетического или молекулярно-генетического анализа, в том числе методов флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), и полимеразно-цепной реакции (ПЦР).
Ряд генетических аномалий позволяет более четко дифференцировать отдельные нозологические варианты, другие могут быть использованы в определении прогностических факторов.
Наряду с этим в новой классификации учитывается развитие процесса на фоне предшествующей терапии цитостатиками.
Классификация ВОЗ
1999г.:
1. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с цитогенетическими транслокациями:
- ОМЛ с транслокацией t(8;21)(q22;q22) и химерным геном AML1/ETO;
- ОМЛ с нарушениями эозинофилопоэза и цитогенетическими изменениями в 16 хромосоме (инверсией inv(16)(pl3q22) или транслокацией t(16;16)(pl2;q22;) с образованием химерного гена (CRFP/MYH11));
- острый промиелоцитарный лейкоз с транслокацией t(15;17)(q22; ql2) и химерным геном (PML/RARa) и другими вариантами транслокации 17 хромосомы;
- ОМЛ с транслокацией llq23 (с участием гена MLL). Эта группа ОМЛ введена в новую классификацию в связи с относительно хорошим прогнозом для трех первых вариантов и очень плохим прогнозом для варианта с транслокацией 1 lq23 и необходимостью выбора особой терапевтической тактики для этих вариантов ОМЛ.
2. Острый миелоидный лейкоз с дисплазией во многих ростках:
- с предшествующим МДС, без предшествующего МДС миелопролиферативного заболевания;
- без предшествующего МДС или МДС/ МПЗ, но с дисплазией более 50% клеток в 2-х или более миелоидных линиях.
Эта группа введена в связи с очень плохим прогнозом и особой терапевтической тактикой.
3. ОМЛ, связанный с предшествующей терапией:
- алкилирующими препаратами;
- ингибиторы топоизомеразы II типа (также может быть ОЛЛ);
- другие.
4. ОМЛ, не попадающий под перечисленные категории:
- ОМЛ с минимальной дифференцировкой;
- ОМЛ без созревания;
- ОМЛ с созреванием;
- острый миеломоноцитарный лейкоз;
- острый моноиитарный лейкоз;
- острый эритроцитарный лейкоз;
- острый мегакариоцитарный лейкоз;
- острый базофильный лейкоз;
- острый панмиелоз с миелофиброзом;
- острый бифенонотипический лейкоз.
Эпидемиология.
Частота ОМЛ у взрослых одинакова во всех возрастных группах. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.
Дети болеют ОМЛ редко.
Патогенез.
В основе патогенеза ОМЛ лежат различные мутации на уровне клетки-предшественницы миелопоэза, что влечет за собой практически полную потерю потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий и довольно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз, что приводит к развитию дефицита зрелых клеток в периферической крови.
Снижение количества или полное отсутствие зрелых клеток периферической крови обусловливает выпадение соответствующих функций периферической крови, что влечет за собой развитие клинических симптомов заболевания.
Степень злокачественности опухолевых клеток при ОЛ с течением времени возрастает (как и для других групп опухолей, для ОЛ правомочен закон опухолевой прогрессии). Поскольку опухолевые клетки при ОЛ в большинстве вариантов изначально имеют выраженный дефект созревания, то большая злокачественность часто проявляется возникновением экстрамедуллярных очагов кроветворения, увеличением пролиферативной активности, развитием резистентности к проводимой терапии.
Клинические проявления.
Синдромы недостаточности костного мозга: инфекционные осложнения, геморрагический, анемический и ДВС-синдром. Развитие инфекционных осложнений происходит из-за угнетения нормального гемопоэза и развития нейтропении или агранулоцитоза.
При ОЛ чаще всего имеют место инфекционные осложнения бактериального происхождения, микотические и вирусные инфекции встречаются реже. Ангина, гингивит, стоматит, остеомиелиты челюстно-лицевой области, пневмония, бронхит, абсцессы, флегмоны, сепсис - все эти состояния могут развиться на фоне иммунодефицита у больных с ОМЛ.
Геморрагический синдром при ОЛ проявляется геморрагическим диатезом петехиально-пятнистого типа. На коже и слизистых оболочках появляются небольшого размера «синячки» и петехии.
Появление геморрагии легко провоцируется самыми незначительными воздействиями - трением одежды, легкими ушибами.
Могут иметь место кровотечения из ЖКТ, носовые кровотечения, кровотечения из десен, метроррагии, кровотечения из мочевыводящих путей.
Анемический синдром. У больных выявляются бледность, одышка, сердцебиение, сонливость. ДВС-синдром характерен для острого промиелоцитарного лейкоза.
Признаки специфического поражения. У больных отмечаются признаки интоксикации: снижение массы тела, лихорадка, слабость, потливость, снижение аппетита.
Пролиферативный синдром может проявиться увеличением размеров лимфатических узлов (лимфоаденопатия), селезенки, печени.
В ряде случаев, особенно при М4 и М5 вариантах, на коже появляются лейкемиды - приподнимающиеся над поверхностью кожи образования мягкой или плотной консистенции.
Цвет их может соответствовать цвету кожи или быть светло-коричневым, желтым, розовым. У больных ОМЛ может наблюдаться инфильтрация десен лейкозными клетками.
Десны гиперплазированы, нависают над зубами, гиперемированы (также М4 и М5 варианты).
Поражение ЦНС (нейролейкемия) при ОМЛ возникает значительно реже по сравнению с ОЛЛ и характеризуется проникновением бластных клеток через гематоэнцефалический барьер и инфильтрацией мозговых оболочек головного и спинного мозга. В последнее время нейролейкемия часто регистрируется у пациентов с ОПЛ на фоне терапии весаноидом. Клинически возможны проявления различной тяжести - от головной боли до тяжелых очаговых поражений.
Таким образом, клинические проявления ОЛ могут быть довольно полиморфными.
Не существует характерного начала, каких-либо специфических клинических признаков, свойственных ОЛ.
Однако тщательный анализ клинической картины позволяет распознать скрывающееся под видом «банального» заболевания более серьезное и назначить необходимое обследование.
Диагностика.
Критерии диагностики ОЛ: по ФАБ классификации - наличие более 30% бластов в костном мозге, по ВОЗ - > 20% бластов.
ОМЛ с клональными цитогенетическими нарушениями могут верифицироваться как ОМЛ независимо от количества бластных клеток в костном мозге и периферической крови.
Верификация ОМЛ - на основании цитохимического исследования и иммунофенотипического исследования.
Для ОМЛ характерны положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорапетатэстеразу.
ШИК-реакция зависит от формы острого миелоидного лейкоза. Иммунофенотипирование бластов позволяет более точно по сравнению с цитохимическим исследованием определить направление и уровень дифферениировки бластных клеток.
Цитогенетическое исследование лейкозных клеток позволяет определить хромосомные аномалии, а, следовательно, вариант ОМЛ с цитогенетическими поломками, что часто влияет на прогноз и выбор терапевтической тактики.
Лечение. Целью лечения ОЛ является достижение полной ремиссии, увеличение безрецидивной выживаемости больного и выздоровление больного.
Ответ на терапию оценивается как:
- полная клинико-гематологическая ремиссия (ПР), если в пунктате костного мозга обнаруживают 5 и меньше % бластов при нормальном соотношении всех ростков гемопоэза, при количестве нейтрофилов в периферической крови больше 1,5х10*9/л, при количестве тромбоцитов более 100 000 при отсутствии экстрамедулярных очагов лейкемического роста. Названные показатели должны сохраняться в течение более 1 мес;
Цитогенетическая ремиссия - полная клинико-гематологическая ремиссия, при которой методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа;
Молекулярная ремиссия - полная ремиссия при отсутствии определявшихся ранее маркеров ОЛ (ПЦР);
Резистентная форма ОЛ - отсутствие полной ремиссии после проведения 2-х курсов индукционной терапии или после 1-го курса консолидации ремиссии;
Рецидив - появление более 5% бластов в пунктате костного мозга;
Ранний рецидив - в сроки менее 1 года после достижения полной ремиссии;
Нейролейкемия - цитоз более 15/3 (у взрослых).
Полная клинико-гематологическая ремиссия в течение 5 лет расценивается как выздоровление.
Прогностические факторы
при ОМЛ.
К неблагоприятным факторам достижения ПР относятся неблагоприятный кариотип (поломки 5 или 7 хромосомы, трисомия 8, транслокация (9; 11), 11q23, 20q-), возраст более 60 лет, вторичные ОМЛ, плохой соматический статус больного, лейкоцитоз на момент диагностики более 20х10*9/л, неблагоприятный иммунофенотип (Мб, М7).
Факторы риска развития рецидива: неблагоприятный кариотип, возраст старше 60 лет, отсутствие ПР на 28 и 56 день индукционной терапии, лейкоцитоз более 20х10*9/л, женский пол, увеличение ЛДГ.
К благоприятным факторам относятся кариотип t(8;21), t(15;17), инверсии и траслокации 16 хромосомы.
Основные направления терапии
ОМЛ.
Начинать химиотерапию до установления варианта острого лейкоза нельзя.
Цитостатическая терапия включает в себя:
- индукционную терапию, цель которой - достижение ПР;
- консолидацию, цель которой - закрепление полученной ремиссии;
- поддерживающую терапию.
Сопутствующая терапия - борьба с инфекциями, уменьшение интоксикации. Заместительная терапия - при угрожающей тромбоцитопении, тяжелой анемии, нарушениях свертывания крови.
Трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга.
Индукционная терапия одинакова при любом варианте ОМЛ за исключением М3 варианта.
В качестве индукционной терапии могут применяться различные схемы, такие как «7+3», «7+3»+VP-16, «5+2», TAD-TAD, TAD-HAM, HDAC, ADE-8, 10DAT-10.
Схема «7+3» (цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 ч х 7 дней + даунорубицин или рубомицин 60 мг/м2 в/в через 2 ч после введения цитарабина х 3 дня) принята в качестве стандартной индукционной терапии во многих странах, в том числе в РФ.
ПР после 2 курсов достигается в 58-64% случаев (Bishop J., 1997).
При достижении ПР на схеме «7+3» та же схема используется в качестве консолидации и поддерживающей терапии.
По данным В.Г.Савченко анализ общей выживаемости (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) показал, что как эффект индукционной терапии, так и долгосрочный эффект лечения по программе «7+3» с даунорубицином 45 и 60 мг/м2 одинаковы.
Для всех больных ОВ-25%, БСВ-26%, вероятность сохранения полной ремиссии 32%.
Наиболее эффективна терапия в течение 1 года по программе 7+3 (индукция, консолидация и поддерживающая терапия) - всего 9-10 курсов.
В настоящее время нет безусловных доказательств целесообразности замены даунорубицина на идарубицин, хотя некоторые авторы (Ellin Bertram, Peter H. Wiernik, AML collaborative group, 1998) показывают большую эффективность «7+3» с идарубицином вместо даунорубицина; также не получено достоверных данных об использовании в качестве индукции ремиссии схемы «7+3»+VP-16 по сравнению с «7+3».
Протокол лечения ОМЛ (Buchner Т. Германия) включает в себя разные ветки терапии:
1. Индукция по схеме TAD-GM (цитозар 100 мг/м2 постоянная в/в инфузия (дни 1,2) и 100 мг/м2 каждые 12 ч в/в 30 мин инфузия (дни 3-8) + даунорубицин 30 мг/м2 или 60 мг/м2 в/в за1 ч (дни 3,4,5) + тигуанин 100 мг/м2 каждые 12 ч внутрь (дни 3-9) + КСФ) - 2 курса с последующей консолидацией 1 курсом TAD-GM и поддерживающей терапией альтернирующими схемами AD (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5 + даунорубицин 45 мг/м2 в/в за 1 ч (дни 3,4)), AT (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5) + тигуанин 100 мг/м2 каждые 12ч внутрь (дни 1-5)), АС (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5) + циклофосфамид 1 г/м2 в/в (день 3)) в течение 3 лет.
Схема TAD - стандартная в качестве индукционной терапии используется в Германии и других странах.
ПР достигается в 45% случаев при использовании даунорубицина в дозе 30 мг/м2 (рекомендована для пациентов старше 60 лет), 5-летняя ОВ - 24%. При использовании даунорубицина в дозе 60 мг/м2 ПР наблюдается в 52%, 5-летняя ОВ - 25% (Buchner Т. 1997).
2. Схема TAD/HAM в качестве индукционной терапии (2 курса) с последующей консолидацией по схемам TAD или НАМ (цитозар 3 г/м2 каждые 12 ч в/в 3-часовая инфузия (дни 1-3) + митоксантрон 10 мг/м2 за 60 мин (дни 3, 4, 5)).
Для пациентов с благоприятным прогнозом эффективность индукционной терапии по протоколам TAD/TAD и TAD/HAM равна (ПР 73/78%).
Для пациентов с неблагоприятным прогнозом эффективность индукционной терапии по схеме TAD/HAM выше (ПР - 36/76%).
Эффективность индукционной терапии по схеме ADE (Великобритания) (даунорубицин 50 мг/м2 (дни 1-3) + цитозар 100 мг/м2 п/к (дни 1-10) + этопозид 100 мг/м2 (дни 1-5)) - ПР - 86%, ОВ - 44% (5-летняя), БСВ - 43% (5-летняя).
Терапия ОМЛ по программе GALGB (США).
Индукиия ремиссии по схеме 7 + 3 (даунорубицин 45 мг/м2) - 1-2 курса. Консолидация ремиссии по различным схемам:
1) 4 курса цитозара 3 г/м2;
2) 4 курса цитозара 400 мг/м2;
3) 4 курса цитозара 100 мг/м2 и 4 курса поддерживающей терапии по схеме «5 + 2».
Терапия по этому протоколу показала улучшение долгосрочных результатов в группе благоприятного и среднего прогноза (CBF-аномалии - inv16; t(16;16), de116, t(8;21) и нормальный кариотип) на фоне консолидации ремиссии высокими дозами цитарабина.
5-летняя выживаемость увеличивается после 3-4 курсов по сравнению с 1 курсом - 71%/37% (ByrdJ.,C. 1989).
Лечение пациентов в возрасте старше 60 лет по стандартным протоколам связано с возникновением высокой токсичности и смертностью.
Пациентам этой группы рекомендовано применение длительной поддерживающей терапии малоинтенсивными ротирующимися курсами (Buchner), а не короткими интенсивными курсами.
Несмотря на значительные успехи стандартной химиотерапии у пациентов ОМЛ практически у всех рано или поздно развивается рецидив заболевания.
В качестве терапии рецидива применяются различные схемы с большими дозами цитозара (НАМ, FLAG и др.).
Схема FLAG (флюдара 30 мг/м2/день (дни 2-6) - 30 мин инфузия + цитозар 2 г/м2/денъ (дни 2-6) через 4 ч после флюдара + + нейпоген 400 (с 1 дня до нейтрофилов > 1,0х10*9/л)) эффективна у большинства пациентов с резистентным и рецидивирующим ОМЛ.
Однако продолжительность достигнутой ремиссии не высока.
Аллогенная трансплантация ГСК является единственным методом, позволяющим достичь выздоровления у больных ОМЛ.
Трансплантация показана пациентам молодого возраста (моложе 55 лет) и не имеющим противопоказаний к ТГСК в первой полной ремиссии, исключением являются пациенты ОМЛ с t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO), ОМЛ с нарушениями эозинофилопоэза (inv(16)(p13q22) или t(16;16)(p12;q22;)), (CRFP/MYH11), острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12), (PML/RARa) и варианты.
Во второй ремиссии трансплантация показана всем пациентам ОМЛ независимо от варианта лейкоза и группы риска на момент диагноза.
Эффективность аллогенной ТГСК связана не только с элиминацией остаточного клона злокачественных клеток, но и с иммунной реакцией трансплантат-против-лейкоза.
Все исследования подтверждают уменьшение развития риска рецидива у пациентов ОМЛ, получивших ТГСК в ремиссии до 24-36% по сравнению с 46-61% у пациентов, получивших в качестве консолидации ремиссии трансплантацию аутологичного костного мозга.
5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов, получивших аллогенную ТГСК в первой ПР, составляет 40-50%.
Специфическая химиотерапия при остром промиелоцитарном лейкозе. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) - 10% от всех ОМЛ, выделяют 2 варианта ОПЛ - типичный и атипичный.
Характерны цитогенетические поломки:
1) t(15;17)(q22;q12-21) с химерным геном PML/RARa;
2) t(11;17)(q13,q21) - химерный ген NUMA/RARa, ген NUMA участвует в заключительной фазе митоза и формировании ядра дочерних клеток, морфологически типичный вариант;3) t(11;17)(q21;q23) - химерный ген PLFZ/RARa, ген PLFZ (ген промиелоцитарного лейкоза с цинковыми пальцами) экспрессирован во многих тканях, особенно ЦНС, подавляет клеточный рост, ингибирует миелоидную дифференцировку, увеличивает экспрессию BCL2.
Этот вариант ОПЛ морфологически атипичен, напоминает по морфологии М2, CD56 + 4 Т(5;17) - химерный ген NPM/RARa, морфологически атипичен, напоминает М2.
Наиболее часто (95%) имеет место транслокация 15; 17, при которой ген PML, расположенный на 15 хромосоме, переносится на длинное плечо 17 хромосомы в область, где находится ген а-рецептора ретиноевой кислоты (RARa).
В норме этот ген участвует в дифференцировке клеток миелоидного ряда. Продукт химерного гена PML/ RARa накапливается в миелоидных клетках, что приводит к блоку дифференцировки на уровне промиелоцитов.
Этот блок дифференцировки может быть снят высокими дозами трансретиноевой кислоты.
Особенностями клиники при ОПЛ являются выраженный геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, ДВС-синдром, молодой возраст больных.
К неблагоприятным факторам, связанным с высоким риском рецидива, относятся лейкоцитоз больше 10х10*9/л, возраст старше 70 лет, экспрессия CD56.
Плохой прогноз наблюдается при ОПЛ с лейкопенией (% полных ремиссий тот же, но большее количество осложнений на фоне терапии весаноидом и больше частота рецидивов).
В лечении острого промиелобластного лейкоза используют препарат ATRA (all-трансретиноевая кислота, весаноид).
Принципы использования ATRA: препарат следует назначать одновременно с XT, либо за 3 дня до нее, прием ATRA должен быть длительным, минимум 30 дней, ATRA должна использоваться и в период поддерживающего лечения.
ATRA неэффективна при ОПЛ с t(11;17)(q21;q23) с химерным геном PLFZ/RARa.
Существуют различные протоколы терапии ОПЛ:
1. «7+3» + ATRA. Весаноид принимают внутрь в дозе 45 мг/м2 в два приема за 4 дня до первого индукционного курса «7+3» и до достижения полной ремиссии (но не более 90 дней) с последующей консолидацией и поддерживюшей терапией.
2. Протокол GINEMA. Индукция по схеме AIDA - идарубицин 12 мг/м2 (дни 2, 4, 6, 8) + ATRA 45 мг/м2 со дня до достижения ремиссии. Консолидация ремиссии - всего 3 курса:
1 курс - идарубицин 5 мг/м2/день (дни 1-4) + цитозар 1 г/м2/день (дни 1-4); 2 курс - митоксантрон 10 мг/м2/день (дни 1-5) + этопозид 100 мг/м2/день (дни 1 -5); 3 курс идарубицин 12 мг/м2/день (I день)+ цитозар 150 мг/м2/день - 8 ч (дни 1-5) + тигуанин 70 мг/м2/день каждые 8 ч (дни 1-5).
Поддерживающая терапия в течение 2-х лет: 6-меркаптопурин 50 мг/день, метотрексат 15 мг/1 раз в нед, ATRA 45 мг/м2 - в течение 15 дней - 1 раз/3 мес.
Эффективность: ПР - 90%, 2-летняя ОВ - 85%, БСВ-69%.
3. Испанская исследовательская группа РЕТНЕМА.
Индукция ремиссии - AIDA (идарубицин + весаноид).
Консолидация: 1-й курс- идарубицин 5 мг/м2 (дни 1-4); 2-й курс - митоксантрон 10 мг/м2 (дни 1-5); 3-й курс - идарубицин 12 мг/м2. Поддерживающая терапия аналогична протоколу GINEMA.
Отсутствие цитарабина не ухудшило результаты терапии: 4-летняя ОВ- 80%, безрецидивная выживаемость - 77%, БСВ - 88%.
Наиболее частым осложнением терапии весаноидом является ATRA-синдром, возникающий вследствие высвобождения цитокинов (ИЛ-1b, ФНО, ИЛ-6), медиаторов воспаления (катепсин G и сериновые протеазы), что приводит к повышению проницаемости мембран капилляров, особенно в легочной ткани. Клинические проявления: нарастание количества лейкоцитов, повышение температуры тела до 37,5-38,5 С/
В дальнейшем присоединяются сухость кожи, слизистых, головная боль, дыхательная недостаточность вследствие дистресс-синдрома, выпот в плевральных полостях и полости перикарда, в легочной ткани - инфильтраты из созревающих нейтрофилов, может быть почечная недостаточность и гипотензия.
Диагноз ATRA-синдрома подтверждается при наличии как минимум 3-х признаков.
Терапия: дексаметазон 10 мг в/в 2 раза в сут.
К новым перспективным препаратам в лечении ОПЛ относятся липосомальная ATRA, Am 8 - синтетический ретиноид, триоксид мышьяка TRISENOX As2O3.
Сопутствующая терапия.
Одним из главных условий выживания пациентов с ОЛ является профилактика инфекций.
Для этого больных с числом лейкоцитов в периферической крови менее 1000 полностью изолируют.
Поддерживается строгий санитарный режим.
Проводится регулярная дезинфекция.
Для профилактики инфекций ЖКТ больные должны получать только термически обработанную пищу.
Кроме того, необходима деконтаминация ЖКТ с помощью неабсорбируемых антибиотиков (канамицин, мономицин, гентамицин) или бисептола.
При подозрении на инфекционный процесс (лихорадка и т. п.) - немедленное клиническое и бактериологическое обследование и назначение комбинации антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспорины, аминогликозиды, тиенам).
Длительные периоды агранулоцитоза и антибактериальная терапия делают необходимым использование фунгистатических препаратов.
Заместительная терапия.
Осуществляются трансфузии эритроцитарной массы (при снижении НЬ менее 70 г/л и появлении клинических симптомов анемии), тромбоцитарной массы или тромбоконцентрата (при кровоточивости на фоне содержания тромбоцитов менее 20x10*9/л) и компонентов крови (по жизненным показаниям).
Профилактика. Эффективной профилактики ОМЛ не существует.
