Синдромы с числовыми аномалиями аутосом. Аномалии аутосом

Синдромы этой группы характеризуются множественными врожденными пороками развития, глубокой задержкой психиче­ского и физического развития, сниженной жизнеспособностью. Их классифицируют в соответствии с порядковым номером хро­мосом, гены которых присутствуют в избытке или в недостатке.

Синдром трисомии 21-й хромосомы (синдром Дауна). Симп- томокомплекс, обусловленный избытком генов, локализованных в 21-й хромосоме, описан в 1866 г. Ь. Оо\уп. Этиологическую значимость хромосомной аномалии при этом синдроме подтвер­дили I. Ье,)еипе и др. в 1959 г. В 98% случаев синдром обуслов­лен регулярной трисомией 21-й хромосомы, в 2% -избыточный

хромосомный материал транслоцирован на одну из аутосом (ча­ще из группы Б и О). Может быть также мозаицизм.

Частота болезни Дауна среди новорожденных, по данным различных исследователей, колеблется в пределах 1: 290 - 1: 1935. По мнению I. ОзЬег, среди новорожденных она состав­ляет 1: 765, а в популяции - 1: 4000. Частота транслокацион­ных случаев болезни Дауна в популяции достигает 1: 37 ООО- 48 ООО. С увеличением возраста матери возрастает частота слу­чаев рождения детей с болезнью Дауна. Среди женщин старше 45 лет она составляет 1: 20 - 1: 45 новорожденных, в то время как среди матерей моложе 20 лет - 1: 700 новорожденных. Транслокационный синдром чаще встречается у детей, рожден­ных от молодых матерей.

Патологоанатомические изменения характеризуются недо­развитием мозга и внутренних органов: аномальное строение

головного (микрогирия, пахигирия) и спинного мозга, атрофия мозжечка, задержка процессов миелинизации, нарушения диф­ференциации различных отделов центральной нервной системы, гетеротопии, врожденные пороки сердца (дефект межжелудоч- ковой или межпредсердной перегородки) и крупных сосудов, по­роки развития кишечника, почек, диафрагмальные и пахово­мошоночные грыжи.

Заболевание проявляется с рождения, и диагноз в большин­стве случаев ставится уже в родильном доме. Внешний вид но­ворожденного характерен: череп округлой формы, затылок плос­кий, косой разрез глаз, эпикант, широкая переносица, пятна Брушфильда на радужной оболочке, яркий румянец на щеках, маленькие прижатые к черепу уши; нос маленький, приплюс­нутый; недоразвитие верхней челюсти, готическое нёбо, рот по­луоткрыт, углы его опущены, язык толстый и покрыт попереч­ными бороздами, гипертрофия сосочков языка (рис. 55). Пальцы кистей и стоп укорочены, V палец часто искривлен, синдакти­лия, сандалевидная щель между I и II пальцами на ногах. В 50% случаев выявляются гипоплазия половых органов, эндо­кринные нарушения.

Неврологический статус: выражена общая мышечная гипото­ния, в результате чего увеличен объем пассивных движений. Но­ворожденные вялы, адинамичны, крик слабый, болезненпый, не­редко нарушены сосание и глотание; безусловные рефлексы угнетены. Аномалия развития голосовых связок является при­чиной стридорозного дыхания. При наличии порока сердца могут иметь место повторные приступы асфиксии.

Благодаря характерным внешним признакам диагноз болез­ни Дауна поставить не трудно, за исключением случаев, когда основные симптомы нечетко выражены.

Характерны дерматоглифические изменения: поперечная ла­донная борозда, повышена частота петель на IV и V пальцах, ульнарных петель на I-III пальцах, дуг -■ на IV пальцах,
завитков - на V пальцах, час­тота этих узоров на других пальцах снижена; высокий три- радиус, частота истинпых узо­ров в III межпальцевом проме­жутке на левой руке повышена, на правой - снижена.

Даже при отсутствии сомне­ния в диагнозе следует прово­дить исследования кариотипа с целью выявления транслока­ционных вариантов, обнаруже­ние которых является показа­нием для исследования карио­типа родителей. Если один из родителей является носителем сбалансированной транслока­ции, то последующее деторо­ждение без аптенатального кон­троля кариотипа плода не по­казано.

При стертых формах болезни Дауна иногда выявляется мо- заицизм, когда одна часть сома­тических клеток содержит 46 хромосом, а другая - 47. Для обнаружения мозаицизма ино­гда необходимо провести иссле­дование кариотипа не только в лимфоцитах периферической крови, но и в фибробластах кожи.

Лечение в период новорож­денности сводится к стимули­рующей и общеукрепляющей терапии, профилактике интер- курентных заболеваний, рациональному вскармливанию, ле­чебной гимнастике. В настоящее время с определенным успехом применяют препараты глютаминовой кислоты, церебролизин, ти­реоидин, префизон, аминолои, тиамин, пиридоксин, цианокобала- мин, кальция пангамат, АТФ, ниамид. Наряду с медикаментозны­ми препаратами большое значение при болезни Дауна придается медико-педагогическим мероприятиям и воспитанию двигатель­ных навыков.

Синдром трисомии 18-й хромосомы (синдром Эдвардса). Симп- томокомплекс, обусловленный избытком генов, локализованных в 18-й хромосоме, описан ]. Ей^агйв с соавторами в 1960 г. Частота синдрома составляет 1: 3000 - 1: 4500 живорождений.

Более 70% всех детей с трисомией Е - девочки. Это, вероятно, связано с лучшей их выживаемостью. Девочки живут в среднем 282 дня после рождения, в то время как мальчики только

Синдром Эдвардса чаще всего обусловлен регулярной трисо­мией 18-й хромосомы (47,18+), однако встречаются и трансло­кационные варианты (рис. 56).

Беременность нередко протекает с токсикозом, многоводием. Дети рождаются в асфиксии, несмотря на нормальное течение родового акта. Плацента уменьшена в размерах, с атрофичными дольками и единственной пупочной артерией.

Клиническая картина характеризуется большим полиморфиз­мом симптомов, хотя ни один из них по существу не является специфичным для трисомии Е. Каждая из аномалий может встре­чаться и при других хромосомных аберрациях, однако их соче­тание придает больному довольно характерный внешний вид, что позволяет диагностировать трисомию Е уже в периоде новорожденности еще до цитологического обследования (Л. О. Бадалян и др., 1972).

Дети рождаются очень слабыми, с низкой массой, плохо сосут, не прибавляют в массе. Череп деформирован, долихоцефаличе- ской формы, небольших размеров, затылок выступающий, пря­мая линия скошенного лба и носа, гипертелоризм, эпикант, ми- крофтальмия. Уши низко посажены, асимметричны, недоразви­тие завитка и противозавитка ушной раковины, микрогнатия, гипоплазия нижней челюсти, готическое нёбо, крыловидные складки на коже шеи. Типичными являются флексорные кон­трактуры II и V пальцев кисти: средний и безымянный пальцы согнуты и приведены к ладони, мизинец и указательный накла­дываются на них сверху. Грудина укорочена, таз узкий, валь- гусные стопы, гипоплазия отдельных групп мышц, врожденные вывихи тазобедренных суставов, крипторхизм. Мышечный тонус снижен, безусловные рефлексы угнетены, быстро истощаются. После периода новорожденности прогредиентность в физическом и психическом развитии больных отсутствует.

Прогноз для жизни неблагоприятный, 70% детей погибают в первый месяц жизни.

При патоморфологическом исследовании обнаруживают де­фект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, диафрагмальную грыжу, меккелев дивертикул, стеноз привратника, гидронефроз, дольчатую почку, агенезию почек. В головном мозге находят микрогирию, олигогирию, недоразви­тие мозолистого тела, атрофию нервных клеток мозжечка и крас­ного ядра.

Характерны дерматоглифические изменения: поперечная

складка на ладони, увеличение числа дуг на пальцах, отсутствие пальцевых трирадиусов с, Ь и с1, слабо выраженный узор на ми­зинце, продольная складка стопы.

Окончательный диагноз уста­навливается после цитологиче­ского исследования, когда выяв­ляется наличие целой дополни­тельной 18-й хромосомы или ее фрагмента на одной из аутосом.

Специфического лечения пет. Проводимая общеукрепляющая и стимулирующая терапия ма­лоэффективна.

Синдром трисомии 1)\ (син­дром Патау). Симптомоком- плекс, обусловленный избытком генов, локализованных в 13-й хромосоме, описан Т. Ваг1оНш в 1875 г. В 1960 г. К. Ра^аи установил его этиологическую связь с хромосомной аберраци­ей. Синдром встречается с час­тотой 1: 3000 - 4000 новорож­денных. Среди больных преобла­дают девочки.

с и и н и и > * “

/ ,М« С *" **

Рис. 56. Ребенок с синдромом Эд­вардса:

а - общий вид, б - сгибательная конт­рактура пальцев, в - кариотип

Патоморфологически определяются множественные пороки развития нервной системы и внутренних органов. Мозг неболь­ших размеров, микрогирия, атрофия мозжечка, может отсутство­вать III желудочек, у 50% детей нет обонятельных луковиц и обонятельного тракта, гетеротопия пирамидных клеток; декстра- позиция сердца, дефект межжелудочковой перегородки, откры­тый артериальный проток; поликистоз почек, гидронефроз; сте­ноз общего желчного протока, меккелев дивертикул и другие аномалии желудочно-кишечного тракта, двурогая матка.

Дети рождаются недоношенными, с низкой массой и множе­ственными аномалиями (рис. 57). Характерны: микроцефалия, анофтальмия или микрофтальмия, катаракты, врожденная глу­хота, незаращение мягкого и твердого нёба, колобома радужной оболочки, деформированные низко расположенные уши, флек- сорная деформация пальцев кисти, пупочные и пахово-мошоноч­ные грыжи, крипторхизм, синдактилия, полидактилия, деформа­ция стоп, аплазия корня носа, отсутствие XII ребра, гемангио- мы кожи и др. Длительно сохраняются фетальный и Со\уегз-2 гемоглобин, снижена концентрация НЬ Аг, отмечается незре­лость лейкоцитов. Безусловные рефлексы угнетены. Дети вяло сосут, плохо глотают. Трудности вскармливания усугубляются расщеплением твердого и мягкого нёба. Мышечный тонус сни­жен. Новорожденный ребенок распластан на поверхности - «поза лягушки». Иногда наблюдаются судороги различного ха­рактера (судорога взора, кивки, миоклонические подергивания, тонические судороги). Психомоторное развитие отсутствует. Ре­бенок не реагирует на исследователя, игрушку, звук.

При дерматоглифическом исследовании выявляются харак­терные изменения в виде поперечной складки на ладони, ди­стального осевого трирадиуса, а также дуги у основания боль­шого пальца стопы.

Дети погибают в первые месяцы жизни от сердечно-легоч­ной недостаточности или в судорожном статусе.

При цитогенетическом исследовании в большинстве случаев выявляется регулярная трисомия 13-й хромосомы. В то же вре­мя встречаются добавочные транслоцированные фрагменты, а также центрические свободные фрагменты 13-й хромосомы.

Синдром следует дифференцировать от врожденных пороков развития нехромосомной этиологии.

Лечение симптоматическое.

Синдром трисомии ^2. Симптомокомплекс обусловлен избыт­ком генов, локализованных в 14-й хромосоме. До недавнего времени описывался как вариант синдрома Патау, и лишь с введением в цитогенетику более точных методов идентификации хромосом было установлено их этиологическое различие. Часто­та синдрома в популяции не определена.

Клинически проявляется краниоцефальной дисплазией, де­формацией ушей, высоким узким входом в таз, присутствием рудиментарного XIII ребра, глубокой задержкой психо-моторного развития.

Цитогенетически может быть выявлена либо добавочная 14-я хромосома, либо ее добавочный фрагмент, транслоцированный на одну из аутосом.

Дифференцировать следует от других хромосомных синдро­мов и пороков развития нехромосомной этиологии. Лечение симп­томатическое.

Синдром Лежена (синдром «крик кошки»). Врожденный ком­плекс пороков развития, обусловленный нехваткой генов, лока­лизованных в коротком плече 5-й хромосомы, описан в 1963 г.

I. Ье^еипе и др. Частота синдрома среди новорожденных не уста­новлена, одинаково часто поражаются мальчики и девочки.

В большинстве случаев нехватка (5р-) возникает вследствие простой делеции хромосомы в гаметах одного из родителей. Ре­же она обусловлена сбалансированной транслокацией с участием короткого плеча 5-й хромосомы, носителем которого является отец или мать.

Размеры недостающего участка хромосомы в клетках больно­го могут быть различны, с чем, по-видимому, связана некоторая вариабельность клинических’ проявлений синдрома. Обычно дети рождаются с низкой массой (до 2500 г) даже при доношенной беременности. Наиболее постоянным симптомом, от которого синдром получил свое название, является специфический тембр голоса, напоминающий кошачье мяуканье. Симптом обусловлен особенностями строения гортани, определяемыми ларингоскопи- чески - маленьким вялым надгортанником, имеющим тенден­цию опускаться над голосовой щелью, при этом сами голосовые связки не изменены.

Описанная особенность строения гортани проявляется рентгенологически уменьшением воздушного про­странства над голосовыми связками. С возрастом особенность крика исчезает, но часто остается стридор и склонность к инфек­ционным заболеваниям верхних дыхательных путей, а также такие симптомы, как круглое луноподобное лицо, косой разрез глаз с опущенными наружными углами, эпикант, гипертелоризм, несколько уплощенный нос, низко расположенные ушные рако­вины, впереди которых имеются небольшие (размером 1:3 мм) круглые фиброзные узелки. Мозговой череп относительно малых размеров (микроцефалия), долихоцефальной формы, с высту­пающими лобными буграми. Обычно внешние особенности допол­няются маленькой ретрагированной нижней челюстью и корот­кой шеей с избыточной кожей, формирующей крыловидные складки. В некоторых случаях может быть расщепление губы и (или) твердого нёба либо высокое готическое нёбо и расщепле­ние мягкого нёба. Офтальмологические нарушения проявляются в виде альтернирующего или постоянного косоглазия, астигма­тизма. Среди аномалий развития внутренних органов наиболее часты пороки развития сердца и сосудов, почек. У мальчиков часто бывает гипоспадия. Общая мышечная гипотония, харак­терная для новорожденных с синдромом Лежена, обычно сохра­няется в течение года и более. Больные отстают в психомотор­ном и физическом развитии.

Биохимические нарушения при синдроме Лежена неспеци­фичны: длительное сохранение фетального гемоглобина, некото­рое снижение содержания альбумина в сыворотке крови, умерен­ная аминоацидемия и аминоацидурия.

Дерматоглифически в большинстве случаев определяется по­перечная борозда на обеих ладонях, дистальный трирадиус от­сутствует или его ось находится в положении I.

Средняя продолжительность жизни больных снижена. Боль­ные погибают вследствие сердечной или почечной недостаточ­ности, либо от различных интеркурентных инфекционных забо­леваний.

* При цитогенетическом исследовании обычно выявляется де- леция короткого плеча 5-й хромосомы (рис. 58). Иногда 5-я хро­мосома при рутинном исследовании может казаться интактной или ее короткие плечи могут быть даже увеличенными. С по­мощью методов дифференциальной окраски хромосом в этих случаях обычно удается установить, что в действительности часть короткого плеча 5-й хромосомы представлена фрагментом другой хромосомы, локализованным в необычном месте в резуль­тате транслокации. Может быть кольцевая хромосома 5.

Заболевание следует дифференцировать от других врожден­ных аномалий развития хромосомной и нехромосомной этио­логии. Нозологический диагноз подтверждается кариологическим исследованием с применением одного из методов идентификации хромосом группы В (авторадиографии, флюоресцирующих кра­сителей или специфической обработки для получения «бэн- Динга»).

II)1 к н »*

Ь II Ц Л II И 1!

Рис. 58. Ребенок с синдромом Лежена и его кариотип

Профилактика рождения детей с синдромом Лежена основы­вается на определении кариотипа родителей, у которых был больной ребенок. Наличие сбалансированной транслокации у од­ного из них или мозаицизма по делеции является абсолютным показанием для антенатального определения кариотипа плода при последующих беременностях путем амниоцентеза и иссле­дования амниотических клеток. Исследование кариотипа плода целесообразно также при отсутствии хромосомных нарушений в лимфоцитах и фибробластах кожи родителей, т. к. возможно клональное распространение хромосомной аберрации в гаметах. Сбалансированная транслокация у одного из родителей требует также исследования кариотипа у его кровных родственников с целью выявления круга лиц, несущих транслокацию.

Синдром Вольфа - Хиршорна. Симптомокомплекс, обуслов­ленный нехваткой дозы генов, локализованных в коротком плече 4-й хромосомы, описан в 1965 г. независимо О. Н. \УоШ с со­авторами и К. ШгзсЪогп с соавторами. Частота его в популяции не установлена.

Дети обычно рождаются с малой массой при доношенной беременности, отстают в физическом и психическом развитии. Без­условные рефлексы угнетены. Мышечный тонус снижен. Комп­лекс аномалий включает микроцефалию, гипертелоризм, малень­кие низко расположенные уши, широкий уплощенный нос, рас­
щепление губы и аномалии нёба. Менее постоянно могут быть: асимметрия черепа, сглаженное переносье, дефекты мозгового черепа по средней линии, гемангиомы на бровях, косоглазие, эк­зофтальм, эпикант, птоз, антимонголоидный разрез глаз, дефек­ты радужной оболочки, микрогнатия, крипторхизм, гипоспадия, паховые грыжи, клинодактилия, косолапость, избыток кожи на шее, дисплазия тазобедренных суставов, пороки сердца и вну­тренних органов.

На дерматоглифах выявляют поперечную складку на ладони, дистальный осевой трирадиус, преобладание простых дуг на пальцах, сглаженность дермальных гребешков.

При цитогенетической верификации синдрома выявляется либо простая делеция короткого плеча 4-й хромосомы (4 р-), либо делеция, замаскированная транслоцированным фрагментом (см. синдром Эдвардса), либо кольцевая хромосома 4.

Дифференцировать синдром следует от других хромосомных синдромом и врожденных пороков развития нехромосомной этио­логии. Лечение симптоматическое.

Синдром делеции длинного плеча хромосомы Б. Симптомоком- плекс, обусловленный нехваткой генов, локализованных в длин­ном плече О-хромосомы, описан в 1969 г. К. А11с1егас11се и др. Его частота в популяции не установлена.

Клинически проявляется врожденной гипотрофией, задерж­кой психического и физического развития, микроцефалией, три- гоноцефалией, микрогнатией, большими деформированными уша­ми, гипертелоризмом, выбухающим переносьем, микрофтальмией и птозом. Реже описывают асимметрию лица, выступающие впе­ред зубы и крыловидные складки на шее, различные дефекты строения глаз и расщепление нёба, аплазию и гипоплазию боль­ших пальцев рук, пороки сердца, неперфорированное анальное отверстие. В ряде случаев у «этих больных развивается ретино- бластома.

При цитогенетическом исследовании обычно находят укоро­чение длинного плеча одной из Б-хромосом (1^^) или кольцевую Б-хромосому. Следует отметить, что вариабельность клинических проявлений этого синдрома частично связана с тем, что в одних случаях имеет место нехватка генов 13-й хромосомы, в других - 14-й. Принято считать, что, например, ретинобластома развива­ется только у больных с делецией хромосомы 14-й.

Синдром следует дифференцировать от врожденных пороков развития нехромосомной этиологии и других хромосомных син­дромов.

Синдром делеции короткого плеча 18-й хромосомы. Симпто- мокомплекс, обусловленный нехваткой генов, локализованных в коротком плече 18-й хромосомы. Описан в 1963 г. I. Ве СгоисЬу И др. Синдром включает задержку психического развития, гипотрофию, низкорослость, эпикант, птоз, оттопыренные уши, седловидный нос, «карпий рот», кариес зубов. Менее постоянно описывают шейные крыловидные складки и расщелину лица, мышечную гипотонию, алопецию, малые аномалии пальцев рук и ног - синдактилию, микромелию. Нарушено предречевое и ре­чевое развитие. Больные могут жить длительно. Среди больных преобладают женщины. Патологоанатомически определяется аринэнцефалия и отсутствие мозолистого тела.

Диагноз верифицируется исследованием кариотипа, которое обычно выявляет простую или замаскированную делецию.

Дифференцировать синдром следует от других хромосомных синдромов и врожденных пороков развития и олигофрении не­хромосомной этиологии.

Синдром делеции длинного плеча 18-й хромосомы. Симпто- мокомплекс, обусловленный нехваткой генов, локализованных в длинном плече 18-й хромосомы, описан в 1964 г. I. Бе СгоисЬу и др. Частота в популяции не установлена.

Синдром включает задержку психического развития, микро­цефалию, низкорослость, снижение слуха, деформацию ушных раковин и наружных слуховых проходов, микрофтальмию, ги- пертелоризм, колобомы радужной оболочки, нистагм, ретракцию средней части лица, плоское переносье, «карпий рот», высокое или расщепленное нёбо, аномалии стопы и бедер, клинодакти- лию, пороки сердца, почек, половых органов."

На дерматоглифах определяется поперечная складка на ла­донях и высокая частота завитков на пальцах.

Синдром верифицируется кариологическим исследованием, при котором обнаруживают простую или замаскированную фраг­ментом делецию.

Дифференцировать синдром следует от других хромосомных синдромов и врожденных пороков развития нехромосомной этиологии.

Синдром кольцевой 18-й хромосомы. Симптомокомгшекс, обу­словленный частичной нехваткой генов, локализованных в тело­мерных участках 18-й хромосомы, описан в 1964 г. I. Бе Сго­исЬу и др. Частота в популяции не установлена, однако извест­но, что она не зависит от возраста матерей.

В клиническом плане синдром вариабелен, по-видимому, вследствие различия размеров делеции короткого и длинного пле- чей 18-й хромосомы (см. выше).

Дети рождаются с низкой массой, в дальнейшем резко отстают в физическом и психомоторном развитии. Характерна микроцефа­лия, описывают гипертелоризм, уплощенный затылок, эпикант, деформацию ушей и глухоту, косолапость, синдактилию, аномалии бедер.

Синдром верифицируют кариологическим исследованием. Его следует дифференцировать от других хромосомных синдромов и врожденных аномалий развития нехромосомной этиологии.

Синдром «кошачьих глаз» (синдром Шмида-Фраккаро). Симп- томокомплекс обусловлен избытком генов, локализованных, по- видимому, в 22-й хромосоме. Частота его в популяции не уста- новлена.

Синдром получил название вследствие характерных аномалий глаз в виде антимонголоидного разреза, колобомы радужной и сосудистой оболочек. Другие симптомы: задержка физического и психомоторного развития, гипертелоризм, эпикант, микрофтальм, косоглазие, катаракта, преаурикулярные фистулы, низко распо­ложенные уши, пороки развития мочеполовой и сердечно-сосу­дистой системы, атрезия анального отверстия.

При кариологическом исследовании, по крайней мере в части клеток, обнаруживают маленькую добавочную хромосому.

Синдром дифференцируют с другими врожденными пороками развития хромосомной и нехромосомной этиологии.

Синдром делеции хромосом группы О. Симптомокомплекс, обусловленный недостатком генов, локализованных в 21-й хро­мосоме, включает: антимонголоидный разрез глаз, большие от­топыренные уши, большой нос, мышечную гипертонию, высту­пающий затылок, микрофтальм, широкое переносье, расщепление язычка, пилоростеноз, пороки сердца и других органов, тромбо- цитопению. Больные рождаются с низкой массой, выражены гипотрофия и снижение мышечного тонуса, безусловные рефлек­сы угнетены. Дети отстают в психо-физическом развитии, низко­рослы.

Симптомокомплекс, обусловленный недостатком генов, лока­лизованных в 22-й хромосоме, характеризуется отставанием в психическом развитии, эпикантом, двусторонним птозом, син­дактилией пальцев ног.

Оба синдрома следует верифицировать кариологическим ис­следованием и дифференцировать от других врожденных пороков хромосомной и нехромосомной этиологии.

Синдромы дупликации-делеции с частичной трисомией 9-й хромосомы. Группа врожденных пороков развития, возникающих вследствие несбалансированной транслокации между 9-й хромо­сомой и одной из других аутосом, в результате которой часть генов, локализованных в 9-й хромосоме, имеется в избытке и со­ответственно имеется недостаток части генов другой хромосомы, участвующей в транслокации. Симптомокомплекс, определяемый такой хромосомной аномалией, может варьировать в зависимости от того, каких генов недостает. Однако при этом описывают ряд постоянных симптомов как неспецифических, так и детермини­руемых, по-видимому, частичной трисомией 9-й хромосомы: глу­бокую задержку психического развития, дисплазию лица, эно- фтальм, легкий гипертелоризм, шаровидный нос, аномалии про- тивозавитка ушных раковин, гипоплазию III и IV фаланг пальцев.

ОТВЕТ. Хромосомные болезни - это группа заболеваний, вызываемых изменениями числа (геномные мутации) или структуры (хромосомные аберрации) хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Механизмы возникновения хромосомных болезней - мутации:

геномные (например, болезнь Дауна – трисомия по 21 хромосоме);

хромосомные (например, синдром кошачьего крика).

Полиплоидные мутации приводят к образованию триплоидов (кариотип 69 хромосом) и тетраплоидов (кариотип 92 хромосомы), которые погибают в начале внутриутробного развития. Гетероплоидия может быть в виде моносомии (выживают только с синдромом Шерешевского-Тернера 45,ХО, аутосомные моносомики не выживают) и трисомии (обладают жизнеспособностью по 21 и 22 хромосоме, по Х-хромосоме).

Хромосомные аберрации возникают во время кроссинговера; они обозначают номером хромосомы, короткого или длинного плеча и избытком (+) или нехваткой (-) генетического материала. Например, синдром кошачьего крика: 5р - - это делеция короткого плеча пятой пары хромосом.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом могут возникать на разных этапах:

нарушения в гаметах родителей;

нарушения в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы.

В первом случае хромосомные мутации в гамете одного из родителей (могут происходить как в митозе периода размножения, так и в 1-ом или 2-ом делениях мейоза периода роста и созревания) приводят к подобной аномалии хромосом во всех клетках развивающегося организма, то есть полный мутант . В этом случае у здоровых родителей рождается ребенок с хромосомой аномалией. Во втором случае возникает нарушение вследствие митотического деления бластомеров (дробление бластомера идет по типу митоза, но отсутствует стадия морфологического роста клеток перед новым митозом).

			1) Нормальный митоз во время дробления зиготы.
46 хромосом, 2с	46 хромосом, 2с
Мозаицизм (изменения количества хромосом): 46 хромосом (92 хроматиды) 4с			2) Нарушения во время митоза (при дроблении) – например, одна хромосома не разошлась на хроматиды и образуется два типа бластомеров: с 45 хромосомами и с 47 хромосомами. При последующем дроблении этих клеток возникают две линии (клоны ), сохраняющие особенности аномального кариотипа.
45хромосом, 2с		47хромосом, 2с
45хр. (90 хр-д) 4с		47хр. (94 хр-д) 4с
45хр.2с 45хр.2с		47хр.2с 47 хр. 2с

В зависимости от стадии, на которой произошло нарушение, и интенсивности размножения клеток число этих клеточных популяций (клонов) может быть различным. Остальные клетки, которые ведут начало от нормальных бластомеров, будут иметь неизменный кариотип. Такое явление называется генетическим мозаицизмом. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться патологией всего организма, либо отдельных его органов и систем. При незначительном количестве аномалий клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться. Подобным образом могут образовываться и клоны со структурными аномалиями хромосом.

Структурные аномалии хромосом

Делеция или нехватка – это утрата части хромосомного материала, происходящая в результате двух разрывов и одного воссоединения с утратой сегмента, лежащего между разрывами. Редко встречаются делеции, которые называются «концевой нехваткой» (дефишенси). Такая делеция возникает в результате одного единственного разрыва и часть хромосомы, не несущая центромеры, теряется. Например, 5р - - сидром кошачьего крика.

Кольцевая хромосома – возникает в результате утраты двух теломерных участков с последующим воссоединением разорванных проксимальных концов. Такие хромосомы нестабильны и часто утрачиваются.

Дупликации – удвоение сегмента хромосомы, в результате которого клетка или организм, несущий дупликацию, становятся гипердиплоидными по данному сегменту. Первично дупликация может возникнуть при неравном кроссинговере. Фенотипически дупликации не так неблагоприятны, как делеции.

Изохромосомы – возникают в результате поперечного разрыва хромосом в районе центромеры, при этом образуются две метацентрические хромосомы, у которых оба плеча полностью идентичны. Так как каждая хромосома состоит из совершенно идентичных плеч, она оказывается дупликатной по этому плечу и имеет делецию второго плеча. У человека описаны изохромосомы Х-, У-, 21 хромосомы и др. Фенотипически это всегда сопровождается дефектами развития плода.

Инверсии – структурная аномалия хромосомы, возникающая вследствие двух разрывов, поворота участка между разрывами на 180 0 и соединения разорванных концов в новом порядке. Если в инвертированный участок попадает центромера хромосомы, то такую инверсию называют перицентрической , если инверсия захватывает только плечо хромосомы, то она называется парацентрической . Гены в инвертированной части хромосом лежат в обратном порядке по отношению к исходной хромосоме. Сама по себе инверсия обычно не изменяет фенотип носителя инвертированной хромосомы, однако во время мейоза при гаметогенезе будет образовываться то или иное количество гамет, приводящих потомство к гибели на ранних этапах развития.

Транслокация – обмен сегментами между хромосомами. Различают три типа транслокаций:

реципрокные – взаимный обмен участками негомологичных хромосом;

нереципрокные (транспозиции) – участок хромосомы изменяет свое положение или включается в другую хромосому без взаимного обмена;

центрические (робертсоновские) – происходят при слиянии двух центромер негомологичных акроцентрических хромосом, с образованием одной мета- или субметацентрических хромосом., короткие плечи утрачиваются и образуется сбалансированный кариотип (как правило, короткие плечи акроцентрических хромосом состоят из гетерохроматина);

дицентрические (полицентрические) – слияние двух (или более) фрагментов негомологичных хромосом, несущих участки с центромерами.

В случае гетероплоидии особенно тяжелы моносомии. Моносомии по аутосомам заканчиваются летально еще в первые дни эмбрионального развития или приводят к гибели зародыша на более поздних стадиях (спонтанные аборты). Полные трисомии описаны у человека по большому количеству хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, X, Y. Наиболее изученными синдромами, в основе которых лежат нарушения в системе аутосом (геномные мутации, хромосомные мутации) являются трисомии 21, 13, 18, транслокационная форма Дауна, синдром «кошачьего крика», в системе половых хромосом трисомии XXY, XXX, XYY и моносомия XO.

болезнь дауна

(трисомия 21; 47,XX(XY)+21 )

Диагностика болезни Дауна уже у новорожденного не вызывает затруднений (рис. 5). При болезни Дауна встречается от 9 до 29 соматических аномалий. Чаще при этом синдроме имеются:

· Брахицефальный череп со сглаженным затылком и уплощенным лицом, эпикант;

· Пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке);

· Маленькие недоразвитые ушные раковины;

· Увеличенный «складчатый» язык;

· Широкие кисти с короткими пальцами и укороченными искривленными пятыми пальцами (клинодактилия);

· Поперечная борозда на одной или обеих ладонях («обезьянья складка»);

· Расширенные промежутки между 1 и 2-м пальцами стоп.

Рис.5. Симптомы трисомии 21

Интеллектуальный дефект больных углубляется с возрастом. Известно, что примерно у 60% детей с болезнью Дауна имеются разные формы глазной патологии а у 70% обнаруживают тугоухость.

Большое внимание в последние годы уделяется изучению патогенеза синдрома Дауна. Сегодня предложена объединœенная генетическая гипотеза синдрома Дауна и болезни Альцгеймера. В статусе таких больных выявляется преждевременное старение, преобладание дегенеративных сосудистых нарушений, сахарный диабет, катаракта͵ липофусциноз, амилоидоз, избирательное повреждение холинœергических нейронов в базальных ганглиях, склонность к злокачественным новообразованиям, специфические нарушения слуха и другие признаки, а главное – характерные нарушения интеллекта͵ напоминающие таковые при старческой болезни Альцгеймера.

Использование цитогенетичеcких методов исследования показало, что примерно 80% всœех случаев простой трисомии 21 имеет материнское происхождение и около 20% – отцовское. При этом лишь 20% всœех случаев «материнского» синдрома Дауна обусловлено нерасхождением хромосом 21-ой пары во втором делœении мейоза, а остальные – ошибками первого делœения мейоза.

Болезнь дауна транслокационной формы

Транслокационные формы синдрома Дауна наблюдаются в 3-4% случаев. Число хромосом в данном варианте болезни нормальное – 46, так как дополнительная хромосома 21 транслоцирована на аутосомы 13, 14, 15 и 22 (рис.6)

Синдром Дауна. Данная аномалия является самой частой формой хро­мосомной патологии человека и проявляется трисомией по 21-й паре хро­мосом. Заболевание встречается с частотой 1 из 700-800 новорожденных. Простая трисомия составляет около 95 % от общего числа больных с синдромом Дауна, а 4 % приходится на транслокационный вариант и 1 % на мозаицизм.

В основе болезни Дауна лежит нерасхождение по 21-й паре хромосом либо в яйцеклетке во время мейоза, либо на ранних стадиях дробления зиготы. Кариотип больного при трисомии содержит 47 хромосом, при этом лишней является 21-я хромосома. При транслокационном варианте в кариотипе содержится 46 хромосом, а лишняя 21-я хромосома оказывается транслоцированной чаще всего на хромосому группы D или G. Иногда подобная транслокация в сбалансированном состоянии обнаруживается у одного из родителей (чаще всего у матери). Для такой семьи имеется повышенный риск повторного рождения ребенка с болезнью Дауна, так как в мейозе у таких родителей наряду с нормальными гаметами будут возникать гаметы с несбалансированным кариотипом.

Как правило, клиническая картина трисомного и транслокационного вариантов неразличима. При мозаичном варианте (норма- трисомия) выражен­ность клинических симптомов болезни Дауна зависит от соотношения нор­мального и патологического клонов: чем меньше процент нормальных клеток с 46 хромосомами, тем более выражена клиническая картина.

Рис. 11 Внешний вид больных с синдромом трисомии 21

Мальчики и девочки с бо­лезнью Дауна рождаются с оди­наковой частотой. Масса и длина тела при рождении обычно со­ответствуют доношенному ребен­ку. Голова меньших размеров со скошенным затылком. Лицо плос­кое, с косым монголоидным раз­резом глаз, широкой переносицей, маленьким носом, большим язы­ком, часто не вмещающимся во рту (рис. 11). У больных рот по­луоткрытый, на губах часто тре­щины, могут быть аномалии зубов, ушных раковин. Суставы имеют большую подвижность, пальцы короткие, на ладони пролегает глубокая борозда («обезьянья борозда»). Мышцы гипотоничные, живот увеличен, часто имеются врожденные пороки сердца, груд­ная клетка деформирована. Ум­ственное развитие больных отста­ет, возможно развитие тяжелой идиотии. Синдром Дауна сопро­вождается расстройствами эндок­ринных желез и нарушением об­мена веществ.

Продолжительность жизни больных с синдромом Дауна ог­раничена. Однако при нормализации эндокринных функций и кор­рекции пороков развития продол­жительность жизни может быть удлинена.

Синдром Патау. Этот синдром был описан К. Патау с соавт. (1960) как синдром множествен­ных врожденных пороков разви­тия, сопровождающийся трисомией по 13-й хромосоме (рис. 12). При рождении эти дети имеют ма­лую массу тела, хотя рождаются в срок, у беременных ими женщин отмечается многоводие. Характерен внешний вид больного: окружность черепа уменьшена, низкий лоб, узкие глазные щели, запавшая переносица, типична расщелина губы и неба. Характерна микрофтальмия, помутнение роговицы. Из аномалий костно-мышечной сис­темы наиболее постоянны полидактилия и флексорное положение кистей. Интеллект нарушен, 95 % таких больных умирают в возрасте до года, этому способствуют врожденные пороки сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки), органов пищеварения, поликистоз почек. При синдроме Патау всегда поражены гениталии: у мальчиков обычно отмечается крипторхизм, а у девочек дупликация матки и влагалища.

Рис. 12 Внешний вид больного с синдромом трисомии 13: а- аномалии лица, б- двусторонняя полисиндактилия стоп

Синдром «кошачьего крика». Этот синдром связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы (описан в 1963г.). Плач новорожденных похож на крик кошки, что связано с аномалиями развития гортани и голосовых связок. Дети плохо растут, отстают в психическом развитии. Внешний вид больных имеет особенности: микроцефалия, лицо круглое с гипертелоризмом, микрогнатия, эпикант, уши неправильные и низко расположенные, короткая шея. Врожденные пороки внутренних органов встречаются сравнительно редко, наиболее часто порочно развитым оказывается сердце. Большинство детей умирает в раннем возрасте, однако описаны больные старших возрастов, в частности 55-летняя женщина.

Таким образом, изложенная клиническая картина заболеваний при различных хромосомных нарушениях сопровождается в первую очередь отста­ванием в умственном развитии и множеством пороков развития. Предполо­жительная диагностика возможна на основании клинической картины, а окон­чательный диагноз устанавливается только после исследования хромосомного набора. Всем этим больным необходима консультация врача-генетика.

Аномалии аутосом

Известно три основных клинических синдрома с трисомией по аутосомам. Наиболее распространенным является болезнь Дауна.

а) Болезнь Дауна

Заболевание было описано J. Down в 1866 г., который отметил выраженное снижение интеллекта, сочетающееся с характерным внешним видом больных, разнообразными пороками развития. В России первое описание болезни Дауна сделано П.И. Ковалевским в 1905 г. Среди умственно отсталых детей ~ 10% страдают болезнью Дауна. Оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Патологическая анатомия . При болезни Дауна обнаруживаются разнообразные пороки развития. Характер пороков и их распределение заметно отличаются от характера и частоты пороков в популяции. Среди умерших детей с болезнью Дауна врожденные пороки сердца и магистральных сосудов встречаются ~ в ⅔ случаев. При болезни Дауна часто выявляют пороки развития пищеварительной системы (атрезии разных отделов, мегаколон, мегадуоденум и другие дефекты). Со стороны мочеполовой системы могут быть мегауретер, эктазирование, сужение мочеточника, нередко дольчатость почек, поликистоз и агенезия почек. Отмечаются агенезия легких или их долей.

Головной мозг уменьшен в размерах, лобные доли - недоразвиты, борозды и извилины - недостаточно дифференцированы, нередко имеются аномалии сосудов мозга. Желудочки мозга часто недоразвиты, полости их уменьшены. Могут быть нарушены процессы миелинизации головного и спинного мозга. Отмечается недостаточное развитие клеточных структур в диэнцефальной области. В гипофизе отсутствуют секреторные гранулы, являющиеся показателем активности мозгового придатка.

Клиника . Заболевание обычно распознается уже при рождении: вес ребенка чаще ниже нормы; дети вялые, плохо сосут, крик слабый. Из наиболее часто встречающихся признаков следует отметить неправильную форму черепа, косой разрез глаз, эпикантус, высокое небо, маленькие ушные раковины и их низкое расположение. Характерны диспропорция туловища и конечностей. Часто выражена поперечная кожная складка на ладони. Обращает на себя внимание выраженная гипотония мышц, которая является важным диагностическим признаком, особенно в период новорожденности. Дети развиваются с выраженной задержкой моторных и психических функций. Аномалии физического строения в более старшем возрасте однотипны и проявляются, прежде всего, в строении костной системы. Фигура - приземистая, конечности короткие, плечи опущены, голова наклонена вперед. Почти всегда отмечаются брахицефалическая форма черепа, скошенный затылок; недоразвитие костей носа и верхней челюсти, прогнатизм. Часты аномалии зубов. Рентгенологически обнаруживаются деформации пальцев, особенно V пальца (дисплазия средней фаланги), остеопороз и псевдоэпифизы трубчатых костей, уплощение внутренних краев подвздошных костей, расширение их крыльев, наличие двух ядер окостенения в рукоятке грудины. Кисти рук имеют своеобразное строение - короткие пальцы, искривленный укороченный мизинец.

При неврологическом обследовании обнаруживается слабость конвергенции, сходящееся косоглазие, горизонтальный нистагм, иногда с ротаторным компонентом, асимметрия лица.

Типичным признаком болезни Дауна является снижение интеллекта. Большинство детей имеют снижение интеллекта до степени имбецильности. У всех больных отмечается недоразвитие речи, ограничение ее понимания. Для экспрессивной речи характерна простая фраза: слоговая структура слов нарушена; часто обнаруживается грубое нарушение фонетики шипящих и свистящих звуков. Логико-грамматическая сторона речи затруднена. Чтение и письмо формируются с трудом. Счетные операции резко затруднены. Дети легко отвлекаемы, внушаемы; внимание, память значительно снижены. Механическая память преобладает над смысловой. Абстрактное мышление резко ограничено. Дети с болезнью Дауна, как правило, обучаются в специальных школах.

Состояние эмоциональной сферы больных характеризуется рядом особенностей, отличающихся болезнь Дауна от других форм слабоумия. Дети очень привязаны к близким, ласковы, однако отличаются неустойчивостью настроения с аффективными вспышками, немотивированным негативизмом.

При соматическом обследовании обнаруживаются пороки развития сердечно-сосудистой системы: триада, тетрада и пентада Фалло, гипоплазия легочной артерии, гипоплазия аорты, незаращение боталлова протока, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки.

Цитогенетические исследования . В основе болезни Дауна лежат аномалии хромосомного аппарата. Выделяют 3 варианта хромосомных аномалий. В подавляющем большинстве случаев – это трисомия по 21 паре. Особый интерес представляет тот факт, что дети с болезнью Дауна гораздо чаще рождаются у матерей, возраст которых превышает 35 лет. Анализ вероятности рождения ребенка с болезнью Дауна показывает, что у женщин в возрасте от 19 до 35 лет она изменяется весьма незначительно и не превышает 0,1%. Однако, начиная с 35 лет, вероятность рождения больного ребенка увеличивается, достигая 2 и более процентов между 40 и 50 годами. Возникновение аномального кариотипа при болезни Дауна можно связать с нарушением динамики некоторых фаз мейоза. Риск повторного рождения больного ребенка в случае трисомии остается таким, как и в популяции.

Транслокационный синдром Дауна . Указанный синдром занимает второе место по частоте после трисомии по 21 паре аутосом и составляет 4 - 5% всех случаев этого заболевания. У больных происходит транслокация 21 хромосомы на одну из хромосом группы D или G. Клинических отличий от больных с трисомией не обнаруживается. Диагностическое значение в этих случаях приобретает исследование хромосомного набора у больных детей и их родителей, поскольку вероятность рождения второго ребенка с болезнью Дауна в случае транслокации резко повышается.

Синдром Дауна с мозаицизмом . Третья разновидность хромосомных аномалий при синдроме Дауна - мозаицизм, когда у больного в одних клетках обнаруживается нормальное число, а в других - 47 хромосом - трисомия по 21-й паре хромосом. Частота мозаицизма составляет около 1% от детей с болезнью Дауна.

Клинические черты больных с мозаицизмом во многом определяются соотношением нормальных и аберрантных клеток с трисомией. В одних случаях больные имеют типичные черты болезни Дауна, в других - признаки болезни слабо выражены. Интеллект страдает в меньшей степени, чем у больных с трисомией. Подозрение на мозаицизм возникает при сочетании типичных внешних черт болезни Дауна и довольно сохранного интеллекта.

Причиной возникновения мозаицизма является нерасхождение хромосом на ранних стадиях деления зиготы, что приводит к образованию двух линий клеток - с 46 и 47 хромосомами. У женщин с мозаицизмом рождаются нормальные дети и больные с синдромом Дауна вследствие трисомии по 21-й паре хромосом.

Дерматоглифика . Среди многочисленных изменений при болезни Дауна особое место занимают характерные рисунки кожного рельефа. Кожная поперечная складка, идущая на ладони от радиального до ульнарного края, встречается приблизительно в половине случаев на левой руке. Другим признаком трисомии по 21-й паре хромосом при исследовании кожных рисунков является наличие одной сгибательной складки на мизинце вместо двух, которые обычно отмечаются в норме. При болезни Дауна нарушено соотношение различных типов папиллярных узоров за счет увеличения числа ульнарных петель.

Биохимические и электрофизиологические исследования . При трисомии обычно повышается активность некоторых ферментов в сыворотке крови: кислая и щелочная фосфатаза лейкоцитов, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа эритроцитов, 5-нуклеотидаза лейкоцитов, галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза лейкоцитов, эритроцитов и целой крови. У большинства детей с болезнью Дауна обнаружены изменения содержания аминокислот в крови и моче. Электрокардиографические исследования при болезни Дауна носят различный характер: от легких нарушений проводимости до значительных расстройств сердечного ритма.

Лечение и профилактика . При болезни Дауна показано длительное лечение малыми дозами тиреоидина (по 0,006 г 1 - 2 раза в день детям до 1 года, на втором году - от 0,006 до 0,03 г ежедневно). Благоприятный эффект во многих случаях наблюдался при лечении префизоном (по 0,5-1,0 мл внутримышечно; на курс 30 инъекций). Предложено лечение глютаминовой кислотой, причем более хороший эффект отмечается у заторможенных, вялых детей. Целесообразно применение препаратов, регулирующих обмен веществ: неробол, дианабол и др. Хороший клинический эффект оказывает диета, составленная с учетом биохимических изменений. Показано широкое применение средств общеукрепляющей и стимулирующей терапии: препараты кальция, железа, алоэ. По мере роста ребенка следует должное внимание уделять овладению элементарным навыкам самообслуживания, логопедическим занятиям. Коллектив оказывает на детей с болезнью Дауна благоприятный эффект.

Профилактика. Осуществляется посредством медико-генетической консультации, способствующей определению риска рождения больного ребенка, в частности воздержанию от деторождения в семьях с отягощенной наследственностью - при транслокационном синдроме Дауна.

б) Аномалии аутосом групп D и Е

Описываются синдромы трисомии по 13-15 парам аутосом и 16-18 парам аутосом: трисомии D и Е. Эти синдромы имеют ряд сходных черт с болезнью Дауна.

Синдром трисомии D . Синдром, обусловленный трисомией по 13-15 парам аутосом, встречается в среднем у 1 из 4.000 новорожденных. Для синдрома характерны множественные врожденные уродства: микрофтальмия или анофтальмия, заячья губа, волчья пасть, полидактилия, деформации черепа. Отмечаются разнообразные пороки развития, сердца - декстропозиция, дефект межжелудочковой перегородки и др. Со стороны желудочно-кишечного тракта выявляются огромный желчный пузырь, стеноз общего желчного протока, неполный поворот ободочной кишки. Могут быть пороки развития других органов. Часты пупочные грыжи, гемангиомы кожи. У многих больных - гидронефроз. Позднее выявляются резкое отставание в умственном развитии, повышенный мышечный тонус, нередки судорожные приступы.

Указанные выше врожденные дефекты приводят к ранней смерти больных. Большинство из них (около 70%) умирают в возрасте до 3 месяцев. Причиной смерти обычно является сердечная недостаточность, нарушение дыхания, аспирация, присоединяющаяся пневмония.

Синдром трисомии Е . Синдром трисомии Е встречается несколько чаще по сравнению с синдромом трисомии D: примерно у 1 из 3.000 новорожденных; у девочек в 3 раза чаще, чем у мальчиков. Дети с рождения очень малы, крик слабый. Обнаруживаются микроцефалия, деформации черепа, выступающий затылок, низко расположенные уши, маленькая нижняя челюсть. Характерна полидактилия, указательный палец и мизинец перекрывают III и IV пальцы, нередко - вывихи бедер. На коже часто обнаруживаются гемангиомы. При обследовании внутренних органов отмечаются аномалии развития сердца: дефект межжелудочковой перегородки, незаращение боталлова протока, аномалии почек - подковообразная почка, двойной мочеточник, часто крипторхизм, воронкообразный анус, диафрагмальные грыжи, меккелев дивертикул. При исследовании хромосомного набора устанавливается трисомия в группе Е (лишняя 18-я аутосома). В других случаях обнаруживается сочетание трисомии Е с транслокацией между 18-й аутосомой и хромосомами группы В, С или D. Как и при других трисомиях, отмечается связь между вероятностью рождения больного ребенка и возрастом матери. Частота трисомии Е в спонтанных абортах достигает 3%.

Прогноз неблагоприятный. Большинство больных погибают в первые месяцы жизни. Причины смерти те же, что и при трисомии D.