Химическая реакция количественного определения теофиллина. Эуфиллин раствор

МЕТОДИКИ АНАЛИЗА ДЕТСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Раствор кислоты аскорбиновой 1%.

Подлинность.

1. К 2-3 раствора прибавляют по1-2 капли растворов феррицианида калия и хлорида окисного железа. Появляется синее окрашивание. 2. К 0,5 мл. раствора прибавляют 3-4 капли раствора нитрата серебра. Образуется металлическое серебро в виде серого осадка. 3. К 0,5 мл. раствора прибавляют 2-3 капли 0,1 н раствора йода. Наблюдается обесцвечивание раствора йода.

Количественное определение :

1.К 1 мл. раствора прибавляют 1 мл. воды и титруют 0,1 н раствором йода до слабо- желтогоокрашивания.1 мл. 0,1н раствора йода соответствует 0,0088 г. кислоты аскорбиновой. 2. Титруют 0,1 н растворомедкого натра до розового окрашивания (индикатор - фенолфталеин).

1 мл. 0,1 н раствора едкого натра соответствует 0,0176 г. кислоты аскорбиновой.

Раствор кислоты глютаминовой 1%.

Подлинность.

1.К 0,5 мл. раствора прибавляют 2-3 капли раствора нингидрина и нагревают на водяной бане 1 минуту. Появляется сине-фиолетовое окрашивание. 2. К 3-5 каплям раствора прибавляют по 1-2 капли диазореактива П и спиртового раствора альфа-нафталина 0,5 мл. 96% этанола. Появляется красное окрашивание.

Количественное определение :

Титруют 0,1 моль/л. растворам натрия гидроксида до перехода окраски в голубовато-зеленую (индикатор - бромтимоловый синий).

1 мл. 0,1 моль/л. раствора натрия гидроксида соответствует 0,01471 г. кислоты глютаминовой.

Раствор дибазола 1% и 0,01%

Подлинность.

Помещают 5 мл. раствора в фарфоровую чашку и упаривают при нагревании на водяной бане до 1-2 мл. После охлаждения раствор переносят в пробирку, прибавляют 2-3 капли разведенной соляной кислоты, 4-5 капель 0,1 н раствора йода и взбалтывают. Образуется красно-бурый осадок с перламутровым блеском.

Количественное определение :

К 25 мл. раствора прибавляют 4-5 капель хлороформаи титруют 0,02Н растворам едкого натра при взбалтывании до розового окрашивания водного слоя (индикатор - фенолфталеин).

1 мл. 0,02 н раствора едкого натра соответствует 0,004894 г. дибазола.

Раствор эуфиллина 0,05% или 0,5%.

Подлинность

Помещают 1-2 мл. раствора в фарфоровую чашку, прибавляют по 10 капель разведеннойсоляной кислоты и пергидроля, выпаривают при нагревании на водяной бане. После охлаждения к сухому остатку добавляют 3-5 капель раствора аммиака. Появляется пурпурно- красное окрашивание. 2. К 2мл. 0,5% раствора прибавляют1 каплю 5% раствора сульфата меди. Появляется фиолетовое окрашивание (следует избегать избытка раствора сульфата меди). С 0,05% растворам реакция не идет. 3. Выпаривают 1 мл. 0,5% раствора в фарфоровой чашке при нагревании на водяной бане. После охлаждения к сухому остатку прибавляют 2-3 капли ацетона и 1-2 капли 5% раствора нитропруссида натрия. Постепенно появляется фиолетовое окрашивание. С 0,05% реакция не идет.

Этилендиамин.

Титруют 10 мл. 0,05% раствора 0,02 н раствором соляной кислоты или 5 мл. 0,5% раствора 0,1 н раствором соляной кислоты до розового окрашивания (индикатор - метиловый оранжевый) (А мл.)

1 мл. 0,02 н раствора соляной кислоты соответствует 0,00060 г. а 0,1н раствора соляной кислоты - 0,003005 г. этилендиамина.

где 14 - 18% - содержание этилендиамина в эуфиллине (ГФ Х).

Теофиллин.

1. Титруют 10 мл. 0,05 % раствора 0,02 н раствором нитрата серебра при взбалтывании до оранжево - желтого окрашивания (индикатор - хромат калия) (Б мл.)

1 мл. 0,02 н раствора нитрата серебра соответствует 0,003604 г. безводного теофиллина.

Концентрацию раствора эуфиллина в процентах (Х ) вычисляют по формуле :

где 80- 85% - содержание безводного теофиллина в эуфиллине (ГФХ).

2К 5 мл. 0,5% раствора прибавляют 5 мл. 2% раствора амидопирина и тируют 0,1н раствором нитрата серебрамедленно при взбалтывании до сине- фиолетового окрашивания (Б мл.). За 0,2 - 0,3 мл. до эквивалентного количества раствора нитрата серебра добавляют по 1 капле.

1 мл. 0,1 н раствора нитрата серебра соответствует 0,01802 г. безводного теофиллина.

Концентрацию раствора эуфиллина (Х) вычисляют по формуле

Раствор перекиси водорода 3%.

Подлинность

К 0,5 мл. раствора прибавляют 2-3 капли разведенной серной кислоты, 1-2 мл эфира, 3-4 капли раствора бихромата калия и взбалтывают. Эфирный слой окрашивается в синий цвет.

Количественное определение :

Помещаю 5 мл. препарата в мерную колбу вместимостью 50 мл. и объем доводят водой до метки (раствор А)

1. К 1 мл. раствора А прибавляют 0,5 мл. разведенной серной кислоты и титруют 0,1 н раствором перманганата калия до слабо розового окрашивания. 2. Помещают 1 мл. раствора А в колбу с притертой пробкой, прибавляют 2 мл. раствора калия йодида, 5 мл. разведенной серной кислоты, оставляют в темном месте на 10 минут и выделавшейся йод титруют 0,1 моль/л. раствором тиосульфата натрия до обесцвечивания (индикатор - крахмал).

1 мл. 0,1 моль/л. раствора калия перманганата или натрия тиосульфата соответствует 0,001701 г. перекиси водорода, которой в препарате должно быть 2,7 - 3,3 %

В соответствии с ГФ Х издания я провела следующие реакции:

1. Мурексидная проба;

2. Реакция с хлоридом кобальта;

3. Реакция определения этилендиамина.

Я анализировала эуфиллин четырех производителей.

1. Производитель ФГУП «НПО» «Микроген» Минздрава России.

2. Производитель: ФГУП «Армавирская биофабрика.

Мурексидная проба: 1 мл эуфиллина я поместила в фарфоровую чашку, прибавила 10 капель пергидроля, 10 капель соляной кислоты разведенной, затем выпаривала на водяной бане досуха. Остаток смочила двумя каплями гидроксида аммония, появилось пурпурно-красное окрашивание.

Реакция с хлоридом кобальта: 1 мл препарата встряхивала 2 минуты с 2 мл 0,1н раствора гидроксида натрия. К полученному раствору прибавила 3 капли раствора хлорида кобальта. Появился осадок бело-розового цвета.

Определение этиледиамина: к 1 мл препарата прибавила 4 мл воды. К 3 мл этого раствора прибавила 5 капель сульфата меди. Появилось фиолетовое окрашивание.

3. Производитель: Шаньдун Шэнлу Фармасьютикал Китай.

4. Производитель: ОАО «Дальхимфарм» г. Хабары.

Определение этилендиамина: к 1 мл препарата прибавила 4 мл воды. К 3 мл этого раствора прибавила 5 капель сульфата меди. Появилось фиолетовое окрашивание.

После проведения качественных реакций можно сделать вывод, что эуфиллин соответствует требованиям ГФ Х издания.

Количественное определение

Согласно ГФ Х издания я титровала по следующей методике: К 1 мл 2,4% раствора прибавила 5 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титровала 0,1 н. раствором соляной кислоты до розового окрашивания (индикатор - метиловые оранжевый).

1. Производитель ФГУП «НПО» «Микроген» Минздрава России. На титрование пошло 0,75 мл соляной кислоты. С% рассчитываем по формуле

2. Производитель: ФГУП «Армавирская биофабрика. На титрование пошло 0,85 мл соляной кислоты. С% рассчитываем по формуле

С% = VKT/а*100, Т=0,003005 (по ГФ)

Полученные данные подставляем в формулу и считаем:

С% = 0,85*1*0,003005/1*100% = 0,26 г.

1 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует 0,003005 г C2H8N2, которого в 1 мл препарата 0,021-0,027 г. У меня получилось 0,26 г, соответствует.

3. Производитель: Шаньдун Шэнлу Фармасьютикал Китай. На титрование пошло 0,7 мл соляной кислоты. С% рассчитываем по формуле

С% = VKT/а*100, Т=0,003005 (по ГФ)

Полученные данные подставляем в формулу и считаем:

С% = 0,7*1*0,003005/1*100% = 0,21 г.

1 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует 0,003005 г C2H8N2, которого в 1 мл препарата 0,021-0,027 г. У меня получилось 0,21 г, соответствует.

4. Производитель: ОАО «Дальхимфарм» г. Хабары. На титрование пошло 0,75 мл соляной кислоты.

С% рассчитываем по формуле

С% = VKT/а*100, Т=0,003005 (по ГФ)

Полученные данные подставляем в формулу и считаем:

С% = 0,75*1*0,003005/1*100% = 0,23 г.

1 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует 0,003005 г C2H8N2, которого в 1 мл препарата 0,021-0,027 г. У меня получилось 0,23 г, соответствует.

Брутто-формула

C 16 H 24 N 10 O 4

Фармакологическая группа вещества Аминофиллин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

317-34-0

Характеристика вещества Аминофиллин

Представляет собой смесь, состоящую из 80% теофиллина (1,3-диметилксантин) и 20% этилендиамина (1,2-этилендиамин). Белый или белый с желтым оттенком кристаллический порошок со слабым запахом аммиака. Растворим в воде, водные растворы имеют pH 9,0-9,7.

Фармакология

Фармакологическое действие - бронходилатирующее, токолитическое, диуретическое, спазмолитическое .

Ингибирует фосфодиэстеразу и стабилизирует цАМФ , снижает концентрацию интрацеллюлярного кальция. Кроме этого, блокирует аденозиновые рецепторы, подавляет эффекты ПГ на гладкие мышцы, снижает выброс гистамина и лейкотриенов из тучных клеток.

Быстро всасывается из ЖКТ после перорального введения. Пища снижает скорость абсорбции, не влияя на ее величину (большие объемы жидкости и белки ускоряют процесс). Этот параметр также зависит и от дозировки аминофиллина: чем выше принятая доза, тем ниже скорость абсорбции. В крови с белками плазмы связывается до 60% (у здоровых взрослых), у новорожденных данный показатель составляет 36%, а у больных с циррозом печени — около 35%. Объем распределения находится в диапазоне 0,3-0,7 л/кг (30-70% от идеальной массы тела), в среднем 0,45 л/кг. C max достигается в зависимости от лекарственной формы через 1-2 ч для обычных, через 4-7 ч — для пролонгированных форм и через 5 ч — для таблеток с кишечнорастворимым покрытием. В печени при участии системы цитохрома P450 частично превращается в кофеин. У детей до 3-х лет Т 1/2 кофеина более длительный, чем у взрослых, и его концентрация может составлять до 30% от таковой — аминофиллина. У детей старше 3-х лет и у взрослых феномен кумуляции кофеина отсутствует. Т 1/2 препарата зависит от возраста, а также наличия сопутствующих заболеваний и составляет у новорожденных и детей до 6 мес — более 24 ч; у детей старше 6 мес — 3,7 ч; у взрослых, не страдающих астмой — 8,7 ч; у курильщиков (20-40 сигарет в сутки) — 4-5 ч (причем, после отказа от курения фармакокинетика аминофиллина нормализуется у данной категории больных через 3-4 мес). У взрослых с обструктивными заболеваниями легких, легочным сердцем и сердечной недостаточностью Т 1/2 превышает 24 ч. Выводится почками, в т.ч. 10% у взрослых и 50% у детей — в неизмененном виде.

Аминофиллин вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, коронарных, церебральных и легочных сосудов, ЖКТ , желчевыводящих путей; повышает сократимость скелетных мышц (в т.ч. дыхательных). Расширение сосудов почечных клубочков сопровождается ускорением фильтрации и увеличением диуреза. Активирует дыхательный центр продолговатого мозга, повышает его чувствительность к углекислому газу и улучшает альвеолярную вентиляцию, что в конечном итоге приводит к снижению тяжести и частоты эпизодов апноэ. Подавляет ритмические сокращения беременной матки; ингибирует агрегацию тромбоцитов; повышает кислотность желудочного сока. При использовании в больших дозах обладает противоэпилептическим действием.

Бронходилатирующие свойства аминофиллина проявляются при его концентрации в крови 10-20 мкг/мл. Концентрация свыше 20 мг/мл является токсической. Возбуждающий эффект на дыхательный центр реализуется при более низком содержании препарата в крови — 5-10 мкг/мл.

Из-за недостаточной активности биотрансформационных ферментативных систем печени (и возможности кумуляции) у новорожденных и лиц старше 55 лет аминофиллин назначают с осторожностью.

Применение вещества Аминофиллин

Хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма (препарат выбора у больных с астмой физического напряжения и как дополнительное средство при других формах), астматический статус (дополнительная терапия), эмфизема легких, апноэ новорожденных (состояние, характеризующееся периодами отсутствия дыхания в течение 15 с и сопровождающееся цианозом и брадикардией), дыхание Чейна-Стокса.

Противопоказания

Гиперчувствительность, аритмия, артериальная гипертензия, патология миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, острый и хронический (фаза обострения) гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, аденома предстательной железы, диарея, кистозно-фиброзная мастопатия, алкоголизм, легочное сердце, лихорадка, гипоксемия, инфекции дыхательных путей, нарушение функций печени, гипертиреоидизм, хроническая и острая почечная недостаточность, отечный синдром, гипернатриемия, заболевания прямой кишки, грудное вскармливание.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Аминофиллин

Гастро-эзофагеальный рефлюкс (изжога, рвота), боль в груди, сердцебиение, гипотензия, головокружение, тахипноэ, ощущение приливов крови к лицу, головная боль, аллергические реакции (потливость, лихорадка), реакции на месте введения (уплотнение, гиперемия, болезненность).

Взаимодействие

Повышает вероятность развития побочных эффектов глюкокортикоидов, минералокортикоидов (гипернатриемия), средств для наркоза (возрастает риск возникновения желудочковых аритмий), ксантинов и средств, возбуждающих ЦНС (увеличивает нейротоксичность), бета-адреномиметиков. Уменьшает специфическую активность солей лития. Пероральные контрацептивы (эстрогенсодержащие), антидиарейные препараты, кишечные сорбенты ослабляют, а H 2 -гистаминоблокаторы, фторхинолоны, БКК , бета-адреноблокаторы, мексилетин, эритромицин усиливают действие (связываются с ферментативной системой цитохрома P450 и замедляют биотрансформацию аминофиллина).

Передозировка

Симптомы: анорексия, диарея, тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, желудочно-кишечное кровотечение, тахипноэ, гиперемия лица, тахикардия, желудочковые аритмии, бессонница, беспокойство, светобоязнь, генерализованные судороги.

Лечение: отмена препарата, стимуляция его выведения из организма (промывание желудка, форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ), симптоматическая терапия.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Название	Значение Индекса Вышковского ®

Лекарственные вещества принадлежащие к группе алкалоидов. Производные пурина, индола и вещества содержащие экзоциклический азот. Лекарственные вещества из группы углеводов и гликозидов.

Алкалоиды производные пурина
Пуриновые алкалоиды являются производными ксантина - 2,6-дигидроксипурина, который может существовать в виде енольной и кетонной формы:

В медицинской практике применяются:

Кофеин (Coffeinum ) Теофиллин (Theophyllinum )

1,3,7-триметилксантин 1,3 - диметилксантин

Теобромин (Theobrominum )

Свойства
Кофеин - белые игольчатые кристаллы, горьковатого вкуса. На воздухе выветривается, при нагревании - возгоняется. Медленно р-рим в воде, легко р-рим в горячей воде и хлороформе, трудно р-рим в спирте и эфире.
Теобромин - белый кристаллический порошок, горького вкуса. Очень мало растворим в воде, мало растворим в горячей воде, очень мало растворим в спирте, легко растворим в разведенных кислотах и щелочах.
Теофиллин - белый кристаллический порошок. Мало растворим в воде, спирте и хлороформе, легко растворим в горячей воде, растворим в разведенных кислотах и щелочах.
Кофеин - очень слабое основание , образует с кислотами нестойкие соли за счет азота в 9 положении.
Теобромин и теофиллин - амфотерные соединения с преобладанием кислотных свойств (за счет подвижного атома водорода при азоте в положении 1 или 7).
Природные источники этих алкалоидов - листья чая, бобы какао, зерна кофе. В настоящее время их получают синтетическим путем из мочевой кислоты .

Идентификация

Групповая фармакопейная реакция - реакция на ксантины (мурексидная проба) : лекарственное вещество в фарфоровой чашке обрабатывают раствором пероксида водорода концентрированным, разведенной НС1 и выпаривают на водяной бане до получения сухого желтовато-красного окрашивания. При смачивании остатка 1-2 каплями раствора аммиака появляется красно-фиолетовое окрашивание:

Кофеин :
1. Определяют Тпл. (234° - 239°С), ИК-спектральные характеристики.
2. Реакция с ацетилацетоном и диметиламинобензальдегидом . Раствор субстанции в смеси ацетилацетона и раствора натрия гидроксида разведенного нагревают на водяной бане, охлаждают и прибавляют раствор диметиламинобензальдегида и еще раз нагревают. Охлаждают и прибавляют воду - появляется интенсивное синее окрашивание:

3. Реакция с раствором калия йодида йодированным в присутствии кислоты хлористоводородной разведенной - появляется коричневый осадок, который растворяется при добавлении раствора натрия гидроксида.
4. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 0,5 % - в отличие от кофеина моногидрата.
5. Реакция на ксантины (мурексидная проба ).
6. С раствором танина образуется белый осадок , растворимый в избытке реактива.

Теобромин :
1. Реакция его натриевой соли, полученной при взаимодействии щелочи с избытком теобромина (используется фильтрат) с раствором C о Cl 2 - появляется быстро исчезающее интенсивное фиолетовое окрашивание и образуется осадок серовато - голубого цвета:

2. Реакция натриевой соли теобромина с раствором AgN О3 - образуется густая желатинообразная масса (серебрянная соль), которая разжижается при нагревании до 80° С и снова застывает при охлаждении.

Теофиллии :
1. Реакция натриевой соли теофиллина с раствором C о Cl 2 - образуется белый с розовым оттенком осадок кобальтовой соли (см. теобромин).
2. Со щелочным раствором нитропруссида натрия - образуется зеленое окрашивание, исчезающее при добавлении избытка кислоты.

Количественное определение
Кофеин :
1. Ацидиметрия в неводной среде. Точку эквивалентности определяют потенциометрически:

Теобромин и теофиллин определяют методом заместительного титрования. Метод основан на образовании солей серебра и выделении эквивалентных количеств азотной кислоты, которую оттитровывают 0,1 М раствором натрия гидроксида (индикатор - феноловый красный):

HNO3 + NaOH > NaN О 3 + H2O
Применение . Кофеин используется как стимулятор ЦНС, кардиотоничный препарат, при спазмах сосудов; теобромин и теофилин спазмолтические (сосудо-, бронхорасширяющие) и диуретические препараты.
Хранение .В хорошо укупоренной таре.

В медицине применяются также кофеин-бензоат натрия и эуфилин , которые отличаются лучшей растворимостью в воде, чем соответствующие им алкалоиды.

Кофеин-бензоат натрия (Coffeinum - natrii benzoas )

Свойства
Белый порошок без запаха, слабогорького вкуса, легко растворим в воде, трудно - в спирте.
Получают смешиванием водных растворов, содержащих эквимоле-кулярные количества кофеина и натрия бензоата с последующим выпариванием досуха.

Идентификация .
1. Кофеин :
а) по Тпл. (234°-237°С) после осаждения и извлечения хлороформом;
б) реакцией на ксантины (мурексидная проба);
в) реакцией с раствором танина;
г) реакцией с раствором йода.
2. Бензоат натрия :
а) по реакции с FeCl 3 - осадок розовато-желтого цвета (бензоат);
б) по желтой окраске пламени горелки - Na+.

Количественное определение
1. Кофеин определяют йодометрически (см. кофеин). Кофеина в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 38,0% и не более 40,0%.
2. Бензоат натрия определяют ацидиметрически в присутствии смешанного индикатора (раствор метилового оранжевого и метиленового синего в соотношении (1:1) и эфира (для извлечения выделяющейся бензойной кислоты). Бензоата натрия в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 58,0% и не более 62,0%.

Кофеин-бензоат натрия в лекарственных формах чаще всего определяют по бензоату натрия, который оттитровывают ацидиметрически.
Применение . Cтимулятор ЦНС, кардиотоничный препарат.
Хранение . В хорошо укупоренной таре.

Теофиллин с 1,2-этилендиамином

Свойства
Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает углекислоту, при этом уменьшается растворимость. Растворим в воде, водные растворы имеют щелочную реакцию.
Идентификация
1.Теофиллин :
а) реакция на ксантины (мурексидная проба );
б) по Тпл . теофиллина, после подкисления НС1 до рН 4-5 (269°-274° С).

2. Этилендиамин : реакция с раствором сульфата меди - образуется ярко-фиолетовое окрашивание:

Количественное определение

Этилендиамин определяют ацидиметрически , индикатор метиловый оранжевый:

Этилендиамина в эуфиллине должно быть 14-18% или в эуфиллине для инъекций - 18-22 %.
2.Теофиллин определяют так же как в лекарственном веществе после высушивания навески в сушильном шкафу при 125-130° С до исчезновения запаха аминов.
Содержание безводного теофиллина в эуфиллине должно быть 80,0-85,0%; в эуфиллине для инъекций - 75-82%.
В лекарственных формах эуфиллин чаще всего определяют по этилендиамину, при этом содержание эуфиллина рассчитывают по этилендиамину с учетом его процентного содержания в эуфиллине.
Применение. Кофеин и кофеин-бензоат натрия - стимуляторы центральной нервной системы и кардиотонические средства.
Теобромин и теофиллин - спазмолитические (сосудорасширяющие, бронхорасширяющие) и диуретические средства.
Эуфиллин - спазмолитическое (сосудорасширяющее, бронхорасширяющее) средство.
Хранение . Лекарственные средства пуриновых алкалоидов хранят в сухом, защищенном от света.

Близкими к теофиллину по действию и структуре являются синтетические вещества:
Дипрофиллин (Diprophyllinum )

7-(2",3"-Диоксипропил)-теофиллин
Применение. Менее токсичен чем теофиллин, применяют при спазмах коронарных сосудов, сердечной и бронхиальной астме, гипертонической болезни.

Ксантинола никотинат (Xantinoli nicotinas )

7--теофиллинаникотинат
Применение. Улучшает перефирическое и церебральное кровообращение.

Алкалоиды производные индола

Основными представителями индольных алкалоидов являются:
1. Акалоиды калабарских бобов - физостигмин .
2. Алкалоиды рвотного ореха-стрихнин .
3. Алкалоиды раувольфии - резерпин .
4. Алкалоиды спорыньи - эргоалкалоиды .

Физостигмина салицилат (Fhysostigmini salicylas)

Синтетический заменитель по действию Прозерин (Proserinum )

Применение. Антихолинэстеразные, миотические средства - при глаукоме. Прозерин применяют также при миастении, двигательных нарушениях, невритах.

Алкалоиды производные имидазола

Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum )

a -Этил-?-(1 -метилимидазолил-5 -метил)-?-бутиролактона гидрохлорид
Активностью обладает природный правовращающий цис-изомер.

Свойства
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок. Гигроскопичен. Очень легко расворим в воде, легко расворим в спирте.

Идентификация
1.Реакция на С l - .
2. Реакция образования надхромовых кислот (Н2О2 + H2SO4 + К2Сг2О7), которые в присутствии пилокарпина извлекаются бензолом и окрашивают бензол в сине-фиолетовый цвет. В отсуствие пилокарпина окрашенный продукт бензолом не экстрагируется. Удельное вращение от +88,5° до +91° (2% водный расвор).
4. С нитропруссидом натрия в щелочной среде - вишневое окрашивание, не исчезающее при добавлении избытка НСl. Гидроксамовая проба (на лактонное кольцо)/

Количественное определение
1. Ацидиметрия в неводной среде.
2. Алкалиметрия в спиртовой среде.
Применение . Холинолитическое средство.
Хранение . В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Алкалоиды , содержащие экзоциклический азот

Эфедрина гидрохлорид (Ephedrini hydrochloridum)

(-)1-Фенил-2-метиламинопропанола-1 гидрохлорид

Эфедрин и его изомер псевдоэфедрин в настоящее время получают синтетически. Природный алкалоид является левовращающим эритро-изомером эфедрина.

Свойства
Бесцветны е игольчатые кристаллы или белый кристаллический
порошок без запаха, горького вкуса. Легко растворим в воде, растворим в спирте.
Основание эфедрина растворимо в воде, поэтому при действии растворов едких щелочей на раствор соли осадок не выпадает. Этим эфедрина гидрохлорид отличается от многих других солей алкалоидов.

Идентификация
1. Реакция на С1- .
2. При добавлении к раствору лекарственного вещества CuSO 4 в присутствии гидроксида натрия образуется комплексное соединение синего цвета:

При взбалтывании этого раствора с эфиром - эфирный слой окрашивается в фиолетово-красный цвет, водный - сохраняет синее окрашивание.
3. При нагревании с кристалликом феррицианида калия - запах бензальдегида (горького миндаля):

4. Удельное вращение от -33° до -36° (5% водный раствор).

Количественное определение
1. Ацидиметрия в неводной среде.
2. Алкалиметрия по связанной НС1.
3. Аргентометрия по связанной НС1.
Применение . Симпатомиметическое (сосудосуживающее, бронхорасширяющее) средство.
Хранение . В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Лекарственные вещества из группы углеводов и гликозидов

Лекарственные вещества из группы углеводов
Углеводы (глициды) - группа органических соединений, состоящая из углерода, водорода и кислорода. Большинство углеводов соответствуют общей формуле Cm(H2O)n. По химическим свойствам углеводы - полигидроксильные соединения, содержащие или образующие при гидролизе альдегидную или кето-группу.

Углеводы классифицируют:
1. По количеству углеродных атомов в молекуле различают тетрозы, пентозы, гексозы, гептозы и т.д.
2. По основной функциональной группе различают альдозы и кетозы.
З.По количеству атомов в цикле (для циклических структур) различают фуранозы и пиранозы.
4. По числу моносахаридных единиц различают простые углеводы (моносахариды, монозы), олигосахариды (от 2 до 10 моносахаридов) и полисахариды (свыше 10 моносахаридов).
Наиболее известным и широко применяемым в медицинской практике моносахаридом является глюкоза .

Глюкоза (Glucosum) Glucose anhydrous*

Свойства
Бесцветные кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха, сладкого вкуса. Растворим в 1,5 ч воды, трудно растворим в 95% спирте, практически нерастворим в эфире.
Для медицинских целей глюкозу получают гидролизом картофельного или кукурузного крахмала в присутствии минеральных кислот.

(C 6 H 10 O 5 ) n + n Н2О > + nC 6 H 1 2 O6

Очищают глюкозу перекристаллизацией из водных или водно-спиртовых растворов, причем, если кристаллизацию вести при температуре выше 30° С - получается безводная глюкоза, а при температуре ниже 30° С - кристаллогидрат, содержащий одну молекулу воды:C 6 H 12 O 6 · H 2 O

Идентификация
1.Тонкослойная хроматография . Пятно на хроматограмме испытуемого раствора по положению, размеру и цвету должно соответствовать пятну на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца глюкозы. Проявление проводят метанолъным раствором тимола и серной кислоты.
2.Фармакопейной реакцией подлинности на глюкозу является реакция с медно-тартратным реактивом (реактивом Фелинга): при нагревании до кипения раствора глюкозы с этим реактивом выпадает кирпично-красный осадок:

Помимо реактива Фелинга для может быть использован аммиачный раствор нитрата серебра (реакция серебрянного зеркала).
В методиках экспресс-анализа лекарственных форм для идентификации глюкозы используют также реакцию с тимолом и концентрированной серной кислотой - (появляется темно-красное окрашивание), или взаимодействие с резорцином и разведенной хлористоводородной кислотой - (при нагревании до кипения появляется розовое окрашивание).
Фармакопея регламентирует прозрачность, цветность, кислотность или щелочность раствора глюкозы, удельное вращение, содержание сульфитов, сульфатов, мышьяка, бария, кальция, свинца, воды, сульфатной золы и пирогенов. Содержание посторонних cахаров, растворимого крахмала, декстринов определяют после кипячения с 90 % спиртом - раствор должен оставаться прозрачным.
3. Поскольку глюкоза является оптически активным веществом, для подтверждения подлинности и чистоты фармакопея рекомендует устанавливать удельное вращение (от +52,5° до +53,3°, в пересчете на сухое вещество; 10 % водный раствор в присутствии аммиака).
Для глюкозы характерно явление мутаротации - явление изменения с течением времени угла вращения свежеприготовленных растворов углеводов. Существование явления мутаротации объясняется следующим образом: глюкоза может существовать в нескольких таутомерных формах. Кристаллическая глюкоза, полученная перекристаллизацией из водно-спиртовых растворов, представляет собой на 100% a- D-(+)-глюкопиранозу. При растворении в воде происходит ее переход в другие таутомерные формы.

a- D -(+)-глюкопираноза имеет удельное вращение около +119°; ?-D-(+)-глюкопираноза - около +19°. В результате взаимных превращений образуется равновесная смесь различных таутомерных форм D-глюкозы, содержащая »63% ?-D -(+)-глюкопиранозы, «36% a- D -(+)-глюкопиранозы и менее одного процента ациклической формы и глюкофураноз. Удельное вращение этой смеси и составляет +52,5° - +53,3°. Для ускорения наступления равновесия в качестве катализатора к раствору глюкозы добавляют 0,2 мл раствора аммиака.

Количественное определение
Фармакопея не требует проводить количественное определение глюкозы в субстанции. Содержание глюкозы в растворах для инъекций рекомендует определять методом рефрактометрии . Можно использовать также метод поляриметрии .
Из титриметрических методов для количественного определения глюкозы в лекарственных формах наиболее часто применяют йодометрию .
К испытуемому веществу прибавляют избыток титрованного раствора йода и раствор гидроксида натрия:

I2 + 2NaOH>NaI + NaOI + Н 2 О

RC(O)H + NaOI + NaOH> RC(O)ONa + NaI + Н 2 О

Через некоторое время прибавляют раствор серной кислоты и избыток йода оттитровывают тиосульфатом натрия:

NaI + NaOI + H2SO4 >Na2SO2 + I2+ Н 2 О

I2 + 2 Na 2 S 2 O3 > 2 NaI + Na 2 S4O6

Параллельно проводят контрольный опыт.
Применение . При различных заболеваниях сердца, при шоке, коллапсе, в качестве источника легко усваиваемого организмом питания, улучшающего функции различных органов.
Хранение. В хорошо укупоренной таре.

Сахароза (Saccharum ) Sucrose

(2- a - D -глюкопиранозидо-?- D -фруктофуранозид)

Свойства
Сахароза - тростниковый или свекловичный сахар представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в 0,5 частей воды и в 60 частях спирта, не растворимое в эфире и хлороформе.
Плавится при температуре 184-185°С, при дальнейшем нагревании темнеет и превращается в бурую, горькую на вкус массу (карамель).
Поскольку гликозидную связь в молекуле сахара образуют полуацетальные гидроксилы глюкозы и фруктозы, она является не восстанавливающим и не мутаротирующим сахаром.

Идентификация
1. Инфракрасный спектр субстанции должен совпадать с инфра-красным спектром сахарозы.
2. Тонкослойная хроматография . Проявление проводят раствором тимола и серной кислоты в метаноле.
3. К раствору сахарозы добавляют растворы меди сульфата и натрия гидроксида - появляется голубое окрашивание, которое не изменяется при кипячении (реакция на не восстанавливающие сахара). К горячему раствору прибавляют хлористоводородную кислоту и кипятят в течении 1 минуты, затем раствор подщелачивают добавлением раствора натрия гидроксида - постепенно образуется оранжевый осадок (реакция на глюкозу, образовавшуюся в результате гидролиза).
4.Реакция с нитратом кобальта . В щелочной среде появляется характерное фиолетовое окрашивание.
5.В лекарственных формах сахарозу идентифицируют по реакции с резорцином . При нагревании в присутствии НС1 появляется красное окрашивание.
При нагревании подкисленных водных растворов сахароза легко гидролизуется с образованием инвертного сахара.

Удельное вращение раствора сахарозы до гидролиза составляет:
[ a ] D 20 = +66 °
В результате гидролиза образуется равновесная смесь сахаров состоящая из равных количеств:
глюкозы [ a ] D 20 = +52,5° и фруктозы [ a ] D 20 = -93°
Общее суммарное вращение будет отрицательным (» -40° ). Таким образом явление изменения не только угла, но и знака вращения после гидролиза называют явлением инверсии .
Примесь глюкозы и инвертного сахара определяют по взаимодействию с раствором метиленового синего в щелочной среде; голубое окрашивание не должно исчезать.
ГФУ регламентирует прозрачность и окраску раствора, кислотность или щелочность, проводимость, удельное вращение, содержание декстринов (по реакции с йодом), сульфатов, свинца, бактериальных эндоксинов, потерю в весе при высушивании.

Количественное определение
Проводят рефрактометрическим , поляриметрическим методом или, после гидролиза в присутствии хлористоводородной кислоты, методом Бертрана по продуктам взаимодействия с реактивом Фелинга.
Применяют сахарозу для приготовления сиропов и как вспомогатель-ное вещество при изготовлении лекарственных форм.

Лактоза , сахар молочный (Saccharum lactis); Lactose

4-?- D –галактопиранозидо- a - D -глюкопираноза

Уже название этого сахара говорит о том, что он встречается в молоке млекопитающих; женское молоко содержит 5-8% лактозы, коровье - 4-6%.В промышленном масштабе лактозу получают в качестве побочного продукта при производстве сыра.
Полученное вещество представляет собой белые кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, слабого сладкого вкуса.
Полуацетальный гидроксил глюкозы в молекуле лактозы, в отличие от молекулы сахарозы, остается свободным, поэтому лактоза является мутаротирующим и восстанавливающим сахаром.

Идентификация
1. Инфракрасная спектроскопия .
2. Тонкослойная хроматография .
3. 0,25 г лактозы растворяют в 5 мл воды, добавляют 5 мл раствора аммиака и нагревают на водяной бане при 80° в течении 10 минут - появляется красное окрашивание .
4. Раствор лактозы восстанавливает медно-тартратный реактив (реактив Феллинга).
(ГФУ) регламентирует прозрачность и окраску раствора, кислотность или щелочность, поглощение раствора в УФ- и видимом свете, содержание тяжелых металлов, воды, сульфатной золы.
Удельное вращение 10 % раствора лактозы в пересчете на сухое вещество должно составлять от +54,4° до +55,9 . Измерение угла вращения проводят через 30 минут после прибавления к раствору лактозы 0,2 мл раствора аммиака.
Количественное определение лактозы можно проводить теми же методами, что и глюкозы.
Применение . Лактоза отличается от других сахаров отсутствием гигроскопичности и поэтому используется для приготовления порошков с легко гидролизующимися веществами, как наполнитель при производстве таблеток и капсул. Она имеет плотность, близкую к плотности большинства ядовитых и сильнодействующих веществ и поэтому широко применяется для изготовления тритураций . Входит лактоза и в состав питательных смесей для детского диетического питания.

Гликозиды
Гликозиды - это природные углеводсодержащие вещества, в которых гликозильная часть молекулы (циклическая форма сахаров ) связана с органическим радикалом не являющимся сахаром (aнгликон или генин).
По природе сахарной части гликозиды делят на две группы: пиранозиды и фуранозиды. Различают также a- и?-гликозиды в зависимости от конфигурации углевода, связанного с агликоном. Сахарная часть молекулы может содержать один или несколько связанных между собой сахаров.
Связь сахарного остатка с генином осуществляется либо через кислород (О-гликозиды), либо через азот (N-гликозиды) либо через серу (тиогликозиды).
О-гликозиды по характеру агликона делят на:
1) фенологликозиды (гликозиды толокнянки - арбутин);
2) антрахинонгликозиды (гликозиды крушины, ревеня, алоэ);
3) флавонгликозиды (катехины, рутин);
4) азотосодержащие О-гликозиды (амигдалин);
5) глюкоалкалоиды (соласодин);
6) стероидные гликозиды (сердечные гликозиды);
7) дубильные вещества (танин);
8) сапонины.
Сердечные гликозиды - биологически активные вещества, содержащиеся в некоторых видах растений или выделениях некоторых видов жаб и обладающие способностью в малых дозах оказывать специфическое действие на сердечную мышцу .
Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов, за исключением глюкозы и рамнозы, специфичны для данной группы веществ и представляют собой 6-дезоксигексозы (L-рамноза), 2,6-дезоксигексозы (D-дигитоксоза) или их З-О-метиловые эфиры (D-цимароза, L-олеандроза).
Агликоны (генины) сердечных гликозидов имеют стероидную структуру, т.е. являются производными циклопентанпер-гидрофенантрена .
По химическому строению агликоны можно разделить на две группы, отличающиеся структурой присоединенного в положении 17 лактонного цикла. Сердечные гликозиды, содержащие пятичленное лактонное кольцо принято называть карденолидами , а имеющие шестичленное лактонное кольцо с двумя двойными связями - буфадиенолидами .

Специфическое действие гликозида на сердце обусловлено наличием в молекуле агликона лактонного цикла в положении 17 и гидроксила в положении 14. На кардиотоническое действие большое влияние оказывает заместитель в положении 10. Для большинства агликонов это метальная или альдегидная группа.

Радикалы агликонов некоторых кардиенолидов

Агликоны	Радикалы
	R	Х3	Х2	Х1,
Дигитоксигенин	-СН3
Гитоксигенин	- СН3	- ОН
Дигоксигенин	- СН3		- ОН	-
Олеандригенин	- СН3	-ОСОСН3
Строфантидин	-С(О)Н

Идентификация
Для установления подлинности сердечных гликозидов могут быть использованы общие реакции .
Первая группа цветных реакций позволяет обнаружить наличие стероидного цикла в молекуле. К ним относится реакция Либер-мана-Бурхардта - небольшое количество вещества растворяют в нескольких каплях ледяной уксусной кислоты и смешивают со смесью уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты. Медленно появляется окраска, переходящая от розовой к зеленой или синей. Эту реакцию дают гликозиды, которые при обработке крепкими кислотами способны к дегидратации. Стероидный цикл в карденолидах обнаруживают также флуориметрическим методом, используя в качестве реактива смесь фосфорной и серной кислот с хлоридом железа (III); раствор перхлората железа в серной кислоте и др.
Вторая группа цветных реакций основана на обнаружении пятичленно-го цикла в молекуле карденолидов. К их числу относится реакция Легаля : при взаимодействии в щелочной среде с нитропруссидом натрия появляется и постепенно исчезает красное окрашивание. Реакция Раймонда : в щелочной среде с м-динитробензолом появляется красно-фиолетовое окрашивание. Реакция Бальета : со щелочным раствором пикриновой кислоты появляется оранжево-красное окрашивание.
Третья группа реакций основана на обнаружении сахарного компонента . Для этой цели после кислотного гидролиза могут быть использованы свойственные сахарам реакции, основанные на их восстановительных свойствах (реакция с реактивом Фелинга , реакция "серебряного зеркала" и др.). Специфической для 2-дезоксисахаров (содержащихся в молекулах большинства сердечных гликозидов) является реакция Келлера-Килиани : раствор гликозида в ледяной уксусной кислоте, содержащей хлорид железа (III), наслаивают на концентрирован-ную серную кислоту. На границе слоев появляется лилово-красное или бурое кольцо, верхний слой окрашивается в синий или сине-зеленый цвет.
Идентификация препаратов сердечных гликозидов можно подтвердить по удельному вращению. Перспективен также способ, базирующийся на построении хроматографических диаграмм, основанных на зависимости Rf от системы растворителей. Используют также ИК- и УФ-спектроскопию.
Количественное определение проводят спектрофотометрически. Применяют также фотоколориметрию по продуктам взаимодействия в щелочной среде с нитропроизводными ароматического ряда. Качественную и количественную оценку сердечных гликозидов выполняют также с помощью метода ВЭЖХ , позволяющего определить не только основные, но и сопутствующие гликозиды.
Биологическим методом контроля устанавливают наименьшие дозы стандартного и испытуемого веществ, вызывающие систолическую остановку сердца подопытных животных. Затем рассчитывают содержание лягушачьих (ЛЕД), кошачьих (КЕД), голубиных (ГЕД) единиц действия в одном грамме исследуемого вещества, в одной таблетке или в одном мл раствора.
Применяют в качестве кардиотонических средств. Отличаются они по силе, продолжительности, скорости проявления действия, влиянию на центральную нервную систему.
Хранение . Препараты сердечных гликозидов хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Дубильные вещества или танины
Дубильные вещества делятся на конденсированные или негидролизующиеся танины (так называемые катехиновые танины) и гидролизующиеся танины (галлотанины).Галлотанины (псевдоглико-зиды) являются производными глюкозы и дигалловой кислоты. Существует два изомера - метадигалловая и парадигалловая кислоты .

Из танинов, применяющихся в медицине, наибольшее значение имеет пентадигаллоил-глюкоза:

D - остаток дигалловой кислоты.

Танинам присущи характерные свойства:
1. Легкая растворимость в горячей воде с образованием коллоидальных растворов.
2. Способность осаждать из растворов белки с образованием нерастворимых соединений с тканями, содержащими желатину.
3. Способность легко окисляться, особенно в щелочной среде; с аммиачным раствором феррицианида калия - глубокое красное окрашивание.
4. С солями железа (III ) - черно-зеленое окрашивание.
5. Танины осаждают из растворов многие алкалоиды и другие органические вещества основного характера.
Танин - аморфный порошок светло-желтого или буровато-желтого цвета со слабым своеобразным запахом.
Для подтверждения подлинности к 10% водному раствору танина прибавляют равный объем разведенной серной кислоты - выделяется обильный желтоватый осадок танина.
1% раствор танина с раствором хлорида железа (III ) дает черное с синим оттенком окрашивание, исчезающее от прибавления разведенной серной кислоты. Примеси камеди, декстрина, сахара и солей определяют добавляя к раствору танина спирт, а затем эфир. Раствор должен оставаться прозрачным.
Применяют танин в качестве вяжущего и противовоспалительного средства в виде полосканий и для смазывания при ожогах.
Так как танин с солями алкалоидов и тяжелыми металлами образует нерастворимые соединения, его применяют как противоядие при отравлении этими веществами (промывание желудка 0,5% водным раствором).

672. Theophyllinum

Теофиллин

1,3- Диметилксантин о

C 7 H 8 N 4 0 2 . Н 2 0 М. в. 198,18

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Мало растворим в воде и 95% спирте, эфире и хлоро-форме, легко растворим в горячей воде и горячем 95% спирте, раство-рим в кислотах и растворах щелочей.

Подлинность. 0,05 г препарата помещают в фарфоровую чашку, при-бавляют 10 капель пергидроля, 10 капель разведенной соляной кис-лоты и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток смачивают 1-2 каплями раствора аммиака; появляется пурпурно-красное окраши-вание.

К 0,5 г препарата прибавляют 2 мл 0,1 н. раствора едкого натра, встряхивают в течение 2 минут и фильтруют. К фильтрату прибавляют 3 капли 2% раствора хлорида кобальта и перемешивают; образуется белый с розоватым оттенком осадок (отличие от теобромина и ко-феина).

Температура плавления 271-274°.

Кислотность. 0,5 г препарата растворяют в 75 мл свежепрокипячен-ной воды и прибавляют 1 каплю раствора метилового красного; по-явившееся красное окрашивание должно переходить в желтое от при-бавления не более 0,4 мл 0,05 н. раствора едкого натра.

Другие пуриновые основания. Раствор 0,2 г препарата в 5 мл рас-твора аммиака должен быть прозрачным и бесцветным.

Хлориды. 1,5 г растертого в порошок препарата взбалтывают с 30 мл воды в течение I минуты и фильтруют. 10 мл фильтрата должны вы-держивать испытание на хлориды (не более 0,004% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате).

Органические примеси. Раствор 0,1 г препарата в 2 мл концентриро-ванной серной кислоты должен быть прозрачным и бесцветным.

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная на-веска) сушат при 100-105° до постоянного веса. Потеря в весе не дол-жна превышать 9,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г пре-парата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,4 г предварительно высушен-ного препарата (точная навеска) растворяют в 100 мл кипящей воды (предварительно прокипяченной в течение 5 минут). К охлажденному раствору прибавляют 25 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра, 1-1,5 мл раствора фенолового красного и титруют 0,1 н. раствором едкого натра до появления фиолетово-красного окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,01802 г C 7 H 8 N 4 0 2 , которого в высушенном препарате должно быть не менее 99,0%.

В хорошо укупоренной таре, предохраняющей

Хранение. Список Б .

от действия света.

Высшая разовая доза внутрь и ректально 0,4 г.

Высшая суточная доза внутрь и ректально 1,2 г.

Спазмолитическое {сосудорасширяющее, бронхорасширяющее) и диу. ретическое средство.