Что значит резистентный?
Резистентный — это упрямый, неуправляемый, нечувствительный, устойчивый, неподдающийся.
Термин с такими значениями имеет широкое употребление в психологии, медицине, технике, разговорной речи.
Резистентными обозначают:
людей, которыми трудно управлять (неуправляемых) и контролировать их поведение;
патологические состояния, которые не поддаются попыткам терапии;
болезни, которые трудно или невозможно вылечить;
нейроны, которые не реагируют на стимуляцию;
поверхность, которую трудно повредить обычными средствами;
бактерии, которые устойчивы ко многим антибиотикам и так далее.
Провела опрос: «Что такое резистентный ?» Получила ответ: «Резистентный – это тот, который сопротивляется всему». Да, так тоже можно сказать!
Что значит резистентная форма эпилепсии?
Резистентная эпилепсия – эта некурабельная форма эпилепсии или устойчивая к терапии.
Ремиссия по эпилепсии, то есть полное прекращение приступов, как правило, достигается сразу на фоне начала приёма первого правильно подобранного противоэпилептического препарата. Для этого следует использовать препараты первого выбора в монотерапии и применять их в средней терапевтической дозе.
Но в 30% случаев вылечить эпилепсию не удается, не смотря на усилия врачей.
Меры преодоления резистентности эпилепсии:
Проведение лечения разными противоэпилептическими препаратами в монотерапии.
Использование политерапии — разных комбинаций двух, трёх или четырех препаратов.
Применение новых АЭП.
Если все эти меры не приводят к контролю над приступами, то это резистентные случаи эпилепсии , то есть не поддающиеся лечению.
При резистентной течении эпилепсии врачи вынуждены перебирать возможные варианты противосудорожных средств, и это не приводит к успеху.
В последние десятилетия идёт внедрение новых препаратов для лечения эпилепсии с ранее не используемыми механизмами действия. Они дали надежду части резистентных пациентов с эпилепсией на урежение, облегчение приступов или на ремиссию. Процесс создания и регистрации новых АЭП не останавливается. Возможно, в будущем резистентных случаев эпилепсии станет меньше.
Причины резистентности эпилепсии
1. Есть наследственные механизмы, определяющие негативный ответ на лечение.
Например, изначально тяжелой, наследственно обусловленной, резистентной формой являются синдром Леннокса – Гасто.
2. Часть фокальных форм эпилепсии, в основе которых лежат структурные повреждения мозга, также могут слабо отвечать на лечение.
Примером могут служить пороки развития коры головного мозга. Со временем в результате этой аномалии развития (таких как фокальная корковая дисплазия, гетеротопия) может сформироваться симптоматическая фокальная эпилепсия, не отвечающая на терапию.
В каких случаях резистентности возможно :
при неэффективности противоэпилептической терапии,
при наличии локализованного очага эпилептической активности,
с установленным уточненным диагнозом по МРТ головного мозга.
Хирургическое лечение эпилепсии возможно лишь небольшой части резистентных пациентов с эпилепсией при тщательном предоперационном отборе, специализированной подготовке, а также при технической оснащенности и кадровой подготовленности медицинских специализированных нейрохирургических центров. Последние десятилетия такие операции стали доступными более широкому кругу людей, благодаря поддержке государства.
Эффективным методом в случае фармакорезистентности эпилепсии является специализированная кетогенная диета. теперь доступна пациентам и в Новосибирске.
Критерии резистентной эпилепсии:
Резистентная эпилепсия — эпилепсия, при которой применение двух базовых противоэпилептических препаратов в комбинации с одним из новых препаратов в адекватной дозировке не дает полного контроля над приступами.Приступы при устойчивой к лечению форме эпилепсии можно иногда снизить за счёт увеличения количества препаратов или повышая их дозы выше рекомендованной. Но это приводит к усилению нежелательных побочных эффектов и снижает качество жизни пациентов. Требуется достичь оптимального баланса между эффектом от терапии и переносимостью препаратов. Чтобы не получилось так, что одно лечишь, а другое калечишь . Иногда не требуется гнаться за полным прекращением приступов, а лишь снизить и облегчить приступы.
Резистентность может быть абсолютная и относительная.
Виды резистентности эпилепсии:
Резистентность de nova – при которой с начала заболевания ремиссия никогда не будет достигнута.
Прогрессирующая резистентность – происходит ускользание от терапии и срыв уже достигнутой ремиссии, приступы затем не поддаются контролю.
Волнообразная резистентность – смена ремиссии более 1 года с периодами возобновления приступов.
Преодоление резистентности — изначально резистентная эпилепсия, в дальнейшем достигается ремиссия.
Раньше назначать высокоэффективные АЭП, так выше вероятность ремиссии и сохранение интеллекта.
Лечение начинать с новых противоэпилептических препаратов. Каждый следующий испробованный препарат снижает возможность ремиссии.
Использование эффективных комбинаций новых АЭП: окскарбазепина, леветирацетама, топирамата, лакосамида и других.
Достижение максимальной комплаентности, включая проведение просветительной работы с пациентами, их близкими, а также среди профессионалов, от которых зависит создание оптимальных условий лечения.
Итак, резистентный означает устойчивый, не поддающийся . Резистентная эпилепсия – эта некурабельная форма эпилепсии или устойчивая к терапии. В статье разобрали критерии, виды, методы возможного преодоления резистентности, привели примеры.
450, метаболизирующей ТЦА. Поэтому при сочетании ТЦА + СИОЗС, во избежание развития побочных эффектов, ТЦА назначаются только в низких дозах (например 50 мг/сутки амитриптилина или мелипрамина).
Комбинирование СИОЗС и ИМАО
Данная комбинация к применению в практике не рекомендуется по причине развития «серотонинового синдрома», который проявляется тревогой, желудочно-кишечными расстройствами, мышечным гипертонусом, тахикардией, гипертензией (Д. И. Малин, 2000).
Комбинирование двух или более антидепрессантов способно улучшить переносимость в связи с клинической эффективностью меньших дозировок. В то же время разнообразие возможных фармакокинетических взаимодействий способно увеличить риск серьезных побочных эффектов. Это заслуживает особого внимания, поскольку мониторинг этих препаратов не так широко распространен. Кроме того, риск этот увеличивается и в случае коморбидных соматических заболеваний, которые требуют дополнительной фармакотерапии.
После описания возможных комбинаций антидепрессантов вспомним некоторые альтернативные методики борьбы с резистентными состояниями о которых в силу их фармакологичности будет уместно напомнить именно на этом шаге терапии. Речь пойдет о
«контрастной терапии».
Сущность «контрастной терапии» заключается в резкой смене антидепрессантов и их дозировок по ходу терапевтического процесса (Р. Я. Вовин, 1989). Показана целесообразность применения резкого повышения доз антидепрессантов (мегадозы) и последующего резкого снижения (методика «зигзага») или методика полной отмены антидепрессантов при лечении ТРД.
Метод одномоментной отмены антидепрессантов (ООА)
Методика ООА показана для обрыва затяжных резистентных состояний, когда в процессе терапии появляются признаки адаптации к ПФТ. Согласно сообщениям некоторых авторов (Г. Я. Авруцкий, 1988; С. Н. Мосолов, 1995), эта методика является достаточно мощным средством преодоления терапевтической резистентности и у половины больных приводит к резкому обрыву депрессивной симптоматики. Сущность методики заключается в том, что в течение 10–14 дней проводят этап «насыщения», который включает в себя
наращивание доз ТЦА с холинолитическим действием до максимально допустимых (появление побочных эффектов). Затем всю терапию резко отменяют (для усиления эффекта, проводят инфузионную терапию, назначают диуретики). Редукция депрессивной симптоматики наступает на 5–10 день отмены. На эффективность ООА существенное влияние оказывает точный подбор времени проведения методики. Оптимальным отрезком является период начавшегося послабления симптоматики, не рекомендуется откладывать проведение ООА на более отдаленные этапы, так как это может понизить клиническую эффективность метода.
Методика экстренного изменения времени назначения антидепрессанта (МЭИВНА)
Данный подход к лечению ТРД основан на хронобиологических подходах к пониманию депрессивных расстройств. В основе метода лежит преодоление терапевтической резистентности за счет воздействия на десинхроноз биологических суточных ритмов, который, как известно, сопровождает практически любое депрессивное расстройство (В. Б. Яровицкий 1993). Суть МЭИВНА заключается в том, что вся суточная доза антидепрессанта вводится однократно утром или вечером, после того как проведенная накануне трех-четырех недельная терапия антидепрессантами (назначаемыми трехкратно в течение суток) не дала положительных результатов. Данная методика проста в применении, к тому же лечебный эффект достигается без повышения суточной дозы антидепрессанта.
ШАГ ЧЕТВЕРТЫЙ: АНТИДЕПРЕССАНТ + «НЕАНТИДЕПРЕССАНТ»
(АУГМЕНТАЦИЯ)
Еще в 70-х годах прошлого века при лечении резистентных состояний стали применяться лекарства, не использующиеся в качестве специфических препаратов при лечении депрессии, но способные усиливать ответ на принимаемый антидепрессант. На практике такая тактика получила название «аугментация» (от английского augmentation – увеличение, прирост). Препаратов, способных усиливать антидепрессивное действие тимоаналептиков существует достаточно много, но не все они получили широкое применение на практике. Поэтому ниже будут рассмотрены отдельные фармакологические группы, представляющие особый
интерес для практической деятельности и имеющие доказательную базу своей терапевтической эффективности.
Нормотимики
Доказано, что препараты данной группы сглаживают проявления аффективных нарушений. Хотя применение лития наиболее эффективно при маниакальных состояниях, депрессивный компонент тоже поддается значительной редукции. Считается, что литий оказывает как быстрые, так и долговременные эффекты на высвобождение серотонина и норадреналина нервными окончаниями. Выявлено существенное влияние лития на гипоталамо – гипофизарно– адренокортикальную систему, заключающееся в увеличении продукции кортизола и АКТГ.
В международных руководствах лечение ТРД с помощью дополнительного назначения лития, считают стратегией первой линии , приблизительно 30–65 % пациентов с ТРД отвечают на назначение лития в течение 2–6 недель терапии (М. Fava, 1995; М. Bauer, 2003). Эффективность потенцирования литием различных групп антидепрессантов подтверждена многочисленными плацебоконтролируемыми исследованиями. Например, результаты метаанализа (М. Bauer, 1999) показали, что после добавления лития к антидепрессанту шанс появления терапевтической реакции повышался в три раза по сравнению с плацебо. В некоторых случаях клинические улучшения у резистентных пациентов были отмечены уже в течение 48 часов после начала терапии (С. de Montigny, 1994). Есть данные (Дж. Арана, 2004), что стратегия потенцирования СИОЗС литием не столь распространена, а вот стратегия литий + ТЦА имеет более выраженный эффект.
Концентрация лития в плазме крови, необходимая для получения антидепрессивного эффекта у пациентов с ТРД точно пока не установлена, но, как правило, адекватными считаются концентрации 0,5–0,8 ммоль/л. Рекомендации относительно терапевтических доз лития при ТРД различны. Так, P. J. Cowen (1998) предлагает начинать терапию с низких доз, например, 200–400 мг в сутки, особенно если пациенты принимают серотонинергические антидепрессанты, к примеру СИООЗ и ИМАО, а в дальнейшем дозу лития следует повышать на 200 мг в неделю. Дж. Арана (2004) рекомендует начинать лечение литием в более высоких дозах: с 300
мг 2–3 раза в день. Проводить терапию комбинации антидепрессантов с солями лития нужно осторожно, так как повышение дозировки может привести к развитию таких нейротоксических реакций, как атаксия, ажитация и миоклонические мышечные подергивания.
Иногда к комбинации «литий + антидепрессант» (с целью дополнительной стимуляции антидепрессивного эффекта) добавляют предшественник серотонина L–триптофан. Данная комбинация получила название «Ньюкаслский», или «серотониновый», коктейль.
2. Противосудорожные средства
Показана эффективность дополнительного назначения других представителей группы нормотимиков – противосудорожных средств, таких как карбамазепин и вальпроат натрия. В ряде сообщений отмечен положительный результат (в 20–40% случаев) при присоединении к антидепрессантам карбамазепина (D. Kahn, 1990; М. Cullen, 1991). Рекомендуемая доза карбамазепина 400–2000 мг/сутки, длительность терапии 3–4 недели.
Гормоны щитовидной железы
Еще в 70-х годах прошлого века было известно, что повышение уровня тиреоидных гормонов в крови приводит к увеличению чувствительности нервной ткани к антидепрессантам. Механизм такого действия объясняется тем, что тиреоидные гормоны мешают связыванию антидепрессантов с белками крови и повышают их свободную фракцию в крови. Есть предположение, что эффект тиреоидных гормонов может быть обусловлен потенцированием скрытого гипотиреоза. Имеются данные, подтвержденные экспериментами на животных, что применение гормонов щитовидной железы приводит к увеличению высвобождения серотонина в корковых структурах. Существует гипотеза, согласно которой трийодтиронин может выступать как сотрансмиттер норадреналина в адренергических структурах нервной системы (Г. Э. Мазо, 2008).
Считается, что гормональный трийодтиронин щитовидной железы (T3), более эффективное средство дополнительной антидепрессивной терапии, чем тетрайодтиронин (T4) (R. T Joffe, 1990). Клинические исследования показали, что добавление T3 в суточной дозе 20–40 мг/сутки к неэффективному ТЦА, может дать хороший результат в 50–60 % случаях (R. T Joffe, 1996; P. J. Cowen,
1998). По одним данным (М. Е. Thase, 1995), T3 может
использоваться, чтобы увеличить реакцию других групп антидепрессантов (ИМАО и СИОЗС). По другим данным (P. J.Cowen, 1998), у больных с ТРД, Т3 в качестве дополнительного препарата является полезным средством, повышающим эффективность только ТЦА, и в настоящее время нет никаких сравнительных данных, которые бы продемонстрировали, что Т3 может усиливать действие антидепрессантов других групп.
L– триптофан
L–триптофан обладает антидепрессивным эффектом при некоторых формах депрессии. Препарат является предшественником серотонина, применяется в дозе 4–7 г/сутки, курс терапии составляет 3–4 недели. Рекомендуется одномоментно назначать никотинамид (1– 4 г/сутки), который препятствует периферическому разрушению триптофана (С. Н. Мосолов, 1995). Имеются данные контролируемых испытаний о том, что добавление L-триптофана может усиливать терапевтический эффект ИМАО (P. J Cowen, 1998). Напомним, что назначение L-триптофана рекомендуется для дополнительного потенцирования серотонинергических эффектов комбинаций «литий + ИМАО» и «литий + кломипрамин» («серотониновый коктейль»).
Дофаминостимуляторы (L–дофа и другие)
Применение дофаминостимулирующих препаратов в терапии ТРД известно с 70-х годов прошлого века и основано на дофаминергической гипотезе аффективных нарушений. Известно, что антидепрессанты оказывают прямое воздействие на дофаминергическую систему. Есть предположение, что при длительном применении антидепрессантов чувствительность дофаминовых рецепторов постепенно снижается (С. Н. Мосолов, 1995). Тактика медикаментозного стимулирования дофаминовой системы с целью антидепрессивного эффекта получила название дофаминостимулирующей терапии (ДАСТ). Положительный клинический эффект дофаминовых антидепрессантов (бупропион, аминептин) и другой дофаминергической терапии (L-дофа, бромокроиптин) выявляется при резистентных состояниях к ТЦА и СИОЗС. Действие ДАСТ развивается достаточно быстро в течение нескольких недель и преимущественно у больных с заторможенными формами резистентных депрессий. L–дофа является предшественником дофамина, применяется в дозе до 3,5–4 г/сутки,
курс терапии длится около месяца. Могут отмечаться побочные эффекты в виде тошноты, снижения артериального давления, головной боли и бессонницы.
Нейролептики
Определенным антидепрессивным эффектом обладают многие нейролептики: хлорпротиксен (труксал), сульпирид (эглонил), флупентиксол (флюанксол), левомепромазин (тизерцин), рисполепт (рисперидон), оланзапин (зипрекса). Несмотря на это, лечение нейролептиками резистентных депрессий имеют небольшую эффективность – в среднем около 20–30% (М. М. Robertson, 1982), к тому же эмпирических данных, подтверждающих эффективность нейролептиков в лечении ТРД, очень мало. Поэтому применение типичных нейролептиков при терапии депрессии, сегодня ограничивается случаями с выраженными психотическими синдромами. Кроме того, после присоединения нейролептиков есть риски развития экстрапирамидных расстройств и поздней дискинезии. Эти обстоятельства послужили толчком к внедрению в практику лечения ТРД атипичных нейролептиков. Антидепрессивная активность атипичных нейролептиков была обнаружена при лечении больных шизофренией, и сейчас внимание уделяется сочетанному применению атипичных нейролептиков и СИОЗС (Г. Э. Мазо, 2007; 2008). Есть предположение, что эффективность такого сочетанного вида терапии может быть объяснима противоположными фармакологическими эффектами препаратов этих классов на норадренергическую активность.
Сегодня проявляется интерес к таким атипичным антипсихотикам как рисперидон и клозапин особенно при затяжных депрессивных психозах. Об этом свидетельствует появление ряда сообщений, отражающих позитивные результаты лечения этими препаратами (P. J. Cowen 1998; 2005). Клиническими исследованиями также оценивается эффективность таких атипичных нейролептиков, как сероквель, зипросидон, арипипразол, что может внести существенный вклад в терапию ТРД.
Психостимуляторы
Психостимуляторы могут увеличивать уровень антидепрессанта в плазме крови, кроме этого, возможное улучшение у больных может быть связано с усилением дофаминергической и
норадренергической нейротрансмиссии (Дж. Арана, 2004). Известно, что психостимуляторы (сиднофен, сиднокарб) повышают надежность отдельных ТЦА при лечении ТРД, протекающих с ипохондрией и двигательной заторможенностью (Э. Б. Арушанян, 2002). Использование психостимуляторов из группы амфетаминов показали эффективность и в сочетании с ИМАО при резистентных состояниях, однако, по мнению зарубежных авторов (J. Fawcett, 1991; R. Fontaine, 1991) возможность развития зависимости от этих препаратов мешает широкому внедрению психостимуляторов в лечении ТРД.
Полифармакотерапевтический подход к лечению резистентных депрессивных состояний
(по М. В. Иванову, Г. Э. Мазо, 2007)
Интересной, на наш взгляд, является новая усовершенствованная технология, апробированная на практике в отделении биологической терапии психически больных НИПНИ им. В. М. Бехтерева. Суть данного полифармакотерапевтического подхода заключается в нескольких последовательных этапах, представляющих собой алгоритм преодоления ТРД путем монотерапии антидепрессантами из группы СИОЗС.
Указанные этапы в общих чертах уже были описаны нами в первом шаге преодоления терапевтической резистентности, но рассмотрим их более подробно относительно резистентности к монотерапии СИОЗС.
Регистрация резистентности депрессии к монотерапии СИОЗС Признаки ТРД регистрируются при отсутствии адекватного ответа на полноценный по длительности курс монотерапии СИОЗС, с использованием достаточных доз антидепрессанта, включая субмаксимальные и максимальные, индивидуальные для каждого из них. При этом длительность лечения составляла достаточно продолжительно время (не менее 4-х недель) и исключала явления
псевдорезистентности.
Рисунок 1.
Этапы преодоления терапевтической резистентности с использованием полифармакотерапевтического подхода
Уточнение диагностической принадлежности депрессий по МКБ-10
Верификация диагноза депрессивного расстройства проводилась с использованием диагностических рубрик МКБ-10. Из когорты пациентов исключались случаи, соответствующие критериям биполярного аффективного расстройства, невротических депрессий, шизоаффективного расстройства и постприступной депрессии.
Определение клинической структуры резистентной депрессии На этом этапе традиционно выделяется ведущая структурная триада депрессивного аффекта: меланхолическая, тревожная и апатическая. Однако на этом этапе авторы предлагают более дифференцированно оценить состояние больного, с выделением психопатологических нарушений наиболее четко контурируемых в
психическом статусе.
Выбор эффективного варианта противорезистентной полифармакотерапии депрессий
Как уже указывалось ранее, данная методика разработана преимущественно с ориентацией на СИОЗС, благодаря доступности этой группы антидепрессантов для больных и их широкого применения на практике. Базируясь на группе СИОЗС, описанная авторами модель включает два вида полипрогмазии, из которых второй делится на варианты с использованием атипичного и традиционного нейролептика.
Комбинированная терапия антидепрессантами: СИОЗС и ТЦА (амитриптилин)
Тактика аугментации:
СИОЗС и атипичный нейролептик (кветиапин и респиридон) СИЗС и типичный нейролептик (трифтазин)
Данная технология была апробирована на 174 пациентах с признаками терапевтической резистентности к СИОЗС. Дозы для группы антидепрессантов СИОЗС составляли: флюоксетин 20–60 мг/сутки, сертралин 50–150 мг/сутки, флювоксамин 100–200 мг/сутки, пароксетин 50–200 мг/сутки. Аугментация осуществлялась: амитриптилином в дозе 50–300 мг/сутки, трифтазином 2,5–30 мг/сутки, рисперидоном 1–6 мг/сутки, кветиапином 100–300 мг/сутки.
Полифармакологическое лечение ТРД с преобладанием тревожных расстройств целесообразно проводить с использованием аугментации СИОЗС с назначением трифтазина или рисперидона.
При диагностике в структуре депрессии коморбидных расстройств (ипохондрических, обессивных) трудно подающихся монотерапии СИОЗС, показан переход к аугментации атипичными нейролептками (кветиапином или рисполептом). Менее предпочтительной является комбинация СИОЗС и трифтазина.
Инсомнические нарушения при ТРД хорошо поддаются терапии СИОЗС с наслоением типичных нейролептиков (трифтазина), менее эффективно с применением атипичных антипсихотиков (кветиапина и респеридона).
В течение 4-х недель противорезистентной полифармакотерапевтической терапии была показана редукция психопатологической симптоматики свыше 50 % по шкале Гамильтона более чем у половины пролеченных пациентов. При
использовании данной технологии тяжелых осложнений, связанных с отменой лечения, зарегистрировано не было. Частота побочных эффектов, при аугментации СИОЗС и атипичных нейролептиков в большинстве случаев не превышала 10–20%.
В целом приведенные данные позволяют рассматривать комбинированную терапию и тактику аугментации как эффективный метод оптимизации терапии больных с ТРД.
ШАГ ПЯТЫЙ: НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ
Какой бы мощный ни был антидепрессивный эффект у лекарственных препаратов, на практике бывает так, что, несмотря на все наши терапевтические усилия (доза и длительность терапии, различные комбинации препаратов), в отдельных случаях нам все равно не удается достичь положительного результата. Это заставляет нас обращаться к другим, теперь уже альтернативным (но не менее патогенетически обоснованным), методам лечения ТРД. Методики, которые мы опишем в этом разделе, хорошо известны в психиатрии уже не одно десятилетие, их эффективность (а в большинстве случаях и безопасность) проверены временем и сегодня уже все меньше вызывают дискуссий и разногласий среди врачей. Заметим, что применение классических немедикаментозных методов для борьбы с резистентностью особо популярно в российской психиатрической школе, чего нельзя сказать о западных взглядах, например, единственный биологический метод, который прописывается в алгоритме терапии ТРД за рубежом, это ЭСТ (смотрим приложение
1. КЛАССИЧЕСКИЕ НЕФАРМАКОЛОГИЧЕКСИЕ МЕТОДИКИ
Электросудорожная терапия (ЭСТ)
Мы не случайно начали данный раздел с описания именно этой методики. То, что ЭСТ абсолютна показана при ТРД, сегодня уже мало у ко го вызывает сомнения. Ведь н е зря ЭСТ называют «золотым стандартом» при лечении ТРД, потому что эта методика остается самой эффективной и быстродействующей терапией резистентных депрессий.
Напомним общие современные характеристики ЭСТ (по А. И. Нельсону, 2005). Суть метода заключается в лечебном
Резистентные к терапии больные шизофренией, несмотря на продолжающееся лечение, характеризуются достаточно выраженными позитивными и негативными синдромами заболевания, заметными проявлениями когнитивного дефицита, сохраняющимся необычным поведением, отчетливыми аффективными расстройствами, высоким риском суицида.
Критерии терапевтической резистентности:
- Симптомы заболевания не поддаются терапии и сохраняются на протяжении длительного периода времени;
- Неблагоприятное течение заболевания с частыми периодами обострения;
- Течение болезни приобретает хронический характер;
- Отсутствие эффекта, несмотря на лечение, направленное на основные звенья патогенеза заболевания;
- Выраженные побочные эффекты терапии;
- Низкий уровень социально-трудовой адаптации.
В контексте проблемы рефрактерных вариантов течения шизофрении, следует иметь в виду, что существуют этнические, возрастные и половые различия чувствительности к психотропным препаратам и особенностям их метаболизма.
Уже во время первого психотического эпизода примерно 10% больных шизофренией демонстрируют слабый отклик в ответ на терапию антипсихотиками. Применение клозапина позволяет изменить состояние у половины из этих пациентов.
С каждым последующим рецидивом шизофрении возрастает опасность формирования резистентных вариантов течения болезни.
От 20 до 45% всех больных считаются частичными респондерами на лечение. Эти пациенты имеют сравнительно низкий уровень социально-трудовой адаптации, у них отмечается ухудшение качества жизни, частые рецидивы заболевания, экстрапирамидная симптоматика.
Если психотропный препарат не дает ожидаемого эффекта и не ослабляет выраженность симптомов-мишеней, следует поменять его на другой медикамент.
Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что смену психотропного препарата следует проводить не ранее чем через 6-8 недель после назначения первого медикамента.
Отечественные психиатры предпочитают более раннюю смену препарата - 4-6 недель терапии. Однако пациент должен получать адекватные дозы препаратов в течение достаточного периода времени. Это правило важно соблюдать особенно тогда, когда планируется дополнительное назначение нового препарата. Нередко можно наблюдать, что под внешним давлением больного, и особенно его родственников, врач начинает необоснованно повышать дозировку препарата или добавляет к монотерапии новые медикаменты. Однако следует иметь в виду, что в большинстве исследований, не была доказана эффективность комбинированного лечения шизофрении несколькими психотропными препаратами. На наш взгляд, пагубная практика назначения нескольких антипсихотиков больному шизофренией в случае «резистентного», по мнению врача, варианта течения болезни, - достаточно распространенное явление. Вероятно, для небольшой группы пациентов (молодой возраст, мужской пол) разумная комбинация двух антипсихотиков, например типичного и атипичного, все же может быть возможна на ограниченном отрезке времени. Подчеркнем, что современная психиатрия отдает безусловное предпочтение монотерапии шизофрении.
В настоящее время пользуются следующими формальными дефинициями терапевтической резистентности при шизофрении: устойчивые позитивные симптомы в категориях шкалы BPRS, такие как галлюцинаторное поведение, подозрительность, необычное содержание мыслей, умеренно выраженная дезорганизация мышления; умеренно выраженность шизофрении (по BPRS и CGI); отсутствие стабильного периода хорошего социального и\или профессионального функционирования в течение как минимум 5 лет.
Рефрактерность к терапии можно констатировать как минимум после трех 4-недельных периодов терапии антипсихотиками из двух и более разных химических групп, одним из которых обязательно должен быть атипичный антипсихотик, используемый в течение 5 лет в дозах 400-600 мг в сутки хлорпромазинового эквивалента.
Критериями устойчивости симптоматики заболевания к лечению ранее считали отсутствие терапевтического эффекта при последовательно проводившемся лечении двумя нейролептиками различных химических классов в течение 6 недель, в суточной дозе, соответствующей 700 эквивалентам хлорпромазина (аминазина).
К другим определениям рефрактерности относят отсутствие 20% изменения по общему баллу BPRS или непереносимость 6-недельного курса галоперидола от 10 до 60 мг в сутки.
Отмечены корреляции рефрактерных состояний при шизофрении с выраженностью алогии и абулии, морфологическими изменениями и некоторыми результатами нейропсихологических исследований.
Тревожно-депрессивные состояния усиливают резистентность некоторых форм шизофрении.
Наличие хорошего комплайенса заметно ослабляет рефрактерность к терапии. Выявление психологических проблем пациента с их последующей коррекцией, изучение особенностей его семейного статуса, препятствующих формированию ремиссии, является важной частью работы психиатра, психолога и социального работника.
Резистентность при шизофрении не обнаруживает корреляции с продолжительностью психического расстройства.
После первого психотического эпизода резистентные состояния в среднем формируются в 11% случаев (Lieberman J., 1989). С каждым последующим эпизодом обострения болезни процент резистентных больных увеличивается. Больные с резистнентными формами шизофрении обычно «оседают» в психиатрических больницах или часто в них госпитализируются. В то же время среди пациентов длительное время, находящихся в психиатрических больницах, особенно в России, не так уж много больных с истинной резистентностью.
Не вызывает сомнения, что формированию резистентных состояний способствует наличие у больных «патологически измененной почвы» - органической недостаточности центральной нервной системы. Кроме того, последняя, зачастую обусловливает раннее появление нейролептических осложнений. Лечение неврологических расстройств, дисфункции вегетативной нервной системы способствует преодолению резистентности.
Недостаточные или, напротив, чрезмерно высокие дозы антипсихотика могут быть одной из причин неэффективного лечения.
У резистентных к лечению пациентов в первую очередь проверяют соблюдение режима приема препаратов. Основными предикторами несоблюдения режима терапии считаются: снижение критики, негативное отношение к лекарствам, эпизоды нарушения режима терапии в анамнезе, зависимость от психоактивных веществ, недавнее начало заболевания, неадекватная терапия после выписки из стационара, неблагоприятная обстановка в семье и отсутствие комплайенса между врачом и пациентом. К необязательным предикторам нонкомплайенса относят: возраст, этническую принадлежность, пол, семейное положение, образование, когнитивные нарушения, выраженность позитивных симптомов, тяжесть побочных эффектов, высокие дозы препаратов, наличие значительных аффективных расстройств и способ введения препарата.
Если психиатр не видит ожидаемого эффекта от назначенного антипсихотика, то перед тем как искать фармакокинетические объяснения данному факту, принимает ли пациент эти препараты вообще. Для выявления нонкомплайенса можно рекомендовать «краткий тестовый период»: частичный или временный перевод на пролонгированные инъекционные формы медикамента.
У пациентов, не отвечающих на терапию антипсихотиками, следует уточнить диагноз заболевания , попытаться выявить скрытые соматические расстройства.
Известно, что резистентность может быть связана с очень высокой активностью ферментов печени, вследствие чего даже высокие дозы препарата будут давать лишь субтерапевтические концентрации в плазме крови.
Необходимо исключить злоупотребление алкоголем или наркотиками (каннабис, героин, амфетамин). В ряде случаев причиной резистентности может стать прием медикаментов, назначенных для лечения сопуствующих заболеваний.
Во всех случаях резистентности необходимо четко определить целевые симптомы-мишени . В случае использования двух атипичных антипсихотиков, для каждого из них должна быть рассчитана адекватная для купирования психопатологической симптоматики доза.
Методы интенсификации терапии больных шизофренией с терапевтической резистентностью всегда находились в фокусе пристального внимания врачей-психиатров.
Для преодоления резистентности шизофрении в разное время использовались: модифицированные варианты инсулиношоковой терапии (Серейский М.Я., Зак Н.А., 1949; Личко А.Е., 1962; Авруцкий Г.Я. с соавт.), пиротерапия (сульфозин, пирогенал) (Schrodet-Knud, Вахов В.П., Вовин Р.Я., 1973), различные модификации одномоментной отмены препаратов (Авруцкий Г.Я., с соавт., 1974; Цыганков Б.Д., 1979), зигзагообразный метод терапии (Беляков А.В., 1984), сочетание психофармакотерапии с атропином (Матвиенко О.А., 1985), контрастная терапия (Petrilowich, Baet R., 1970), титрационный способ введения психотропных средств (Donlon P., Tipin J., 1975; Скорин А.И., Вовин Р.Ф., 1989), бета-адреноблокаторы и резерпин (Conley R. et al., 1997), аутогемотерапия в сочетании с психофармакотерапией (Баранов В.Ф., с соавт., 1967), левамизол (Мосолов С.Н., Зайцев С.Г., 1982); тималин (Краснов В.Н. с соавт., 1991), продигиозан (Ежкова В.А., 1970), иммуносупрессоры (Стукалова Л.А., Верещагина А.С., 1980), ЭСТ (Рахмадова Л.Д., 1985), разгрузочно-диетическая терапия (РДТ) (Николаев Ю.С., 1948), плазмоферез (Малин Д.И., Костицин Н.В., 1994), лазеротерапия (Кутько И.И., Павленко В.В., 1992), электромагнитное поле (Кикут Р.П., 1976), КВЧ-терапия (Музыченко А.П., Захацкий А.Н., 1997), иглорефлексотерапия (Ефименко В.Л., 1959, 1982; Горобец Л.Н., 1991) и др. методы.
Одним из первых шагов преодоления резистентности является замена традиционного нейролептика на атипичный антипсихотик. При обнаружении резистентности к последнему, следует перейти на другой атипичный антипсихотик.
Наиболее эффективным лекарственным средством для терапии резистентной шизофрении считается клозапин. Позитивный эффект при приеме данного препарата отмечен почти у половины больных с резистентным типом течения болезни (Kane J. et al., 1988). Напомним, что клозапин также рекомендуют назначать больным шизофренией, высказывающим суицидальные мысли.
Эффективная суточная доза препарата может при этом варьировать от 100 до 600 мг, при стартовой дозе - 12,5 мг
Положительный результат после назначения клозапина может быть достигнут даже через 6-12 месяцев терапии. Однако ввиду развития тяжелых осложнений в результате приема клозапина его применение существенно ограничено.
Как отмечалось выше, при длительной терапии клозапином возможно развитие миокардита, нейтропении, агранулоцитоза, излишней седации, гиперсаливации, а также увеличение веса.
Многочисленные исследования не подтвердили, что назначение клозапина на ранних этапах терапии шизофрении может способствовать профилактике формирования ее резистентных вариантов (Lieberman J. et al., 2003).
С целью преодоления резистентности при терапии шизофрении было предложено сочетание клозапина с рисперидоном, однако оказалось, что оно неэффективно и, напротив приводит к ухудшению рабочей памяти больных, получавших подобную комбинацию медикаментов.
Доказана эффективность оланзапина при лечении резистентных форм шизофрении. Наш опыт свидетельствует о возможности успешного лечения резистентных форм шизофрении продолжительным внутримышечным введением данного препарата (3-4 недели).
Ранее назначавшиеся с целью преодоления резистентности препараты лития или противоэпилептические средства в настоящее время применять не рекомендуется. Они могут быть назначены лишь в том случае, если все другие методы терапии оказались неэффективными. Некоторые авторы сообщают о положительном эффекте в случае присоединения к терапии антипсихотиком вальпроата или ламотриджина.
Отсутствует единая точка зрения в отношении использования анаприлина (пропранолол) для преодоления резистентных состояний.
Доказана неэффективность методов быстрого наращивания и затем резкого снижения доз нейролептиков (методов «зигзаг», «обрыв») (Морозова М.А., 2002).
В исследованиях, посвященных терапии резистентных форм шизофрении, было показано, что комбинированная терапия (антипсихотики, стабилизаторы настроения, антидепрессанты) не подтверждает своей эффективности. Чаще рекомендуется поочередно применять разные атипичные антипсихотики для борьбы с резистентностью (Дэвис Д., 2006).
Для резистентных больных шизофренией особенно показана комбинированная и медикаментозная терапия.
В последние десятилетия уделяется большое внимание разработке и изучению средств, стимулирующих или подавляющих (модулирующих) иммунные реакции организма. Эти препараты повышают общую сопротивляемость организма, его неспецифический иммунитет, а также влияют на специфические иммунные реакции. В середине 80-х годов писали о способности таких препаратов, как дибазол, метилурацил и пентоксил, стимулировать иммунные процессы (Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., 1985). Учитывая тот факт, что данные препараты стимулируют процессы регенерации клеток крови (лейкопоэз) и, возможно, нейронов ЦНС, можно было ожидать их положительного эффекта при шизофрении. К медикаментам, способным воздействовать на иммунные процессы, специфически активируя иммунокомпетентные клетки: Т- и В-лимфоциты, относится ряд препаратов микробного и дрожжевого происхождения, такие как продигиозан и пирогенал. В психиатрии наиболее заметный эффект на течение шизофрении оказали декарис, препараты вилочкой железы и внутривенное облучение крови лазером (Мосолов С.Н., Зайцев С.Г., 1982; Васильева О.А., Лонгвинович Г.В., 1995, и др.).
Иммунотерапия применяется с целью преодоления устойчивости клинической симптоматики к фармакотерапии больных шизофренией. Перед началом иммунотерапии проводится исследование иммунологического (ИС) и интерферонового (ИС) статуса, реакция торможения адгезии лейкоцитов (РТАЛ) в присутствие ряда нейроантигенов. Отмечено, что три составляющих играют основную роль в развитии вторичной иммунологической недостаточности при патологии ЦНС: иммуногенетические факторы, дизрегуляторный иммунодефицит за счет некомпенсированных расстройств нейроиммуной регуляции; экологическая иммунопатология (Васильева О.А., 2000).
В зависимости от выраженности нарушений ИС и ИФС назначаются препараты тимуса или препараты, содержащие интерфероны. Данный подход к иммунотерапии обусловлен тем, что пептиды тимуса специфически влияют на иммунитет, увеличивая число цитокиновых рецепторов на Т-клетках, повышая продукцию цитокинов, а введение препаратов, содержащих интерферон приводит к более быстрой стабилизации системы интерферона, способствуя стабилизации иммунологических показателей (Бутома Б.Г., Васильева О.А., 2000).
Для лечения больных с терапевтически резистентными формами шизофрении применяли иммунодепрессанты (циклофосфан, циклофосфамид, азатиоприн), влияющие на иммунный статус пациентов. Несмотря на временное обострение состояния больных, в конечном итоге было отмечено улучшение клинической картины шизофрении (Стукалова Л.А. с соавт., 1981).
Исследование механизма действия левамизола (декарис) показало, что он обладает эффектом иммуномодулятора, способного усилить слабую реакцию клеточного иммунитета, ослаблять сильную и не оказывать влияния при наличии нормальной реакции (Шайдаров М.З., 1987). При использовании левамизола в комплексной терапии с антипсихотиками юношеской неблагоприятно текущей шизофрении, положительный эффект был получен в 50% случаев. Первые изменения психического статуса появлялись постепенно на 2-3 неделе терапии. На синдромальном уровне прослеживалась тенденция к редуцированию проявлений депрессии, ипохондрии, ряда признаков негативной симптоматики, а также влияние на рудиментарную кататоническую симптоматику. Присоединение левамизола к антипсихотикам в то же время не оказывало влияние галлюцинаторный и параноидный синдромы. Был отмечен позитивный эффект препарата при лечении больных шизофренией с неврозоподобной симптоматикой, тревожно-депрессивным синдромом.
При терапии резистентной шизофрении левамизол обычно назначают по 150 мг два дня в неделю на протяжении 1,5-2 месяцев.
В психиатрической практике для лечения резистентных вариантов течения шизофрении также применялся тималин, представляющий собой комплекс полипептидных факторов, выделенных из вилочковой железы (тимуса). Среди эффектов тималина было отмечено влияние препарата на улучшение интегративных процессов в ЦНС. Тималин также оказывал психостимулирующее действия, редуцировал проявления расстройств депрессивного спектра. Эффект тималина проявлялся уже через несколько дней после начала применения и достигал своего максимума к концу 2-й - началу 3-й недели терапии. Исследователи отмечали способность тималина ослаблять выраженность экстрапирамидной симптоматики, возникшей на фоне приема нейролептиков (Говорин Н.В., Ступина О.П., 1990). Присоединение тималина к терапии психотропными средствами значительно улучшало показатели иммунологического статуса больных шизофренией. Предпринимались попытки применения тималина в комплексе с форсированным диурезом. Обычно тималин назначался в дозе 20 мг ежедневно в течение 8-10 дней.
В 70-х годах ХХ столетия был открыт новый класс биологически активных соединений - тимически пептидных гормонов иммунитета: тимозинов, тимопоэтинов и сывороточного тимического фактора (тимулина). Несколько позже для лечения резистентных форм шизофрении было предложено использовать в комбинированной терапии с психотропными препаратами имунофан - синтетический производный гормона Тимопоэтина. Данный медикамент способен активировать антиокислительную систему и элиминировать свободнорадикальный соединения и перекиси. При комбинированном лечении шизофрении имунофан вводят по 1,0 внутримышечно 1 раз в день (курс 10 инъекций).
В последнее время появились сообщения об эффективности немедикаментозных методов преодоления резистентности у больных шизофренией - использование внутривенного лазерного облучения крови и КВЧ-терапии (Кутько М.И. с соавт., 1992; Музыченко А.П. с соавт., 2002).
Лазерная терапия используется для повышения эффективности терапии резистентных к лечению больных шизофренией. Основным механизмом лазерной терапии предполагается снижение выраженности эндотоксикоза и нормализация гемостаза (Сайкин М.А., Цукарзи Э.Э., 2005). Для контроля эффективности лазерной терапии рекомендовано обращать внимание на активность моноаминоксидазы тромбоцитов (МАО), уровни «средних молекул» (СМ) плазмы крови и свойства альбуминов (Сайкин М.А., Цукарзи Э.Э., 2005), а также цитокинов (IL-1, IL -2, IL-3, L-6, IL-10) а-TNF и интерферонов: альфа, бета и гамма INF (Палько О.Л., 2005).
Внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК) проводится на низко интенсивном гелий-неоновом аппарате (ФАЛМ-1), длина волны лазерного облучения 0,63 мкм. Мощность излучения на выходе световода - 8 мВт. Длительность сеанса - 15 минут, курс терапии - 8-12 сеансов. Отмечена наибольшая эффективность лазерной терапии у больных постпсихотическими депрессиями с преобладанием тоскливых, апато - анергических расстройств, а также с легкой степенью дефицитарных нарушений. лазерная терапия заметно уменьшает выраженность экстрапирамидной симптоматики (Сайкин М.А., Цукарзи Э.Э., 2005).
Для лечения шизофрении лазерной радиацией - И.И. Кутько и В.М. Фролов (1996) применяли мощность излучения от 0,2 до 1,0 вт. Время однократного облучения составляло - 12 мин., курс лечения - 8-15 сеансов 1 раз в день. Наиболее отчетливый эффект авторы отметили при терапии депрессивно-параноидного синдрома, также фиксировался положительный психоэнергезирующий эффект лазерного облучения крови. Максимальный эффект терапии был отмечен на 7 день облучения. Противопоказаниями для проведения лазеротерапии считаются онкологические заболевания, активный туберкулез, лихорадочные состояния, беременность, кахексия, некомпенсированный сахарный диабет, гипертиреоз (Плетнев С.Д., 1981).
При комбинированном лечении резистентной шизофрении используют КВЧ-терапию - электромагнитное излучение малой интенсивности (Музыченко А.П., Захацкий А.Н., 1997).
Для преодоления резистентной психопатологической симптоматики при шизофрении используется ЭСТ.
Ю.В.Быков1, М.К.Резников2
1Ставропольская государственная медицинская академия
2Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко
Терапевтически резистентные депрессии на данный момент не имеют четкого определения, общепринятой классификации, утвержденных диагностических критериев и надежных способов дифференциальной диагностики, несмотря на высокую частоту встречаемости на практике. Терапевтические подходы складываются из пошаговой системы, которая включает в себя поэтапное исключение и лечение коморбидной патологии, оценку комплаентности больного адекватности дозы и длительности назначения антидепрессантов, комбинирование антидепрессантов, смену антидепрессантов, назначение потенцирующих агентов и переход к нефармакологическим методам лечения.
Ключевые слова: депрессия, резистентность, антидепрессанты, пошаговая терапия, потенцирующие агенты, биологическая терапия.
Treatment-resistant depressions: current state of the issue
Yu.V.Bykov1, M.K.Reznikov2
1 Stavropol State Medicine Academy
2 N.N.Burdenko Voronezh State Medicine Academy
Up to date, treatment-resistant depressions (TRD) are known to be widely defined group of depressive disorders with no valid clinical definition, recognized classification, diagnostic criteria and no curtain approaches to differential diagnostics. Such haziness negatively affect on detecting and treating TRD. Effective TRD treatment is supposed to include six serial steps called step-by-step therapy. This strategy involves comorbid psychic or somatic disease treatment, assessment of previous antidepressants therapy (combinations, doses, duration, shifts, patient adherence), followed by further usage of augmentation agents and nonpharmacological treatment.
Keywords: depression, resistance, antidepressants, step-by-step therapy, augmentation agents, biological therapy.
Сведения об авторах:
Быков Ю.В. – к.м.н. ассистент кафедры анестезиологии-реаниматологии Ставропольской государственной медицинской академии
Резников М.К. – к.м.н., ассистент кафедры психиатрии с наркологией Воронежской государственной медицинской академии
им. Н.Н.Бурденко
В настоящее время депрессивные расстройства занимают четвертую строку среди всех причин заболеваемости и смертности в общемировой популяции . Несмотря на прогресс в понимании этиопатогенетических аспектов депрессивных расстройств, а также большой спектр доступных терапевтических воздействий, лечение депрессий остается достаточно серьезной проблемой . Так, по данным некоторых авторов, приблизительно 1/3 пациентов не реагируют на лечение первым назначенным антидепрессантом (АД), вне зависимости от выбранного класса препарата , другая же 1/3 пациентов дает лишь частичное улучшение при лечении АД также вне зависимости от выбранного класса препарата . Пациентов, полностью или частично не реагирующих на проводимую терапию, принято определять как страдающих «терапевтически резистентными депрессиями» (ТРД) .
На сегодняшний день общепринятого определения ТРД нет , несмотря на то что в научных изданиях встречается около 15 определений ТРД . Однако современный анализ литературы все-таки находит разграничение в двух подходах к интерпретации ТРД, в данном случае речь идет о «мягких» и «жестких» значениях термина ТРД. Так, в «мягком» значении этого термина под резистентной депрессией подразумевают недостаточный клинический ответ после адекватного (по дозировке, продолжительности и комплаенсу) курса терапии АД . Однако требуемое число адекватных курсов терапии (один или несколько) и время оценки резистентности (только текущий эпизод или также предшествующий) остаются неясными . Определение, обычно используемое в «жестком» варианте, описывает ТРД как «состояние, которое не отвечает на два курса АД различных классов, примененных в адекватной дозе и в течение адекватного времени» .
В вопросах классификаций ТРД также нет полной ясности, однако согласно современным отечественным авторам ТРД принято разделять на следующие виды:
1. Первичная (истинная) терапевтическая резистентность. Считается, что такая резистентность связана с изначально плохой курабельностью состояния пациента и неблагоприятным течением заболевания.
2. Вторичная терапевтическая резистентность (относительная резистентность). Данный вид резистентности связан со снижением терапевтической эффективности психотропных лекарств вследствие развития десенситизации рецепторов к ним, изменений в кругообороте моноаминов и др.
3. Псевдорезистентность. Этот вид резистентности истинной резистентностью не является и связан либо с неадекватной или недостаточно интенсивной психофармакотерапией (ПФТ), которая проводится без учета характера психопатологической симптоматики и степени ее тяжести, ведущего психопатологического синдрома и нозологии, а также без учета сопутствующих заболеваний.
4. Отрицательная терапевтическая резистентность (или интолерантность). В этом случае речь идет о повышенной чувствительности больного к развитию побочных эффектов психотропных лекарств.
Общепризнанной мировой классификацией степеней терапевтической резистентности депрессий сегодня принято считать «пятиступенчатую модель» по M.E.Thase и A.J.Rush, предложенную ими в
1997 г. При лечении ТРД на практике наиболее оптимальной является так называемая пошаговая система , смысл которой заключается в этапном подходе к исключению псевдорезистентности и определению последующей лечебной тактики.
Первым шагом алгоритма лечения ТРД является обследование больного с целью выявления и лечения сопутствующей психической, наркологической, неврологической и общесоматической патологии. Известно, что маскировать и отягощать депрессивные расстройства может различная сопутствующая психическая патология: генерализованное тревожное расстройство , паническое расстройство , социальное тревожное расстройство , обсессивно-компульсивное расстройство , деперсонализационное расстройство , личностные расстройства и др. Немаловажную роль играет сопутствующая неврологическая патология: болезнь Паркинсона , рассеянный склероз и др., наркологическая патология, например, зависимость от алкоголя , а также сопутствующая соматическая патология, в первую очередь заболевания эндокринной системы , сердечно-сосудистые заболевания .
Вторым шагом является оценка адекватности дозы и длительности предшествующего приема АД и комплаентности больного к лечебному режиму. Согласно некоторым источникам , адекватной дозой АД считается доза, эквивалентная 200–300 мг имипрамина или 200–300 мг амитриптилина. По другим данным, дозы 150–300 мг/сут для кломипрамина (трициклический АД) и 20–60 мг/сут для флуоксетина (селективный ингибитор обратного захвата серотонина) – можно считать адекватными . В любом случае следует ориентироваться на дозы не ниже среднетерапевтических, а по возможности, на максимально переносимые дозировки. Начало клинического эффекта АД следует ожидать не ранее чем через 2–3 нед после начала их применения в адекватных дозах . Согласно современным представлениям, считается, что необходимо не менее 6–8 нед для проведения адекватной антидепрессивной терапии . Например, западные руководства рекомендуют назначать АД при большом депрессивном расстройстве (БДР) в острой фазе в течение 6–12 нед .
Третий шаг подразумевает под собой одновременное назначение сразу нескольких АД. Известно, что для большинства пациентов с ТРД, резистентных к монотерапии АД, воздействие на различные нейромедиаторные системы может являться важным в достижении ремиссии . По мнению большинства авторов, стратегия сочетанного применения АД является эффективным методом лечения, особенно в тех случаях, когда больные имеют частичный ответ на предыдущую монотерапию АД .
Четвертый шаг заключается в смене АД. Клинически доказано, что замена АД одной группы на препарат из другой группы и с другим механизмом действия при ТРД может приносить пользу почти в 50% случаев . Однако некоторые авторы приводят данные, согласно которым, в случае ТРД эффективность переключения с одного класса АД на другой не выше, чем эффективность переключения на другой АД из того же класса . Здесь терапевтическая тактика зависит от того, какой АД был назначен изначально .
Пятый шаг подразумевает необходимость подключения «потенцирующих агентов» – фармакологических средств, обладающих способностью усиливать действие АД, либо имеющих собственную антидепрессивную активность. На сегодняшний день достаточно большое число веществ можно отнести к потенцирующим агентам. Следует кратко рассмотреть их основных представителей. Литий, как основной представитель нормотимиков, показал 30–65% эффективность при лечении ТРД , его эффективность при ТРД доказана большим числом рандомизированных клинических исследований (РКИ). Постепенно накапливаются и данные об эффективности в качестве потенцирующих агентов ряда противоэпилептических препаратов, в частности ламотриджина, карбамазепина и антагонистов кальция . Высокую эффективность, особенно при депрессиях с психотическими симптомами, показывает также стратегия сочетания АД с некоторыми атипичными антипсихотиками такими, как кветиапин, оланзапин, возможно и арипипразол . Некоторые российские авторы утверждают также об эффективности потенцирования АД некоторыми типичными антипсихотиками, например трифлуоперазином, перфеназином . Обычно при ТРД используются сравнительно невысокие дозы антипсихотиков. Препараты с противоположным действием – дофаминостимуляторы (L-дофа, амантадин, бромокриптин и др.) также положительно зарекомендовали себя в качестве потенцирующих агентов. Также при лечении ТРД с успехом применяют гормоны щитовидной железы , минералокортикоиды , глюкокортикоиды и их антагонисты , представители половых гормонов – эстрогены , андрогены . Интересны и перспективны данные о возможности применения при лечении ТРД психостимуляторов , NMDA антагонистов и агонистов (кетамин, мемантин и др.) , противовоспалительных и иммуномодулирующих средств , опиоидных агонистов и антагонистов .
Шестой шаг заключается в назначении нефармакологических методов лечения. Лидирующее и наиболее доказанное место здесь занимает электросудорожная терапия (ЭСТ) . Также имеются работы об эффективности других методов – транскраниальной магнитной стимуляции , магнито-судорожной терапии , глубокой стимуляции мозга и др.
Следует отметить, что данный алгоритм преодоления ТРД не является абсолютно жестким и, при необходимости, использование ЭСТ, других немедикаментозных методов терапии или потенцирующих агентов, а также комбинирование АД возможно и на более ранних этапах . Также на любом из этапов возможно присоединение психотерапии в дополнение к основным терапевтическим воздействиям .
Выводы
1. Резистентные депрессии представляют актуальную проблему современной психиатрии ввиду достаточно большой распространенности, отсутствия четких диагностических критериев данного состояния и сложностей выбора терапевтической тактики.
2. Не существует единого определения и общепринятой классификации ТРД. Тем не менее, очевидно, что под ТРД должно пониматься такое состояние, когда не наступает значимой редукции депрессивной симптоматики при адекватной длительности и интенсивности лечения, и при наличии у больного комплаенса к лечению.
3. Наиболее оптимальной стратегией преодоления ТРД является пошаговая, включающая обязательную оценку общесоматического, неврологического, эндокринного и иммунного статуса пациента.
4. В лечении ТРД используются, как правило, максимально переносимые дозы АД, а также их комбинации, назначаются потенцирующие агенты, а также нефармакологические методы лечения.
Литература
1. Аведисова А. С. Новая стратегия повышения эффективности терапии депрессивных расстройств, определяемая первичным ответом. Психиатрия и психофармакотерапия. 2011; 1 (13): 12–18.
2. Андрусенко М. П., Морозова М. А. Комбинация антидепрессантов и нейролептиков при лечении аффективных расстройств и шизофрении: показания к назначению, побочные эффекты и осложнения. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2000; 11 (100): 60–66.
3. Быков Ю. В. Резистентные к терапии депрессии. Ставрополь. Издательство «Идея+», 2009; 77.
4. Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Депрессии и резистентность (практическое руководство). Издательство «ИНФРА-М». М.: 2012; 380.
5. Любов Е. Б. Проблема несоблюдения лекарственного режима в психиатрической практике. Социальная и клиническая психиатрия. 2001; 1 (11): 89–101.
6. Мазо Г. Э. Иванов М. В. Терапевтически резистентные депрессии: подходы к лечению. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007; 1 (9): 42–45.
7. Мазо Г. Э., Горбачев С. Е., Петрова Н. Н. Терапевтически резистентные депрессии: современные подходы к диагностике и лечению. Вестник Санкт-Петербургского Университета. 2008; 2 (11): 87–95.
8. Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб, Медицинское информационное агентство. 1995; 568.
9. Подкорытов В. С., Чайка Ю. Ю. Депрессии: современная терапия. Харьков «Торнадо», 2003; 352.
10. Романовская М. В. Роль индивидуально-личностного фактора при затяжных депрессивных расстройствах. Дисс. … канд. мед. наук. М.: 2005.
11. Смулевич А. Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.: Медицинское информационное агентство. 2007; 432.
12. Снедкова Л. В. Опыт применения нифедипина для профилактики рецидивов аффективного и шизоаффективного психозов. Журнал невропатологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. 1996; 1 (Т96): 61– 66.
13. Allen L. B., White K. S., Barlow D. H. et al. Cognitive-Behavior Therapy (CBT) for Panic Disorder: Relationship of Anxiety and Depression Comorbidity with Treatment Outcome. J Psychopathol Behav Assess. 2010; 32 (2): 185–192.
14. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the reatment of Patients With Major Depressive Disorder. Second Edition Am J Psychiatry. 2010; 167: Suppl: 1–152.
15. Barbosa L., Berk M., Vorster M. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of augmentation with lamotrigine or placebo in patients concomitantly treated with fluoxetine for resistant major depressive episodes. J Clin Psychiatry. 2003; 64 (4): 403–407.
16. Bares M., Novak T., Kopecek M. et al. Is combined treatment more effective than switching to monotherapy in patients with resistant depression? A retrospective study. Neuro Endocrinol Lett. 2009; 30 (6): 723–728.
17. Bauer M., Adli M., Baethge C, et al. Lithium augmentation therapy in refractory depression: clinical evidence and neurobiological mechanisms. Can J Psychiatry. 2003; 48 (7): 440–448.
18. Berlim M. T., Turecki G. Definition, assessment, and staging of treatment-resistant refractory major depression: a review of current concepts and methods. Can J Psychiatry. 2007; 52 (1): 46–54.
19. Berman R. M, Narasimhan M., Charney D. S. Treatment-refractory depression: definitions and characteristics. Depress Anxiety. 1997; 5: 154–164.
20. Berman R. M., Cappiello A., Anand A., et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000; 47 (4): 351–354.
21. Bodani M., Sheehan B., Philpot M. The use of dexamethasone in elderly patients with antidepressant-resistant depressive illness J Psychopharmacol. 1999; 13 (2): 196–197.
22. Bschor T., Adli M. Treatment of depressive disorders. Dtsch Arztebl Int. 2008; 105 (45): 782–92.
23. Castaneda R., Sussman N., Westreich L., et al. A review of the effects of moderate alcohol intake on the treatment of anxiety and mood disorders. J Clin Psychiatry. 1996; 57 (5): 207–212.
24. Chen J., Fang Y., Kemp D. E. et al. Switching to hypomania and mania: differential neurochemical, neuropsychological, and pharmacologic triggers and their mechanisms. Curr Psychiatry Rep. 2010; 12 (6): 512–521.
25. Demal U., Lenz G., Mayrhofer A., et al. Obessive-compulsive disorder and depression. Psychopathology. 1993; 26: 145–150.
26. Depression guideline panel. Depression in primary care: Volume 2, Treatment of major depression. AHCPR publication No. 93–0550. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research; 1993.
27. Earle B. V. Thyroid hormone and tricyclic antidepressants in resistant depressions. Am J Psychiatry. 1970; 126 (11): 1667–1669.
28. Fagiolini A., Kupfer D. J. Is treatment-resistant depression a unique subtype of depression? Biol Psychiatry. 2003; 53: 640–648.
29. Fava M. Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2003; 15; 53 (8): 649–659.
30. Fornaro M., Giosuè P. Current nosology of treatment resistant depression: a controversy resistant to revision. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2010 May 4; 6: 20–4.
31. Gross M., Nakamura L., Pascual–Leone A., Fregni F. Has repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) treatment for depression improved? A systematic review and meta-analysis comparing the recent vs. the earlier rTMS studies Acta Psychiatr Scand. 2007; 116 (3): 165–173.
32. Heuser I., Deuschle M., Weber B. et al. Increased activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal system after treatment with the mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone. Psychoneuroendocrinology. 2000; 25 (5): 513–518.
33. Howland R. H., Thase M. E. Switching strategies for the treatment of unipolar major depression. Mod Probl Pharmacopsychiatry. 1997; 25: 56–65.
34. Huffman J. C., Stern T. A. Using Psychostimulants to Treat Depression in the Medically Ill. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004; 6 (1): 44–46.
35. Joffe R. T., Singer W. A comparison of triiodothyronine and thyroxine in the potentiation of tricyclic antidepressants. Psychiatry Research.1990; 32: 241–251.
36. Kelsey J. E. Dose-response relationship with venlafaxine. J Clin Psychopharmacol. 1996; 16 3: Suppl 2: 21–26.
37. Kornstein S. G., Sholar E., Gardner D. F. Endocrine disorders. In Stoudemire A, Fogel B (eds.), Psychiatric Care of the Medical Patient, second edition. Oxford University Press, 2000.
38. Lisanby S. H., Luber B., Schlaepfer T. E., Sackeim H. A. Safety and feasibility of magnetic seizure therapy (MST) in major depression: randomized within-subject comparison with electroconvulsive therapy. Neuropsychopharmacology. 2003; 28 (10): 1852–1865.
39. Little A. Treatment-resistant depression. Am Fam Physician. 2009; 80 (2): 167–172.
40. Marrie R. A., Horwitz R., Cutter G. et al. The burden of mental comorbidity in multiple sclerosis: frequent, underdiagnosed, and undertreated Mult Scler. 2009; 15 (3): 385–392.
41. Matthias S. D. Health related quality of life and functional status of patients with rheumatoid arthritis randomly assigned to receive etanercept or placebo. Clin Therap. 2000; 22: 128–139.
42. Michal M., Zwerenz R., Tschan R. et al. . Psychother Psychosom Med Psychol. 2010;60(5):175–179.
43. Morgan M. L., Cook I. A., Rapkin A. J., Leuchter A. F. Estrogen augmentation of antidepressants in perimenopausal depression: a pilot study. J Clin Psychiatry. 2005; 66 (6): 774–780.
44. Murphy B. E., Dhar V., Ghadirian A. M., et al. Response to steroid suppression in major depression resistant to antidepressant therapy. J Clin Psychopharmacol. 1991; 11 (2): 121–126.
45. Murray C. J., Lopez A. D. Evidence-based health policy-lessons from the Global Burden of Disease Study.Science. 1996; 274 (5288): 740–743.
46. Nelson J. C. Augmentation strategies with serotonergic-noradrenergic combinations. Journal of Clinical Psychiatry. 1998; 59 (5): 65–69.
47. Nierenberg A. A., Dougherty D., Rosenbaum J. F. Dopaminergic agents and stimulants as antidepressants as antidepressant augmentation strategies. J Clin Psychiatry. 1998; 59 (5): 60–63.
48. O’Reardon J. P., Amsterdam J. D. Treatment-resistant depression: progress and limitations. Psychiatr Ann. 1998; 28: 633–40.
49. Otte C., Hinkelmann K., Moritz S., et al. Modulation of the mineralocorticoid receptor as add-on treatment in depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled proof-of-concept study J Psychiatr Res. 2010; 44 (6): 339–346.
50. Phillips K. A., Stout R. L. Associations in the longitudinal course of body dysmorphic disorder with major depression, obsessive-compulsive disorder, and social phobia. J Psychiatr Res. 2006; 40 (4): 360–369.
51. Pope H. G. Jr, Amiaz R., Brennan B. P., et al. Parallel-group placebo-controlled trial of testosterone gel in men with major depressive disorder displaying an incomplete response to standard antidepressant treatment J Clin Psychopharmacol. 2010; 30 (2): 126–134.
52. Prudic J., Haskett R. F., Mulsant B., et al. Resistance to antidepressant medications and short-term clinical response to ECT. Am J Psychiatry. 1996; 153:985–992.
53. Rush A. J., Thase M. E., Dube S. Research issues in the study of difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry. 2003; 53: 743–753.
54. Serrano C. V. Jr, Setani K. T., Sakamoto E. Association between depression and development of coronary artery disease: pathophysiologic and diagnostic implications Vasc Health Risk Manag. 2011; 7: 159–164.
55. Souery D. Treatment resistant depression: methodological overview and operational criteria. Eur Neuropsychopharmacol. 1999; 9: 83–91.
56. Souery D., Serretti A., Calati R., et al. Switching Antidepressant Class Does Not Improve Response or Remission in Treatment-Resistant Depression. J Clin Psychopharmacol. 2011; 31 (4): 512–516.
57. Tandberg E., Larsen J. P., Aarsland D., Cummings J. L.The occurrence of depression in Parkinson’s disease. A community-based study. Clin Neurophysiol. 2007; 118 (10): 2189–2194.
58. Thase M. E. Therapeutic alternatives for difficult-to-treat depression: a narrative review of the state of the evidence. CNS Spectr. 2004; 9 (11): 808–816.
59. Thase M. E., Rush A. J. When at first you don’t succeed: sequential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry. 1997; 58 (13): 23–29.
Резистентная депрессия, лечение которой должно проходить только под наблюдением специалиста — довольно тяжелая болезнь. Резистентная депрессия(не поддающаяся лечению) является одной из разновидностей депрессии.
Ее суть заключается в том, что такая депрессия не исчезает после стандартного метода лечения, а возобновляется через определенное время. Такой вид депрессии встречается у людей, переживавших болезнь больше, чем один раз в жизни, или же людей с .
Сопровождающие факторы, связанные с резистентной депрессией
Болезнь проявляется часто в молодом возрасте. Пациенты плохо реагируют на лечение антидепрессантами, и на протяжении жизненного цикла депрессия часто к ним возвращается.
Плохому результату в лечении способствуют обильное употребление наркотических веществ и алкоголя. Есть большая вероятность рецидива. Среди таких пациентов наиболее часто возникают случаи суицида или его попытки.
Возникают расстройства пищевого тракта, у пациентов появляются булимия, анорексия. Показателем являются панические расстройства, которые плохо поддаются стандартным методам в лечении болезни.
Плохой результат лечения возникает при наличии соматических заболеваниях в сочетании с резистентной депрессией, а иногда и являются причиной депрессии.
Вернуться к оглавлению
Формы резистентности
Абсолютная (первичная) обусловлена клинической болезнью и проявляется ко всем препаратам.
Вторичная форма резистентности — это отрицательная реакция на некоторые лекарственные препараты, ранее принимаемые пациентом. Проявляет себя в виде привыкания к лекарствам, при этом понижает эффективность лечения.
Отрицательная форма бывает очень редко, выражается в непереносимости назначенных препаратов.
Псевдорезистентность — это реакция больного на неправильно назначенное лечение.
Вернуться к оглавлению
Симптомы резистентности
У пациентов наблюдаются постоянная (хроническая) депрессия или психологические патологии. Болеющий человек становится замкнутым в себе, меньше общается с близкими людьми. Страдающий депрессией постоянно одинок и избегает большие шумные компании. Наблюдается ощущение тоски, занижается самооценка, человек постоянно недоволен собой, появляется чувство беспокойства. Среди всех этих факторов часто возникает зависимость от наркотических веществ и алкоголя.
Кроме эмоциональных расстройств, сопутствуют болезни и физиологические симптомы. Возникают расстройства в половой жизни. У пациента снижается аппетит или наоборот, больной «заедает» все переживания, то есть страдает от переедания. Появляется ощущение усталости уже с утра, как только просыпаетесь. Возникают проблемы со сном, подъемы ночью без причины, постоянная бессонница. Нарушается режим дня, и пациент бодрствует среди ночи, а днем хочет спать. При осложнении болезни возникают попытки суицида.
Вернуться к оглавлению
Причины болезни
Причины резистентности разнообразные:
- поставленный диагноз неверен. В этом случае лечащий врач не учел все симптомы болезни, и назначенное лечение не подходит. Несоответственно назначенное лечение не будет давать положительный результат;
- тяжесть болезни. Когда пациент часто страдает депрессией, находится в хронической стадии заболевания, у него появляется так называемый «депрессивный стиль жизни». При этом возникает ослабление организма, снижается уровень энергии;
- схема приема лекарств. Пациент не получает нужного результата от лечения из-за устойчивости к некоторым медикаментозным препаратам;
- внешние факторы. Развитию и формированию рефрактерной депрессии способствует окружающая социальная среда, которая не всегда благоприятна;
- эффективность лечения снижается во время приема других медикаментов. При несоблюдении назначенного режима приема лекарственных средств снижается и результат всего лечения;
- резистентность формируется на генетическом уровне. Организм проявляет толерантность к медикаментам, используемым при депрессивном состоянии человека;
- параллельное заболевание. Депрессия бывает одновременно и с другими заболеваниями, что приводит к ослаблению организма и неэффективности ее лечения.
Вернуться к оглавлению
Лечение депрессивного состояния
Направления психотерапии:
- психотерапевтическая;
- микроволновая;
- разгрузочно-диетическая;
- медикаментозная;
- рентгенотерапия;
- электросудорожная;
- биологическая.
Если один из методов не помогает, их сочетают, что дает хороший результат в лечении даже при сложных случаях.
Самым популярным из методов лечения является медикаментозный. После установления диагноза доктор определяет эффективность назначенного препарата, часто это антидепрессанты. Их прием должен показать хороший результат.
Разные методы психотерапии используются при лечении резистентной депрессии. Довольно часто применяется кратковременная терапия, направленная на результат, помогающая справиться с проблемой.
Если лечение курсом психотерапии не дало положительный результат, попробуйте другой курс. Это могут быть семейная или групповая терапии. Попробуйте обратиться к другому психотерапевту.
Когда вам не помогают психотерапия и медикаментозный метод, можно воспользоваться альтернативными методами лечения, такими как нейротерапевтические методы.
Нейротерапевтические методы:
Глубокая стимуляция мозга(DBS). При этой терапии подаются в мозговую ткань высокочастотные электрические сигналы посредством проводов, подключенных к току через череп.
Стимуляция блуждающего нерва. Происходит электрическая стимуляция мозга с помощью электрода, оборачивающегося вокруг блуждающего нерва на шее.
Электросудорожная терапия (ЭСТ). Вызываются припадки судороги за счет раздражения электрическим током головного мозга человека. Такая терапия является эффективной при облегчении признаков депрессии, но многие сомневаются в ее безопасности.
Транскраниальная магнитная стимуляция мозга. Около головы пациента находится электромагнитная катушка.
