Содержимое
Пациентки в зрелом возрасте чаще всего сталкиваются с таким неприятным заболеванием, как узловая лейомиома матки. При появлении первых признаков они начинают беспокоиться о состоянии здоровья и искать ответы на свои вопросы. Для определения патологических изменений и назначения эффективного лечения необходимо пройти комплексную диагностику. Узловая форма лейомиомы матки не лечится самостоятельно в домашних условиях. После обращения к врачу, он изучит природу происхождения образования и определит наиболее безопасный способ его устранения.
Что такое лейомиома
Лейомиома матки представляет собой доброкачественную опухоль. К характерным признакам относится образование одиночных или множественных узлов, которые состоят из гладкомышечного волокна.
Представленные новообразования поражают мышечный слой матки, миометрий и соединительную ткань.
Опухоль имеет округлую форму, а ее размер варьируется от нескольких миллиметров до десяти и более сантиметров. В большинстве случаев патология развивается у женщин старше тридцатилетнего возраста. Именно в это время наблюдаются первые нарушения гормонального фона в организме.
Узловую форму лейомиомы матки диагностируют у многих пациенток. Это достаточно распространенное гинекологическое заболевание. Оно встречается у 30% женщин позднего репродуктивного возраста и пациенток в период климакса. Что касается прогноза этого заболевания, то здесь есть сомнения. Если своевременно обнаружить проблему, провести комплексное обследование и назначить лечение, то болезнь быстро поддается излечиванию. Но существует высокий риск рецидивов, поэтому важно регулярно приходить на прием к гинекологу.
При запущенной форме узловой лейомиомы матки образование может приобрести злокачественный характер, в связи с этим возможен даже летательный исход.
Причины развития
Ученые еще не до конца изучили возможные причины развития узловой лейомиомы матки. Но они сошлись во мнении, что появлению патологии предшествует наличие гормонального сбоя в организме . Были определены следующие факты, которые подтверждают эту гипотезу:
- внутри опухоли находится большое количество рецепторов и половых гормонов;
- опухоль начинает увеличиваться в размерах только в репродуктивном возрасте, когда в организме интенсивно повышается нормальный уровень эстрогена;
- в период менопаузы образование уменьшается в размерах по причине медленной выработки эстрогена;
- если женщины употребляют препараты для облегчения состояния во время менопаузы, то наблюдается активный рост новообразований (это связано с тем, что такие лекарственные средства содержат в своем составе эстрогены).
А также ученые выдвинули вторую теорию развития узловой лейомиомы матки – это наследственный фактор.
Можно выделить несколько основных причин развития представленной патологии:
- поздняя менструация;
- сбои в менструальном цикле;
- медицинский аборт;
- репродуктивный возраст;
- частые воспалительные процессы влагалища и матки;
- вредные привычки (курение, употребление алкогольных напитков или наркотических веществ);
- избыточная масса тела;
- хронические эндокринологические болезни;
- ведение малоактивного образа жизни;
- регулярный стресс и перенапряжение.
Общепринятая классификация
Лейомиома матки классифицируется в зависимости от места расположения миоматозных узлов.
- Подслизистый узел. Новообразования локализуются на границе мышечной оболочки и слизистого слоя полости матки. Они находятся в матке и могут достигать больших размеров. Существуют случаи, когда они опускались во влагалище. Большие подслизистые узловые миомы еще называют рождающимися миоматозными узлами.
- Межмышечный узел. Он располагается в толстом слое миометрия.
- Подбрюшинный узел. Его местонахождение отмечается на границе миометрия и оболочки матки. Главная отличительная черта – это наличие небольшого основания, которое больше напоминает ножку.
Клинические проявления
На начальной стадии развития болезни опухолевое образование имеет небольшие размеры, поэтому узловая лейомиома протекает без клинических проявлений. В большинстве случаев ее диагностируют на очередном профилактическом осмотре у гинеколога. Именно по этой причине врачи рекомендуют женщинам регулярно приходить на прием, особенно в репродуктивном возрасте и период климакса.
Можно выделить следующие распространенные симптомы, которые проявляются на поздних этапах болезни:
- обильные и продолжительные выделения во время менструации;
- частые позывы к дефекации или мочеиспусканию;
- выделения становятся мажущими ближе к середине менструального цикла;
- болезненные ощущения, распирание или чувство тяжести в нижней части живота;
- появляется отечность ступней;
- передняя брюшная стенка становится асимметричной;
- общее недомогание и состояние сонливости;
- тошнота;
- головокружение;
- бесплодие;
- отсутствие аппетита;
- кожные покровы лица и тела становятся более бледными.
Методы диагностики
Существует несколько методов диагностики пациенток, у которых есть подозрения на образование узловой лейомиомы матки. Только после тщательного обследования врач сможет подтвердить диагноз и назначить эффективное лечение.
Узловую лейомиому матки запрещено лечить в домашних условиях без контроля специалиста.
Осмотр у гинеколога
Это первый этап при диагностике узловой лейомиомы в полости матки. Гинеколог опросит пациентку, выслушает все жалобы, изучит анамнез и проведет внутреннее гинекологическое обследование с использованием специальных зеркал. Если узловая лейомиома достигла больших или средних размеров, то определить это можно при пальпации нижней части живота. Внутренний гинекологический осмотр позволит определить наличие большого подслизистого узла.
Для подтверждения диагноза и исключения наличия злокачественного образования необходимо провести ряд лабораторных и инструментальных обследований.
Лабораторное исследование
Для этого пациентки сдают анализы крови и мочи в развернутом виде. Анализ крови помогает определить количество эритроцитов, скорость оседания эритроцитов, ретикулоциты, гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты.
При общем анализе мочи внимание обращается на такие показатели, как белок, удельный вес, эпителий, лейкоциты и эритроциты.
Инструментальное исследование
Этот метод диагностики включает в себя.
- Ультразвуковое исследование матки. Врачи определяют наличие узловой лейомиомы в полости матки, изучают ее размеры и дифференцируют ее от злокачественного образования. Это достаточно информативный и недорогостоящий метод обследования пациенток.
- Магнитно-резонансная томография. Она отличается высокой точностью в определении узловой лейомиомы матки, ее структуры и размеров.
- Компьютерная томография. Если пациентам запрещено проводить магнитно-резонансную томографию, то это отличный способ определить патологические изменения в матке. К основным противопоказаниям к МРТ относится наличие в скелете металлических конструкций или пластин после перенесенного перелома, кардиостимулятор, протезные клапаны в сердце, а также импланты во внутреннем ухе.
- Гистероскопия. Полость матки проверяется на наличие узловой лейомиомы при помощи оптоволоконной трубки и дополнительного источника света на ее конце. Представленная методика обследования поможет точно определить межмышечные или подслизистые узлы.
- Диагностическая лапароскопия. Эндоскоп позволяет точно определить состояние тела матки и полости малого таза. Трубка состоит из специального оптического волокна, на которую установлена камера. Она выводит изображение на жидкокристаллический экран монитора. Для более точного определения узловой лейомиомы в полости матки возле камеры есть дополнительный источник света. Гинеколог делает небольшой надрез в нижней части живота и вводит лапароскоп. Во время проведения этого метода исследования определяется узловая форма лейомиомы, ее размеры и место расположения. А также врачи смогут определить возможные осложнения, которые чаще всего возникают при запущенной форме заболевания.
Консервативное лечение
Если врачи обнаружили в теле матки межмышечные или подбрюшные узлы небольшого размера, то пациенткам рекомендуется выжидательная тактика лечения, при которой некоторое время нужно регулярно проходить ультразвуковое обследование.
Такие патологические изменения протекают с характерными обильными кровотечениями во время менструации. Женщины могут отметить у себя первые симптомы анемии, поэтому гинекологи назначат употребление повышенного количества витаминов. К ним относятся препараты с высоким содержанием железа, витамины группы С и В, а также фолиевая кислота.
Эффективность лечения контролируется при помощи регулярной сдачи анализа крови. Пациентки должны один раз в неделю приходить в лабораторию для сдачи анализа. После получения результатов врач принимает решение о корректировке дозировки и продолжительности употребления назначенных препаратов.
Если узловая форма лейомиомы матки быстро увеличивается в размерах, то гинеколог назначить употребление следующих медикаментов.
- Антагонисты гонадотропин релизинг – гормоны помогут подавить интенсивную выработку такого гормона, как эстроген. После этого узловая лейомиома в полости матки прекратит расти или начнет уменьшаться в размерах.
- Транексаминовая кислота. Это достаточно эффективный и действенный препарат, который помогает разрушать тромбоциты и минимизирует кровопотери при образовании подслизистого узла.
Точная дозировка и длительность приема этих препаратов может назначаться исключительно в индивидуальном порядке после комплексного обследования.
В противном случае пациентки могут столкнуться с негативными последствиями, ухудшением здоровья и значительным увеличением узловой лейомиомы в полости матки.
Если во время менструации отмечаются обильные кровотечения и возникает анемия тяжелой степени, то внутривенно вводится эритроцитарная масса и плазма крови.
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение узловой формы лейомиомы матки бывает радикальным или функциональным.
В первом случае врачи удаляют образование вместе с маткой, а при функциональной хирургии специалисты удаляют только новообразования.
Можно выделить несколько показаний к проведению хирургического лечения узловой лейомиомы матки:
- диагностирование подслизистых и подрюшных узлов большого диаметра;
- тяжелая степень анемии;
- интенсивный рост лейомиомы;
- диагностика серьезных осложнений.
Чтобы предотвратить образование узловой формы лейомиомы в полости матки необходимо каждый год приходить к гинекологу на профилактический осмотр. И также рекомендуется следить за своим питанием, заниматься физическими нагрузками, бороться с избыточной массой тела и отказаться от вредных привычек.
Лейомиома матки считается доброкачественным новообразованием миометрия (мышечного слоя) матки. Данная патология является наиболее распространенным заболеванием женских половых органов и составляет 25% от всех гинекологических поражений. преимущественно диагностируется у женщин пожилого и предклимактерического возраста.
Узловая лейомиома матки характеризуется образованием хаотических уплотнений гладкомышечных волокон. Размер таких узлов находится в пределах от нескольких миллиметров до 1-5 килограмм.
Этиология заболевания
Достоверные причины развития лейомиомы матки не установлены. По мнению ученых, в возникновении доброкачественных новообразований маточной стенки существенную роль играют следующие факторы риска:
- Гормональный дисбаланс. На сегодняшний день вопрос первичности или вторичности гормонального сбоя является открытым.
- Позднее начало месячных.
- Наличие в анамнезе двух и более абортов.
- Хронические воспалительные заболевания женских половых органов.
- Ожирение и малодинамический способ жизни.
Классификация лейомиом матки
Лейомиомы матки принято разделять по нескольким признакам:
- Количество узловатых поражений :
Одиночные.
Множественные.
- Локализация опухолей в маточной ткани :
Субмукозная патология:
Миома располагается в подслизистой оболочке и характеризуется образованием новообразования на тонкой ножке, опускающейся в полость матки. Данная форма миомы встречается относительно редко.
Интрамуральная патология:
Прогноз
Прогноз заболевания в большинстве случаев благоприятный. В некоторых случаях у женщин после менопаузы наблюдается самопроизвольный регресс новообразования.
Проведение эмболизации и абляции миомы маточных тканей предусматривает полное излечение в 50% клинических случаев.
Сколько живут с таким заболеванием?
Пациенток после консервативного лечения миомного поражения необходимо осматривать у гинеколога ежегодно. Плановые профилактические осмотры позволяют своевременно обнаружить рецидив заболевания и провести адекватное лечение. Лейомиома матки, выживаемость после которой составляет около 100%, оперируемая хирургическим методом, не требует особого онкологического контроля.
Лейомиома матки , в основном, диагностируется на плановом гинекологическом осмотре и после установления окончательного диагноза пациентке будет предложено соответствующее лечение. Необходимо помнить, что доброкачественное новообразование имеет высокий потенциал к раковому перерождению.
Это доброкачественная опухоль часто является причиной бесплодия. Что такое лейомиома матки?
Лейомиома матки (миома , фибромиома) - распространенное гинекологическое заболевание, которое чаще всего встречается у женщин 35-40 лет, но может появиться и в более раннем возрасте.
Женщинам с этим диагнозом сложнее забеременеть и выносить ребенка. Кроме того, существует незначительный риск превращения доброкачественной опухоли в злокачественную. Поэтому важно вовремя обнаружить и вылечить заболевание.
Что такое лейомиома матки
Лейомиома представляет собой гормонозависимую доброкачественную опухоль в полости матки. Это узел округлой формы, размер которого может составлять от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре, и более.
Опухоль образуется путем деления клеток соединительных и мышечных тканей полости матки.
В большинстве случаев опухоль не проявляет себя симптомами, и ее обнаруживают случайно на осмотре у гинеколога.
В некоторых случаях заболевание сопровождается следующими симптомами:
- Обильные менструации
- Боль и тяжесть внизу живота. Если ножка узла перекрутилась, возникает острая боль в пояснице и в животе, температура тела повышается.
- Нарушение работы близлежащих органов (например, частое мочеиспускание, запоры).
- Общая слабость.
- Отечность, .
- Гормональные нарушения.
Причины лейомиомы матки
Появление миомы может быть связано с индивидуальной предрасположенностью или влиянием определенных факторов:
- Воспалительные заболевания половых органов и другие гинекологические заболевания.
- Частые .
- Позднее менархе, обильные менструальные кровотечения.
- Нарушения функций надпочечников, щитовидной железы, сердечно-сосудистые заболевания.
- Анемии.
- Позднее начало половой жизни и/или нерегулярная половая жизнь.
- Чрезмерные эмоциональные нагрузки.
- Неправильный образ жизни (сидячая работа, некачественное питание).
Диагностика и лечение лейомиомы матки
Диагностика заболевания начинается с опроса пациентки. Врач уточняет, насколько обильными являются менструации, выясняет наличие и количество родов, абортов и их осложнений, перенесенные инфекционные заболевания и внутриматочные вмешательства.
Наличие миоматозных узлов врач может заподозрить во время бимануального влагалищного обследования. На это могут указывать увеличение размеров матки, неоднородность и неровность поверхности матки.
На следующем этапе используется ультразвуковое сканирование органов малого таза. В некоторых случаях применяют МРТ, КТ, гистероскопию, биопсию эндометрия (в случае маточных кровотечений).
Подход к лечению лейомиомы зависит от симптомов, размеров и расположения узлов опухоли, от возраста и состояния здоровья пациентки, а также от ее желания сохранить репродуктивную функцию. В большинстве случаев врачи отдают предпочтение консервативному лечению этого заболевания, но в крайних ситуациях необходима операция.
Показаниями к консервативной терапии являются:
- Желание женщины в будущем родить.
- Малосимптомное течение заболевания.
- Медленный рост узлов.
- Миома, при которой размер матки не превышает размеры матки при беременности до 12 недель.
- Расположение узла в стенке матки или на широком основании (интрамуральное или субсерозное).
- Наличие заболеваний, при которых опасно вводить анестезию или проводить операцию.
- Консервативное лечение как подготовка к операции или реабилитации после проведения миомэктомии.
Лечение включает прием медикаментозных или гормональных препаратов, которые останавливают дальнейший рост опухоли и ее размножение, уменьшают неприятные симптомы. После проведения консервативного лечения женщине нужно проходить обследование не реже одного раза в 6 месяцев.
Если опухоль быстро растет, размер матки превышает размеры матки при беременности в 12 недель, а также при нарушении работы смежных органов рекомендуется удалить часть матки или весь орган хирургическим путем.
Существуют следующие виды лечения лейомиомы матки хирургическим путем:
Лапароскопическая миомэктомия. Показания: отсутствие эффекта от консервативной терапии, субсерозно и интрамурально расположенные узлы размером более 2 см в диаметре, узлы на ножке. После проведения такой операции на матке остаются рубцы, которые требуют особого наблюдения в случае беременности пациентки.
Гистероскопическая миомэктомия. Показания: лейомиома на ножке, субмукозное расположение узла, пациентки с повторными выкидышами.
Лапаротомия с миомэктомией применяется в качестве альтернативы лапароскопической методике, в случае отсутствия оборудования в клинике или при соответствующих размерах и количестве миоматозных узлов.
Эмболизация маточных артерий. Метод показан при любых размерах и локализации узлов, кроме лейомиом на ножке и при подозрении на злокачественный процесс.
Гистерэктомия . Эта операция показана, если все перечисленные методы противопоказаны или не эффективны.
Прогноз лечения лейомиомы благоприятный.
Миома матки - доброкачественная опухоль, характеризующаяся различными локализацией, размерами, клиническим проявлениям, патогенетическими особенностями развития. Как правило, миома матки множественная, растёт из незрелых миоцитов мышечной оболочки сосудов.
СИНОНИМЫ МИОМЫ МАТКИ
Фибромиома, лейомиома.
КОД МКБ-10
D25.0 Подслизистая лейомиома.
D25.1 Интрамуральная лейомиома.
D25.2 Субсерозная лейомиома.
D25.9 Лейомиома неуточнённая (первичный гинекологический осмотр).
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Среди всех гинекологических заболеваний миома матки встречается в 30–35% случаев, а во время беременности - в
0,5–6,0% наблюдений.
КЛАССИФИКАЦИЯ МИОМ МАТКИ
Классификация предложена ВОЗ в 1994 г.
·Обычная лейомиома.
·Клеточная лейомиома.
·Эпителиоидная лейомиома (лейомиобластома).
·Внутрисосудистый лейомиоматоз или «метастазирующая» лейомиома.
·Растущая (пролиферирующая) лейомиома.
·Малигнизирующаяся миома.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ МИОМЫ МАТКИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Лейомиома матки - гормонозависимая опухоль. Образование и рост лейомиомы связаны со сложным взаимодействием стероидных гормонов и их рецепторов в миометрии и опухоли посредством комплекса факторов, влияющих на процессы пролиферации, апоптоза и ангиогенеза.
С началом беременности меняется содержание половых стероидных гормонов в локальном кровотоке матки.
Увеличение объёма узлов в первые 8 нед беременности может быть связано с клеточной гиперплазией и гипертрофией. С 8-й недели беременности и до её окончания полностью блокируется клеточная гиперплазия в миоматозных узлах, ускоряется гибель миоцитов в центральной зоне узлов. Изменение объёма узлов миомы в эти сроки связано с отёком ткани, нарушениями гемо- и лимфодинамики, деструктивными изменениями и некрозом.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА (СИМПТОМЫ) МИОМЫ МАТКИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Проявления миомы матки во время беременности зависят от локализации, размеров миоматозных узлов, а также сопутствующей патологии матки (гиперпластические процессы эндометрия, аденомиоз, опухоли яичников). Основные клинические симптомы:
·патологические маточные кровотечения - менометроррагии, межменструальные кровянистые выделения;
·болевой синдром - боли внизу живота и пояснице, различающиеся по характеру и интенсивности;
·нарушение функций соседних органов - учащённое мочеиспускание, запоры;
·симптомы «острого живота» при нарушении кровообращения в миоматозном узле - признаки раздражения брюшины, повышение температуры тела, диспепсические нарушения.
Возможно бессимптомное течение миомы матки, при котором нарушения менструальной функции отсутствуют.
ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ
Выделяют две группы риска развития осложнений во время беременности.
·В группу низкого риска входят женщины:
--до 35 лет;
--без экстрагенитальной патологии;
--с подбрюшинной локализацией узлов;
--с небольшими размерами внутримышечно расположенных узлов (до 5 см в диаметре);
--с длительностью заболевания не более 5 лет.
·К группе высокого риска относят женщин:
--первородящих в возрасте 35 лет и старше;
--с интрамуральным расположением узлов больших размеров (исходная величина матки 10–13 нед беременности);
--с центрипетальным ростом узлов, деформациями полости матки;
--при подслизистом и шеечном расположении узлов;
--в случае выраженных миоматозных изменений матки;
--при вторичных изменениях в узле, признаками нарушения кровообращения;
--с расположенной в проекции миоматозного узла плацентой («плацента на узле»);
--с наследственной миомой матки;
--с длительностью заболевания более 5 лет;
--страдающих бесплодием - в случае индуцированной беременности;
--с соматическими заболеваниями.
Наиболее частые осложнения во время беременности при наличии миомы матки:
·угроза прерывания в различные сроки гестации;
·ИЦН при шеечно-перешеечной локализации миоматозных узлов;
·ПН при расположении плаценты в проекции межмышечного миоматозного узла, при центрипетальном росте миомы или при наличии конгломерата миом;
·гестоз;
·ЗРП;
·быстрый рост опухоли;
·ПОНРП, особенно если она частично расположена в проекции миоматозного узла;
·плотное прикрепление плаценты;
·тромбоз вен таза из-за их сдавления миоматозными узлами больших размеров;
·неправильное положение и предлежание плода.
При любом сроке беременности у больных миомой матки высокий риск преждевременного прерывания, обусловленный ПН, нарушением питания миоматозного узла, периодическим повышением тонуса матки, в результате которого усиливается венозный отток крови и возникает ишемия миометрия.
Сохранять беременность рекомендуют только при низкой степени риска. При высокой степени риска вопрос о
продлении беременности решают индивидуально, принимая во внимание следующие факторы:
·настойчивое желание женщины иметь ребёнка;
·позднее поступление под врачебное наблюдение - в сроки более 22–24 нед беременности (при жизнеспособном плоде);
·длительное бесплодие;
·невозможность прервать беременность через естественные родовые пути (шеечно-перешеечное расположение миоматозного узла, полное предлежание плаценты, центрипетальный рост низко расположенной миомы).
ДИАГНОСТИКА МИОМЫ
Сроки обследования беременных с миомой матки:
I триместр - 6–10-я неделя беременности;
II триместр - 14–16-я и 22–24-я недели беременности;
III триместр - 32–34-я и 38–39-я недели беременности.
АНАМНЕЗ
При расспросе необходимо обратить внимание на:
·наличие факторов риска;
·миому матки у матери и близких родственниц;
·длительность и особенности течения заболевания;
·детородную функцию;
·характерные жалобы (меноррагии и/или метроррагии, боли внизу живота и пояснице);
·анемию;
·нарушение функций соседних органов.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
При бимануальном исследовании пальпируют плотную, бугристую, увеличенную в размерах (за счёт миоматозных узлов) матку.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
·Клинический анализ крови.
·Биохимический анализ крови.
·Общий анализ мочи.
·Гемостазиограмма.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УЗИ помогает оценить количество, локализацию, структуру миоматозных узлов, отношение их к плаценте, наличие деформации полости матки, характер кровотока в миоматозном узле, а также позволяет провести фетометрию, оценить дыхательные движения и двигательную активность плода, зрелость плаценты.
Допплерографию проводят для оценки кровотока в сосудах миоматозных узлов, а также плодовоматочного кровотока в различные сроки беременности.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА МИОМЫ МАТКИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Миому матки следует дифференцировать с опухолями яичников, трофобластической болезнью.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Сопутствующая экстрагенитальная патология.
ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
Беременность 16 нед. Миома матки с субсерозной локализацией узла.
ЛЕЧЕНИЕ МИОМЫ МАТКИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
·Снижение тонуса матки.
·Продление беременности.
·Рождение здорового ребёнка.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
·Спазмолитики: дротаверин [по 40 мг (2 мл) 2–3 раза в сутки] внутримышечно с последующим переходом на приём внутрь (от 120 мг до 240 мг/сут).
·Антиагреганты: дипиридамол (по 75–150 мг/сут за час до еды), пентоксифиллин (по 10–20 мг/сут во время еды), малые дозы ацетилсалициловой кислоты (по 80–100 мг/сут) до 34-й недели.
·Токолитики: гексопреналин (5 мл в 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида) вводят в/в со скоростью 8 капель в минуту, увеличивая дозу до снижения сократительной активности; средняя скорость введения - 15–20 капель в минуту, продолжительность введения 6–12 ч. За 15 мин до окончания в/в введения начинают прием препарата внутрь по 0,5 мг 4–6 раза в сутки.
·Антибиотики широкого спектра действия назначают при появлении признаков нарушения питания ткани узла.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ МИОМЫ МАТКИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Показания к миомэктомии во время беременности:
·угрожающий аборт и невозможность выскабливания стенок полости матки из-за шеечного или перешеечного расположения узлов;
·сдавление тазовых органов, болевой синдром;
·гигантские размеры опухоли, отсутствие перспективы для развития беременности;
·нарушение питания в узле (боли, повышение температуры тела, мягковатая консистенция опухоли, признаки деструкции и отёка узла при проведении УЗИ).
Оптимальные сроки для проведения консервативной миомэктомии - 16–19 нед беременности. После операции в течение 2–3 дней необходима инфузионная терапия, включающая кристаллоидные растворы и средства, улучшающие микроциркуляцию и регенерацию тканей. Для профилактики инфекционных осложнений назначают антибактериальные препараты. Применяют средства, направленные на продление беременности, - спазмолитики, токолитики, магния сульфат.
ПРОФИЛАКТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ГЕСТАЦИИ
·Проводят раннюю профилактику плацентарной недостаточности с 16–18 нед, назначая антиагреганты и антиоксиданты.
·На протяжении всей беременности контролируют состояние фетоплацентарной системы, рост плода и его соответствие сроку гестации.
·Наблюдают за состоянием, размерами, локализацией миоматозных узлов.
·Своевременно устраняют выявленные осложнений беременности, применяя, в том числе, спазмолитики и токолитики.
В любом триместре беременности возможно развитие осложнений, для лечения которых назначают антиагреганты, спазмолитики, токолитики и антибактериальные препараты. При отсутствии эффекта от консервативного лечения показано оперативное вмешательство - консервативная миомэктомия, удаление матки.
ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
·Нарушение кровообращения в миоматозном узле.
·Осложнённое течение беременности:
--ПН;
--гипоксия плода;
--ЗРП и др.
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
Эффективность лечения оценивают по результатам общеклинического обследования, данных УЗИ и допплерографии.
ВЫБОР СРОКА И МЕТОДА РОДОРАЗРЕШЕНИЯ ПРИ МИОМЕ МАТКИ
У беременных, отнесённых к группе низкого риска, возможно родоразрешение через естественные родовые пути.
В родах необходимо проводить адекватное обезболивание в сочетании с применением спазмолитиков для профилактики и лечения аномалий родовой деятельности, гипоксии плода и родового травматизма. Утеротонические средства могут быть опасными для матери и для плода из-за усугубления дегенеративных и некробиотических изменений в узлах, поэтому их можно применять только по строгим показаниям, одновременно со спазмолитиками или b-адреномиметиками.
Роды у беременных с миомой матки часто осложняются:
·несвоевременным излитием ОВ;
·аномалиями родовой деятельности;
·возникновением РДС плода;
·нарушениями из-за плотного прикрепления плаценты;
·ПОНРП;
·гипотоническим кровотечением;
·кровотечениями в последовом и раннем послеродовом периоде.
При осложнённом течении беременности родоразрешение, чаще всего, проводят путём КС с последующей миомэктомией (если это возможно) или с удалением матки без придатков.
Послеродовый период может осложниться субинволюцией матки.
Показания к кесареву сечению при миоме матки:
·расположение миоматозных узлов в полости малого таза (шеечные миомы);
·наличие больших, множественных внутримышечных миоматозных узлов;
·сочетание миомы матки с другими заболеваниями и осложнениями беременности, которые служат показаниями к этой операции;
·угрожаемые состояния плода;
·наличие рубца на матке после консервативной миомэктомии со вскрытием полости матки и осложнённым течением послеоперационного периода;
·миоматозные узлы, препятствующие нормальному вставлению и продвижению плода (центрипетальный рост, субмукозная локализация опухоли);
·нарушение питания и некроз миоматозного узла;
·подозрение на малигнизацию миоматозного узла.
Показания к миомэктомии во время КС:
·субсерозные узлы на тонком основании в любой доступной локализации;
·субсерозные узлы на широком основании (исключая нижний сегмент);
·крупные (более 10 см) узлы количеством не более 5;
·расположенный интрамурально либо с центрипетальным ростом миоматозный узел размерами более 10 см (не более одного узла);
·хороший доступ к узлу различной локализации, исключая интрамуральные с размерами менее 5 см.
Показания к экстирпации матки:
·множественной миоме с низким расположением узлов (шеечные, перешеечные);
·малигнизации узла, подтверждённой гистологически во время операции;
·необходимости одновременного удаления придатков матки (опухоли яичников, тубоовариальные образования).
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ С МИОМОЙ
Противопоказания к сохранению беременности при миоме матки:
--подозрение на злокачественное перерождение опухоли;
--быстрый рост миоматозных узлов;
--шеечно-перешеечная локализация миоматозного узла;
--ущемление миоматозного узла, некроз, перекрут узла на ножке;
--тромбофлебит вен таза;
--поздняя беременность (возраст более 40 лет), неудовлетворительное состояние здоровья.
Следует предупредить беременную о возможности самопроизвольного прерывания беременности, нарушения питания в узле, о необходимости при больших размерах миомы выполнения кесарева сечения с последующим удалением узла или матки.
МГМСУ, НЦАГиП РАМН
Лейомиома матки является наиболее частым новообразованием малого таза у женщин, встречающаяся приблизительно у 30 % пациенток старше 35 лет , однако, анализ секционного материала позволяет предположить, что частота встречаемости данного заболевания намного выше.
Маточные кровотечения, боли в животе, задержки мочи, запоры, бесплодие, выкидыши и преждевременные роды - все эти симптомы лейомиомы матки существенно ухудшают качество жизни женщины. Наиболее частым (в 30-40 % случаев) показанием к проведению гистерэктомии является лейомиома матки - операция, устраняющая боль и анемизирующие кровотечения, но не решающая репродуктивные проблемы, наоборот, делающая женщину необратимо бесплодной.
До настоящего времени нет четких представлений об этиологии и патогенезе лейомиомы матки, но накоплен достаточный исследовательский материал, позволяющий пересмотреть прежние взгляды.
I. Факты, позволяющие значительно снизить онкологическую настороженность у пациентов с лейомиомой матки.
1. По данным ряда авторов частота малигнизации лейомиомы матки колеблется от 0,18 до 3,1 % наблюдений. Такая вероятность развития злокачественного процесса может рассматриваться как крайне низкая, учитывая и тот факт, что лейомиосаркома матки сама по себе является очень редкой опухолью, встречающаяся в 30 раз реже чем любое другое злокачественное новообразование.
2. Только 30 - 50 % лейомиом имеют хромосомные аберрации . Как видно из цифр, данная характеристика лейомиомы разноречива, вероятнее всего, это связано с различными протоколами исследований. Наиболее точно определено, что хромосомные аберрации чаще всего встречаются в 7,12 и 14 хромосомах, включают в себя делеции и транслокации. Встречаются также аберрации и в других хромосомах, в том числе и Х-хромосоме, но они единичные и, вероятнее всего, случайные. Попытки выявить связь указанных выше хромосомных аберраций с дефектами кодируемых ими генов в лейомиоме крайне противоречивы и не до конца изучены. Важно также отметить, что есть исследование, в котором выдвигается предположение о вторичном характере цитогенетических аберраций в развитии лейомиомы, основанное на анализе миоматозных узлов, содержащих клетки, как с нормальным, так и измененным кариотипом.
3. Изучение пограничных гладкомышечных опухолей матки, таких как клеточная лейомиома, «причудливая» лейомиома, митотически активная лейомиома, атипическая лейомиома и лейомиома с неясным потенциалом малигнизации выявило, что их клиническая картина и прогноз схожи с типичной лейомиомой. Однако, необходима тщательная гистологическая диагностика, основанная на трех основных признаках: плотность клеток, клеточная атипия и наличие в ядрах клеток фигур митоза. Помимо выше перечисленных признаков важным показателем при дифференциальной диагностике может служить количество тучных клеток в одном большом репрезентативном поле зрения. Таким образом, 16 тучных клеток в одном большом поле зрения позволяет дифференцировать лейомиосаркому от клеточной лейомиомы и «причудливой» лейомиомы, причем этот признак имеет 100% чувствительность и 96% специфичность .
4. Ряд злокачественных опухолей избыточно синтезируют IGF-II (инсулиноподобный фактор роста) - фактор роста с аутокринно- паракринным механизмом действия, поддерживающий и усиливающий рост опухоли. В норме транскрипция гена, кодирующего IGF-II, осуществляется только с отцовской аллели, моноаллельно, то есть существует так называемый импринтинг гена IGF-I. В лейомиосаркоме в отличие от лейомиомы IGF-II экспрессируется в значительно большем количестве, что, как было показано, обусловлено потерей импринтинга гена IGF-II, то есть биаллельной его экспрессией, чего не наблюдается в лейомиоме.
5. Исследование экспрессии различных протоонкогенов в ткани нормального миометрия и в лейомиоме выявило, что уровень протоонкогена с-fos в лейомиоме значительно ниже чем в окружающем миометрии. Есть данные, что c-fos играет важную роль в малигнизации доброкачественных опухолей. Таким образом, низкий уровень с-fos, обнаруженный в лейомиоме, возможно, предохраняет ее от злокачественного перерождения. В лейомиоме выявлен также низкий уровень протоонкогена с-myc, увеличение экспрессии которого ассоциировано с озлокачествлением. В дополнении к этому было показано, что экспрессия протоонкогенов в лейомиоме и нормальном миометрии не зависит от половых гормонов.
6. Паттерн экспрессии интегринов и кадгеринов (молекул клеточной адгезии) в лейомиоме соответствует таковому в нормальной гладкомышечной ткани, в то время как в лейомиосаркоме выявляются повреждения экспрессии различных молекул клеточной адгезии. Таким образом, в отличие от процессов, в которых пролиферация и дифференцировка тесным образом связана с изменениями экспрессии молекул клеточной адгезии (злокачественные опухоли), рост и развитие лейомиомы матки не сопровождается подобными изменениями и сходна в этой характеристике с нормальным миометрием. С другой стороны, можно предположить, что поддержание лейомиомой доброкачественного фенотипа является следствием нормального паттерна экспрессии молекул клеточной адгезии на гладкомышечных клетках лейомиомы
Иммуногистохимические, иммуноцитохимические, иммунохимические и морфологические исследования проведенные с целью сравнения лейомиомы и лейомиосаркомы показали существенное различие между этими новообразованиями .
В миоме отсутствует мутантный р53
Индекс метки к PCNA и Ki-67 в лейомиосаркоме значительно выше, чем в миоме
Уровень PCNA/Ki-67 соотносится с уровнем апоптоза в нормальном миометрии и в миоме, но не в лейомио саркоме
соотношение SM1/SM2 изоформ миозина соответствует различным стадиям развития миомы и соотносится с динамикой пролиферации/апоптоза, в то время как в лейомиосаркомах матки, желудка и кишечника существует специфическое соотношение SM1/SM2 и/или немышечного миозина, которое не параллельно пролиферации и апоптозу в этих опухолях .
Таким образом, лейомиома матки - образование с крайне низким потенциалом малигнизации. Это важно, так как до сих пор женщинам предлагается оперативное лечение, обоснованное большой вероятностью развития злокачественной опухоли.
II. Патофизиология
Недавно установлен факт, что лейомиома матки - моноклональна, то есть ее развитие происходит из одной клетки. На данный момент можно выделить две теории возникновения клетки - предшественника. Первая - онтогенетическая, вторая - основывается на том, что происходит вторичная соматическая мутация в нормальной клетке миометрия под воздействием не установленных факторов. Подробнее хотелось бы остановиться на первой теории.
Онтогенетическое развитие гладкомышечных клеток энтодермального происхождения (пищеварительная и выделительная системы) протекает быстрее, чем гладкомышечных клеток мезодермального происхождения (половая система); 12 и 30 недель соответственно. Недифференцированные клетки, которые в дальнейшем дифференцируются в гладкомышечные клетки матки, имеют более длительный нестабильный период, во время которого они подвергаются воздействию различных материнских факторов, таких как половые гормоны и/или факторы роста, вирусов, токсинов и других. Некоторые из этих клеток, вероятно, получают дефект, становясь, таким образом, клетками - предшественниками для лейомиомы. До наступления менархе эти клетки ни как себя не проявляют. Поле менархе эти клетки могут начать рост, но, вероятнее всего, для этого необходим триггерный фактор.
Независимо от того, как и когда образовалась клетка - предшественник, мутации в этой клетки приводят к тому, что она становится повышенно чувствительной к различным факторам, стимулирующим ее пролиферацию, в то время как клетки нормального миометрия не проявляют пролиферативной активности. Важно отметить, что это локальный процесс, и как это будет описано ниже, большинство его участников синтезируются в самой матке. Системное воздействие, к примеру, гиперэстрогенное состояние, не может вызвать локальный процесс в органе-мишени, не затронув весь орган.
В патогенез лейомиомы матки, как и большинства заболеваний, вовлечено множество факторов, которые, взаимодействуя между собой, осуществляют сложный механизм развития патологического процесса. В патогенезе лейомиомы матки можно выделить следующие факторы: половые гормоны, факторы роста и группа факторов, связь которых с развитием лейомиомы выявлена, но по сравнению с другими факторами, не достаточно изучена.
Половые гормоны
Увеличение частоты встречаемости лейомиомы после менархе, увеличение размеров лейомиомы во время беременности, а также ее регрессия после менопаузы свидетельствуют о зависимости роста лейомиомы от половых гормонов .
Традиционно, эстрогены рассматриваются как главные стимуляторы роста лейомиомы. Этот факт доказывает существование большого количества исследований, выявивших повышение в лейомиоме по сравнению с нормальным миометрием эстрогенов и их рецепторов, значительное уменьшение размеров миоматозного узла при искусственно созданной гипоэстрогенэмии (терапия ГРГ агонистами), а также значительное снижение конверсии эстрадиола в эстрон в лейомиоме. Хотя эти наблюдения указывают на гиперэстрогенную среду внутри миоматозного узла, но в тоже время, не доказывают прямой стимуляции роста лейомиомы эстрогенами.
Интересно также отметить, что в миометрии и эндометрии окружающем лейомиоматозный узел существует локальная продукция эстрогенов за счет превращения эстрон сульфата эстрон сульфатазой в эстрон. В свою очередь, в миоматозном узле повышена активность эстрон сульфотрансферазы, превращающей эстрон в наименее активную форму - эстрон сульфат. Кроме того, в миоматозном узле андростендион способен превращаться в эстрон. В 91% случаев в лейомиоме и в 75% случаев в прилежащем миометрии обнаружена активность цитохрома Р450, ответственного за конверсию С19 стероидов, в то время как в миометрии маток, не имеющих миоматозных узлов, активность этого фермента не обнаружена.
В настоящее время выявлено, что эстрогены стимулируют экспрессию рецепторов прогестерона и EGF, синтез IGF-I и IGF-II, повышают содержание в клетке мРНК коллагена I и III типа, стимулируют локальную продукцию паратгормон - подобного пептида. Экспрессия этих эстроген-регулируемых генов значительно больше в лейомиоме, по сравнению с прилежащим миометрием . Основываясь на этих наблюдениях было сделано предположение, что повышение чувствительности к эстрогенам - важный фактор в патогенезе лейомиомы матки.
Однако, аналогично эстрогенам уровень прогестерона циклически возрастает на протяжении репродуктивного периода, значительно возрастает во время беременности и также снижается во время менопаузы и терапии ГРГ агонистами. Поэтому было довольно тяжело выделить чью-либо ведущую роль в патогенезе лейомиомы, беря во внимание только эти наблюдениях.
В 1949 году Segaloff et al. опубликовал данные о возрастании клеточности и митотической активности миомы у 6 пациентов, получавших прогестерон. В дальнейшем появилось больше фактов предполагающих центральную роль прогестерона в росте лейомиомы матки. Так, Tiltmam продемонстрировал значительное возрастание количества митозов в одном поле зрения в гистологических препаратах миоматозного узла у пациентов получавших медроксипрогестерон ацетат по сравнению с контрольной группой. Kawaguchi et al. при исследовании роли влияния фаз менструального цикла на уровень митозов в лейомиоме выявил, что в секреторную фазу число митозов было значительно больше чем пролиферативную фазу или во время менструации, соответственно 12,7/3,8/8,3 на 100 полей зрения.
Та же группа авторов при изучении ультраструктурных свойств культивированных клеток лейомиомы и нормального миометрия обнаружила, что клетки миомы и миометрия в среде содержащей эстрогены и прогестерон были более активны под электронным микроскопом, чем в контрольной среде и среде, содержащей только эстрогены. В клетках лейомиомы под воздействием эстрогенов и прогестерона возросло количество миофиламентов и плотных телец.
Branon et al. выявили увеличение рецепторов прогестерона в лейомиоме по сравнению с нормальным миометрием. В миометрии в равных количествах экспрессируются А и В типы рецепторов прогестерона. Прогестерон связывается преимущественно с В типом рецептора, А тип, в свою очередь, ингибирует экспрессию В типа. В 40% на поверхности миоматозных узлов избыточно экспрессируется В тип рецептора.
Отмечено также, что прогестерон угнетает экспрессию рецепторов эстрогенов, в то время как эстрогены повышают экспрессию рецепторов прогестерона как в миометрии так и в лейомиоме . Таким образом прогестерон способен оказывать двойное действие на лейомиому: во-первых блокируя действие эстрогенов, угнетая экспрессию их рецепторов и во-вторых оказывая свой эффект непосредственно через свои рецепторы.
Важно также выделить клинические наблюдения доказывающие ключевую роль прогестерона в росте лейомиомы матки.
В 1961 году Mixson и Hammond описали 16 пациентов с лейомиомой матки принимавших, синтетический прогестин норэтинодрел в дозе достаточной, чтобы поддерживать аменорею. У 15 из этих пациентов произошло значительное увеличение размеров матки. Через 12 недель после отмены препарата у всех пациентов размеры матки уменьшились, у 70 % пациенток матка вернулась к первоначальным размерам. Авторы заключили, что норэтинодрел вызывает быстрое, но обратимое увеличение лейомиомы.
В более поздних исследованиях Friedman et al. показал, что комбинация ГРГ агонистов с медроксипрогестерон ацетатом не приводит к уменьшению размеров миоматозного узла, как это наблюдается при приеме только ГРГ агонистов.
Применение у пациенток с лейомиомой матки препарата обладающего антипрогестероновым эффектом RU-486, вызвало уменьшение размера лейомиомы на 49 % через 12 недель после начала лечения. Сывороточный уровень эстрадиола эстрона и прогестерона в раннюю фолликулярную фазу при этом не изменялся. Иммуногистохимические исследования выявили значительное уменьшение количества рецепторов прогестерона в лейомиоме, в то время как, уровень рецепторов эстрогенов не изменялся, что предполагает возможность регрессии миоматозного узла по средством прямого антипрогестеронового действия.
В одном из последних исследований с помощь маркера пролиферации клеток PCNA было показано, что эстрадиол и прогестерон стимулируют пролиферацию клеток лейомиомы, а клетки нормального миометрия пролиферируют только в ответ на добавление эстрадиола. Помимо этого установлено, что максимальные значения индекса метки PCNA наблюдаются в секреторную фазу менструального цикла, в которой доминирует прогестерон. Было также выявлено, что прогестерон способен значительно повышать экспрессию EGF в лейомиоме, являющегося основным ее митогеном, в то время как, эстрадиол не оказывает никакого эффекта на экспрессию этого фактора роста. Однако, в отличие от прогестерона, эстрадиол значительно повышает экспрессию рецепторов EGF, а также рецепторов прогестерона.
Следовательно, прогестерон и прогестины способствуют росту лейомиомы. Биохимические, морфологические и клинические доказательства, изложенные выше, существенно подкрепляют эту гипотезу.
Эстрогены и прогестерон вместе или по отдельности подавляют также продукцию Фактора хемотаксиса моноцитов - 1 (ФХМ-1), ответственного за хемотаксис и активацию моноцитов, вырабатываемого различными опухолями и обладающего противоопухолевым эффектом, т.е. Е2 и Р способны стимулировать рост миоматозного узла через подавление продукции ФХМ-1
Факторы роста
Как было показано во многих исследованиях, функционирование миометрия как гормонозависимой ткани опосредовано факторами роста, которые осуществляют процессы регуляции пролиферации и апоптоза гладкомышечных клеток, опосредуют действие эстрогенов и прогестерона и регулируют функциональное состояние гладкомышечных клеток (секреция компонентов экстрацеллюлярного матрикса, экспрессия различных рецепторов, сократительная активность, межклеточные контакты и др.) . На основании этих данных была сформулирована эстромединовая теория, заключающаяся в том, что эстрогены воздействуя на ткань миометрия и лейомиомы вызывают локальную продукцию факторов роста, которые в свою очередь проявляют все эффекты эстрогенов в этих тканях .
Основной механизм действия факторов роста аутокринный/паракринный, таким образом, в локальном патологическом процессе эти факторы также играют ключевую роль.
В патогенезе лейомиомы матки ключевую роль играют следующие факторы роста: EGF (эпидермальный фактор роста), IGF-I (инсулиноподобный фактор роста и связывающие его протеины, осуществляющие регуляторную роль), TGF бета (трансформирующий фактор роста). Еще два фактора роста - bFGF (основной фактор роста фибробластов) и PDGF (тромбоцитарный фактор роста) также вовлечены в патогенез лейомиомы матки, но, видимо, их роль второстепенная или не до конца изучена. EGF и IGF-I тесно связаны с половыми гормонами и являются медиаторами их действия в матке и других органах.
Инсулиноподобные факторы роста это низкомолекулярные белки структурно схожие с проинсулином, стимулирующие пролиферацию и дифференцировку клеток различных тканей. Активность этих факторов роста модулируется 6 связывающими протеинами (IGFBP1-6), которые обладают большим аффинитетом, чем IGF - рецепторы . Циркулирующие в крови связывающие протеины защищают IGF от разрушения и выхода за пределы кровеносной системы. Во внесосудистом пространстве связывающие протеины транспортируют IGF к клеткам - мишеням, а также способны стимулировать или ингибировать связывание IGF с их специфическими рецепторами. Это связано с наличием специальных протеаз, способных расщеплять комплекс фактор роста + связывающий протеин на фрагменты, обладающие различным характеров воздействия .
В лейомиоме матки и нормальном миометрии обнаружены IGF I и II, а также связывающие протеины IGFBP 2,3,4 и 5. IGF-I и в меньшей мере IGF-II являются посредниками действия эстрогенов на миометрий и лейомиому, вызывая пролиферацию этих тканей. Помимо этого эти факторы роста способны стимулировать митоз клеток лейомиомы в отсутствии половых гормонов .
Довольно противоречивы данные в отношении концентрация IGF-I и IGF-II в ткани лейомиомы и окружающего миометрия. Одни авторы утверждают, что в лейомиоме повышена концентрация IGF-I и II по сравнению с нормальным миометрием , другие - выявляют обратное соотношение, ряд авторов получают данные о равном соотношении концентраций этих протеинов. Вероятнее всего, это связано с различными методиками, применявшимися данными исследователями, а также различиями в качестве и количестве отобранных больных. Однако, результаты большинства авторов сходятся в отношении значительно большей экспрессии рецепторов IGF-I в лейомиоме и миометрии. Не смотря на то, что концентрация IGF-I в лейомиоме может быть не изменена, факт повышения чувствительности лейомиомы к IGF-I играет важную роль, поскольку IGF-I, синтезируемый окружающим миометрием или эндометрием (в этой ткани также имеется значительная содержание этого фактора роста), способен стимулировать избыточно чувствительную ткань лейомиомы, вызывая тем самым ее рост. В исследованиях in vitro митотический ответ клетки лейомиомы на добавление IGF-I всегда значительно превышал таковой клеток нормального миометрия .
Связывающий протеин 3 (IGFBP-3), являющийся основным модификатором активности IGF- факторов. Образовывая комплекс IGF+IGFBP-3, он препятствует или потенцирует связывание IGF-факторов со своими рецепторами, тем самым, ингибируя или стимулируя их действие на клетку-мишень. Кроме того, IGFBP-3 способен также самостоятельно ингибировать пролиферацию клеток, связываясь со своими специфическими рецепторами на поверхности клеток .
Еще одной особенностью IGF-I является его способность изменять секрецию пролактина лейомиомой. Пролактин также способен стимулировать пролиферацию клеток лейомиомы. Ранее было выявлено, что нормальный миометрий и лейомиома секретируют пролактин, однако, IGF-I способен дозозависимо повышать продукцию пролактина лейомиомой по сравнению с окружающим миометрием.
EGF в отличие от IGF-факторов не имеет системы связывающих протеинов, однако, он является более сильным митогеном для лейомиомы и нормального миометрия, чем IGF-факторы. Как было отмечено выше, его продукцию в лейомиоме и миометрии стимулирует прогестерон, а экспрессия рецепторов увеличивается под воздействием эстрогенов .
Еще одним фактором роста, вовлеченным в патогенез лейомиомы матки, является bFGF. Этот фактор роста играет центральную роль в регуляции пролиферации, подвижности и дифференцировки клеток тканей мезодермального происхождения. bFGF был выявлен в доброкачественных и злокачественных опухолях центральной нервной системы, а также в аденокарциноме эндометрия, где его продукция регулировалась эстрогенами. Как ангиогенный фактор, bFGF играет важную роль в росте опухоли за счет поддержания ее кровоснабжения.
bFGF также является митогеном для миометрия и лейомиомы. В лейомиоме выявлено большее содержание этого фактора роста по сравнению с окружающим миометрием. Вероятнее всего, это связано с избыточным содержанием экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) в миоматозном узле, в то время как, bFGF локализуется преимущественно в ЭЦМ. bFGF регулирует продукцию ферментов, ответственных за перестройку ЭЦМ, таких как коллагеназа и активатор плазминогена, а также влияет на экспрессию интегринов и других молекул клеточной адгезии. Последние исследования этого фактора роста концентрируются вокруг уникальных свойств одной из форм его рецептора. Оказалось, что тип 1 это рецептора способен секретироваться, то есть существовать без трансмембранного домена. Было показано, что эта форма рецептора участвует в лейомиома-ассоциированном маточном кровотечении, за счет нарушений ангиогенеза в эндометрии. Снижение содержания этого рецептора в строме эндометрия у здоровых женщин наблюдается в лютеиновую фазу цикла, в то время как у женщин с лейомиомой матки подобных изменений не выявлено и уровень рецепторов bFGF остается прежним. Вероятно, это явление определенным образом, связано с прогестероном, доминирующим в эту фазу цикла.
Трансформирующий фактор роста бета (TGFбета), как и выше описанные также выявлен в миометрии и лейомиоме, однако, его особенность заключается в том, что в миометрии в отличие от лейомиомы этот фактор роста проявляет двухфазный эффект. То есть, в низких концентрациях TGFбета стимулирует пролиферацию клеток миометрия, а в высоких - ингибирует. Подобный эффект отсутствовал у лейомиомы. TGF бета, вероятно, играет регуляторную роль в аутокринной регуляции роста, являясь ингибиторным звеном в противовес стимулирующему пролиферацию эффекту других факторов роста. Из этого можно сделать вывод, что возможно, в лейомиоме нарушена данная негативная регуляция роста, что является еще одним звеном ее патогенеза.
Что касается тромбоцитарного фактора роста (PDGF), то известно лишь, что он способен стимулировать пролиферацию клеток лейомиомы и миометрия . Требуются дополнительные исследования с целью определить его место в патогенезе лейомиомы, пока ему отводится второстепенная роль.
Другие факторы
К другим факторам можно отнести гипофизарный гормон роста.
В 1963 году французские ученные выявили, что у больных акромегалией женщин частота обнаружения лейомиомы матки выше, чем в остальной популяции, а как известно, при этом заболевании в крови повышается содержание гормона роста (ГР). Гормон роста регулирует рост и дифференцировку различных органов-мишеней посредством связывания со своим специфичным рецептором. Наибольшее количество рецепторов ГР находится в печени. Известно также, что ГР стимулирует выработку печенью IGF-I, который в свою очередь медиирует действие ГР на органы-мишени.
В миометрии и лейомиоме были выявлены рецепторы гормона роста, причем разницы в экспрессии этого рецептора между двумя тканями не было. Терапия ГРГ агонистами не меняет экспрессии рецепторов ГР в лейомиоме и миометрии из чего можно сделать вывод, что рецепторы ГР не регулируются эстрогенами. Отмечено также, что у женщин с лейомиомой стимулированный уровень ГР в крови выше по сравнению с возрастным контролем.
Апоптоз в лейомиоме
Рост опухоли складывается из динамического баланса между пролиферацией клеток и клеточной гибелью. Таким образом, рост может быть связан как с избыточной пролиферацией клеток, так и с низким индексом гибели клеток. Сравнительно недавно были получены данные о том, что клетка способна получать сигналы, как к делению, так и к смерти, запуская каскад сложных процессов приводящих к конденсации хроматина изменению проницаемости мембраны, сморщиванию и в итоге к фрагментации клетки с образованием окруженных мембраной, так называемых, апоптозных телец. Этот процесс называется апоптозом - программированная клеточная смерть, и как было выявлено, важную роль в регуляции это явления играет протоонкоген Bcl-2, обнаруженный впервые в В-клеточных лимфомах. Повышение экспрессии Bcl-2 в клетке изменяет нормальный ход апоптоза и тем самым увеличивает длительность жизни данной клетки. Таким образом, Bcl-2 играет важную роль в росте опухоли, выступая как один из регуляторов баланса между пролиферацией и гибелью клеток, поэтому анализ экспрессии этого протоонкогена и зависимость его экспрессии от различных факторов в любом новообразование является важной патофизиологической характеристикой.
Иммуногистохимические исследования выявили более высокое содержание Bcl-2 в лейомиоме по сравнению с окружающим миометрием, причем наибольшая экспрессия наблюдалась в секреторную, прогестероновую, фазу, менструального цикла. В окружающем миометрии циклических изменений экспрессии Bcl-2 выявлено не было.
В исследовании in vitro обработка культуры клеток лейомиомы прогестероном вызывает стремительное увеличение экспрессии Bcl-2 в то время как добавление эстрадиола привело к незначительному повышению экспрессии этого протоонкогена. Исходя из этого, можно предположить, что прогестерон участвует в росте лейомиомы также посредством индукции экспрессии Bcl-2, блокирующего апоптоз и тем самым увеличивая интервал жизни клетки.
Итак, патогенез лейомиомы матки можно представить следующим образом: клетка предшественник, которая в дальнейшем даст клон клеток лейомиомы возможно образуется двумя путями. Первый связан с онтогенетическими нарушениями, второй - подразумевает возникновение соматической мутации уже зрелого миоцита. В итоге, мутантный миоцит подвергается воздействию сложного каскада факторов, вызывающих митоз мутантной клетки, что в свою очередь, вероятно, способствует распространению соматических мутаций.
К основным факторам, участвующим в инициации и поддержании роста лейомиомы относятся эстрогены, прогестерон и факторы роста. Между эстрогенами и прогестероном существует синергизм. Роль эстрогенов можно условно обозначить как «вспомогательную», в то время как, прогестерон, вероятно является ключевым митогеном для лейомиомы. Помимо этого, прогестерон, видимо, способствует росту лейомиомы, удлиняя интервал жизни клетки, путем защиты ее от апоптоза.
Факторы роста являются медиаторами действия половых гормонов, стимулируя пролиферацию клеток лейомиомы, а также вызывают продукцию и перестройку экстрацеллюлярного матрикса. Ключевыми факторами роста в патогенезе лейомиомы матки являются EGF и IGF-I. Механизм их действия аутокринно/паракринный. Факторы роста способны оказывать свой эффект не зависимо от половых гормонов, что на определенных стадиях развития лейомиомы может указывать на возможность наличия автономности данного образования.
Возможность локальной продукции эстрогенов в лейомиоме и окружающем миометрии, также является важным фактором поддержания роста лейомиомы.
Таким образом, хотя до сих пор нет точного представления об этиологии и патогенезе лейомиомы матки, но уже сейчас накоплен достаточный материал, позволяющий изменить клинический и диагностический подход к этому заболеванию. На данный момент в стадии клинических испытаний находится препарат (пирфенидон), способный воздействовать непосредственно на факторы роста в лейомиоме матки, приводя к регрессии миоматозного узла, причем данный препарат не относится к гормональным средствам . Важнейшей задачей является выявление доказательств связи развития лейомиомы матки с состояниями, часто ассоциированными с этим заболеванием, такими как акушерско-гинекологическая травма, инфекция и эндометриоз.
Рис. 1. Предположительная схема патогенеза лейомиомы матки. (по Mitchell S. Rein с изменениями и дополнениями); ER- рецепторы эстрогенов; PR-рецепторы прогестерона
Список литературы
- John A. Rock Chapter 276 - Uterine leiomyoma; Rakel: Conn`s Current Therapy 1998;\
- Bonatz G., Frahm O.S., Andreas S., Heidorn K., Jonat W., Parwaresch R. Telomere shortening in uterine leiomyomas; American Journal of Obstetrics and Gynecology: Vol 179; N 3; Sep 1998
- Orii A, Mori A, Zhai YL, Toki T, Nikaido T, Fujii S Mast cell in smooth muscle tumors of the uterus; Int J Gynecol Pathol 1998 Oct; 17 (4):336-42
- Valenti MT, Azzarello G, Vinante O, Manconi R, Balducci E, Guidolin D, Chiavegato A, sartore S Differentiation, proliferation and apoptosis levels in human leiomyoma and leiomyosarcoma. J cancer Res Clin Oncol 1998 124:2 93-105
- Andrade LA, Torresan RZ, Sales JF Jr, Vicentini R, De Souza GA Intravenous leiomyomatosis of the uterus. A report of three cases. Pathol Onkol Res 1998; 4(1:44-7)
- Adesanya OO, Zhou J, Bondy CA Sex Steroid Regulation of Insulin-Like Growth Factor System Gene Expression and Proliferation in Primate Myometrium. J Clin Endocrinol Metab Vol 81, N 5, May 1996
- Sozen I, Olive DL, Arici A Expression and hormonal regulation of monocyte chemotactic protein-1 in myometrium and leiomyomata. Fertil Steril 1998 Jun; 69(6):1095-102
- Van Der Ven Leo TM, Van Buul-Offers SC, Gloudemans T, Bloemen RJ, Roholl PJ, Sussenbach JS, Otter WD. Modulation of insulin-like growth factors action by IGF-binding proteins in normal, benign, and malignant smooth muscle tissues J Clin Endocrinol Metab Vol 81, N 10, Oct 1996
- Shimomura Y, Matsuo H, Samoto T, Maruo T Up-Regulation by progesterone cell nuclear antigen and epidermal growth factor expression in human uterine leiomyoma J Clin Endocrin Metab Vol.83 N 6 June 1998
- Lee Byung-Seok, Margolin SB, Nowak RA Pirfenidone: a novel parmacological agent that inhibits leiomyoma cell proliferation and collagen production J Clin Endocrin Metab Vol. 83 N. 1 Jun 1998
