Алгоритм обследования пациентов с синдромом холестаза. Что провоцирует синдром холестаза

Лабораторные тесты

Клинические лабораторные тесты включают определение активности: АсАТ (аспартатаминотрансферазы); АлАТ (аланинаминотрансферазы); g-ГТП (гамма­глутамилтранспептидазы); ЛДГ (лактатдегидрогеназы); щелочной фосфатазы.

Результаты этих тестов отражают функциональную способность печени, по­этому могут быть использованы в качестве маркеров повреждения печени.

Маркеры повреждения гепатоцитов

Ферменты АсАТ и АлАТ встречаются в клетках различных тканей, причем наибольшая активность АсАТ - в печени, в сердечной и скелетной мускулатуре, в почках. АлАТ находится в основном в цитоплазме клеток печени и, в меньшей сте­пени, в мышечных клетках. Следовательно, содержание этих ферментов в сыво­ротке может быть повышено не только при заболеваниях, ассоциированных с по­вреждением печени, но и при эндокардитах, инфаркте миокарда, мышечно-скелет­ных травмах. В случаях, когда причиной повышения содержания ферментов в кро­ви являются заболевания печени, степень этого повышения позволяет ограничить круг заболеваний для дифференциальной диагностики. Например, наибольшее по­вышение содержания ферментов наблюдается при токсическом, лекарственном, ви­русном и/или ишемическом гепатитах. Степень ферментемии пропорциональна выраженности острого повреждения печени. Увеличение уровня трансаминаз ред­ко превышает 10 000 ME в случаях острого некроза печени при отравлении ацета­минофеном или при ишемическом гепатите. Обычно уровень содержания фермен­тов колеблется от 500 до 3 000 ME, причем преобладание фермента АлАТ над фер­ментом АсАТ свидетельствует в пользу вирусного гепатита. Соотношение АсАТ/АлАТ меньше 1.0 типично для вирусного гепатита, как острого, так и хрони­ческого, а также для внепеченочной обструкции желчных путей. Напротив, увели­чение уровня ферментов до 300 ME и соотношение АсАТ/АлАТ больше 2.0 свиде­тельствуют об алкогольном гепатите.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) содержится в сердечной и скелетной мышцах, в печени, в легких и в клетках крови. Несмотря на то, что определение содержания ЛДГ включено в диагностический минимум, этот показатель недостаточно специ­фичен. Небольшое повышение содержания ЛДГ более типично для гепатоцеллю­лярных заболеваний и менее - для холестатических. Изофермент ЛДГз содержит­ся в печени. Инфаркт миокарда, гемолиз являются примерами повышения ЛДГ внепеченочного происхождения.

Щелочная фосфатаза содержится в печени, костях, плаценте, кишечнике, лей­коцитах. Более 80 % щелочной фосфатазы сосредоточено в печени и костях. Ще­лочная фосфатаза печени связана с внешней поверхностью каналикулярной мемб­раны гепатоцитов. При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания щелочной фосфатазы, но степень ее увеличения значитель­но выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет ус­тановить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника по­вышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение g-глутамилтранспептидазы (g-ГТП), 5"-нуклеотидазы (5"НТ) и сыво­роточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на ка­наликулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. g-ГТП так­же определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степе­ни, в сердечной мышце. Повышение уровня g-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня g-ГТП может наблюдать­ся после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудо­рожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня g-ГТП не уда­ется установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиар­ном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.

Патологический процесс, при котором нарушается экскреция, синтез и поступление желчи в двенадцатиперстную кишку, характеризуется в медицине как холестаз печени (греч. - cholestasis) . При холестазе возможно как частичное замедление тока желчи, так и полная его остановка.

Риску возникновения заболевания подвержена широкая категория людей, в том числе беременные и новорожденные.

Несмотря на то, что этот синдром встречается не так уж часто, выявить его на ранней стадии бывает довольно сложно. Тем не менее, несвоевременная диагностика и лечение холестаза способны вызвать ряд необратимых изменений в организме, основное из которых - острая печеночная недостаточность . Это говорит о высокой степени опасности данного заболевания.

Причины возникновения холестаза

Ввиду обширной классификации известных форм синдрома холестаза причины возникновения его очень разнообразны. Важнейшую роль в патогенезе при этом играют желчные кислоты. Именно из-за их токсичных свойств (а именно - гидрофобности и лиофильности) происходит повреждение тканей печени и, как следствие, дальнейшее развитие заболевания.

Две группы причин развития болезни

1. Нарушение выделения и тока желчи:

• болезнь Кароли (редкое заболевание, при котором желчные протоки расширяются);
• билиарная атрезия;
• различные формы туберкулеза;
• лимфогранулематоз.

1. Нарушение образования желчи:

• интоксикация организма ядами или солями тяжелых металлов;
• прием медикаментов, негативно влияющих на работу печени;
• доброкачественный рецидив холестатического синдрома;
• сердечная недостаточность;
• алкоголизм;
• нарушение микрофлоры кишечника;
• холестаз при беременности;
• гепатиты;
• сепсис.

Классификация

В зависимости от локализации, разделяют холестаз следующих типов:

• внутрипеченочный;
• внепеченочный.

Внутрипеченочная форма развивается на уровне внутренних желчных протоков и гепацитарном уровне и связана с нарушением синтеза желчи, а также ее поступлением в желчные капилляры.

Виды внутрипеченочного холестаза

1. Функциональный (снижение желчного канальцевого тока и уровня выделяемой печеночной жидкости).
2. Морфологический (накопление желчи в протоках и гепатоцитах).
3. Клинический (задержка желчеобразующих компонентов, содержащихся в крови).

Внепеченочный холестаз связан с проходимостью желчных протоков, что обусловливается функциональными и структурными нарушениями желчевыводящей системы.

Подразделения холестаза

1. Острый и хронический (в зависимости от характера заболевания).
2. Желтушный и безжелтушный (исходя из наличия желтухи как симптома).
3. Парциальный и диссоциальный.
   

Чем опасен холестаз печени?

При отсутствии надлежащего лечения холестаз способен вызвать серьезные осложнения. Уже через несколько дней заболевания происходит ряд структурных изменений, обратимых на раннем этапе.

При развернутой форме:

• расширяются желчные капилляры;
• повышается проницаемость клеточных мембран;
• формируются желчные тромбы.

На этом этапе возможны появления:

• микроабсцессов;
• воспалений;
• печеночных розеток;
• желчных инфарктов.

Самая опасная форма - персистирующая. Возникает на более поздних сроках, спустя месяцы и годы болезни. При этом патологические изменения становятся необратимыми, развиваются:

• билиарная форма фиброза ;
• билиарный цирроз.

Запущенные формы холестатического синдрома могут вызывать серьезные осложнения, такие как:

1. Внутреннее кровотечение.
2. «Куриная слепота».
3. Остеопороз.
4. Цирроз печени.
5. Печеночная недостаточность.

Признаки и симптомы холестаза

Избыток желчи, вызванный холестазом, провоцирует появление в организме функциональной патологии печени и внутренних органов, что выражается в лабораторных и клинических проявлениях этого синдрома.

В лабораторных условиях при холестазе выявляются следующие маркеры, связанные, как правило, с изменением кровяной структуры:

1. Рост уровня холестерина.
2. Рост уровня билирубина.
3. Увеличение активности щелочной фосфатазы.
4. Повышение уровня желчных кислот.
5. Повышение уровня меди.
6. Обилие уробилиногена в моче.

Стандартные биохимические методы исследования позволяют выявить признаки лишь на поздних этапах развития заболевания, когда уровень поступающей желчи снижается более чем на 20%. При этом выявленные изменения важно рассматривать в совокупности, поскольку изолированная их интерпретация может послужить причиной ошибочного диагноза.

Клиническая симптоматика, в зависимости от формы заболевания, может варьироваться от латентной до ярко выраженной. Степень выраженности тех или иных симптомов определяется тремя факторами:

1. Избыток желчи в крови и тканях.
2. Дефицит желчи в кишечнике.
3. Токсичное воздействие желчной массы на каналы и клетки печени.

Вне зависимости от формы холестаза, симптомы и признаки заболевания имеют общий клинический характер:

1. Возникновение кожного зуда.
2. Изменение цвета мочи и кала (светлый кал, моча «пивного» цвета).
3. Увеличение размера печени.
4. Холестаз желчного пузыря (холецистит).
5. Желчные колики.
6. Запоры.
7. Горечь во рту.
8. Желтуха.

Хронический холестаз способен вызвать органическое поражение костных тканей (печеночная остеодистрофия), что приводит к ломкости костей даже при незначительных травмах.

Методы диагностики холестаза

Признаки холестатического синдрома выявляются на основании данных:

• анамнеза;
• пальпации;
• характерных симптомов заболевания, обнаруженных в результате сдачи анализов.

При холестазе указать на симптомы заболевания позволят:

• щелочная фосфатаза;

Пальпация проводится путем ощупывания области печени для установления ее:

• объема;
• плотности;
• болезненности.

Установить застой желчи в каналах позволяет ультразвуковое исследование, а расширение желчных протоков выявляет холангинография. Локализация поражения тканей определяется холесцинтиграфией, где применяется меченая технецием иминодиуксусная кислота.
Фото: Дифференциальная диагностика Исключив вероятность возникновения внепеченочного холестаза, можно провести биопсию печени для установления внутрипеченочной формы заболевания.

Лечение холестаза

При возникновении малейших подозрений на заболевание пациенту следует незамедлительно обратиться к гастроэнтерологу, который назначит диету и курс лечения.

Синдром холестаза характеризуется повышением содержания в крови всех компонентов желчи.

Содержание билирубина в крови прогрессивно увеличивается обычно в течение первых 3 недель холестаза, преимущественно за счет конъюгированной фракции. При уменьшении выраженности холестаза уровень билирубина в крови начинает достаточно медленно понижаться в связи с тем, что за время существования холестаза в крови образуется билиальбумин (билирубин, связанный с альбумином).

Чрезвычайно характерно увеличение содержания в крови щелочной фосфатазы. Однако при оценке ее уровня в сыворотке крови следует учитывать, что он может быть увеличен не только при патологии гепатобилиарной системы. Щелочная фосфатаза попадает в кровь из четырех источников: печени, костной ткани, кишечника и плаценты.

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови возможно при следующих физиологических состояниях:

• беременность (2-3 триместр), в основном за счет поступления фермента в кровь из плаценты;
• переливание плацентарного альбумина;
• подростковый период - за счет быстрого роста костей в длину

Уровень щелочной фосфатазы в крови повышается также при поражении костной ткани, связанном с:

• болезнью Педжета;
• рахитом;
• почечно-тубулярной остеомаляцией;
• хронической почечной недостаточностью;
• гиперпаратиреозом;
• остеосаркомой;
• метастазами злокачественных опухолей в кости;
• миеломной болезнью;
• переломами костей;
• асептическими костными некрозами.

Повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови наблюдается также при акромегалии (костная щелочная фосфатаза), аденоме поджелудочной железы, сердечной недостаточности (при нарушении функции печени), при ишемическом и язвенном колитах (кишечная щелочная фосфатаза), при лимфомах и лейкозах (вследствие поражения печени и костей).

Важно знать, что повышение активности щелочной фосфатазы в крови является высокочувствительным тестом не только при холестазе, но также при гранулематозных заболеваниях печени: саркоидозе, туберкулезе, а также при абсцессах и опухолях печени.

5-Нуклеотидаза располагается преимущественно в желчных капиллярах, мембранах органелл гепатоцитов и мембранах синусоидов. По сравнению со щелочной фосфатазой, 5-нуклеотидаза более специфичный фермент, так как уровень его при заболеваниях костей и нормальной беременности не меняется.

Лейцинаминопептидаза является протеолитическим ферментом, гидролизирующим аминокислоты, имеется во многих тканях, но наибольшее количество содержится в печени, в желчном эпителии. Лейцинаминопептидаза считается характерным маркером синдрома холестаза, уровень ее в крови при заболеваниях костей не повышается, но прогрессивно растет по мере увеличения срока беременности.

у-Глютамилтранспептидаза (ГГТП) высокочувствительный фермент, отражающий холестаз. Следует учитывать, что этот фермент содержится в печени, почках, поджелудочной железе. Его активность повышается также при алкогольном поражении печени, раке печени. Активность ГГТП во время нормальной беременности не повышается.

Повышение уровня липидов в крови - характерный признак холестаза. В крови увеличивается содержание холестерина, триглицеридов (преимущественно за счет фракции липопротеинов низкой плотности), фосфолипидов. Следует учитывать, что при чрезвычайно тяжелом поражении печени синтез холестерина в печени нарушен и поэтому гиперхолестеринемии может не быть.

Инструментальная диагностика холестаза

• УЗИ печени и желчевыводящих путей: первоочередной метод исследования при синдроме холестаза, выявляет характерный признак блокады желчных путей - расширение желчных протоков над местом препятствия для оттока желчи (камень или сужение). При наличии камня или опухоли в области общего желчного протока его ширина выше места препятствия - более 6 мм.
• Эндоскопическая ретроградная холангиохрафия (ЭРХГ): применяется после обнаружения расширения протоков при УЗИ. Этапы ЭРХГ включают фибродуоденоскопию, канюлирование большого дуоденального сосочка, введение контрастного вещества (верографина) в желчные и панкреатические ходы с последующей рентгенографией. ЭРХГ позволяет диагностировать опухоли и камни вне- и внутрипеченочных желчных путей, первичный склерозирующий холангит, для которого характерны стриктуры внутри- и внепеченочных ходов, чередующиеся с участками нормальных или несколько расширенных протоков.
• Чрескожная чреспеченочная холангиография выполняется при невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей. При использовании этого метода желчные протоки выявляются в направлении физиологического тока желчи и поэтому можно увидеть место обструкции желчных путей.
• Холесцинтиграфия с гемидиноуксусной кислотой, меченой технецием 99Тс: позволяет локализовать уровень поражения -внутри- или внепеченочный.
• Пункционная биопсия печени: может быть произведена после исключения обструетивного внепеченочного холестаза, а также при исключении наличия камней в печеночных протоках с помощью УЗИ и холангиохрафии. С помощью биопсии печени возможна диагностика различных вариантов гепатита, холангита (в частности первичного склерозирующего холангита).
• Магниторезонансная холангиография: стала применяться в последние годы, ее диагностическая ценность аналогична рентгеноконтрастной холангиографии.

Наибольшие дифференциально-диагностические трудности возникают при внутрипеченочном холестазе. Важнейшее практическое значение в этой группе имеют острые и хронические гепатиты, протекающие с холестатическим синдромом, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, лекарственный холестаз (диагностируется на основании связи развития холестаза с приемом лекарств, улучшении после отмены этих препаратов).

Для цитирования: Кан В.К. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗА // РМЖ. 1998. №7. С. 8

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).

Any abnormal process in the liver may be accompanied by cholestasis. Extrahepatic cholestasis results from mechanical obstruction of the bile ducts. If the underlying cause of cholestasis is known, etiological treatment is possible. Diets should be corrected; substitution therapy is performed if hypovitaminosis occurs; ursodeoxycholic acid is the drug of choice in unobstructive cholestasis. Particular emphasis should be placed on the treatment of itch that greatly deteriorates the quality of patients" life (even resulting in suicidal attempts).

В.К. Кан - клиника терапии и профессиональных заболеваний Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

V.K.Kan - Clinic of occupational disease therapeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Синдром холестаза

Определение

Холестаз - уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка.
При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев-лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Классификация

Холестаз разделяется на вне- или внутрипеченочный, острый или хронический, желтушный или безжелтушный.
Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока.
Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым). В одних случаях этиологические факторы холестатического поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других - нет (первичный билиарный цирроз - ПБЦ, первичный склерозирующий холангит - ПСХ).
При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз Х) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.

Патогенез

Образование желчи включает в себя ряд энергозависимых транспортных процессов: захват компонентов желчи (желчных кислот, других органических и неорганических ионов), перенос их через синусоидальную мембрану, внутри клетки, далее через канальцевую мембрану в желчный капилляр. Транспорт компонентов желчи зависит от нормального функционирования белков-переносчиков, встроенных в синусоидальную и канальцевую мембраны (в том числе Na + , K + -АТФазы, переносчиков для желчных кислот, органических анионов и др.).
В основе развития холестаза лежат нарушения транспортных процессов. К клеточным механизмам холестаза относятся:
. нарушение синтеза Na + , K + -АТФазы и транспортных белков или их функции под влиянием ряда повреждающих факторов - желчных кислот, медиаторов воспаления (цитокинов - фактор некроза опухоли, интерлейкин-1b и др.), эндотоксина, эстрогенов, лекарств и др.,
. изменения липидного состава/проницаемости мембран,
. нарушение целостности структур цитоскелета и канальцев (микрофиламентов, обусловливающих моторику канальцев).
При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия более 15 - 25 см вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).
Лекарственный холестаз

Группы	Препараты
Психотропные	Хлорпромазин, диазепам
Антибактериальные	Эритромицин, ампициллин, нитрофураны, триметопримсульфаметоксазол
Гипогликемические	Хлорпропамид, толбутамид
Антиаритмические	Аймалин
Антидепрессанты	Карбамазепин, амитриптилин
Иммуносупрессанты	Циклоспорин А
Антигельминтные	Тиабендазол
Оральные контрацептивы	Эстрогены
Анаболические стероиды	Тестостерон, метилтестостерон

Таблица 1. Опорные пункты в диагностике внутрипеченочного холестаза

Гепатоцеллюлярный холестаз
Вирусный гепатит	Факторы риска заражения вирусами; продромальный период (при остром гепатите ); маркеры вирусов гепатита (A, B, C, G), Эпштейна - Барр, цитомегаловируса, биопсия печени
Алкогольный гепатит	Злоупотребление алкоголем; "алкогольный орнамент", большие размеры печени; биопсия печени
Лекарственный холестаз	Связь холестаза с приемом лекарства (в течение 6 нед); улучшение после отмены лекарства (не всегда), биопсия печени
Доброкачественный рецидивирующий холестаз	Раннее начало, рецидивы холестаза; межрецидивные периоды, отсутствие изменений при холангиографии и биопсии печени в межрецидивный период, наследственный анамнез
Наследственные метаболические нарушения	Раннее начало, наследственный анамнез, нормальный уровень ГГТ, атипичные желчные кислоты в моче
Поражение желчных протоков
Атрезия	Ранне начало, наследственный анамнез; биопсия печени
ПБЦ	Преобладают женщины; в начале заболевания зуд; большие размеры печени, антимитохондриальные антитела; иммуноглобулин класса М; биопсия печени
ПСХ	Сочетание с неспецифическим язвенным колитом; холангиография (ЭРХГ), биопсия печени

Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Токсичность желчных кислот зависит от степени их липофильности (и соответственно гидрофобности). К гепатотоксичным относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту, синтезирующуюся в печени из холестерина), а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишке из первичных под действием бактерий). Основным звеном в развитии некрозов гепатоцитов считают повреждение под влиянием желчных кислот мембран митохондрий, что приводит к уменьшению синтеза АТФ в клетке, повышению внутриклеточной концентрации кальция, стимуляции кальцийзависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита.
Таблица 2. Лечение кожного зуда

Препарат	Доза мг/сут	Механизм действия	Побочное действие
Налмефен	5 - 80	Блокада опиатных рецепторов ЦНС
Налоксон	20 (в/в)
Ондансетрон	8 (в/в)	Блокада серотониновых рецепторов
S-аденозил-	1600 - 2400	Участие в реакциях трансметилирования
L- метионин	600 - 800(в/в)	и трансульфурирования - детоксикация
Терфенадин	60	Блокада Н 1 -периферических рецепторов
Хлорфенирамин
Фенобарбитал	5 (на 1 кг)	Индукция ферментов микросом возможно угнетение ЦНС	Угнетение ЦНС
Рифампицин	до 10 (на 1 кг;	То же	Токсический гепатит
	150 - 450 мг/сут)
Холестирамин	4 - 16 г/сут	Связывание пруритогена в кишечнике (возможно ухудшение всасывания)	Ухудшение всасывания
Колестирол	5 - 10 г/сут	То же

С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов - "запрограммированную смерть клетки" (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых трипсиноподобных ядерных протеаз-эндонуклеаз и деградацией ДНК), а также аберрантную, не наблюдаемую в норме, экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которая может быть фактором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.
Повреждение гепатоцитов уменьшается за счет перемещения канальцевых белков-переносчиков желчных кислот в синусоидальную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоцита и направленность транспорта желчных кислот, предотвращается накопление желчных кислот в цитоплазме.

Морфологическое исследование

При световой микроскопии ткани печени морфологические изменения, обусловленные непосредственно холестазом, включают билирубиностаз в гепатоцитах, купферовских клетках, канальцах, а также разнообразные неспецифические изменения: расширение, фиброз портальных трактов, пролиферацию протоков (вследствие митогенного влияния желчных кислот), баллонную ("перистую") дегенерацию гепатоцитов (из-за наличия желчьсодержащих везикул), лимфогистиоцитарную инфильтрацию, некрозы гепатоцитов. При разрывах междольковых желчных протоков выявляются скопления желчи. Все указанные изменения носят неспецифический характер и не зависят от этиологии холестаза.
Морфологические признаки холестаза:

депозиты билирубина в канальцах, гепатоцитах, макрофагах

Изменения:
- желчных протоков (пролиферация,
- десквамация эпителия, фиброз)
- портальных трактов (склероз)
- долек
"перистая дегенерация" гепатоцитов
фокальные и ступенчатые некрозы
лимфогистиоцитарные инфильтраты
депозиты меди
При внепеченочном холестазе пролиферация желчных протоков и изменения гепатоцитов развиваются уже через 36 ч после обструкции желчных протоков. Примерно через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза.
Скопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в желчных протоках, а также в синусоидах могут свидетельствовать о восходящем бактериальном холангите.
Изменения в биоптате печени в ранних стадиях при некоторых формах внутрипеченочного необструктивного холестаза могут отсутствовать - "холестаз минимальных изменений". При разрешении холестаза морфологические изменения могут подвергаться обратному развитию. При длительном холестазе формируется билиарный цирроз (по структуре мелкоузловой).

Клинические проявления

Основные клинические проявления холестаза (как острого, так и хронического) - зуд кожи, желтуха и нарушение всасывания.

Клинические признаки холестаза:
. желтуха
. ахоличный стул
. зуд кожи
. нарушение всасывания жиров
стеаторея
похудание
гиповитаминоз
А ("куриная слепота")
D (остеопороз, остеомаляция, кифоз, переломы)
Е (мышечная слабость, поражение нервной системы - дети)
К (геморрагический синдром)
. ксантомы
. гиперпигментация кожи
. холелитиаз
. билиарный цирроз (портальная гипертензия, печеночная недостаточность)
Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (> 80%) и не всегда являются ранними признаками. Зуд значительно ухудшает качество жизни пациентов (вплоть до суицидальных попыток). Природа его окончательно не ясна. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены) синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывается с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. В то же время не удается выявить прямую корреляцию между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке. Эндогенные опиатные пептиды могут вызывать зуд, воздействуя на центральные нейротрансмиттерные механизмы (косвенным подтверждением этого может служить уменьшение или исчезновение зуда при применении антагонистов опиатных рецепторов).
Маркерами хронического холестаза являются ксантомы (плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине), отражающие задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, в рубцах. Могут поражаться оболочки сухожилий, кости, периферические нервы. Локальные скопления ксантомных клеток обнаруживаются в печени. Образованию ксантом предшествует гиперхолестеринемия выше 450 мг/дл на протяжении 3 месяцев и более. Ксантомы могут подвергаться обратному развитию при снижении уровня холестерина (устранение холестаза, печеночно-клеточная недостаточность).
Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудания, дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи. Цвет стула является надежным индикатором обструкции желчевыводящих путей (полной, интермиттирующей, разрешающейся).
Дефицит витамина D является одним из звеньев печеночной остеодистрофии (при хроническом холестазе). Поражение костей (остеопороз, реже остеомаляция) может проявляться тяжелым болевым синдромом в грудном или поясничном отделе позвоночника, спонтанными переломами при минимальных травмах, особенно ребер, компрессионными переломами тел позвонков. Патология костной ткани усугубляется нарушением всасывания кальция (связывание кальция с жирами в просвете кишечника, образование кальциевых мыл). В патогенезе остеопороза при хронических холестатических заболеваниях печени помимо витамина D участвуют многие факторы: кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны, внешние факторы (обездвиженность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы), уменьшение пролиферации остеобластов под действием билирубина. Гиповитаминоз D усугубляется при неадекватном поступлении витамина D с пищей и недостаточном пребывании на солнце.
Отражением дефицита витамина К (необходимого для синтеза в печени факторов свертывания) служат геморрагический синдром и гипопротромбинемия, которые достаточно быстро купируются при парентеральном введении витамина К.
Клинические проявления дефицита витамина Е наблюдаются преимущественно у детей и включают мозжечковую атаксию, периферическую полинейропатию, дегенерацию сетчатки. У взрослых больных уровень витамина Е всегда снижен при уровне билирубина сыворотки более 100 мкмоль/л (6 мг/дл), однако специфические неврологические синдромы не развиваются. При истощении печеночных запасов витамина А могут развиться нарушения темновой адаптации ("куриная слепота").
Длительный холестаз может осложниться образованием камней в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическую триаду составляют боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, желтуха).

При формировании билиарного цирроза обнаруживаются признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Особенностями билиарного цирроза (в отличие от других видов цирроза) являются большие размеры печени, зеленый цвет и гладкая или мелкозернистая ее поверхность при лапароскопии или лапаротомии, узелки на поверхности печени четко очерчены.
В ряде случаев при наличии выраженной инфильтрации и фиброза желчных протоков и портальных трактов (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) портальная гипертензия (спленомегалия, ультразвуковые признаки) может развиваться и в отсутствие цирроза печени (по пресинусоидальному механизму).
Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными. При длительности холестатической желтухи 3 - 5 лет развивается печеночно-клеточная недостаточность.

В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов желчи, прежде всего желчных кислот (не рутинный тест). Уровень билирубина сыворотки (конъюгированного) повышается в течение первых 3 нед холестаза, а затем колеблется, сохраняя тенденцию к увеличению. При разрешении холестаза уровень билирубина снижается постепенно, что связано с образованием в сыворотке билиальбумина (билирубина, ковалентно связанного с альбумином).
Маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидаза - ГГТ (вследствие усиления синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), а также лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.
При хроническом холестазе повышается уровень липидов (непостоянно): холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов, в основном за счет фракции низкой плотности. Несмотря на высокое содержание липидов сыворотка не имеет молочного вида, что обусловлено поверхностно-активными свойствами фосфолипидов, поддерживающих другие липиды в растворенном состоянии. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.
Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза. В то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой - более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите).
В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ-сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В12). В редких случаях (см. ниже) остается нормальным уровень ГГТ.

Диагностические подходы

При обследовании больного с холестазом необходимо разграничение внутри- и внепеченочного холестаза на основании тщательного сбора анамнеза и объективного обследования. Прежде всего обязательным является исключение "хирургического" внепеченочного холестаза, который может протекать под маской "терапевтического" внутрипеченочного холестаза. В то же время результаты клинических и биохимических исследований при внутри- и внепеченочном холестазе могут быть сходными. В некоторых случаях внепеченочная обструкция ошибочно расценивается как внутрипеченочный холестаз и наоборот.
В пользу механической обструкции с развитием желчной гипертензии могут свидетельствовать боли в животе (наблюдается при камнях в протоках, опухолях), наличие пальпируемого желчного пузыря. Лихорадка и ознобы могут являться симптомами холангита у больных с камнями в протоках или стриктурами желчевыводящих путей. Плотность и бугристость печени при пальпации может отражать далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени (первичное или метастатическое).
Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, позволяющего выявить характерный признак механической блокады желчных путей - надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм). При выявлении расширения протоков показано проведение холангиографии.
Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используется чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография в диагностике холестаза неинформативна.
В отсутствие ультразвуковых признаков расширения желчных протоков дальнейшее обследование определяется клиническими данными.
При подозрении на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит) выполняют ЭРХГ. При отсутствии изменений возможно проведение биопсии печени.
При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз поможет биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, необходимо проведение ЭРХГ.
Биопсия печени может быть проведена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (НIDA). Перспективным является применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.

Причинами внепеченочного обструктивного холестаза являются камни общего желчного протока, поражение поджелудочной железы (рак или другой объемный процесс в головке железы: киста, абсцесс), поражение дуоденального сосочка (стеноз, опухоль), опухоли желчных протоков (холангиокарцинома, метастатические), в т.ч. в области бифуркации главных внутрипеченочных протоков, ПСХ (см. ниже), посттравматические стриктуры протоков (после операций, повторных желчных колик с отхождением камней - вторичный склерозирующий холангит), инфекции желчных протоков (описторхоз). Доброкачественные стриктуры протоков и холангиокарцинома могут являться причиной обструкции протоков при ПСХ. Подозрение на холангиокарциному возникает при протяженности стриктур более 1 см, значительном надстенотическом расширении протоков с наличием полиповидных масс внутри, повышении уровня карциноэмбрионального антигена (CEA) и карбоангидратного антигена 19-9 (СА 19-9).

Поражение крупных желчных протоков при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков

В некоторых случаях поражение внепеченочных протоков не сопровождается расширением внутрипеченочных протоков, симулируя внутрипеченочный холестаз. Отсутствие расширения протоков при наличии механического холестаза может наблюдаться при недавней обструкции, интермиттирующей обструкции камнем общего желчного протока, выраженном склерозе стенок протоков (первичном и вторичном склерозирующем холангите) циррозе или фиброзе печени.
Внутрипеченочный холестаз (при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков)
Причины внутрипеченочного холестаза не всегда очевидны. Гепатоцеллюлярный холестаз развивается при воспалительных и невоспалительных поражениях печени. Выделяют холестатические варианты острого (чаще) и хронического гепатита различной этиологии: вирусного (особенно вызванного вирусами гепатита А, С, G, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна - Барр), алкогольного, лекарственного, аутоиммунного гепатита.
Лекарства, вызывающие холестатическое поражение печени, относятся к разным группам: психотропные (хлорпромазин, диазепам), антибактериальные (эритромицин, нитрофураны, сульфаниламиды), антидепрессанты (карбамазепин), гипогликемические (хлорпропамид, толбутамид), антиаритмические (аймалин), иммуносупрессанты (циклоспорин А), антигельминтные (тиабендазол). Холестаз может быть острым или хроническим, развиваясь через несколько дней - недель приема. При прекращении приема препарата выздоровление может быть длительным, до нескольких месяцев и даже лет; в ряде случаев поражение печени прогрессирует с развитием цирроза печени (например, при нитрофурановом поражении). Необходимо контролировать лечение для своевременной отмены препарата.
Холестазом могут сопровождаться невоспалительные поражения печени (амилоидоз, нарушения кровообращения, в том числе при застойной печени, тромбозе печеночных вен, шоковой печени).
При вирусном гепатите холестаз является фактором неблагоприятного ответа на противовирусную терапию a-интерфероном. Токсичные желчные кислоты ингибируют сигнальные механизмы интерферона (индукцию антивирусных белков в клетке) путем прямого блокирования антивирусных белков в гепатоцитах и мононуклеарных клетках крови, угнетения транскрипции антивирусных белков.

Причины внутрипеченочного холестаза: Синдром "исчезающих желчных протоков" (дуктопения) Атрезия (гипоплазия) внепеченочных протоков внутрипеченочных протоков синдромная (Аладжилля) несиндромная ПБЦ ПСХ Саркоидоз Холангит инфекции бактерии (кисты протоков) вирусы (цитомегаловирус) простейшие (криптоспоридии) лекарства (тиабендазол) Гистиоцитоз Х Муковисцидоз Реакция отторжения трансплантата Болезнь"трансплантат против хозяина" Идиопатическая дуктопения взрослых Холангиокарцинома Гепатит (острый, хронический) вирусный алкогольный лекарственный аутоиммунный дефицит a 1 -антитрипсина (новорожденные) Амилоидоз Нарушения кровообращения застойная печень тромбоз печеночных вен

Классическими примерами синдрома "исчезающих желчных протоков" являются ПБЦ, ПСХ - аутоиммунные деструктивные холангиты неизвестной этиологии, при которых основную массу воспалительных клеток вокруг протоков составляют цитотоксические Т-лимфоциты. При ПБЦ мишенью поражения являются мелкие внутрипеченочные желчные протоки, 70% больных составляют женщины, средний возраст 50 лет. Начальные проявления наблюдаются, как правило, в возрасте старше 30 лет. Постоянным спутником ПБЦ является синдром Шегрена (75% случаев); у 20% больных выявляют поражение щитовидной железы. Серологическим маркером ПБЦ являются антимитохондриальные антитела (анти-M2, аутоантиген E2-компонент пируватдегидрогеназы внутренней мембраны митохондрий). Морфологическими особенностями холангита при ПБЦ являются гранулемы, тесно связанные со стенкой желчных протоков. При ПСХ поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки. Болеют преимущественно мужчины молодого возраста (2/3 больных, средний возраст 40 лет), заболевание может поражать детей (в том числе первого года жизни) и стариков (80 лет и старше). У 50 - 70% больных наблюдается сочетание ПСХ с неспецифическим язвенным колитом, у 10 - 13% - с болезнью Крона, у 10 - 25% - изолированная форма ПСХ. Серологическая диагностика ПСХ не разработана. Основной метод диагностики - ЭРХГ; выявляют множественные стриктуры протоков, чередующиеся с нормальными или слегка расширенными протоками ("четкообразная картина"), а также неровность контуров протоков. Морфологической особенностью ПСХ является выраженный склероз стенок протоков и вокруг протоков со сдавлением просвета протоков вплоть до полного исчезновения (облитерирующий склероз). Специфичные для ПБЦ и ПСХ признаки при биопсии печени выявляются нечасто (10 - 30% случаев), что обусловлено неравномерностью поражения протоков. Тем не менее биопсия печени необходима для подтверждения диагноза (при выявлении специфичных признаков), для установления стадии поражения (наличие цирроза); в диагностике ПСХ с преимущественным поражением мелких внутрипеченочных протоков (которое невозможно выявить при холангиографии) биопсия печени является методом выбора. Течение ПБЦ, ПСХ неблагоприятно у большинства больных с формированием билиарного цирроза. У 20% больных ПСХ развивается холангиокарцинома.
В группу заболеваний, составляющих синдром "исчезающих желчных протоков", входят также:
. аутоиммунный холангит (соответствующий по морфологическим, клиническим проявлениям первичному билиарному циррозу, но отличающийся отсутствием антимитохондриальных антител),
. хроническая реакция отторжения трансплантата, болезнь "трансплантат против хозяина",
. саркоидоз,
. холангит известной этиологии (при цитомегаловирусной инфекции, криптоспоридиозе на фоне иммунодефицитных состояний, в том числе СПИДа),
. рецидивирующий бактериальный холангит при инфицировании кист внутрипеченочных протоков (болезни Кароли),
. формы холестаза, которые наблюдаются преимущественно у детей, однако в последнее время все чаще описываемые у подростков и взрослых, такие как атрезия или гипоплазия желчевыводящих путей (внепеченочных, внутрипеченочных или в сочетании) и муковисцидоз. Атрезия/гипоплазия желчевыводящих путей рассматривается как деструктивный холангит с ранним началом в ответ на неустановленный этиологический фактор (возможно, внутриматочную или постнатальную вирусную инфекцию, лекарства). В основе муковисцидоза лежит обтурация желчных путей гипервязкой желчью в результате генетически обусловленного нарушения транспорта хлора.
В круг дифференциального диагноза синдрома "исчезающих протоков" входит так называемая идиопатическая дуктопения взрослых. Диагноз устанавливается при выявлении деструктивного холангита, дуктопении (при морфологическом исследовании печени должно быть изучено не менее 20 портальных трактов); необходимо исключение всех причин внутрипеченочного и внепеченочного холестаза, в том числе опухоли печени, а также хронических воспалительных заболеваний кишечника. Нозологическая самостоятельность идиопатической дуктопении взрослых окончательно не установлена (возможно, она представляет собой одну из ранее указанных форм деструктивного холангита).
Нарушения метаболизма желчных кислот на этапе синтеза в печени или на одном из этапов энтерогепатической циркуляции могут являться непосредственной причиной холестаза. К редким наследственным формам холестаза относятся синдром Саммерскилла и болезнь/синдром Байлера (патологический ген находится на хромосоме 18). Доброкачественный рецидивирующий семейный холестаз, или синдром Саммерскилла, характеризуется повторными эпизодами холестатических желтух, начиная с раннего возраста, и благоприятным течением (в исходе не развивается цирроз печени). Прогрессирующий внутрипеченочный семейный холестаз , или болезнь/синдром Байлера, имеет фатальное течение с ранним формированием билиарного цирроза и детальным исходом.
Изменения канальцевых мембран и метаболические нарушения лежат в основе холестаза при длительном парентеральном питании, при приеме анаболических стероидов (тестостерона, метилтестостерона), холестаза беременных (чаще в последнем триместре) и холестаза при при

Конъюгированные фракции Bil.

Прямые фракции Bil (2,2-5,1 мкмоль/л) в норме не превышают 25% от общего Bil (8,5-20,5 мкмоль/л). При холестазе происходит увеличение общего Bil за счёт прямого. Каче­ственная реакция становится прямой, быстрой. Из-за увеличения количества прямого Bil в крови он выделяется с мочой и придаёт моче тёмно-коричневый цвет. Bil в моче "+". Уробилин появляется в моче при нарушении поглотительно-выделительной функции печени и является призна­ком паренхиматозной желтухи.

Конъюгированный Bil обладает большим сродством к эластической ткани, поэтому при желту­хе вызванной им, прежде всего, окрашиваются те органы и ткани, которые содержат больше всего эла­стических волокон (1 - склеры; 2 - слизистые; 3 - кожа). Неконъюгировапный Bil обладает боль­шим сродством к жировой ткани, поэтому желтушносгь будет больше выражена на тех участках тела, где выражена подкожно-жировая клетчатка (на животе). Желтуха становится заметной при уровне Bil в крови более 34 ммоль/л.

2. ГГТ (см.выше). Становится маркёром внутрипечёночного холестаза, если увеличивается более чем в 3 нормы.

3. Щелочная фосфатаза. 0.5-1.3 (80-270) В печени синтезируется в 2-х местах:

• небольшая часть - на мембране гепатоцитов;
• основная часть - эпителием жёлчных ходов.

Увеличение ЩФ более чем на 3 нормы указывает на внепечёночный холестаз. При внутрипечёночном холестазе ЩФ увеличивается не более чем на 3 нормы. ЩФ усиленно синтезируется костной тканью (увеличивается при миеломной болезни). У детей и подростков из-за роста допускается увеличение уровня ЩФ до 1,5-2 норм. ЩФ в большом количестве синтезируется плацентой. У беременных женщин она все­гда повышена.

4. Хс и β-липопротеиды.

Хс (3.5-5.2) синтезируется в печени, поступает в желчный пузырь и должен в норме оттекать в кишеч­ник. При нарушении опока жёлчи Хс выделяется не через билиарный полюс гепатоцитов, а поступает в больших количествах в кровь. С током крови разносится по организму и откладывается в виде бляшек, ксантом, ксантслазм.

β-липопротеиды (2.5-4). Увеличивается уровень общих липидов за счёт ЛПНП.

5. Жёлчные кислоты образуются в печени из Хс и в составе жёлчи выделяются в кишечник. За­тем осуществляется их энтерогепатитная циркуляция. Если жёлчные кислоты не всасываются, развива­ется ЖКБ. Жёлчные кислоты поступают в большом количестве в кровь, накапли­ваются в тканях и раздражают нервные окончания, вызывая интенсивный кожный зуд. определяют от­дельные компоненты первичных и вторичных жёлчных кислот.

NB Нарушается выделение из организма Cu. В норме Сu из организма удаляется через кишечник с калом. При Sd холестаза Сu в большом количестве попадает в кровь, а она является особо токсичной по отноше­нию к нейронам мозга. Си откладывается в печени, подкожной клетчатке - Sd Вильсона-Коновалова.

Иммунно-воспалительный Sd (Sd мезенхимального воспаления).

Иммунно-воспалительный Sd обусловлен сенсибилизацией иммунно-компетентной ткани (купферовских клеток) и активацией ретикуло-гистиоцитарной системы. Морфологическим признаком является инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками портальных трактов.

Лабораторные маркеры иммунно-воспалителыюго Sd.

1. γ-глобулин

Он повышается при иммунном воспалении, в связи с чем повышается уровень общего белка на фоне гипоальбуминемии (снижение альбумин-глобулинового коэффициента).

Белково-осадочные пробы

Их суть заключается в выявлении диспротеинемии. В лабораториях широко применяется тимоловая проба (0-4 ед.) - специфична для вирусного поражения печени. Сулемовая проба (1.6-2.2) - уменьшается при иммунном воспалении печени (проба Таката-Ара). Специфична для токсического поражения печени.

Иммуноглобулины

Увеличение IgG более характерно для вирусного поражения печени.

Увеличение IgА характерно для токсического поражения печени.

Увеличение IgМ характерно для аутоиммунных холестатических заболеваний (первичный билиарный склероз и др.)

Появление неспецифических At

• к гладким мышцам;
• к ДНК;
• к митохондриям;
• антинуклеарные At.

Увеличение антимитохондриальных At является признаком первичного билиарного цирроза печени (1/40) - патагманичный симптом.

Клеточное звено иммунитета проявляется в нарушении соотношения Т- и В-лимфоцитов. Наиболее значимыми маркёрами иммунно-воспалительного Sd являются:

• γ-глобулины
• иммуноглобулины
• осадочные пробы (в меньшей степени).

Sd печёночно-клеточной недостаточности.

Морфологической основой Sd печёночно-клеточной недостаточности является разрушение гепатоцитов с уменьшением количества функционирующей печёночной ткани. Клинически проявляется явле­ниями энцефалопатии, геморрагическим Sd, появлением или нарастанием желтухи.

Лабораторные маркёры Sd печёночно-клеточной недостаточности.

1. Гипербилирубинемия за счёт неконъюгированного Bil (он не улавливается гепатоцитами и не конъюгируется). (Общий Bil: 65-85, неконъюгированный Bil: 8.5-20.5)

2. Гипоальбуминемия . (35-50)

При острых заболеваниях альбумины - ненадёжный показатель печёночно-клеточной недостаточности, т.к. период их полужизни 7-26 суток. Гипоальбуминемия - признак хронической печёночно-клеточной не­достаточности.

3. Хс (3.5-5.2). Также снижается при нарушении функции гепатоцитов, но это маркёр хронической печёночной недостаточности из-за большого периода полужизни.

4. ПТИ, или протромбин (95-105%) - определяется в лабораториях гемостаза. Синтезируются гепатоцитами. При уменьшении количества функционирующих клеток уровень данных маркёров снижается. Для синтеза протромбина в гепатоцитах необходим вит. К. При длительной механической желтухе нарушается всасывание жиров и жирорастворимых витаминов, что ведёт к снижению уровня протромбина и ПТИ.

Для дифференциальной диагностики используется проба Бондарь с парентеральной нагрузкой Викасолом.

При холестазе проба Бондарь "+" (уровень ПТИ увеличивается после введения Викасола). "-" проба Бондарь подтверждает печёночно-клеточную недостаточность.

5.Другие факторы свёртывания крови (снижение уровня фибриногена, проконвертина, проакцелерина).

Sd шунтирования.

Под маркёрами Sd шунтирования понимают те вещества, которые в норме образуются в кишеч­нике и по воротной вене поступают в гепатоциты, где полностью улавливаются и обезвреживаются. При забо­леваниях печени они попадают в периферическую кровь двумя путями:

1. наличие венозных коллатералей (портальная гипертензия) - эти вещества из кишечника по порто-кавальным анастомозам поступают сразу в БКК, минуя печень. Это т.н. шунтовая (ложная) печёночная недостаточность.
2. уменьшение количества функционирующих гепатоцитов, которых не хватает, чтобы полностью уловить и
   обезвредить токсичные продукты. Это истинная печёночная недостаточность.

Маркёры Sd шунтирования.

1. NН 3 и его производные. В печени из NН 3 синтезируется мочевина, которая удаляется из организма. При печёночной недостаточности уровень аммиака в крови увеличивается.

Фенолы.

3. Токсичные АК , которые в норме подвергаются в печени транс- и дезаминировапию (фен, тир, три).

Индол, скатол.

Все эти соединения вытесняют из синапсов нервных окончаний медиаторы (допамин и норадреналин) и таким путём вызывают дезорганизацию ЦНС. Клинически это проявляется печёночной энцефалопатией .

При истинной печёночной недостаточности Sd шунтирования является частью Sd печёночно-клеточной недостаточности.

Sd регенерации или опухолевого роста.

Гепатоциты способны очень хорошо регенерировать. На этом в настоящее время основана аллотрансплантация печени от матерей. Делящиеся гепатоциты продуцируют ά-фетопротеин . Особенно большое коли­чество его продуцируется опухолевыми клетками при гепатоцеллюлярной аденокарциноме. Это маркёр реге­нерации и опухолевого роста. При регенераторных процессах в печени α-фетопротеин увеличивается незначи­тельно, а при гепатоцеллюлярной аденокарциноме уровень α-фетопротеина увеличивается в десятки и сотни раз.