Основные виды и причины повреждения клетки. Повреждение клетки повреждение клетки нарушение ее

Причины повреждения клетки: экзо- и эндогенные; физические, биологические, химические.

Повреждение клетки это изменение функционирования клетки, которое сохраняется после удаления повреждающего агента.

Повреждение клетки может быть частичным или полным, обратимым или необратимым. Необратимое повреждение может привести к деструкции и гибели клетки.

Повреждение клетки может быть первичным и вторичным.

Первичное повреждение клетки - это результат непосредственного действия повреждающего фактора. Различают первичные повреждения: а) механические, б) термические, в) химические, г) радиационные.

Вторичные повреждения клетки - это такие, когда результат первичного воздействия сам становится повреждающим фактором и вторично повреждает здоровые до этого момента структуры.

Первичные повреждающие клетку факторы вызывают специфические, присущие только им эффекты. Эти эффекты связаны с характером первичного повреждающего фактора:

а) механические - вызывают нарушение целостности структуры ткани, клеток, межклеточных и субклеточных структур.

Ь) термические - связаны с денатурацией белков. белково-липидных комплексов и изменением вторичной структуры нуклеиновых кислот

с) химические - угнетают активность ферментов, блокируют клеточные рецепторы, вызывают перестройку молекул за счет гидролиза, переаминирования и т.п.

с) радиационные - приводят к разрушению молекул с образованием свободных радикалов.

Независимо от природы первичного повреждающего фактора, ответная реакция поврежденной клетки стандартна и называется неспецифической реакцией клетки на повреждение.

Причина такого стандартного ответа заключается в том, что при любом повреждении обязательно: 1) нарушаются барьерные функции мембран клеточной и внутриклеточной; 2) выключаются ионные насосы.

Реакция клеток на повреждение проявляется в структурных и функциональных изменениях клетки.

Основные структурные изменения следующие:

а) повышение проницаемости мембраны пострадавшей клетки;

Ь) уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра

с) увеличение вязкости цитоплазмы, которому иногда предшествует уменьшение вязкости

1) увеличение сродства цитоплазмы и ядра к ряду красителей.

Степень выраженности зависит от силы и продолжительности повреждающего агента.

По степени выраженности различают:

а) паранекроз - обратимые нарушения структуры и функции клетки

Ь) некробиоз - необратимые повреждения (гибель) части клеток в ткани.

с) некроз - массовая гибель клеток с активацией лизосомальных ферментов и разрушением других клеточных структур. Этот процесс называется аутолизом. Значение аутолиза - удаление мертвых клеток и замена их новыми клетками или элементами соединительной ткани.

Проявления повреждения клеток

1. Увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны: 1) белкам и коллоидным краскам (макромолекулы); 2) к аминокислотам и глюкозе (вещества с низкой молекулярной массой); 3) к ионам.

2. Уменьшение электрического сопротивления ткани. Электрическое сопротивление ткани называется импеданс . Он состоит из омической и емкостной составляющей. Емкостная составляющая обусловлена тем, что клеточные мембраны, по сути, представляют собой конденсаторы. Омическая составляющая зависит от омического сопротивления цитоплазмы и мембран.

3. Увеличение сродства к красителям цитоплазмы и ядра клетки. Это явление связано с тем, на фоне повышенной проницаемости мембраны при окраске клетки красителя в нее поступает значительно больше.

4. Изменение мембранного потенциала. Это явление чрезвычайно характерно для неспецифического ответа клетки на повреждение. Причины: 1) прямое повреждение мембраны; 2) нарушение работы мембранных ионных насосов за счет снижения содержания в клетке АТФ. Снижение мембранного потенциала наблюдается при холодовом, радиационном, аллергическом повреждениях клеток и их органелл.

5. Выход ионов К + из клеток. В норме внутри клетки содержится больше ионов К + , чем вне ее. Такое соотношение обеспечивается: 1) работой Nа + -К + -АТФ-азы, которая постоянно накачивает К + внутрь клетки; 2) спонтанным выходом К + из клетки за счет диффузии в область с более низкой концентрацией. Причина потери ионов К + - нарушение работы Nа + -К + -АТФ-азы в результате угнетения окислительного фосфорилирования в митохондриях.

6. Накопление ионов Са 2+ в гиалоплазме. В норме поступающий в клетку Са 2+ аккумулируется в митохондриях, поэтому в гиалоплазме концентрация ионов Са 2+ примерно в 10 000 раз ниже, чем вне клетки. При повреждении накопление в митохондриях угнетается и содержание ионов Са 2+ в гиалоплазме нарастает. Причина: нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях и уменьшение мембранного потенциала митохондрий.

7. Набухание клеток. Форма и объем клеток зависят от: 1) состояния цитоскелета клетки; 2) разницы между онкотическим и осмотическим давлением внутри и вне клетки (онкотическое п осмотическое давление определяется количеством белков и ионов в единице объема. Другое название этой величины «коллоидно-осмотическое давление». Увеличение объема клеток происходит при 1) накоплении белков и ионов внутри клетки; 2) снижении их концентрации вне клетки. В результате коллоидно-осмотическое давление в клетке становится больше, чем вне ее и молекулы воды переходят в клетку с целью выравнивания концентраций. Последствия: сдавление микрососудов и нарушение микроциркуляции.

8. Нарушение структуры и функции митохондрий. Всего 4 нарушения: 1) снижение потребления кислорода - связано с уменьшением скорости переноса электронов по дыхательной цепи. 2) увеличение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны может привести к разобщению окислительного фосфорилирования в митохондриях и изменению показателей работы митохондрий. Существует 2 (два) показателя работы митохондрий: коэффициент Р/О и коэффициент дыхательного контроля ДК. Коэффициент Р/О - это отношение количества синтезированной АТФ к количеству поглощенного кислорода. Коэффициент дыхательного контроля - это отношение скорости дыхания митохондрий в присутствии субстратов окисления, АДФ и ортофосфата к скорости дыхания митохондрий в отсутствии АДФ. Снижение ДК до единицы и Р/О до 0 говорит о разобщении окислительного фосфорилирования в митохондриях.; 3) снижение способности накапливать кальций - приводит к увеличению его концентрации в гиалоплазме. Развивается в результате снижения мембранного потенциала и разобщения окислительного фосфорилирования в митохондриях; 4) набухание митохондрий - связано с поступление воды внутрь митохондрий и приводит к их разрыву. Различают активное и пассивное набухание митохондрий. Пассивное набухание митохондрий - происходит за счет движения молекул воды в митохондрию при увеличении коллоидно осмотического давления внутри нее и не требует затрат энергии. Активное набухание митохондрий - это движение молекул воды в митохондрию исключительно вслед за фосфатом К + . Фосфат К + поступает в митохондрии при уменьшении мембранного потенциала ниже 170-180 мВ со знаком «минус».

9. Активация лизосомальных ферментов и ацидоз. Увеличение проницаемости клеточных и внутриклеточных мембран касается и мембран лизосом. Из них выбрасываются активные липазы, протеазы, нуклеазы и другие ферменты. Немедленно начинается распад белков, жиров, пуриновых и пиримидиновых оснований. Образуются кислоты: амино-, жирные и нуклеиновые. Они диссоциируют на водород и кислотный остаток и среда закисляется. РН падает до 6,0 и ниже.

10. Апоптоз - это запрограммированная гибель клетки, которая необходима для удаления старых клеток или замены одних клеток другими. Стадии апоптоза: 1) поступление сигнала на поверхность клетки. Сигнал - поступление или непоступление определенных веществ; 2) связывание сигнальной молекулы с рецептором на поверхности клетки; 3) запуск каскада реакций внутриклеточной сигнализации; 4) активация синтеза деструктивных ферментов, в частности эндонуклеаз; 5) аутолиз.

11. Повреждение генетического аппарата клетки - это разрушение нуклеиновых кислот ядра и рибосом.

12. Последовательность нарушений в клетке при гипоксии - выучить по учебнику на стр. 28._Общий вывод: 1) необратимые повреждения наступают только через 1-1,5 часа после прекращения поступления кислорода. В более ранние сроки возможно восстановление функций клетки; 2) при проведении лечебных мероприятий врач должен ориентироваться на указанные сроки.

13. Порочный круг клеточной патологии. Неспецифическая реакция клеток на повреждение - это типовой патологический процесс. Его основными звеньями являются: 1) повреждение клеточной и внутриклеточных мембран; 2) снижение уровня АТФ; 3) увеличение содержания Са 2+ в цитоплазме; 4) активация деструктивных ферментов - мембранных фосфолипаз, эндонуклеаз; 5) разрушение фосфолипидов мембраны и усугубление ее повреждения. На 4-м и 5-м этапах наблюдаем смену причинно-следственных отношений, когда следствие (активация деструктивных ферментов) становится источником новых повреждений мембраны.

Повреждение и гибель клеток и тканей: причины, механизмы, виды необратимого повреждения. Некроз. Апоптоз.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Повреждение органов начинается на молекулярном или клеточном уровне, поэтому изучение патологии начинается с познания причин и молекулярных механизмов структурных изменений, возникающих в клетках при их повреждении.

В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, адаптация невозможна, то возникает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Если неблагоприятный фактор действует постоянно то развивается необратимое повреждение, или смерть, клетки.

Смерть клетки - конечный результат ее повреждения, следствие ишемии, инфекции, интоксикации, иммунных реакций.

Существует два типа клеточной смерти - некроз и апоптоз.

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Гипоксия.

Уменьшения кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях (атеросклерозе, тромбозе).

Неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности.

Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии, отравлении СО2.

Физические агенты. Относят механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружающей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиацию, электрический шок.

Химические агенты и лекарства. Глюкоза и поваренная соль, в повышенных концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредственно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Кислород в высоких концентрациях очень токсичен. Даже следы известных ядов (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов.

Разрушительным действием обладают многие факторы окружающей среды: пыль, инсектициды, гербициды; промышленные и природные факторы (уголь, асбест); социальные факторы: алкоголь, курение, наркотики; высокие дозы лекарств.

Иммунные реакции. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней.

Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями (отсутствие фермента).

Дисбаланс питания. Дефицит белковой пищи и витаминов остается распространенным явлением.

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Существуют четыре внутриклеточные системы, поддерживающие гомеостаз клетки:

· Поддержание целости клеточных мембран, от которой зависит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл;

· Аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорили-рованием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ);

· Синтез ферментов и структурных белков;

· Сохранение единства генетического аппарата клетки.

Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос мембраны, который поддерживает ионно-жидкостный баланс клетки, что приводит к нарушению внутриклеточного содержания ионов и воды.

Реакция клеток на повреждение зависит от типа, продолжительности действия, тяжести повреждающего фактора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны привести к немедленной гибели клетки (клеточной смерти).

Механизмы повреждения и смерти клетки

1. Образование свободных радикалов (при недостаточном поступлении кислорода в ткани) возникает свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ).

2. Нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитоплазме клеток содержится в очень низких концентрациях по сравнению с внеклеточным. Это состояние поддерживается Са2+, Mg2+-АТФазами. Ишемия, интоксикации вызывают увеличение концентрации кальция в цитоплазме, что ведет к активации ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).

3. Недостаточность АТФ ведет к потере целости плазматической мембраны и следовательно к смерти клетки.

4. Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости. Она возникает при дефиците АТФ, и при активации фосфолипаз. Плазматическая мембрана может быть повреждена прямым воздействием бактериальных токсинов, вирусных белков, комплементом, физическими, химическими агентами.

ФОРМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Различают:

· Ишемическое и гипоксическое повреждение;

· Повреждение, вызванное свободными радикалами, включая активированный кислород;

· Токсическое повреждение.

Ишемическое и гипоксическое повреждение. Чаще обусловлено окклюзией артерий. Основными механизмами гибели клетки при гипоксии являются нарушение окислительного фосфорилирования, приводящее к недостаточности АТФ, повреждению мембран клетки. Важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфологических изменений является кальций.

Повреждение клетки, вызванное свободными радикалами. Возникает под воздействием химических веществ, радиации, кислорода, старении клеток, разрушении опухолей макрофагами. Свободные радикалы вступает в реакции с неорганическими и органическими соединениями - белками, липидами и углеводами.

Для повреждения клетки наибольшее значение имеют три реакции, в которые вступают свободные радикалы.

· Свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ) мембран, ведущее к повреждение мембран, органелл и самих клеток.

· Окислительное превращение белков. Свободные радикалы вызывают перекрестное связывание аминокислот (метионин, гистидин, цистин, лизин). Разрушает ферменты посредством нейтральных протеаз.

· Повреждение ДНК. Свободные радикалы вступают в реакцию с тимином, входящим в состав ДНК, это ведет к гибели клетки или ее злокачественному превращению.

· Токсическое повреждение. Химические вещества (в виде водорастворимых соединений) могут действовать непосредственно, связываясь с молекулами или органеллами клетки. Например, ртуть связывает сульфгидрильные группы клеточной мембраны и вызывает повышение проницаемости клеточной мембраны и торможение АТФаза-зависимого транспорта. При попадании в организм хлорида ртути в наибольшей степени страдают клетки желудочно-кишечного тракта, почек. Цианид воздействует на ферменты митохондрий. Противоопухолевые химиотерапевтические препараты (в том числе антибиотики) вызывают повреждение клеток посредством цитотоксического действия.

Химические соединения (жирорастворимые) вначале превращаются в токсичные метаболиты, которые затем действуют на клетки-мишени. При этом образуются свободные радикалы.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

В классической морфологии нелетальное повреждение клеток называется дистрофией. В большинстве случаев она относится к обратимым повреждениям.

Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфологических выражений смерти клетки.

Апоптоз – это генетически запрограммированная смерть клетки.

Апоптоз является разновидностью смерти клетки, для которой характерна конденсация и фрагментация ДНК.

Основная биологическая роль апоптоза в норме - установление нужного равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток, что в одних ситуациях обеспечивает стабильное состояние организма, в других-рост, в третьих-атрофию тканей и органов.

В норме апоптоз имеет место при:

Эмбриогенезе на стадиях преимплантации, имплантации плодного яйца и органогенеза. Исчезновение клеток путем апоптоза хорошо документировано при инволюции Мюллерова и Вольфова протоков, межпальцевых перепонок, при формировании просветов в полостных органах (в сердце).

Атрофии зрелых тканей под влиянием эндокринных органов при росте и старении организма (возрастная атрофия тимуса, возрастная инволюция эндометрия, предстательной железы, молочных желез после прекращения лактации, апоптоз В - и Т-лимфоцитов после прекращения действия на них стимулирующего действия соответствующих цитокинов при завершении иммунных реакций.

Уничтожаются клетки в пролиферирующих клеточных популяциях (эпителий крипт тонкой кишки).

Значение апоптоза в патологии.

Апоптоз клеток воспалительного инфильтрата наблюдается в очагах иммунного (лимфоциты) и гнойного (полиморфно-ядерные лейкоциты) воспаления.

Он развивается в корковых клетках тимуса при воздействии кортикостероидных гормонов и формировании иммунологической толерантности.

Наступает смерть клеток в опухолях, как подвергающихся регрессии, так и с активным ростом клеток.

Наступает смерть иммунных клеток (В, Т-лимфоцитов).

Происходит патологическая атрофия гормонозависимых тканей, (атрофия предстательной железы после кастрации).

Развивается патологическая атрофия паренхиматозных органов после перекрытия протока (поджелудочной железы, околоушной слюнной железы, мочеточника).

Смерть клетки, вызванная цитотоксическими Т-клетками, например отторжение трансплантата.

Гибель клеток при вирусных заболеваниях (вирусном гепатите тельца Каунсильмена).

Клеточная смерть, вызванная различными воздействиями (радиация, высокие, низкие температуры, цитотоксические противоопухолевые препараты, гипоксия).

Механизмы апоптоза.

1. Конденсация хроматина. Обусловлена расщеплением ядерной ДНК. При этом создается характерная для апоптоза картина ядра. Фрагментация ДНК развивается с участием кальций чувствительной эндонуклеазы.

2. Нарушения объема и формы клеток. Они связаны с активностью трансглютаминазы.

3. Фагоцитоз апоптозных телец макрофагами и другими клетками. Обеспечивается рецепторами этих клеток, которые связывают и поглощают апоптозные клетки (на макрофаге им является витронектиновый рецептор δ3-интегрин, который обеспечивает фагоцитоз апоптозных нейтрофилов).

4. Зависимость апоптоза от активации гена – это является одной из важных его особенностей. Это обеспечивается за счет протоонкогенов. Выявлены апоптозспецифические гены, которые стимулируют или тормозят смерть клетки.

5. Онкогены и супрессорные гены, играют регуляторную роль в индукции апоптоза (онкоген р53 в норме стимулирует апоптоз; р53 необходим для развития апоптоза после повреждения ДНК радиацией).

НЕКРОЗ

Некроз (от греч. nekros - мертвый) - гибель клеток и тканей в живом организме. Понятие "некроз" является видовым по отношению к более общему понятию "смерть". Напротив, термин "смерть" используется для обозначения прекращения жизнедеятельности всего организма в целом.

Как указывал проф. М.Н. Никифоров (1923), некроз может захватывать отдельные участки тела, целые органы, ткани, группы клеток и клетки. В настоящее время имеется понятие фокального некроза, когда речь идет о гибели части клетки.

В условиях патологии некроз может иметь самостоятельное значение или входить в качестве одного из важнейших элементов практически во все известные патологические процессы или завершать эти процессы (дистрофии, воспаление, расстройства кровообращения, опухолевый рост и др.).

Морфогенез некроза

Морфогенетические стадии:

Паранекроз - подобные некротическим, но обратимые изменения;

Некробиоз - необратимые дистрофические изменения, характеризующиеся преобладанием катаболических реакций над анаболическими;

Смерть клетки, время которой установить трудно;

Аутолиз - разложение мертвого субстрата под действием гидролитических ферментов.

Установление момента смерти клетки имеет важное теоретическое и клиническое значение в случае решения вопроса о жизнеспособности тканей, подлежащих хирургическому удалению, а также в трансплантологии.

Для определения смерти клетки чаще используют морфологические критерии необратимого повреждения клетки. Наиболее достоверными являются разрушение внутренних мембран и отложения электронно-плотных депозитов, содержащих белки и соли кальция в митохондриях, что обнаруживается при электронной микроскопии. Однако на светооптическом уровне изменения в структуре клетки становятся видимыми лишь на стадии аутолиза. Поэтому, говоря о микроскопических признаках некроза, мы фактически говорим о морфологических изменениях в стадии аутолиза, являющихся результатом действия гидролитических ферментов лизосомального происхождения. В настоящее время установлено, что большинство органелл клетки (ядра, митохондрии, рибосомы) также имеют свои собственные гидролитические ферменты, которые принимают активное участие в процессах аутолиза.

Макроскопические признаки некроза

Общими для всех форм некроза являются изменения цвета, консистенции, в ряде случаев запаха некротических тканей. Некротизированная ткань может иметь плотную и сухую консистенцию, что наблюдается при коагуляционном некрозе. Ткань при этом подвергается мумификации.

В других случаях мертвая ткань дряблая, содержит большое количество жидкости, подвергается миомаляции (от греч. malakia - мягкость). Такой некроз называется колликвационным. Цвет некротических масс зависит от наличия примесей крови и различных пигментов. Мертвая ткань бывает белой или желтоватой, нередко окруженная красно-бурым венчиком. При пропитывании некротических масс кровью они могут приобретать окраску от красной до бурой, желтой и зеленой в зависимости от преобладания в них тех или иных гемоглобиногенных пигментов. При гнилостном расплавлении мертвая ткань издает характерный дурной запах.

Микроскопические признаки некроза

Заключаются в изменениях ядра и цитоплазмы клеток. Ядра последовательно подвергаются сморщиванию (кариопикноз), распаду на глыбки (кариорексис) и лизируются (кариолизис). Изменения ядер связаны с активацией гидролаз - рибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз. В цитоплазме происходит денатурация и коагуляция белков, сменяемая колликвацией. Коагуляция цитоплазмы сменяется распадом ее на глыбки (плазморексис) и лизисом органелл (плазмолизис). При фокальных изменениях говорят о фокальном коагуляционном некрозе и фокальном колликвационном некрозе.

Некроз развивается не только в паренхиматозных элементах тканей и органов, но и в их строме. При этом разрушаются как клетки стромы, нервные окончания, компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Расщепление ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон происходит с участием нейтральных протеаз (коллагеназ, эластазы), гликопротеидов - протеаз, липидов - липаз. При микроскопическом исследовании обнаруживаются распад, фрагментация и лизис ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон (эластолизис), в некротизированной ткани нередко откладывается фибрин. Описанные изменения характерны для фибриноидного некроза. В жировой ткани некроз носит свои специфические черты в связи с накоплением в некротических массах жирных кислот и мыл, что ведет к образованию липогранулем.

Ультраструктурные признаки некроза. Отражают изменения органелл клетки:

· В ядре: агрегация хроматина, фрагментация фибрилл, полное разрушение;

· В митохондриях: набухание, уменьшение плотности гранул матрикса, образование в нем агрегатов неправильной формы, отложение солей кальция;

· В цитоплазматической сети: набухание, фрагментация и распад мембранных структур;

· В полисомах и рибосомах: распад полисом, отделение рибосом от поверхности цистерн, уменьшение четкости контуров и размеров, а также количества рибосом;

· В лизосомах: агрегация мелких плотных гранул матрикса и его просветление, разрыв мембран;

· В цитоплазматическом матриксе: исчезновение гранул гликогена, снижение активности ферментов.

Этиология некроза

По этиологическим фактором, выделяют пять видов некроза:

· Травматический,

· Токсический,

· Трофоневротический,

· Аллергический,

· Сосудистый.

Этиологические факторы могут оказывать непосредственное действие на ткань или опосредованное - через сосудистую, нервную, иммунную системы.

По механизму действия этиологического фактора некроз бывает:

· Непрямым.

Прямой некроз может быть травматическим, токсическим. Непрямой некроз - трофоневротическим, аллергическим, сосудистым.

Травматический некроз результат прямого действия на ткань физических (механических, температурных, вибрационных, радиационных и др.), химических (кислот, щелочей) факторов.

Токсический некроз развивается при воздействии на ткани токсичных факторов бактериальной и другой природы.

Трофоневротический некроз обусловлен нарушением циркуляции и иннервации тканей при заболеваниях центральной и периферической нервной системы (например пролежни).

Аллергический некроз является результатом иммунного цитолиза тканей в ходе реакций гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. Классическим примером может служить фибриноидный некроз при феномене Артюса.

Сосудистый некроз связан с абсолютной или относительной недостаточностью циркуляции в артериях, венах и лимфатических сосудах. Наиболее частая форма сосудистого некроза обусловлена нарушением кровообращения в артериях при тромбозе, эмболии, длительным спазме.

Патогенез некроза

Из всего многообразия патогенетических путей некроза можно выделить пять наиболее значимых:

· Связывание клеточных белков с убихиноном;

· Дефицит АТФ;

· Генерация активных форм кислорода (АФК);

· Нарушение кальциевого гомеостаза;

· Потеря селективной проницаемости клеточными мембранами.

Убихинон состоит из 76 аминокислотных оснований, широко распространен во всех клетках эукариотов. Синтез убихинона, инициируется различными видами повреждений. Связываясь с белками, убихинон уменьшает длительность их жизни, путем их частичной денатурации. При некрозе клеток центральной нервной системы (болезнь Альцгеймера, Паркинсона), в гепатоцитах при алкогольном поражении печени (тельца Маллори) обнаруживаются цитоплазматические тельца, построенные из комплекса белков с убихиноном.

Дефицит АТФ постоянно обнаруживается в гибнущих клетках. Однако для развития некроза одного дефицита АТФ недостаточно.

Генерация активных форм кислорода (АФК) происходит постоянно в живых клетках в процессе гликолиза. При этом образуются различные АФК - синглетный кислород, супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, пероксид водорода и др. АФК повышают проницаемость мембран, потенцируют дефицит АТФ и избыток внутриклеточного кальция, что приводит к развитию повреждения клетки и ткани.

Нарушения кальциевого гомеостаза характеризуются накоплением внутриклеточного кальция в гибнущих клетках. В живых клетках концентрация кальция внутри клеток в тысячу раз меньше, чем вне клеток. При этом кальций накапливается прежде всего в митохондриях. Происходит активация Са2+-зависимых протеаз, фосфолипаз, что приводит к необратимым повреждениям мембран, еще большим нарушениям их проницаемости и смерти клеток.

Потеря селективной проницаемости цитоплазматических мембран является одним из характерных признаков некроза при воздействии комплемента, вирусных инфекциях, гипоксических повреждениях. Происходит повреждение трансмембранных протеинов, рецепторов, ферментных систем, регулирующих прохождение в клетку определенных веществ.

Реакция на некроз

Может быть местной и системной.

Развитие некроза, как правило, сопровождается возникновением местной реакции - демаркационного острого воспаления. Воспалительная реакция на некроз может вызвать дополнительные повреждения сохраненных клеток и тканей в зоне демаркационного воспаления. Это особенно важно помнить в случаях инфаркта миокарда, когда некроз кардиомиоцитов обнаруживается не только в зоне ишемии, но и в зоне перифокального воспаления, что значительно увеличивает площадь поражения.

Системная реакция на некроз связана с синтезом клетками печени двух белков острой фазы воспаления - С-реактивного белка (СРВ) и плазменного амилоидассоциированного белка (ААР).

Клинико-морфологические формы некроза. Эти формы выделяют в зависимости от особенностей морфологических и клинических проявлений некроза, учитывая этиологию, патогенез и структурно-функциональные особенности органа, в котором некроз развивается.

Различают следующие формы некроза:

Коагуляционный;

· Колликвационный;

· Гангрена;

· Секвестр;

· Инфаркт.

Колликвационный некроз развивается в тканях, богатых жидкостью с высокой активностью гидролитических ферментов. Классический пример - очаг серого размягчения головного мозга.

Гангрена (от греч. gangrania - пожар) - некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой. Ткани имеют черную окраску в результате образования сульфида железа из железа гемоглобина и сероводорода воздуха. Гангрена может развиваться в различных частях тела, легких, кишечнике, матке.

Разновидности гангрены:

· Влажная

· Пролежень

При сухой гангрене ткани мумифицируются, на границе с сохранной живой тканью четко определяется зона демаркационного воспаления. Встречается в конечностях и на теле при атеросклерозе, отморожениях, ожогах, болезни Рейно и вибрационной болезни.

Влажная гангрена возникает в тканях при действии гнилостных микроорганизмов. Ткань набухает, становится отечной, издает зловонный запах, демаркационная зона не определяется. Влажная гангрена встречается в легких, кишечнике и матке. У ослабленных корью детей влажная гангрена может развиться на коже щек, промежности и называется номой (греч. nоmе - водяной рак).

Пролежень является разновидностью гангрены трофоневро-тического генеза. Возникает в местах наибольшего давления у ослабленных больных, страдающих сердечно-сосудистыми, инфекционными, онкологическими и нервными заболеваниями. Пролежни локализуются обычно на участках тела, подвергающихся у лежачих больных наибольшему давлению (лопатки, крестец, затылок, локти и др.).

Секвестр - участок мертвой ткани, который не подвергается аутолизу, не замещается соединительной тканью, свободно располагается среди живых тканей. Секвестры обычно вызывают развитие гнойного воспаления, могут удаляться через свищевые ходы. Секвестрации чаще подвергается костная ткань, однако секвестры редко могут обнаруживаться и в мягких тканях.

Инфаркт (от лат, infarcire - начинать, набивать) - это сосудистый некроз (ишемический). Причины инфаркта - тромбоз, эмболия, длительный спазм артерий, функциональное перенапряжение органа в условиях гипоксии (недостаточности коллатерального кровообращения).

Различают инфаркты по форме и цвету. Форма инфаркта зависит от ангиоархитектоники органа, развитости коллатерального кровообращения и может быть клиновидной и неправильной. Клиновидная форма - для органов с магистральным типом ветвления сосудов, слабо развитыми коллатералями (селезенка, почка, легкое).

Неправильная форма инфаркта наблюдается в органах с рассыпным или смешанным типом ветвления артерий (миокард, головной мозг).

По цвету инфаркт может быть белым (селезенка, головной мозг), белым с геморрагическим венчиком (сердце, почки), красным (геморрагическим) - головной мозг, легкие, печень. Геморрагический венчик формируется за счет зоны демаркационного воспаления, которая закономерно возникает на границе мертвых и живых тканей. Красный цвет инфаркта обусловлен пропитыванием некротизированных тканей кровью, как это бывает при инфарктах легкого на фоне хронического венозного полнокровия.

Исходы некроза. Нередко некроз ткани или органа имеет неблагоприятный исход и приводит больного к смерти. Таковы, например, инфаркты миокарда, головного мозга, некроз коркового вещества почек, некроз надпочечников, прогрессирующий некроз печени, панкреонекроз, К неблагоприятным исходам некроза относится также гнойное расплавление, что может быть причиной прогрессирования гнойного воспаления вплоть до генерализации инфекционного процесса и развития сепсиса.

Благоприятные исходы некроза связаны с процессами отграничения и репарации, которые начинаются и распространяются из зоны демаркационного воспаления. К ним относятся организация (рубцевание - замещение некротических масс соединительной тканью), инкапсуляция (отграничение некротизированного участка соединительнотканной капсулой); при этом некротические массы петрифицируются (откладываются солями кальция) и оссифицируются (образуется кость). На месте колликвационного некроза головного мозга образуется глиальный рубчик (при небольших размерах некроза) или киста.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКРОЗА И АПОПТОЗА

Апоптоз - генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме. Некроз и апоптоз являются разновидностями смерти клеток в живом организме. Что же общего в этих процессах и каковы различия между этими процессами.

Общим является:

Оба процесса связаны с прекращением жизнедеятельности клеток в живом организме.

Они встречаются как в норме, так и при патологии, но разных ситуациях.

Отличия апоптоза от некроза связаны с различиями в их распространенности, генетическими, биохимическими, морфологическими и клиническими проявлениями.

Некроз может захватывать территорию, начиная от части клетки до целого органа. Апоптоз распространяется всегда только на отдельные клетки или их группы.

Апоптоз возникает в клетках при определенных генетических перестройках.

При апоптозе усиливается экспрессия генов, контролирующих пролиферацию и дифференцировку клеток из группы клеточных онкогенов (c-fos, c-myc, c-bcl-2) и антионкогенов (р53). Активация клеточных онкогенов должна вести к усилению пролиферации клеток, однако при одновременной активации антионкогена р53 наступает апоптоз. Описанные взаимоотношения генов демонстрируют возможность координации процессов пролиферации и гибели клеток, заложенной в генетическом аппарате клеток.

Биохимические отличия апоптоза. В отличие от некроза разрушение ядра при апоптозе происходит с участием специальных Са2+, Mg2+ - зависимых эндонуклеаз, расщепляющих молекулы ДНК, что приводит к формированию однотипных по размерам фрагментов ДНК. Масса этих фрагментов кратна массе одной нуклеосомы, а каждый фрагмент содержит от одной до нескольких нуклеосом. Своеобразное расщепление ДНК при апоптозе имеет и свое морфологическое выражение в виде особой структуры хроматина.

В цитоплазме клетки, подвергшейся апоптозу, никогда не наблюдается активации гидролитических ферментов, как это бывает при некрозе. Напротив, все органеллы долгое время остаются сохранными и подвергаются конденсации, что связывают с процессами сшивания белковых молекул трансглютаминазами, а также обезвоживания клеток за счет действия особых селективных ферментных транспортных систем, регулирующих обмен ионов калия, натрия, хлора и воды.

Морфологические отличия апоптоза от некроза. Эти отличия касаются в основном ультраструктурных перестроек. Но при световой микроскопии клетки в состоянии апоптоза и их фрагменты (апоптозные тельца) отличаются небольшими размерами, сравнимыми с размерами лимфоцитов, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, округлыми контурами и конденсированными хроматином и цитоплазмой. Существенным отличием является отсутствие воспалительной реакции на апоптоз.

Ультраструктурные отличия апоптоза от некроза

Потеря микроворсинок, межклеточных контактов. Клетка приобретает округлую форму, теряет связь с соседними клетками. В отличие от некроза речь идет всегда об изменениях в отдельных клетках.

Размеры клеток уменьшаются в связи с конденсацией цито-плазматических органелл; меняется форма клетки. Клетка расщепляется на апоптозные тельца, каждое из которых имеет свой фрагмент ядра, ограниченный двух контурной ядерной мембраной, и индивидуальный набор органелл.

В отличие от некроза при апоптозе имеется сохранность ин-тегративности органелл. Митохондрии не набухают, нет разрыва внутренней мембраны. Характерными для апоптоза являются агрегация рибосом в полукристаллоидные структуры, появление пучков микрофиламентов под цитолеммой. Наблюдается кратковременная дилатация агранулярной эндоплазматической сети с формированием пузырей, наполненных жидкостью, которые выводятся из клетки. Поверхность клетки приобретает кратерообразные выпячивания.

При апоптозе в отличие от некроза под кариолеммой конденсируется ядерный хроматин в виде полусфер и глыбок. В ядре осмиофильные тельца, Ядро меняет свою форму, становится изрезанным, фрагментируется, ядерные поры концентрируются только в участках, где отсутствует маргинация хроматина.

Клетка в состоянии апоптоза фагоцитируется макрофагами. Фагоцитоз происходит настолько быстро, что в условиях in vivo апоптозные клетки сохраняются лишь в течение нескольких минут, что затрудняет их наблюдение.

Стенки и выделил голые протопласты. В настоящее время продолжается разработка и совершенствование методов выделения и культивирования протопластов на искусственных питательных средах (рис. 1.15). Для культивирования протопластов применяют те же питательные среды, что и для культуры изолированных клеток и тканей. Отличительной чертой сред для протопластов является повышенное осмотическое давление...

Тионные насосы, потенцируют дефицит АТФ и избыток внутриклеточного кальция, что приводит к развитию повреждения клетки и ткани. Наибольшее значение активные формы кислорода играют в патогенезе некроза пневмоцитов при дистресс-синдроме новорождённых, развивающемся в результате оксигенотерапии, реперфузионных повреждений при инфаркте миокарда и некрозе гепатоцитов при передозировке парацетамола. ...

Этот файл взят из коллекции Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org E-mail: [email protected] or [email protected] or [email protected] FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov Пишем ы на заказ - e-mail: [email protected]

В Medinfo для вас самая большая русская коллекция медицинских ов, историй болезни, литературы, обучающих программ, тестов.

Заходите на http://www.doktor.ru - Русский медицинский сервер для всех!

2"Повреждение клетки"

Составил: ст.препод.,

к.м.н. А.Р.Антонов

Учебные вопросы

Вводное слово

1. Понятие о повреждении клетки:

а) характеристика

б) виды и особенности

в) причины

г) значение митоза в повреждении клетки.

2. Общие механизмы повреждения клетки:

а) специфические и неспецифические компоненты п 2о 0в-

реждения;

б) нарушение структуры и функции отдельных органелл.

3. Механизмы защиты и адаптации клетки к повреждению.

4. Заключение.

2В В Е Д Е Н И Е

Живая клетка - это тот универсальный уровень биосистем, на котором все разнообразие функций, присущих организмам любой сложности, проявляется в минимальном количестве связей и отклонений. Клетка как целостная система осуществляет свою деятельность в среде,обеспечивающей ее существование и функционирование, перестраивая, организовывая свои элементы - субклеточные единицы различного уровня - в зависимости от характеристик среды. Важно подчеркнуть, что функции субклеточных органелл не строго детерминированы,поэтому они могут участвовать в различных внутриклеточных процессах. Главной функцией клетки является осуществление обмена со средой веществом, энергией и информацией, что подчинено в конечном счете задаче сохранения клетки как целого при изменении условий существования.

От нарушения элементарных структур клетки и их функций к патологии клетки как элементарной саморегулирующейся живой системе и к патологии клеточных образований, объединенных конечной функцией - таков путь познания структурной основы патологии человека.

ПОНЯТИЕ О ПОВРЕЖДЕНИИ КЛЕТКИ

Проблема повреждения клеток и организма в целом занимает важное место в современной общей патологии. Сам термин "повреждение" встречается уже в древнегреческих и древнеримской медицине, хотя до сих пор единой интерпретации этого понятия нет.

В наиболее общем смысле, _повреждение организма. на любом уровне (молекулярном, клеточном, органном) представляет собой такое изменение его структуры и функции, которое не способствует, а мешает жизни и существованию организма в окружающей среде. Авцин А.П. и Шахламов В.А. (1979) определяют повреждение как нарушение структурной и функциональной организации живой системы, вызванное различными причинами.

С точки зрения развития процессов в самой общей форме - это нарушение клеточного обмена веществ, появление дистрофии, паранекроза, некробиоза и, наконец, некроза, если клетка погибает.

Некоторые физиологи и патологи ставят вопрос о "физиологическом повреждении" при процессах естественного распада и регенерации клеток, которые обусловлены, например, возрастными изменениями в организме, либо длительным бездействием клеток, что приводит к их атрофии. Изучение проблемы повреждения клетки тесно связано с выяснением взаимоотношений структурных и функциональных изменений, которые встречаются, как правило, в трех вариантах:

1) морфологические изменения тканей по своему характеру и степени выраженности вполне соответствуют функциональным нарушениям;

2) структурные изменения значительно более выражены, чем функциональные;

3) структурные изменения незначительны по сравнению с тяжелыми функциональными расстройствами.

В этих вариантах нет кажущегося противоречия с принципом единства структуры и функции, напротив, выявляется полная его справедливость, о чем мы поговорим позднее.

Причиной повреждения клетки может стать фактор как экзо-, так и эндогенной природы. С классификацией этиологических факторов вы уже знакомы, поэтому повторятся не буду.

Следует отметить, что повреждения бывают _обратимые. и _необратимые.. Например, обратимым повреждением лизосом в клетках эпителия кишечника является их разрушение под влиянием эндотоксинов микробов кишечной группы. После прекращения интоксикации лизосомы в цитоплазме поврежденной клетки восстанавливаются. В случае сильной или длительной интоксикации и гибели клеток, говорить о восстановлении лизосом, конечно, не приходится. Необратимые повреждения клеток может вызвать, к примеру, любая вирусная инфекция.

Повреждение клетки может быть _острым. и _хроническим..

Функциональные проявления острого повреждения клетки делятся на преддепрессионную гиперактивность, парциальный некроз и тотальное повреждение. Эти проявления составляют сущность острого повреждения клетки в зависимости от ее строения, исходного функционального состояния, вида этиологического фактора и механизма его действия.

Преддепрессионная гиперактивность. возникает вследствие обратимого повреждения клетки умеренными действиями патогенных факторов. В результате этого в мембране клетки происходит неспецифическое возбуждение аденилатциклазной системы и активация образования вторичных мессенджеров (посредников) и усиление деятельности органелл, в первую очередь митохондрий. Это приводит к усилению окисления субстратов и синтеза АТФ. Одновременно с этим мобилизуются все энергозависимые процессы, направленные на повышение резистентности клетки к патологическому фактору. В результате, если воздействие этого фактора ограничено, может произойти"выздоровление" клетки с последующим восстановлением первоначальной структуры и функции. По Меерсону, после этого в генетическом аппарате клетки образуется так называемый "системный структурный след", запоминающий происшедшее воздействие и в дальнейшем при повторном воздействии этого же фактора облегчающий клетке адаптацию. Обратите на этот феномен особое внимание, поскольку он крайне важен для понимания многих адаптационных процессов в любых органах и тканях.

В случае _ парциального некроза. поврежденная часть клетки отделяется от функционирующей части вновь образующиейся компенсаторной "демаркационной" мембраной и уничтожается фагоцитами. После этого структура и функция клетки восстанавливается за счет гиперплазии субклеточных единиц.

Если же повреждающий фактор имеет выраженную интенсивность и время действия, то происходит _тотальное повреждение клетки, что приводит к депрессии функции митохондрий, снижению синтеза макроэргов, нарушению энергозависимого клеточного транспорта. Нарастает угроза дисфункции клетки, которая реализуется в случае массивной деструкции лизосом, выхода гидролитических ферментов в цитоплазму и структурной дезорганизации органелл и мембран. Эта фаза острого повреждения клетки, когда еще сохраняется небольшой градиент концентрации электролитов между цитоплазмой и внеклеточной средой, называется "агонией" клетки. Исчезновение мембранного потенциала в результате выравнивания концентраций Na+ и К+ по обе стороны мембраны характеризует смерть клетки. При этом резкое увеличение проницаемости клеточных мембран приводит к доступу в клетку из окружающей среды ферментов, которые продолжают разрушение всех ее структурных элементов.

Особенности реакции клетки на повреждающий фактор зависят как от его характеристики, так и от типа клетки по ее способности к делению, обеспечивающей возможность рекомпенсации. В настоящее время принято считать, что в организме имеются _три категории. специализированных клеток по их способности к делению.

Клетки I категории. к моменту рождения в первый период жизни достигают высокоспециализированного состояния структур за счет минимизации функций. В организме отсутствует источник возобновления этих клеток в случае их дисфункции. К таким клеткам относятся нейроны. Клетки I категории способны к внутриклеточной регенерации, в результате которой восстанавливается утраченные части клеток, если сохранены ядерный аппарат и трофическое обеспечение.

Клетки II категории. - высокоспециализированные клетки, выполняющие какие-либо определенные функции и затем либо "изнашивающиеся", либо слущивающиеся с различных поверхностей, причем иногда очень быстро. Подобно клеткам I категории, они не способны размножаться, однако в организме имеется механизм для их непрерывного воспроизводства. Такие клеточные популяции называются обновляющимися, а состояние, в котором они находятся - стационарным. К ним, например, относятся клетки, выстилающие большую часть кишечника.

Клетки III категории. отличаются большой продолжительностью жизни, их деление после полного завершения специализации в нормальных условиях онтогенеза происходит редко, но способность к этому процессу у них сохраняется. При стимуляции, возникающей, например, после травмы, они начинают интенсивно делиться, в результате чего воспроизводятся соответствующие специализированные клетки. Примером таких клеток служит гепатоцит или гормонально активная клетка.

Процессы клеточного деления (митоза) могут нарушаться при различных воздействиях: УФО, ИО, высокая температура, митотические яды, канцерогены и т.п. Как вы помните, с помощью митоза осуществляется передача наследственных свойств клетки. В процессе митотического деления выделяют 4 фазы: профазу, метафазу, анафазу и телофазу.

При патологии митоза может страдать любое из его звеньев. Руководствуясь этим, были предприняты попытки создать классификацию патологии митоза.

Наибольшую известность получила классификация, предложенная в 1972 году И.А.Аловым:

I тип.. Повреждение хромосом: задержка клеток в профазе; нарушение спирализации и деспирализации хромосом; образование мостов между хромосомами в анафазе; раннее разъединение сестринских хроматид; повреждение кинетохора.

II тип.. Повреждение митотического аппарата: задержка развития митоза в метафазе; рассредоточение хромосом в метафазе;полая метафаза; многополюсные митозы; асимметричные митозы;моноцентрические митозы; К-митозы.

III тип.. Нарушение цитотомии: преждевременная цитотомия, задержка цитотомии; отсутствие цитотомии.

Можно считать установленным, что задержка вступления клеток в митоз возникает в основном в связи с нарушением их метаболизма, в частности синтеза нуклеиновых кислот и белков, а нарушение хромосом при репродукции клетки, обнаруживаемое в условиях патологии - вследствие разрыва цепей ДНК и расстройства репродукции ДНК хромосом.

ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

На уровне клетки повреждающие факторы "включают" несколько патогенетических звеньев:

I. 2 нарушение энергетического обеспечения процессов, 2протекающих в клетке:

1. Снижение интенсивности и(или) эффективности процессов ресинтеза АТФ.

2. Нарушение транспорта энергии АТФ.

3. Нарушение использования энергии АТФ.

II. 2 повреждение мембранного аппарата и ферментных сис2тем клетки;

III. 2 дисбаланс ионов и жидкости в клетке;

IV. 2 нарушение генетической программы клетки и(или) ме2ханизмов ее реализации:

А. Нарушение генетической программы:

1.Изменение биохимической структуры генов.

2.Дерепрессия патогенных генов.

3.Репрессия "жизненно важных" генов.

4.Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с пато-

генными свойствами.

Б. Нарушение реализации генетической программы:

1.Расстройство митоза.

2.Нарушение мейоза.

V. 2 расстройство внутриклеточных механизмов регуляции 2функции клеток:

1. Нарушение рецепции регуляторных воздействий.

2. Нарушение образования вторичных посредников.

3. Нарушение фосфорилирования протеинкиназ.

Повреждение клеток может быть специфическим и неспецифическим. По существу, каждое повреждение вызывается нарушением структуры и функции клеток тем или иным болезнетворным началом. Поэтому специфическое проявление повреждения на любом уровне прямо или косвенно связано с особенностями действия этиологического фактора, вызывающего данное повреждение.

Специфические формы повреждения можно усмотреть при анализе любого его вида. Например, при механической травме - это нарушение целостности структуры ткани,при иммунном гемолизе - изменение свойств мембраны эритроцитов под влиянием гемолизина и комплемента, радиационное повреждение - образование свободных радикалов с последующим нарушением окислительных процессов. Подобных примеров можно привести очень много.

Специфическим повреждениям клеток сопутствуют или следуют за ними и общие неспецифические проявления повреждения, на которых мы остановимся более подробно.

Первым и наиболее общим неспецифическим выражением пов_реждения клетки., вызванного любым агентом,является нарушение неравновесного состояния клетки и среды, что является общей характеристикой всего живого, независимо от уровня его организации. Организм обладает массой приспособлений, питаемых энергией пищевых веществ, с помощью которых он поддерживает состояние, препятствующее уравновешиванию диффузионных, осмотических, тепловых, электрических процессов с окружающей средой. Полное прекращение жизни - смерть характеризуется, как известно, постепенным прекращением неравновесного состояния и переходом его в состояние полного равновесия с окружающей средой.

С энергетической точки зрения, повреждение как нарушение неравновесного состояния живой системы сопровождается высвобождения дополнительной энергии в виде тепловой, электрической (потенциал повреждения), химической (снижение редокс-потенциала) и так называемой структурной энергии клеток и тканей.

Структурная энергия освобождается при _денатурации структур цитоплазмы и клеточных органоидов. Денатурация - повреждение молекул белка, имеет много показателей, такие, как величина энтропии, степень упорядоченности молекул.

Этот процесс в химическом смысле сопровождается сглаживанием, исчезновением третичной и четвертичной структур белка, расплавлением полипептидных цепей, изменением активности сульфгидрильных групп и т.д.

Повреждение клеток выражается еще и _нарушением структу_ры и функции мембран.. Вообще способность формировать мембраны является решающей в образовании клетки и ее субклеточных органелл. Любое нарушение сопровождается изменением проницаемости клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной клетки. Повреждение клеточных мембран, согласно модели Сингера, может быть обусловлено деструкцией их липидных или белковых (ферментных) компонентов.

Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточных мембран возникает несколькими путями. Важнейшими из них являются перекисное окисление липидов (ПОЛ), активация мембранных фосфолипаз, осмотическое растяжение пептидной основы мембран, повреждающееся воздействие иммунных комплексов.

Суммарным выражением патологии клеточной мембраны может служить нарушение ее основных функций:

1) мембранного транспорта;

2) изменение проницаемости мембраны;

3) изменение коммуникации клеток и их "узнавания";

4) изменение подвижности мембран и формы клеток;

5) изменение синтеза и обмена мембран.

Мембранный транспорт. предполагает перенос ионов и других субстратов против градиента концентрации. При этом нарушается функция клеточных насосов и ингибируются процессы регуляции обмена веществ между клеткой и окружающей ее средой. Молекулярный механизм работы клеточных насосов до конца не расшифрован и в настоящее время. Энергетической основой их работы являются процессы фосфорилирования и дефосфорилирования ферментов - аденозинфосфатаз за счет энергии АТФ. Эти ферменты "вмонтированы" в белковую часть клеточных мембран. Там же работают ионные каналы, через которые проходят в клетку и из клетки ионы, вода и другие вещества (например, аминокислоты). В зависимости от вида проходящих по каналу ионов различают Na-K-АТФазу, Ca-Mg-АТФазу, Н-АТФазу. Особое значение имеет работа Na-K-насоса, результатом которой является превышение концентрации ионов К+ внутри клетки приблизительно в 20-30 раз по сравнению с внеклеточной. Соответственно этому, концентрация ионов Na+ внутри клетки приблизительно в 10 раз меньше, чем снаружи.

Повреждение Na-K-насоса вызывает освобождение ионов К из клетки и накопление в ней ионов Na, что характерно для гипоксических состояний, токсических повреждений клетки (яд кобры, каракурта), инфекционных поражений, аллергии, снижения температуры внешней среды. С транспортом ионов Na и К тесно связан транспорт ионов Са. Интегральное выражение этих нарушений хорошо иллюстрируется на примере гипоксии миокарда, которая прежде всего проявляется патологией митохондрий.

Следует отметить, что повреждение мембран митохондрий являлется ключом клеточного повреждения. В его прогрессировании большая роль принадлежит нарушению контроля уровня кальция в цитоплазме. Ишемическое повреждение митохондрий приводит к нарушению функции Na-К-АТФазного насоса, постепенному накоплению в клетке Na и потере ею калия, что в совокупности ведет к вытеснению Са из митохондрий. В результате повышается уровень ионизированного кальция в цитоплазме и увеличивается его связь с кальмодулином, что, в свою очередь, приводит к расхождению клеточных стыков, активации фосфолипаз. Эндоплазматическая сеть накапливает воду и ионы, следствием чего является развитие гидропической дистрофии. Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена, накоплением лактата и снижением рН. Таким образом, накопление Са в клетке можно считать универсальным механизмом клеточной деструкции.

Кроме того, хорошо известно участие Са в освобождении медиаторов аллергии из тучных клеток. По современным данным, их аллергическая травма сопровождается разжижением мембраны, разрыхлением и увеличением проводимости кальциевых каналов. Са, проникая в большом количестве внутрь клетки, способствует освобождению гистамина и других медиаторов из гранул.

Проницаемость мембран. - качество мембраны, позволяющее поддерживать обмен клетки со средой и осуществлять контроль "перекрытых каналов", связанный с метаболизмом энергии и конформацией белка. Проницаемость мембраны позволяет поддерживать не только постоянство электролитного состава клетки - ионный гомеостаз, но и ионный гетерогенитет, т.е. вполне определенные, резко выраженные различия ионного состава внутриклеточной м внешней среды. Donnan (1911) предложил уравнение равновесия концентрации анионов и катионов по обе стороны полунепроницаемой мембраны, согласно которому произведения концентрации противоположно заряженных ионов по обе стороны мембраны равны между собой.

В качестве примера изменения проницаемости для ионов мембраны эритроцитов при иммунной травме следует указать на специфический гемолиз. Процесс гемолиза начинается с увеличения проницаемости мембраны эритроцитов для ионов К, Na, Ca. Нарушается функция Na-К-насоса, из эритроцитов выходит К, а входит Na. Увеличивается проницаемость мембран для молекул глюкозы, аминокислот и ряда других метаболитов. Тормозится обмен Cl- и HCO3- (феномен Гамбургера) и Cl- и SO4-за счет фиксации на эритроците гемолизина и комплемента.

Коммуникация клеток и их "узнавание" ..

Клеточное "общение" и "узнавание" подразумевают прежде всего различия во внешних поверхностях плазматических мембран и мембран внутриклеточных органелл. В этом отношении особый интерес представляет гликокаликс мембраны с поверхностными антигенами-маркерами определенного типа клеток.

При различных патологических процессах (воспаление, регенерация, опухолевый рост) поверхностные антигены могут изменяться, причем различия могут касаться как типа антигена, так и его доступности со стороны внеклеточного пространства. Например, изменения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию антител. Известно также, что изменения с поверхностью мембраны протеиназ могут влиять на прочность связей мембранных компонентов с цитоскелетом и тем самым на подвижность клеток.

Коммуникабельность клеток определяется и состоянием клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных патологических состояниях и болезнях.

Межклеточное взаимодействие и кооперация клеток связаны с клеточной рецепцией и медиацией, нарушение которой ведет к разнообразной патологии клеток.

Подвижность мембран и форма клеток.. Различают два типа изменений; выпячивание мембраны наружу - экзотропия, и выпячивание мембраны внутрь цитоплазмы - эзотропия. Изменения формы клеток связаны не только с этими двумя типами изменений, нередко речь идет об упрощении клеточной поверхности, т.е. потере специфических образований, без которых невозможно нормальное функционирование клетки (например, потеря микроворсинок энтероцитами).

Синтез мембран. может усиливаться либо снижаться, также как и обмен мембран при некоторых заболеваниях.

Следующим неспецифическим проявлением повреждения клетки можно считать _ потенциал повреждения. (или так называемый мембранный потенциал), который представляет собой разность потенциалов между неповрежденной и поврежденной ее поверхностями. Поврежденная ткань (или клетка) становится электроотрицательной по отношению к своим неповрежденным участкам. Разность потенциалов обусловлена уменьшением количества ионов К на поврежденной поверхности. Мембранный потенциал клеток печени крысы при гипоксии снижается с -60 до -80 mВ.

Одним из важнейших неспецифических выражений повреждения тканей и клеток является _ нарушение обмена воды. в тканях и клетках. Оно заключается в том, что в поврежденной клетке вода освобождается из цитоплазмы и выходит в окружающюю среду. Соответственно увеличивается содержание экстрацеллюлярной воды и возникает травматический отек. Примером может служить отек мозга и т.д. Чем сильнее повреждение, тем больше поврежденная ткань отдает воды в межклеточную жидкость, кровь и лимфу. Например, при переломе бедра из поврежденных тканей за 5 суток переходит в кровь и лимфу до 8 л воды.

Изменение электропроводности. как показатель повреждения клеток и тканей выражает прежде всего изменение емкостных свойств не только поверхностных цитоплазматических, но и внутренних мембран эндоплазматической сети и клеточных органоидов, которые выполняют роль конденсаторов, а содержимое клеток - роль раствора, содержащего коллоиды и кристаллоиды. Как известно, клетки обладают не только омическим, но и емкостным сопротивлением, суммарная величина которых называется _импеданс.. Применение этого показателя в качестве диагностического метода разрабатывается на кафедре физики нашего института.

Распространение повреждения вглубь клетки травмирует ее органоиды и нарушает активность связанных с ними _ ферментных _систем.. В митохондриях поврежденной клетки происходят различные нарушения активности окислительных ферментов (цитохромоксидазы и др.). Вследствие этого интенсивность клеточного дыхания снижается, активируются внутриклеточные протеазы, что приводит к накоплению кислых продуктов протеолиза и снижению рН клеточной среды. Эти процессы лежат в основе _ауто_лиза. поврежденных клеток.

Уменьшение окислительного фосфорилирования., оценивающееся отношением убыли неорганического Р к количеству поглощаемого кислорода, так же может служить признаком повреждения клетки.

Заслуживает внимания и изменение _ редокс-потенциала. тканей при различных повреждениях. Простота метода его определения и быстрота получения ответа позволяют использовать этот метод для выявления повреждения тканей при их консервации и пересадке.

Любое повреждение тканей сопровождается _ ацидозом. клеток (рН падает до 6 и ниже). Ацидоз - один из наиболее важных и легко измеряемых показателей повреждения клетки. Различают _ацидоз первичный. - вследствие активации протеолиза, гликогенолиза и гликолиза в поврежденной клетке (большое значение при этом имеет повреждение лизосом); и _ ацидоз. вторичный - возникающий в воспаленной ткани значительно познее (через несколько часов после повреждения). Первичный ацидоз возникает независимо от вида повреждающего агента. При повреждении клеток меняются их _ сорбционные. свойства, что проявляется в усилении интенсивности окрашивания клеток различными красителями. По этому показателю можно судить в обратимости повреждения - если клетки восстанавливают первоначальные сорбционные свойства.

Нельзя не сказать о том, что при повреждении клеток существенно меняются структурно-функциональные характеристики органелл. Более подробно мы остановимся на некоторых из них.

Изменения _ эндоплазматической сети. могут быть представлены гиперплазией и атрофией, дезагрегацией рибосом и полисом, разрывом трубок и пузырьков ЭПР (рис.1). Известно, что важнейшей функцией ЭПР является обезвреживание различных токсических веществ. Катализаторами таких процессов являются монооксигеназы или оксигеназы со смешанной функцией (ОСФ), конечной оксигеназной этой цепочки является цитохром Р-450. Следует помнить, что далеко не всегда эта система может обезвредить поступающие вещества, напротив, возможно образование реакционноспособных оксигенированных продуктов, которые, взаимодействуя с нуклеиновыми кислотами и белками клетки, ведут к ее повреждению.

Выделяют два основных пути повреждения клетки от воздействия системы ОСФ-цитохром Р-450:

1) Образование активированных продуктов, вызывающих разрушение жизненноважных клеточных компонентов (ДНК, РНК, белков, кофакторов), что приводит к острому или хроническому токсическому повреждению клетки.

2) Генерация супероксидных радикалов кислорода и перекиси водорода, индуцирующих ПОЛ.

Исследования последних лет показали, что именно интенсификация процессов ПОЛ является одним из главных факторов повреждения мембран и ферментов клеток. Ведущее значение при этом имеют следующие процессы: 1) изменение физико-химических свойств липидов мембран, уменьшение содержания в них фосфолипидов, холестерина и жирных кислот. Это обусловливает нарушение конформации их липопротеидных комплексов и связанное с этим снижение активности белков и ферментных систем, обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий, трансмембранный перенос ионов и молекул, структурную целостность мембран; 2) изменение физико-химических свойств белковых мицелл, выполняющих структурную и ферментную функции в клетке; 3) образование структурных дефектов в мембране - т.н. простейших каналов (кластеров) вследствие внедрения в них продуктов ПОЛ. Увеличение образования продуктов ПОЛ и параллельно с этим кластеров может привести к фрагментации мембран (этот процесс получил название детергентного действия продуктов ПОЛ) и к гибели клетки.

Важно отметить, что в клетке существуют _ защитные систе_мы., которые могут ингибировать эти повреждения (восстановленный глютатион, превращение эпоксидов в транс-дигидродиолы, естественные структурные антиоксиданты - vit. Е и холестерин).

Таким образом, повреждение клетки в этом случае реализуется лишь после истощения систем. О повреждении _ митохонд_рий. мы уже говорили, поэтому кратко суммируем ранее сказанное. Морфологически это проявляется набуханием митохондрий, изменением их размеров (рис.2), структуры и числа крист, а функционально - в нарушении транспорта Са и выработки энергии.

Весьма значительную роль в повреждении клетки отводят лизосомам - "органам" внутриклеточного пищеварения, которые известны еще и как "убийцы" клетки. Физиологическая патологическая активность лизосом зависит в основном от двух факторов: состояния (стабилизации) мембран лизосом и активности их ферментов. Дестабилизации лизосомальных мембран способствуют микотоксины и эндотоксины бактерий, канцерогены, фосфолипазы, активаторы ПОЛ, гипоксия, голодание, нарушение КЩР, эндокринопатии, шок, травмы. Эти факторы объединяются под названием лабилизаторов мембран. Антагонистами их являются стабилизаторы (противовоспалительные гормоны, хлороксин, холестерол и др.).

В патологических условиях возникают конкурентные взаимоотношения между лабилизаторами и стабилизаторами лизосомных мембран, если они в пользу первых, проницаемость мембран становится достаточной для выхода гидролаз в цитоплазму. В этом случае часть клетки или вся клетка гибнет (рис.3).

Нарушение функции лизосом может носить наследственный характер (т.н. лизосомные болезни), что проявляется дефектом (отсутствием) одного или нескольких лизосомных ферментов, что ведет к накоплению в клетке веществ, которые в норме метаболизируются этим ферментом. Примерами таких болезней являются гликогенозы, гепатозы и т.д. Синонимами их служат "болезни накопления" или тезаурисмозы.

Механизмы защиты

И адаптации клеток к повреждению..

Наряду с ранее описанными механизмами повреждения, в клетке существуют и параллельно протекают защитные и адаптивные процессы, без которых полноценное функционирование клеток просто невозможно.

В основе этих процессов лежат такие основополагающие свойства клеток как биосистем:

1) отграниченность от среды за счет биологического барьера - мембраны, позволяющей осуществлять обмен со средой без нарушения целостности системы;

2) открытость системы, заключающаяся в возможности обмена со средой веществом, энергией и информацией, что позволяет поддерживать функциональный гомеостаз;

3) избирательность обмена со средой;

4) способность в процессе обмена создавать функциональные резервы вещества и энергии, необходимой для экстремальных ситуаций;

5) способность изменять свою структуру в зависимости от требований среды.

Весь комплекс адаптивных реакций условно можно разделить на две группы: внутриклеточные и межклеточные.

2Внутриклеточные механизмы адаптации клеток:

1. Компенсация нарушений энергетического обеспечения клеток.

2. Защита мембран и ферментов клеток.

3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках.

4. Устранение нарушений генетической программы клеток.

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов.

6. Снижение функциональной активности клеток.

7. Регенерация.

8. Гипертрофия.

9. Гиперплазия.

В процессе эволюции по мере усложнения своей организации клетки приобрели способность противостоять патогенным воздействиям извне. Решающую роль для такого саморегулирования играет принцип перемещающейся активности функциональных структур. Этот принцип заключается в том, что в нормальных условиях функциональные элементы системы "задействованы" не полностью: из общего числа структур, выполняющих одинаковую функцию активно действуют только часть их, обеспечивающая физическую нагрузку. При увеличении нагрузки повышается число функционирующих структур, при уменьшении снижается. Этот принцип распространяется на все уровни системы: от молекулярного до организменного. Таким образом, на уровне тканей имеются резервные клетки, а на уровне клетки - резервные органеллы и молекулы, которые в нормальных условиях в

ПОВРЕЖДЕНИЕ - такие изменения структуры, обмена веществ и физико-химических свойств клеток, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

Все многообразные причины, которые вызывают повреждение клетки можно разделить на следующие основные группы: физические, химические и биологические .

1. Физические.

• Механические воздействия обуславливают нарушение структуры плазмолеммы и мембран субклеточных образований;
• колебания температуры. Повышение температуры может привести в денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции липопротеидных комплексов, повышению проницаемости клеточных мембран. Снижение температуры может вызвать существенные замедление или необратимое прекращение реакций обмена во внутриклеточной жидкости и разрыв мембран.
• изменения осмотического давления. Его повышение сопровождается набуханием клетки, растяжением ее мембраны вплоть до разрыва. Снижение осмотического давления ведет к потере жидкости, сморщиванию и нередко к гибели клетки.
• воздействие ионизирующей радиации обуславливает образование свободных радикалов и активацию перекисных свободнорадикальных процессов, продукты которых повреждают мембраны и денатурируют ферменты клеток.

2. Химические.

Органические и неорганические кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, продукты нарушенного метаболизма, лекарственные препараты. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы. Соли мышьяка угнетают пируватоксидазу. Передозировка строфантина приводит к подавлению активности K + -Na + -АТФ-азы сарколеммы миокардиоцитов и т.д.

3. Биологические.

ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

1. Расстройство процессов энергетического обеспечения клеток.

• Снижение интенсивности процессов ресинтеза АТФ;
• Нарушение транспорта АТФ;
• Нарушение использования энергии АТФ;

2. Повреждение мембран и ферментов клеток.

• Интенсификация свободнорадикальных реакций и свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ);
• Активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных);
• Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие;
• Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и их органелл;
• Торможение процессов ресинтеза поврежденных компонентов мембран и (или) синтеза их заново;

3. Дисбаланс ионов и жидкости.

• Изменение соотношения отдельных ионов в гиалоплазме;
• Изменения трансмембранного соотношения ионов;
• Гипер- и гипогидратация;

4. Нарушение генетической программы клеток или механизмов ее реализации.

• Нарушение генетической программы.
• Изменение биохимической структуры генов;
• Дерепрессия патогенных генов;
• Репрессия “жизненноважных” генов;
• Внедрение в геном чужеродной ДНК с патогенными свойствами;
• Нарушение механизмов реализации генетической программы.
• Расстройства митоза:
• повреждение хромосом;
• повреждение структур, обеспечивающих течение митоза;
• нарушение цитотомии.
• Нарушение мейоза.

5. Расстройство механизмов регуляции функций клеток.

• Нарушение рецепции регуляторных воздействий.
• Нарушение образования вторичных посредников (цАМФ, цГМФ)
• Нарушение на уровне метаболических реакций.

1. Нарушение энергетического обеспечения процессов, протекающих в клетках может происходить на этапах синтеза АТФ, транспорта и утилизации его энергии.

Синтез АТФ может быть нарушен в результате дефицита кислорода, субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий. Известно, что доставка энергии АТФ к эфферентным структурам осуществляется с помощью ферментных систем: АДФ-АТФ-транслоказы (адениннуклеотидтрансферазы) и креатинфосфокиназы (КФК). Адениннуклеотидтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргических фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносится далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль. КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессах жизнедеятельности. Указанные ферментные системы транспорта энергии также могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем на фоне высокого содержания АТФ в клетке может развиться его дефицит в энергорасходующих структурах.

Нарушение энергообеспечения клеток и расстройство их жизнедеятельности может развиться в условиях достаточной продукции и нормального транспорта энергии АТФ. Это может быть результатом повреждения ферментных механизмов утилизации энергии, главным образом за счет снижения активности АТФ-аз (АТФ-азы актомиозина, K + -Na + -зависимой АТФ-азы плазмолеммы, Mg 2+- зависимой АТФ-азы “кальциевой помпы” саркоплазматического ретикулума и др.)

2. Повреждение мембрагн и ферментов играет существенную роль в нарушении жизнедеятельности клетки. Одной из важнейших причин таких изменений являются свободно-радикальные реакции (СРР) и перекисное окисление липидов (ПОЛ). Эти реакции протекают в клетках и в норме, являясь необходимым звеном таких жизненноважных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез простагландинов и лейкотриенов, пролиферация и созревание клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов.

Интенсивность ПОЛ регулируется соотношение факторов, активирующих (прооксиданты) и ингибирующих (антиоксиданты) этот процесс. К числу наиболее активных прооксидантов относятся легко окисляющиеся соединения, индуцирующие свободные радикалы, в частности, нафтохиноны, витамины А и Д, восстановители - НАДФН2, НАДН2, липоевая кислота, продукты метаболизма простагландинов и катехоламинов.

Процесс ПОЛ условно можно разделить на следующие этапы:

1) кислородной инициации (“кислородный” этап), 2) образование свободных радикалов (”свободнорадикальный” этап), 3) продукции перекисей липидов (“перекисный” этап) Инициальным звеном свободнорадикальных перекисных реакций при повреждении клетки является образование в процесса оксигеназных реакций активных форм кислорода: супероксидного радикала кислорода (О 2 -), гидроксильного радикала (ОН-), перекиси водорода (Н 2 О 2), которые взаимодействуют с различными компонентами структур клеток, главным образом с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами. В результате образуются активные радикалы, в частности липидов, а также их перекиси. Реакция может приобрести цепной “лавинообразный” характер. Однако, в клетках действуют факторы, ограничивающие свободнорадикальные и перекисные реакции, т.е. оказывают антиоксидантный эффект. В нижеприведенной таблице представлены ферментные и неферментные механизмы антиоксидантной защиты.

ЗВЕНЬЯ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ И ЕЕ НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ

Звенья антиоксидантной системы		Механизмы действия
1. “антикислородное”	ретинол, каротиноиды, рибофлавин	уменьшение содержания О 2 в клетке путем активации его утилизации, повышения сопряжение процессов окисления и фосфорилирования
2. “антирадикальное”	супероксиддисмутаза, токоферолы, маннитол	перевод активных радикалов в “нерадикальные” соединения, “гашение” свободных радикалов органическими соединениями
3. “антиперекисное”	глутатионпероксидаза, каталаза, серотонин	инактивация гидроперекисей липидов.

Чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций, а также несостоятельность системы антиоксидантной защиты является одним из главных факторов повреждения мембран и ферментов клеток. Ведущее значение при этом имеют следующие процессы:

1) изменение физико-химических свойств липидов мембран, что обуславливает нарушение конформации их липопротеидных комплексов и соответственно снижение активности ферментных систем, обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий, трансмембранный перенос ионов и молекул, структурную целостность мембран;

2) изменение физико-химических свойств белковых мицелл, выполняющих структурную и ферментативную функции в клетке; 3) образование структурных дефектов в мембране - простейших каналов (кластеров) вследствие внедрения в них продуктов ПОЛ. Так накопление липидных гидроперекисей в мембране приводит к их объединению в мицеллы, создающие трансмембранные каналы проницаемости, по которым возможен неконтролируемый ток катионов и молекул в клетку и из нее, что сопровождается нарушением процессов возбудимости, генерации регулирующих воздействий, межклеточного взаимодействия и др. вплоть до фрагментации мембраны и гибели клетки.

В норме состав и состояние мембран и ферментов модифицируется не только свободнорадикальными и липоперекисными процессами, но также и лизосомальными ферментами, как свободными (солюбилизированными) так и мембраносвязанными: липазами, фосфолипазами, протеазами. Под действием различных патогенных факторов их активность или содержание в гиалоплазме может резко возрасти (например: вследствие ацидоза, способствующего повышению проницаемости лизосомальных мембран). В результате этого глицерофосфолипиды и белки мембран, а также ферменты клеток подвергаются интенсивному гидролизу. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением кинетических свойств ферментов.

В результате действия гидролаз (главным образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются свободные жирные кислоты и лизофосфолипиды, в частности, глицерофосфолипиды: фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины. Эти амфифильные соединения способны проникать и фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной средах мембран. Внедряясь в биомембраны, они изменяют нормальную структуру липопротеиновых комплексов, увеличивают проницаемость, а также меняют конфигурацию мембран в связи с “клинообразной” формой липидных молекул. Накопление в большом количестве амфифильных соединений ведет к формированию в мембранах кластеров и появлению микроразрывов.

3. Дисбаланс ионов и жидкости в клетке.

Нарушение трансмембранного распределения и внутриклеточного содержания и соотношения различных ионов развивается вследствие или одновременно с расстройствами энергетического обмена и сочетается с признаками повреждения мембран и ферментов клеток. Как правило, дисбаланс ионов проявляется накоплением в клетке натрия и потерей калия вследствие нарушения работы K,Na-зависмой АТФ-азы плазмолеммы, увеличением содержания кальция, в частности, в результате расстройства функционирования натрий-кальциевого ионообменного механизма клеточной мембраны, который обеспечивает обмен двух ионов натрия, входящих в клетку, на один ион кальция, выходящий из нее. Увеличение внутриклеточного содержания Na+, конкурирующего с Са2+ за общий переносчик, препятствует выходу кальция из клетки. Нарушение трансмембранного распределения катионов сопровождается также изменением содержания в клетке анионов Cl - , НCО 3 - и др.

Следствием дисбаланса ионов является изменение мембранного потенциала покоя действия, а также нарушение проведения импульса возбуждения. Нарушение внутриклеточного содержания ионов обуславливает изменение объема клеток вследствие дисбаланса жидкостей. Он проявляется либо гипергидратацией (отеками), либо гипогидратацией (уменьшение содержания жидкости) клетки. Так, повышение содержания ионов натрия и кальция в поврежденных клетках сопровождается увеличением в них осмотического давления, что приводит к накоплению в них воды. Клетки набухают, объем их увеличивается, что сопровождается растяжением и нередко микроразрывами цитолеммы и мембран органелл. Дегидратация клеток (например при некоторых инфекционных заболеваниях, обуславливающих потерю воды) характеризуется выходом из них жидкости и растворенных в ней белков и др. органических и неорганических водорастворимых соединений. Внутриклеточная дегидратация нередко сочетается со сморщиванием ядра, распадом митохондрий и др. органелл.

4. Повреждение генетической программы или механизмов ее реализации.

К основным процессам, ведущим к изменению генетической информации клетки относятся мутации, дерепрессия патогенных генов (например онкогенов), подавление активности жизненноважных генов или внедрение в геном фрагмента чужеродных ДНК с патогенными свойствами.

Помимо изменений в генетической программе, важных механизмом расстройства жизнедеятельности клеток является нарушение реализации этой программы, главным образом в процессе клеточного деления при мейозе или митозе. Выделяют три группы нарушений митоза:

1. Изменения в хромосомном аппарате
2. Повреждения структур, обеспечивающих процесс митоза
3. Нарушение деления цитоплазмы и цитолеммы (цитотомии).

5. Расстройства регуляции внутриклеточных процессов.

Это может быть результатом нарушений, развивающихся на одном из следующих уровней регуляторных механизмов:

1. На уровне взаимодействия БАВ (гормонов, нейромедиаторов и др.) с рецепторами клетки. Изменение чувствительности, числа и конформации молекул рецептора, его биохимического состава ли липидного окружения в мембране может существенно модифицировать характер клеточного ответа на регулирующий стимул;

2. На уровне клеточных “вторичных посредников” (мессенджеров) нервных влияний в роли которых выступают циклические нуклеотиды - аденозинмонофосфат (цАМФ) и гуанозинмонофосфат (цГМФ) м которые образуются в ответ на действие “первых посредников” - гормонов и нейромедиаторов.

3. НА уровне метаболических реакций, регулируемых циклическими нуклеотидами или другими внутриклеточными факторами.

ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ КЛЕТКИ

К основным проявлениям повреждения клетки относятся следующее:

1. Дистрофии
2. Дисплазии
3. Изменения структуры и функций органелл
4. Некробиоз. Некроз.

1. Дистрофия.

Под дистрофией понимают нарушение обмена веществ в клетках, сопровождающееся расстройством функции, пластических процессов, а также структурными изменениями, ведущими к нарушению их жизнедеятельности.

К основным механизмам дистрофий относятся следующие:

• синтез аномальных веществ в клетке, например белково-полисахаридного комплекса амилоида;
• избыточная трансформация одних соединений в другие, например жиров в углеводов в белки, углеводов жиры;
• декомпозиция, например, белково-липидных комплексов мембран;

Инфильтрация клеток и межклеточного вещества органическими и неорганическими соединениями, например холестерином и его эфирами стенок артерий при атеросклерозе.

К числу основных клеточных дистрофий относятся белковые (зернистая, гиалиново-капельная, гидропическая дистрофия), жировые углеводные и минеральные (кальцинозы, сидерозы, отложения меди при гепатоцеребральной дистрофии).

2. Дисплазии

Дисплазии представляют собой нарушение процессов развития клеток, проявляющееся стойким изменением структуры и функции, что ведет к расстройству их жизнедеятельности.

Причиной дисплазий является повреждение генома клетки. Структурными признаками дисплазмий является изменение величины и формы клеток, их ядер и других органелл, числа и строения хромосом. Как правило, клетки увеличены в размерах, имеют неправильную форму, соотношение различных органелл диспропорционально. Нередко в таких клетках обнаруживаются различные включения, признаки дистрофических изменений. В качестве примеров дисплазий клеток можно назвать образование мегалобластов в костном мозге при пернициозной анемии, серповидноклеточных и мишеневидных эритроцитов при патологии гемоглобина, многоядерных гигантских клеток с причудливым расположением хроматина при нейрофиброматозе Реклинггаузена. Клеточные дисплазии являются одним из проявлений атипизма опухолевых клеток.

3. Изменения структуры и функций клеточных органелл при повреждении клетки.

1. Митохондрии.

При действии патогенных факторов происходит изменение общего числа митохондрий, а также структуры отдельных органелл. Многие патогенные воздействия на клетку (гипоксия, токсические агенты, в том числе и лекарственные препараты при их передозировке, ионизирующая радиация) сопровождаются набуханием и вакуолизацией митохондрий, что может привести к разрыву их мембраны, фрагментации и гомогенизации крист. Нередко отмечается утрата гранулярной структуры и гомогенизация матрикса органелл, потеря двуконтурности наружной мембраны, отложения в матриксе органических (миелин, липиды, гликоген) и неорганических (соли кальция и других катионов) соединений. Нарушение структуры и функции митохондрий приводит к существенному угнетению образования АТФ, а также к дисбалансу ионов Са2+, К+, Н+.

2. Ядро.

Повреждение ядра выражается в изменении его формы, конденсации хроматина по периферии (маргинизация хроматина), нарушением двуконтурности или разрывом ядерной оболочки, слиянием ее с полоской маргинации хроматина.

3. Лизосомы.

Проявлением повреждения лизосом является разрыв их мембраны или значительное повышение их проницаемости ведущее к высвобождению и активации гидролитических ферментов. Все это может привести к “самоперевариванию” (аутолизу) клетки. Причиной таких изменений является накопление в клетках ионов водорода (внутриклеточный ацидоз), продуктов ПОЛ, токсинов и других агентов.

4. Рибосомы.

При действии повреждающих агентов наблюдается группировка субъединиц рибосом (плистом) на моносомы, уменьшение числа рибосом, отрыв органелл от внутриклеточных мембран и превращении шероховатого эндоплазматического ретикулума в гладкий. Эти изменения сопровождаются снижением интенсивности синтеза белка в клетке.

5. Эндоплазматическая сеть.

В результате повреждения происходит расширение канальцев сети, вплоть до образования крупных вакуолей и цистерн вследствие накопления в них жидкости, очаговая деструкция мембран канальцев сети, их фрагментация. Нарушение структуры эндоплазматической сети может сопровождаться развитием клеточных дистрофий, расстройством распространения импульсов возбуждения, сократительной функции мышечных клеток, процессов обезвреживания токсических факторов (ядов, метаболитов, свободных радикалов и др.).

6. Аппарат Гольджи.

Повреждение аппарата Гольджи сопровождается структурными изменениями, сходными с таковыми в эндоплазматической сети. При этом нарушается выведение из клетки продуктов жизнедеятельности, обуславливающее расстройство ее функции в целом.

7. Цитоплазма.

Действие на клетку повреждающих агентов может обуславливать уменьшение или увеличение содержания в цитоплазме жидкости, протеолиз или коагуляцию белка, образование включений, не встречающихся в норме. Изменение цитоплазмы, в свою очередь, существенно влияет на процессы метаболизма, протекающие в ней, в связи с тем, что многие ферменты (например, гликолиза) находятся в клеточном матриксе, на функцию органелл, на процессы восприятия регулирующих влияний на клетку.

КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КОМПЕНСАЦИИ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ

1. Компенсация нарушений энергетического обеспечения клеток:

• интенсификация синтеза АТФ в процесса гликолиза, а также тканевого дыхания в неповрежденных митохондриях;
• активация механизмов транспорта АТФ;
• активация механизмов утилизации энергии АТФ;

2. Защита мембран и ферментов клеток:

• повышение активности факторов системы антиоксидантной защиты;
• активация буферных систем;
• повышение активности ферментов детоксикации микросом;
• активация механизмов синтеза компонентов мембран и ферментов;

3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках:

• снижение степени нарушения энергообеспечения;
• снижение степени повреждения мембран и ферментов;
• активация буферных систем;

4. Устранение нарушений в генетической программе клеток:

• устранение разрывов в нитях ДНК;
• ликвидация измененных участков ДНК;
• синтез нормального фрагмента ДНК вместо поврежденного или утраченного;

5. Компенсация расстройств регуляции внутриклеточных процессов:

• изменение числа “функционирующих” рецепторов клетки;
• изменение сродства рецепторов клетки к регулирующим факторам;
• изменение активности аденилат- и гуанилатциклазной систем;
• изменение активности и содержания внутриклеточных регуляторов метаболизма (ферментов, катионов и др.);

6. Снижение функциональной активности клеток.

7. Регенерация

8. Гипертрофия

9. Гиперплазия.

1. Компенсация нарушений процесса энергетического обеспечения клеток.

Одним из способов компенсации нарушений энергетического обмена вследствие поражения митохондрий является интенсификация процесса гликолиза. Определенный вклад в компенсацию нарушений энергообеспечения внутриклеточных процессов при повреждении вносит активация ферментов транспорта и утилизации энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы, АТФ-аз), а также снижение функциональной активности клетки. Последнее способствует уменьшению расхода АТФ.

2. Защита мембран и ферментов клеток.

Одним из механизмов защиты мембран и ферментов клеток является ограничение свободнорадикальных и перекисных реакций ферментами антиоксидантной защиты (супероксидмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой). Другим механизмом защиты мембран и энзимов от повреждающего действия, в частности, ферментов лизосом, может быть активация буферных систем клетки. Это обуславливает уменьшение степени внутриклеточного ацидоза и, как следствие, избыточной гидролитической активности лизосомальных ферментов. Важную роль в защите мембран и ферментов клеток от повреждения играют ферменты микросом, обеспечивающие физико-химическую трансформацию патогенных агентов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т.д. Альтерация клеток может сопровождаться дерепрессией генов и, как следствие, активацией процессов синтеза компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных.

3. Компенсация дисбаланса ионов и жидкости.

Компенсация дисбаланса содержания ионов в клетке может быть достигнута путем активации механизмов энергетического обеспечения ионных “насосов”, а также защиты мембран и ферментов, принимающих участие в транспорте ионов. Определенную роль в снижении степени ионного дисбаланса имеет действие буферных систем. Активация внутриклеточных буферных систем (карбонатной, фосфатной, белковой) может способствовать восстановлению оптимальных соотношений ионов К+, Na+, Ca2+ другим путем уменьшения содержания в клетке ионов водорода. Снижение степени дисбаланса ионов в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания внутриклеточной жидкости.

4. Устранение нарушений в генетической программе клеток.

Поврежденные участки ДНК могут быть обнаружены и устранены с участием ферментов репаративного синтеза ДНК. Эти ферменты обнаруживают и удаляют измененный участок ДНК (эндонуклеазы и рестриктазы), синтезируют нормальный фрагмент нуклеиновой кислоты взамен удаленного (ДНК-полимеразы) и встраивают этот вновь синтезированный фрагмент на место удаленного (лигазы). Помимо этих сложных ферментных систем репарации ДНК в клетке имеются энзимы, устраняющие “мелкомасштабные” биохимические изменения в геноме. К их числу относятся деметилазы, удаляющие метильные группы, лигазы, устраняющие разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения или свободных радикалов.

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов.

К такого рода реакциям относятся: изменение числа рецепторов гормонов, нейромедиаторов и других физиологически активных веществ на поверхности клетки, а также чувствительности рецепторов к этим веществам. Количество рецепторов может меняться благодаря тому, что молекулы их способны погружаться в мембрану или цитоплазму клетки и подниматься на ее поверхность. От числа и чувствительности рецепторов, воспринимающих регулирующие стимулы, в значительной мере зависит характер и выраженность ответа на них.

Избытков или недостаток гормонов и нейромедиаторов или их эффектов может быть скомпенсирован также на уровне вторых посредников - циклических нуклеотидов. Известно, что соотношение цАМФ и цГМФ изменяется не только в результате действия внеклеточных регуляторных стимулов, но и внутриклеточных факторов, в частности, фосфодиэстераз и ионов кальция. Нарушение реализации регулирующих влияний на клетку может компенсироваться и на уровне внутриклеточны метаболических процессов, поскольку многие из них протекают на основе регуляции интенсивности обмена веществ количеством продукта ферментной реакции (принцип положительной или отрицательной обратной связи).

6. Снижение функциональной активности клеток.

В результате снижения функциональной активности клеток обеспечивается уменьшение расходования энергии и субстратов, необходимых для осуществления функции и пластических процессов. В результате этого степень и масштаб повреждения клеток при действии патогенного фактора существенно снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функций. К числу главных механизмов, обеспечивающих временное понижение функции клеток, можно отнести уменьшение эфферентной импульсации от нервных центров, снижение числа или чувствительности рецепторов на поверхности клетки, внутриклеточное регуляторное подавление метаболических реакций, репрессию активности отдельных генов.

7. Регенерация

Под эти м процессом подразумевают возмещение клеток или их отдельных структур взамен погибших, поврежденных или закончивших свой жизненный цикл. Регенерация структур сопровождается восстановлением их функций. Выделяют клеточную и внутриклеточную формы регенерации. Первая характеризуется размножением клеток путем митоза или амитоза. Вторая - восстановлением органелл клетки вместо поврежденных или погибших. Внутриклеточная регенерация в свою очередь подразделяется на органоидную и внутриорганоидную. Под органоидной регенерацией понимают восстановление и увеличение количества субклеточных структур, а под - внутриорганоидной - количества отдельных их компонентов (увеличение крист в митохондриях, протяженности эндоплазматического ретикулума и т.д.).

8. Гипертрофия.

Гипертрофия представляет собой увеличение объема и массы структурных элементов органа, клетки. Гипертрофия неповрежденных органелл клетки компенсирует нарушение или недостаточность функции ее поврежденных элементов.

9. Гиперплазия.

Гиперплазия характеризуется увеличение числа структурных элементов, в частности, органелл в клетке. Нередко в одной и той же клетке наблюдаются признаки и гиперплазии и гипертрофии. Оба эти процесса обеспечивают не только компенсацию структурного дефекта, но им возможность повышенного функционирования клетки.

4.1. ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ: ПРИЧИНЫ И ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ

Повреждение – процесс, проявляющийся нарушением структурной и функциональной организации живой системы, вызванный различными причинами. В наиболее общем смысле повреждение на любом уровне представляет собой такое изменение структуры и функции, которое не способствует, а мешает жизни и существованию организма в окружающей среде. Повреждение является начальным моментом в развитии патологии, внутренней стороной взаимодействия причинного фактора с организмом. В этом смысле термины «этиологический фактор», «болезнетворный фактор» и «повреждающий фактор» являются синонимами.

Любое повреждение проявляется на различных уровнях:

Молекулярном (повреждение клеточных рецепторов, молекул ферментов, нуклеиновых кислот вплоть до их дезинтеграции);

Субклеточном – ультраструктурном (повреждение митохондрий, эндоплазматической сети, мембран и других ультраструктур вплоть до их деструкции);

Клеточном (различные дистрофии из-за нарушения разных видов обмена с возможным развитием некроза по типу рексиса или лизиса клетки);

Тканевом и органном (дистрофические изменения в большинстве клеток и строме с возможным развитием некроза (по типу инфаркта, секвестра и др.);

Организменном (болезнь с возможным смертельным исходом).

Иногда дополнительно выделяют уровень тканевых комплексов, или гистионов, включающих в свой состав сосуды микроциркуляторного русла (артериола, капилляры, венула) и питаемые ими клетки паренхимы, соединительную ткань и терминальные нервные окончания. Морфологически повреждение может быть представлено двумя патологическими процессами: дистрофией и некрозом, которые нередко являются последовательными стадиями (рис. 4.2).

Причины повреждения клетки. Вовлечение клеток во все патологические процессы, происходящие в организме, объясняет и универсальность причин, вызывающих повреждение клеток, которые соответствуют по структуре классификации этиологических факторов болезни вообще (табл. 4.1).

Рис. 4.2. Обратимые и необратимые клеточные повреждения :

Причиной повреждения клетки может стать фактор как экзогенной, так и эндогенной природы. Применительно к клетке наиболее важные механические и физические агенты (механическая травма, колебания температуры окружающей среды и атмосферного давления, радиация, электрический ток, электромагнитные волны); химические агенты (изменение pH, снижение содержания кислорода, соли тяжелых металлов, органические растворители и др.); всевозможные инфекционные агенты; иммунные реакции, генетические нарушения, дисбаланс питания.

Таблица 4.1

Этиологические факторы повреждения клетки

Психогенные факторы повреждения для организма на уровне клеток воспринимаются через вторичные воздействия, которые являются физическими или химическими по своей природе. Например, при эмоциональном стрессе повреждение миокарда объясняется воздействием адреналина и изменением электрической активности симпатических волокон автономной нервной системы.

Общий патогенез клеточного повреждения. С точки зрения развития процессов в самой общей форме повреждения клетки могут проявляться нарушениями клеточного обмена веществ, развитием дистрофии, парабиоза и, наконец, некроза, когда клетка погибает.

Повреждения клетки могут быть обратимыми и необратимыми. Например, обратимым является повреждение лизосом в клетках эпителия кишечника под влиянием эндотоксина микроорганизмов кишечной группы. После прекращения интоксикации лизосомы в поврежденной клетке восстанавливаются. В случае повреждения клеток энтеровирусом повреждение выражается дегрануляцией лизосом, которую может вызвать, например, любая вирусная инфекция.

По своему течению повреждения могут быть острыми и хроническими. Функциональные проявления острого повреждения клетки делятся на преддепрессионную гиперактивность, парциальный некроз и тотальное повреждение (клеточный некроз).

Первое и наиболее общее неспецифическое выражение повреждения клетки при действии любого агента – это нарушение состояния неустойчивого равновесия клетки и среды, являющегося общей характеристикой всего живого, независимо от уровня его организации.

Преддепрессионная гиперактивность (по Ф. З. Меерсону) возникает вследствие обратимого повреждения клетки умеренными воздействиями патогенных факторов. В результате в мембране клетки происходят неспецифическое возбуждение и усиление деятельности органелл, в первую очередь митохондрий. Это приводит к усилению окисления субстратов и синтеза АТФ, сопровождается повышением резистентности клетки к патологическому фактору. Если воздействие этого фактора ограничено, может произойти ликвидация повреждения с последующим восстановлением первоначальной структуры и функции. Считают, что после такого воздействия в генетическом аппарате клетки сохраняется информация о происшедшем воздействии, так что в дальнейшем при повторном действии этого же фактора приспособление клетки значительно облегчается.

В случае парциального некроза поврежденная часть клетки отделяется от функционирующей части вновь образующейся мембраной и уничтожается фагоцитами. После этого структура и функция клетки восстанавливаются за счет гиперплазии субклеточных единиц.

Если повреждающий фактор имеет выраженную интенсивность и время действия, то происходит тотальное повреждение клетки, что приводит к прекращению функции митохондрий, нарушению клеточного транспорта и всех энергозависимых процессов. В дальнейшем происходит массивное разрушение лизосом, выход гидролитических ферментов в цитоплазму и расплавление остальных органелл, ядра и мембран. Фаза острого повреждения клетки, когда еще сохраняется небольшой градиент концентрации ионов между цитоплазмой и внеклеточной средой, называется агонией клетки. Она необратима и завершается некрозом клетки, при этом резкое увеличение проницаемости и частичное разрушение клеточных мембран способствуют доступу в клетку из окружающей среды ферментов, которые продолжают разрушение всех ее структурных элементов.

Специфическое и неспецифическое в повреждении клетки. Специфические повреждения можно усмотреть при анализе любого его вида. Например, при механической травме – это нарушение целостности структуры ткани, при аутоиммунной гемолитической анемии – изменение свойств мембраны эритроцитов под влиянием гемолизина и комплемента, при радиационном повреждении – образование свободных радикалов с последующим нарушением окислительных процессов.

Неспецифическими повреждениями клетки, т. е. мало зависящими от вида повреждающего фактора, являются следующие:

Нарушение неравновесного состояния клетки и внешней среды;

Нарушение структуры и функции мембран: проницаемости и мембранного транспорта, мембранного электрического потенциала, рецепторного аппарата, формы клеток;

Нарушение обмена и электролитного состава клетки и ее отдельных частей;

Нарушение активности ферментных систем клетки (вплоть до ферментативного разрушения клетки);

Уменьшение объема и интенсивности биологического окисления;

Нарушение хранения и передачи генетической информации;

Снижение специфической функции (для специализированных клеток).

Повреждение специфических функций, нужных для организма в целом, прямо не отражается на судьбе клеток, но определяет суть изменений в органах и системах, поэтому рассматривается в курсе частной патологии.

Большинство повреждений на субклеточном уровне имеет неспецифический характер и не зависит от вида повреждающих факторов. Так, например, в миокарде при острой ишемии, воздействии адреналина, отравлении морфином, разлитом гнойном перитоните, облучении наблюдаются аналогичные изменения поврежденных клеток в виде набухания митохондрий и разрушения их мембран, вакуолизации эндоплазматической сети, очаговой деструкции миофибрилл и появления избыточного количества липидных включений. Такие идентичные изменения структур под влиянием различных факторов называются стереотипными.

При одинаковом воздействии на весь орган какого-либо повреждающего фактора обычно проявляется весь спектр возможных состояний клетки от практически нормального и даже усиленно функционирующего до гибели (некроза). Это явление называется мозаичностью. Например, при действии вируса ветряной оспы на клетки кожи некрозы развиваются в виде мелких очагов, образуя характерную сыпь в виде пузырьков (везикул).

Повреждения на клеточном уровне иногда могут иметь специфический характер. Специфические изменения обусловлены внутриклеточной репликацией вируса (с появлением в ядре или цитоплазме включений, представляющих собой или скопления вирусных частиц, или реактивные изменения клеточного вещества в ответ на их репликацию), опухолевым метаморфозом и врожденными или приобретенными ферментопатиями, приводящими к накоплению в клетке нормальных метаболитов в избыточном количестве или аномальных в виде включений.

^ 4.2. ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН

Основной структурной частью мембраны является липидный бислой, состоящий из фосфолипидов и холестерина с включенными в него молекулами разных белков. Снаружи клеточная мембрана покрыта слоем гликопротеидов. К функциям мембраны клетки относятся избирательная проницаемость, реакции межклеточных взаимодействий, поглощение и выделение специфических веществ (рецепция и секреция). Плазматическая мембрана – место приложения физических, химических, механических раздражителей внешней среды и сигналов информационного характера из внутренней среды организма. Информационная функция обеспечивается рецепторами мембраны, защитная – самой мембраной, контактная – клеточными стыками (рис. 4.3).

Способность формировать мембраны является решающей в образовании клетки и ее субклеточных органелл. Любое нарушение сопровождается изменением проницаемости клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной клетки. Повреждение клеточных мембран может быть обусловлено деструкцией их липидных или белковых (ферментных и рецепторных) компонентов.

К патологии клетки могут вести нарушения следующих функций мембран: мембранного транспорта, проницаемости мембран, коммуникации клеток и их «узнавания», подвижности мембран и формы клеток, синтеза и обмена мембран (схема 4.1).

Рис. 4.3. Структура мембраны клетки (схема):

1 –двойной слой фосфолипидов; 2 – мембраные белки; 3 – полисахаридные цепи

Схема 4.1. Общие механизмы повреждения мембран клеток [Литвицкий П. Ф. , 1995]

ис. 4.2. Обратимые и необратимые клеточные повреждения :

А – нормальная клетка: 1 – ядро; 2 – лизосома; 3 – эндоплазмолитическая сеть; 4 – митохондрии.

Б – обратимое повреждение: 1 – объединение внутримембранных частиц;

2 – разбухание эдоплазматической сети;

3 – дисперсия рибосом; 4 – разбухание митохондрий; 5 – уменьшение плотности митохондрий; 6 – самопереваривание лизосом; 7 – агрегация ядерного хроматина; 8 – выпячивание.

В – необратимые повреждения: 1 – миелиновые тельца; 2 – лизис эндоплазматической сети; 3 – дефект клеточной мембраны; 4 – большая разряженность митохондрий; 5 – пикноз ядра; 6 – разрыв лизосом и аутолиз

Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточных мембран возникает несколькими путями. Важнейшими из них являются перекисное окисление липидов, активация мембранных фосфолипаз, осмотическое растяжение белковой основы мембран, повреждающее воздействие иммунных комплексов.

Мембранный транспорт предполагает перенос ионов и других субстратов против избытка (градиента) их концентрации. При этом нарушаются функция клеточных насосов и процессы регуляции обмена веществ между клеткой и окружающей ее средой.

Энергетической основой работы клеточных насосов являются процессы, зависящие от энергии АТФ. Эти ферменты «вмонтированы» в белковую часть клеточных мембран. В зависимости от вида проходящих по каналу ионов различают Na – K-АТФазу, Ca – Mg-АТФазу, Н – АТФазу и др. Особое значение имеет работа первого насоса, результатом которой является превышение концентрации К+ внутри клетки приблизительно в 20–30 раз по сравнению с внеклеточной. Соответственно этому концентрация Na+ внутри клетки приблизительно в 10 раз меньше, чем снаружи.

Повреждение Na – K-насоса вызывает освобождение К+ из клетки и накопление в ней Na+, что характерно для гипоксии, инфекционных поражений, аллергии, снижения температуры тела и многих других патологических состояний. С транспортом Na+ и К+ тесно связан транспорт Ca2+. Интегральное выражение этих нарушений хорошо иллюстрируется на примере гипоксии миокарда, которая проявляется прежде всего патологией митохондрий.

Известно участие Са2+ в освобождении медиаторов аллергии из лабиринтов (тучных клеток). По современным данным, их аллергическая травма сопровождается разжижением мембраны, разрыхлением и увеличением проводимости кальциевых каналов. Ионы кальция, проникая в большом количестве внутрь клетки, способствуют освобождению гистамина и других медиаторов из гранул.

Морфологически нарушение проницаемости плазматической мембраны проявляется усиленным образованием ультрамикроскопических пузырьков, что приводит к дефициту поверхности или, напротив, увеличению поверхности за счет мембран микропиноцитозных пузырьков. В отдельных случаях выявляются утолщение и извитость участков мембраны, отделение части цитоплазмы, окруженной мембраной, от клетки. Это свидетельствует об активизации цитоплазматической мембраны. Другим наблюдаемым при электронной микроскопии признаком повреждения мембраны является образование крупных микропор – «брешей», что ведет к набуханию клетки, перерастяжению и разрыву клеточных мембран.

С формой и подвижностью мембраны непосредственно связаны изменения формы и подвижности клетки в целом, хотя при патологии обычно происходит упрощение формы клеточной поверхности (например, потеря микроворсинок энтероцитами).

Отдельного внимания заслуживает патология, развивающаяся при повреждении межклеточных взаимодействий. Поверхность мембраны клетки содержит множество рецепторов, воспринимающих различные раздражители. Рецепторы представлены сложными белками (гликопротеидами), способными свободно перемещаться как по поверхности клеточной мембраны, так и внутри ее. Механизм рецепции является энергозависимым, поскольку для передачи сигнала с поверхности внутрь клетки требуется АТФ. Особый интерес представляют рецепторы, одновременно являющиеся поверхностными антигенами-маркерами определенных типов клеток.

При разных патологических процессах (воспаление, регенерация, опухолевый рост) могут изменяться поверхностные антигены, причем различия могут касаться как типа антигена, так и его доступности со стороны внеклеточного пространства. Например, повреждения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию антител.

Патология клеточной рецепции ведет к нарушению восприятия информации. Например, наследственное отсутствие апо-Е– и апо-В-рецепторов у клеток печени и жировой клетчатки ведет к развитию семейных типов ожирения и гиперлипопротеинемии. Аналогичные дефекты выявлены при некоторых формах сахарного диабета.

Межклеточное взаимодействие и кооперация клеток определяются состоянием клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных патологических состояниях и болезнях. Клеточные стыки выполняют три главные функции: межклеточную адгезию, «тесное общение» клеток и герметизацию слоя эпителиальных клеток. Межклеточная адгезия ослабевает при опухолевом росте уже на ранних этапах онкогенеза и является одним из критериев роста опухоли. «Тесное общение» заключается в прямом обмене клеток через щелевидные стыки информационными молекулами. Дефекты «тесного общения» играют значительную роль в поведении и возникновении злокачественных опухолей. Нарушения межмембранных связей клеток тканевых барьеров (кровь – мозг, кровь – легкие, кровь – желчь, кровь – почки) ведут к увеличению проницаемости плотных стыков клеток и повышенной проницаемости барьеров.