Особенности развития аутоиммунных заболеваний гипотезы иммунология. Аутоиммунное заболевание

Особенности развития аутоиммунных заболеваний гипотезы иммунология. Аутоиммунное заболевание

Аутоиммунные заболевания — это болезни организма из-за слишком высокой активности своей же иммунной системы. Свои собственные системы и клетки принимаются за чужеродные, и им наносится вред. Функциональный разлад иммунной системы в организме человека провоцирует ряд тяжелых заболеваний. Когда защитный механизм организма срабатывает анормально, стимулируя в больших количествах антитела, действие которых направлено на ликвидацию собственных тканей, развивается аутоиммунное заболевание в определенном органе или системе. Локализация патогенеза будет сосредотачиваться в избранном иммунной системой отделе организма, структурные единицы тканей которого воспринимаются как чужеродные тела.

Процесс иммунного генеза

Каждый знает, что иммунитет – «щит» и «меч» от множества болезнетворных микроорганизмов. Именно эти два оружия создают препятствие для проникновения инфекций во внутреннюю среду биологической системы, а, если и случилось их вторжение, защитные антитела помогают быстро истребить губительные антигены. За процесс иммуногенеза сначала отвечает костный мозг, в котором происходит продуцирование лейкоцитов. Дальше белые кровяные тела распределяются в два главных отдела, где будет проходить их окончательное созревание: тимус (вилочковая железа) и лимфатические узлы. Так, образуются два вида иммунных клеток – Т- и В-лимфоциты.

В комплексном сочетании эти два вида клеток при вторжении в организм молекулярных структур чужеродных тел производят необходимые к ним антитела. Активизируясь, антитела лимфоцитов уничтожают антигены, при этом главные клетки иммунной системы вырабатывают иммунитет к патогенному агенту, запоминая опасного для организма врага. Именно на этом принципе (запоминания) строится устойчивость организма к определенным вирусам или бактериям, с которыми уже произошло в прошлом «знакомство» иммунитета. Например, перенесенная однажды такая болезнь, как ветрянка, больше не побеспокоит человека, так как к ней организм более невосприимчив. Или же введение антигена в небольших дозах внутрь организма путем вакцинации, с помощью чего иммунная система образует антитела к данной разновидности вируса, и производится тот же эффект.

Но, к сожалению, не ко всем болезнетворным микроорганизмам может выработаться иммунитет. Для примера возьмем респираторные недуги, от которых мы страдаем очень часто, а организм, как реагировал на простудную инфекцию, так и продолжает испытывать чувствительность к ней. Почему же иммунные клетки до сих пор не зафиксировали в «памяти» респираторного антигена? Ответ прост, вирусы, инфекции, бактерии и прочие патогенные микроорганизмы способны мутировать – видоизменять структуру и молекулярный состав генетического материала. И что самое страшное, иммуноглобулины, которые призваны защищать организм от болезней, нередко и сами меняют свои свойства прямого предназначения и начинают функционировать против «законов» здравого смысла. Подобная дезориентация уже способствует активной «чистке» организма от здоровых клеток, входящих в состав тканей определенного органа.

Причины развития аутоиммунного заболевания

Аутоиммунные нарушения причиняют губительное воздействие на избранные органы, вследствие чего происходит их патологическое разрушение. Странно, но факт, болезни возникают из-за агрессии собственного иммунитета. Почему организм «программирует» защитный механизм заниматься ликвидацией собственноличных элементов – тканей, формирующих внутренние органы? Присутствует ли возможность восстановления «поломанной» иммунной системы? Эти вопросы волнуют уже десятки лет отечественных и зарубежных специалистов по иммунологии. Современные ученые до сих пор в поисках настоящих причин появления аутоиммунной реакции и в процессе открытия заветного лекарства от патологического нарушения в защитном механизме.

Если основываться на последние исследовательские данные, то иммунологический разлад наступает в связи со следующими причинами:

  • наследственными мутациями генов, что характеризуется преобразованием кодируемого геном белка и формированием определенного вида наследственного заболевания;
  • соматическими изменениями клеток, которые провоцируются экзогенными факторами, например, проникновением в организм вредных веществ из атмосферной среды – радиации, ультрафиолета, токсинов и пр.;
  • продолжительными тяжелыми инфекционными недугами, из-за чего функции иммунитета предельно нарушаются, а иммуноглобулины лишаются правильной ориентации;
  • заражением вирусами, умеющими химически подстраиваться под структурные единицы здоровых тканей, вследствие чего происходит активизация антител против чужеродных и собственных клеток одновременно.

Аутоиммунные заболевания и их симптомы

Аутоиммунные патологии – это болезни, обусловленные неправильной работой иммунной системы с активацией мощного производства антител, агрессивно настроенных против клеток собственных органов. В настоящее время в медицинских источниках описывается большое количество подобных заболеваний с различной локализацией, а также с абсолютно разными характеристиками тяжести течения болезней и описаниями симптоматики. Поэтому единого списка проявлений, свойственных всем аутоиммунным нарушениям просто нет. Так, у каждой патологии существуют свои клинические признаки. Рассмотрим наиболее распространенные заболевания аутоиммунного вида вместе с главными симптомами.

  • Ревматоидный артрит (болезнь Стилла) . Очаг концентрируется в хрящевых тканях мелких суставов преимущественно верхних конечностей. Симптоматика: наличие слабости в мышцах, ощущение онемения в больной области, появление отека в синовиальных сумках, болезненный синдром и скованность в движении в месте воспаления, повышение температуры.
  • Инсулинозависимый сахарный диабет . Неизлечимое заболевание, обусловленное отказом работы поджелудочной железы, продуцирующей инсулин. Признаки развития болезни: сильная слабость, неукротимая жажда, сильное повышение аппетита, частые позывы к мочеиспусканию, резкая утрата массы тела.
  • Рассеянный склероз . Для болезни характерно разрушение отдельных участков спинного и головного мозга, где сосредоточены нервные пучки, покрытые миелиновой оболочкой. Миелин замещается на рубцовую ткань, вследствие чего утрачивается импульсная взаимосвязь между главными нервными структурами. Симптомы при патологии: упадок сил, поражение глаз (понижение остроты зрения), потеря чувствительности на любом участке тела, появление миалгий и невралгий, заторможенность интеллектуальная, раскоординация движения, потеря памяти.
  • Болезнь Шенлейна-Геноха . Опасная патология, которая поражает сосуды кровеносной системы, участвующих в кровоснабжении важных отделов организма – кожных покровов, почек, кишечника, легких, костной ткани и пр. Так, происходит тяжелое поражение сосудистых образований с появлением внутренних геморрагий. Для данного заболевания характерны сильная усталость, головные боли, отеки мягких тканей, появление на коже и слизистых оболочках мелких и обширных кровоизлияний, гиперпигментация, наличие болевого синдрома в воспаленном органе.
  • Системная красная волчанка . Аутоиммунное заболевание, обусловленное расстройством защитного механизма в организме человека. Так как иммунные клетки имеются в абсолютно каждом отделе, их агрессивное действие может быть сконцентрировано в любом органе. Симптоматика следующая: мышечные боли, поднятие температуры, снижение работоспособности, кожные высыпания одновременно на носу, щеках и переносице, изъязвление ротовой полости и слизистой носа, при тяжелых формах образуются трофические язвы на кожных покровах рук и ног.
  • Акантолитическая пузырчатка . По причине возникновения аутоиммунных агрессивных процессов серьезные поражения терпят кожные покровы и слизистые оболочки дермы, которые расслаиваются и покрываются пузырями с серозным экссудатом. В месте поражения пузырями появляются сильно болезненные эрозивные очаги. Патогенез в основном локализируется во рту и на зеве, в пупочном отверстии, паху, под молочными железами, подмышками, между ягодицами, в наружных половых органах.
  • Аутоиммунный тиреоидит . При данной патологии аутоиммунными антителами выводится из строя щитовидная железа, что приводит к недостаточной выработке ее гормонов. Проявляется заболевание повышенной утомляемостью, обезвоживанием и огрубением кожи, похолодением ладоней и стоп, зябкостью и сильной чувствительностью к холоду, невротическими расстройствами, повышением веса, проблемами с памятью, потерей волос и пр.
  • Анемия гемолитического вида . Патогенез на аутоиммунном уровне характеризуется атакой лейкоцитов против эритроцитов. Потеря красных кровяных телец приводит к таким недомоганиям, как появление сильной усталости, вялости, головокружений обмороков, побледнение кожи и ее пожелтение, возникновение тахикардии. При этом заболевании меняется естественный окрас урины – моча становится темно-насыщенного цвета, наблюдается увеличение селезенки.
  • Диффузный токсический зоб . И снова аутоиммунный механизм направлен на поражение функций щитовидной железы. Так, на больном органе образуются узелковые образования, при этом дисфункция щитовидки заключается в чрезмерном синтезе гормонов. Симптоматика полностью противоположная тиреоидитам: появляется непереносимость жары, возникают перебои в сердечном ритме, а также наблюдаются потеря массы тела, тремор конечностей, повышенная нервная нестабильность, приливы жара.

Диагностирование аутоиммунной патологии

При появлении аутоиммунных нарушений организм сигнализирует о патологическом состоянии клиническими симптомами. Человек может понять, что появление непонятных недомоганий и развитие патогенеза в определенном органе связаны именно с аномальными отклонениями в работе иммунной системы, по специальному анализу крови на присутствие агрессивных антител, направленных на уничтожение здоровых клеток организма.

Основной метод диагностики, применяемый в данных целях, называется ИФА – иммуноферментный анализ. Он включает несколько видов лабораторных исследований, например, выявление антител к кардиолипинам, к ДНК, клеткам щитовидной железы, бета-гликопротеину и пр. Специалистом назначается определенный вид анализа на основании анамнеза больного пациента.

Далее, имея на руках заключение аутоиммунной диагностики, которое подтверждает повышенный уровень «киллерных» иммуноглобулинов, человек оформляется под наблюдение профильного врача, специализирующегося в лечении установленного заболевания, им может быть один из специалистов по таким направлениям, как:

  • гастроэнтерология;
  • ревматология;
  • дерматология;
  • нефрология;
  • кардиология;
  • эндокринология;
  • урология;
  • пульмонология;
  • гематология;
  • неврология.

Соответствующий доктор разрабатывают схему терапии аутоиммунного заболевания с назначением средств, тормозящих выработку антител, гормональных препаратов или иммуномодулирующих медикаментов. Какой именно тип лекарственного средства будет уместен в применении, зависит от индивидуального случая – особенностей возникшего диссонанса в иммунной системе.

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И БОЛЕЗНИ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аутоиммунные заболевания достаточно широко распространены в человеческой популяции: ими страдает до 5% населения Земли. К примеру, ревматоидным артритом в США больны 6,5 млн человек, в Англии в крупных городах до 1% взрослых людей являются инвалидами с рассеянным склерозом, юношеский диабет поражает до 0,5% населения планеты. Печальные примеры можно продолжить.

Следует прежде всего отметить различие между аутоиммунными реакциями, или аутоиммунным синдромом и аутоиммунными заболеваниями, в основе которых лежит взаимодействие между компонентами иммунной системы и собственными здоровыми клетками и тканями. Первые развиваются в здоровом организме, протекают непрерывно и осуществляют устранение отмирающих, стареющих, больных клеток, а также возникают при какой-либо патологии, где они выступают не как ее причина, а как следствие. Аутоиммунные заболевания, которых насчитывают к настоящему времени около 80, характеризуются самоподдерживающимся иммунным ответом на собственные антигены организма, который повреждает клетки, содержащие аутоантигены. Нередко развитие аутоиммунного синдрома далее переходит в аутоиммунное заболевание.

Классификация аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания условно разделяют на три основных типа.

1. Органоспецифические болезни, которые вызываются аутоантителами и сенсибилизированными лимфоцитами против одного или группы аутоантигенов конкретного органа. Чаще всего это забарьерные антигены, к которым естественная (врожденная) толерантность отсутствует. К ним относятся тиреоидит Хосимото, миастения гравис, первичная микседема (тиреотоксикоз), пернициозная анемия, аутоиммунный атрофический гастрит, болезнь Аддисона, ранняя менопауза, мужское бесплодие, вульгарная пузырчатка, симпатическая офтальмия, аутоиммунный миокардит и увеит.

2. При неорганоспецифических заболеваниях аутоантитела к аутоантигенам ядер клеток, ферментов цитоплазмы, митохондрий и т.д. взаимодействуют с разными тканями данного или даже другого

вида организма. Аутоантигены в этом случае не изолированы (не являются «забарьерными») от контакта с лимфоидными клетками. Аутоиммунизация развивается на фоне ранее существовавшей толератнтности. К таким патологическим процессам относят системную красную волчанку, дискоидную эритематозную волчанку, ревматоидный артрит, дерматомиозит (склеродермия).

3. Смешанные болезни включают оба перечисленных механизма. Если роль аутоантител доказана, то они должны быть цитотоксическими против клеток поражаемых органов (или действовать непосредственно через комплекс АГ-АТ), которые, откладывась в организме, обусловливают его патологию. К этим заболеваниям относят первичный билиарный цирроз, синдром Шегрена, язвенный колит, глютеновую энтеропатию, синдром Гудпасчера, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунную форму бронхиальной астмы.

Механизмы развития аутоиммунных реакций

Одним из основных механизмов, препятствующих развитию в организме аутоиммунной агрессии против собственных тканей, является формирование неотвечаемости к ним, называемой иммунологической толерантностью. Она не является врожденной, формируется в эмбриональном периоде и состоит в негативной селекции, т.е. элиминации аутореактивных клонов клеток, которые несут на своей поверхности аутоантигены. Именно нарушение такой толерантности и сопровождается развитием аутоиммунной агрессии и, как следствие, образованием аутоиммунитета. Как отмечал в своей теории Бернет, в эмбриональный период контакт таких аутореактивных клонов со «своим» антигеном вызывает не активацию, а гибель клеток.

Однако не все так просто.

Во-первых, важно сказать, что находящийся на Т-лимфоцитах антиген-распознающий репертуар сохраняет все клоны клеток, несущих все типы рецепторов для всех возможных антигенов, в том числе и аутоантигенов, на которых они комплексированы вместе с собственными молекулами HLA, что позволяет различить «свои» и «чужие» клетки. Это -этап «положительной селекции», за которым следует отрицательная селекция аутореактивных клонов. Они начинают взаимодействовать с дендритными клетками, несущими те же комплексы HLA молекул с аутоантигенами тимуса. Такое взаимодействие сопровождается передачей сигнала в аутореактивные тимоциты, и они подвергаются гибели по механизму апоптоза. Однако в тимусе представлены не все аутоантигены, поэтому некоторая часть

аутореактивных Т-клеток все же не устраняется и поступает из тимуса на периферию. Именно они и обеспечивают аутоиммунный «шум». Однако, как правило, эти клетки обладают сниженной функциональной активностью и не вызывают патологических реакций, как и аутореактивные В-лимфоциты, подвергающиеся отрицательной селекции и избежавшие элиминации, также не могут вызвать полноценный аутоиммунный ответ, поскольку не получают костимуляторный сигнал от Т-хелперов, и кроме того, могут подавляться специальными супрессорными вето -клетками.

Во-вторых, несмотря на отрицательную селекцию в тимусе часть аутореактивных клонов лимфоцитов все же выживает за счет не абсолютного совершенства системы элиминации и наличия клеток долговременной памяти, длительно циркулирует в организме и является причиной развития в последующем аутоиммунной агрессии.

После создания в 70-х годах прошлого столетия новой теории Ерне механизмы развития аутоиммунной агрессии еще более прояснились. Было предположено, что в организме постоянно работает система самоконтроля, включающая наличие на лимфоцитах рецепторов к антигенам и особых рецепторов к этим рецепторам. Такие АГ-распознающие рецепторы и антитела к антигенам (также фактически являющиеся их растворимыми рецепторами) назвали идиотипами, а соответствующие антирецепторы, или антиантитела-антиидиотипами.

В настоящее время равносвесие между идиотип-антиидиотип взаимодействиями рассматривается как важнейшая система самораспознавания, которая является ключевым процессом поддержания клеточного гомеостаза в организме. Естественно, нарушение такого равновесия и сопровождается развитием аутоиммунной патологии.

Такое нарушение может обусловливаться: (1) снижением супрессорной активности клеток, (2) появлением в кровотоке забарьерных («секвестрированных» антигенов глаза, гонад, головного мозга, черепно-мозговых нервов, с которыми иммунная система в норме не имеет контакта и при его возникновении реагирует на них как на чужеродные, (3) антигенной мимикрией за счет микробных антигенов, имеющих общие детерминанты с нормальными антигенами, (4) мутацией аутоантигенов, сопровождающейся модификацией их специфичности, (5) повышением количества аутоантигенов в циркуляции, (6) модификацией аутоантигенов химическими агентами, вирусами и др. с образованием биологически высокоактивных суперантигенов.

Ключевой клеткой иммунной системы в развитии аутоиммунных заболеваний является аутореактивный Т-лимфоцит, который реагирует на конкретный аутоантиген при органоспецифических заболеваниях и далее через иммунный каскад и вовлечение В-лимфоцитов вызывает образование органоспецифических аутоантител. В случае органонеспецифических заболеваний скорее всего аутореактивные Т-лимфоциты взаимодействуют не с эпитопом аутоантигена, а антигенной детерминантой антиидиотипических аутоантител к нему, что указано выше. Более того, аутореактивные В-лимфоциты, которые не могут активироваться в отсутствие костимулирующего фактора Т- клетки и синтезировать аутоантитела, сами обладают способностью презентировать мимикрирующий антиген без АГ-представляющей клетки и представлять его неаутореактивным Т-лимфоцитам, которые превращаются в Т-хелперы и активируют В-клетки на синтез аутоантител.

Среди аутоантител, образуемых В-лимфоцитами, особый интерес представляют естественные аутоантитела к аутологичным антигенам, которые в немалом проценте случаев выявляются и длительно сохраняются у здоровых людей. Как правило, это аутоантитела IgM класса, которые, по-видимому, все же следует считать предвесниками аутоиммунной патологии. По этой причине, чтобы разобраться в подробной ситуации и установить патогенную роль аутоантител, предложены следующие критерии диагностики аутоагрессии:

1. Прямое доказательство циркулирующих или связанных аутоАТ или сенсибилизированных Лф, направленных против аутоАГ, ассоциированного с данным заболеванием.

2. Идентификация причинного аутоАГ, против которого направлен иммунный ответ.

3. Адоптивный перенос аутоиммунного процесса сывороткой или сенсибилизированными Лф.

4. Возможность создания экспериментальной модели заболевания с морфологическими изменениями и синтезом АТ или сенсибилизированных Лф при моделировании заболевания.

Как бы то ни было, специфические аутоантитела служат маркерами аутоиммунных заболеваний и применяются при их диагностике.

Следует отметить, что наличия специфических аутоантител и сенсибилизированных клеток еще недостаточно для развития аутоиммунного заболевания. Большую роль при этом играют патогенные факторы внешней среды (радиация, силовые поля, загрязненные

продукты, микроорганизмы и вирусы и т.д.), генетическая предрасположенность организма, в том числе сцепленная с генами HLA (рассеянный склероз, диабет и др.), гормональный фон, применение различных медикаментов, нарушения иммунитета, в том числе цитокинного баланса.

В настоящее время можно предложить ряд гипотез механизма индукции аутоиммунных реакций (приводимая ниже информация частично заимствована у Р.В. Петрова).

1. Несмотря на систему самоконтроля в организме присутствуют аутореактивные Т- и В-лимфоциты, которые при определенных условиях взаимодействуют с антигенами нормальных тканей, разрушают их, способствуя выделению скрытых аутоантигенов, стимуляторов, митогенов, активирующих клетки, в том числе В-лимфоциты.

2. При травмах, инфекциях, дегенерациях, воспалении и проч. выделяются «секвестрированные» (забарьерные) аутоантигены, на которые вырабатываются аутоантитела, разрушающие органы и ткани.

3. Перекрестно-реагирующие «мимикрирующие» АГ микроорганизмов, общие с аутоантигенами нормальных тканей. Длительно находясь в организме, устраняют толерантность, активируют В-клетки на синтез агрессивных аутоантител: пример, -гемолитический стрептококк группы А и ревматическое поражение клапанов сердца и суставов.

4. «Суперантигены» - образуемые кокками и ретровирусами токсические белки, вызывающие сильнейшую активацию лимфоцитов. Например, нормальные АГ активируют лишь 1 на 10 000 Т-клеток, а суперантигены - 4 из 5! Присутствующие при этом в организме аутореактивные лимфоциты немедленно запустят аутоиммунные реакции.

5. Наличие у пациентов генетически программированной слабости иммунного ответа на конкретный АГиммунодефицит. Если его содержит микроорганизм, возникает хроническая инфекция, разрушающая ткани и высвобождающая различные аутоАГ, на которые развивается аутоиммунный ответ.

6. Врожденный дефицит Т-супрессоров, что отменяет контроль функции В-клеток и индуцирует их ответ на нормальные антигены со всеми последствиями.

7. Аутоантитела в определенных условиях «ослепляют» Лф, блокируя их рецепторы, распознающие «свое» и «чужое». В результате отменяется естественная толерантность и формируется аутоиммунный процесс.

Кроме перечисленных выше механизмов индукции ауотиммунных реакций, следует отметить также:

1. Индукцию экспрессии HLA-DR-антигенов на клетках, ранее их не имеющих.

2. Индукцию вирусами и другими агентами модификации активности аутоантигенов-онкогенов, регуляторов продукции цитокинов и их рецепторов.

3. Снижение апоптоза Т-хелперов, активирующих В-лимфоциты. Более того, в отсутствие пролиферативного стимула В-лимфоциты погибают от апоптоза, тогда как при аутоиммунных заболеваниях он подавляется и такие клетки, наоборот, накапливаются в организме.

4. Мутацию Fas-лиганда, которая приводит к тому, что его взаимодействие с Fas-рецептром не индуцирует апоптоз в аутореактивных Т-клетках, но подавляет связывание рецептора с растворимым Fas- лигандом и задерживает тем индуцированный им апоптоз клеток.

5. Дефицит особых Т-регуляторных CD4+CD25+ с экспрессией гена FoxP3 Т-лимфоцитов, которые блокируют пролиферацию аутореактивных Т-лимфоцитов, что ее существенно усиливает.

6. Нарушение участка связывания на хромосомах 2 и 17 особого регулирующего белка Runx-1 (РА,СКВ, псориаз).

7. Образование у плода аутоантител класса IgM ко многим компонентам аутоклеток, которые не элиминируются из организма, накапливаются с возрастом и у взрослых вызывают аутоиммунные заболевания.

8. Иммунные препараты, вакцины, иммуноглобулины могут вызвать аутоиммунные расстройства (допегит - гемолитическую анемию, апрессин - СКВ, сульфаниламиды - узелковый периартериит, пиразолон и его производные - агранулоцитоз).

Ряд препаратов может если не индуцировать, то усилить начавшуюся иммунопатологию.

Врачам очень важно знать, что следующие препараты обладают иммуностимулирующими потенциями: антибиотики (Эрик, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофураны (фуразолидон), антисептики (хлорофиллипт), стимуляторы метаболизма (оротат К, рибоксин), психотропные препараты (ноотропил, пирацетам, фенамин, сиднокарб), плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин, желатиноль).

Сопряженность аутоиммунных заболеваний с другими заболеваниями

Аутоиммунные расстройства (ревматические заболевания) могут сопровождаться опухолевым поражением лимфоидной ткани и неоп-

лазмами других локализаций, но и пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями часто обнаруживают симптомы аутоиммунных состояний (табл.1).

Таблица 1. Ревматическая аутоиммунная патология при злокачественных новообразованиях

Так, при гипертрофической остеоартропатии выявляют рак легких, плевры, диафрагмы, реже желудочно-кишечного тракта, при вторичной подагре - лимфопролиферативные опухоли и метастазы, при пирофосфатной артропатии и моноартрите - метастазы в кости. Нередко полиартрит и волчаночноподобный и склероподобный синдромы сопровождаются злокачественными опухолями различной локализации, а ревматическая полимиалгия и криоглобулинемия - соответственно раком легких, бронхов и синдромом повышенной вязкости крови.

Часто и злокачественные новообразования проявляются ревматическими заболеваниями (табл.2).

При ревматоидном артрите повышен риск развития лимфогранулематоза, хронического миелолейкоза, миеломы. Опухоли чаще возникают при хроническом течении заболевания. Индукция неоплазм увеличивается по мере возрастания продолжительности заболевания, например, при синдроме Шегрена риск заболевания раком увеличивается в 40 раз.

В основе этих процессов лежат следующие механизмы: экспрессия антигена CD5 на В-клетках, синтезирующих органоспецифические антитела (в норме этот антиген представлен на Т-лимфоцитах); избыточная пролиферация больших гранулярных лимфоцитов, облада

Таблица 2. Злокачественные опухоли и ревматические заболевания

ющих активностью натуральных киллеров (фенотипически они относятся к СD8 + лимфоцитам); инфицирование ретровирусами HTLV-1 и вирусами Эпстайна-Барр; поликлональная активация В-клеток с выходом из-под регуляции этого процесса; гиперпродукция ИЛ-6; длительное лечение цитостатиками; нарушение активности естественных киллеров; дефицит CD4+ -лимфоцитов.

При первичных иммунодефицитах часто обнаруживают признаки аутоиммунных процессов. Высокая частота аутоиммунных нарушений выявлена при сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии, недостаточности IgA, иммунодефицитах с гиперпродукцией IgA, при атаксии-телеангиэктазии, тимоме, при синдроме Вискотта-Олдрича.

С другой стороны, известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, при которых были идентифицированы иммунодефициты (прежде всего связанные с функцией Т-клеток). У лиц с системными заболеваниями этот феномен выражен чаще (при СКВ в 50-90% случаев), чем при органоспецифических (при тиреоидите в 20-40% наблюдений).

Аутоантитела чаще возникают у лиц преклонного возраста. Это относится к определению ревматоидного и антиядерного факторов, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана. У 70-летних людей без соответствующих клинических проявлений аутоантитела против различных тканей и клеток обнаруживаются по крайней мере в 60% случаев.

Общим в клинике аутоиммунных заболеваний является их длительность. Различают хроническое прогрессирующее или хронически рецидивирующее течение патологических процессов. Информация об особенностях клинического выражения отдельных аутоиммунных заболеваний изложена ниже (частично приводимая информация позаимствована у С.В. Сучкова).

Характеристика некоторых аутоиммунных заболеваний

Системная красная волчанка

Аутоиммунное заболевание с системным поражением соединительной ткани, с отложением коллагена и формированием васкулитов. Характеризуется полисимптомностью, как правило, развивается у лиц молодого возраста. В процесс вовлекаются практически все органы и многие суставы, фатальным оказывается поражение почек.

При этой патологии образуются антинуклеарные аутоантитела к ДНК, в том числе нативной, нуклеопротеинам, антигенам цитоплазмы и цитоскелета, микробным белкам. Считают, что аутоАТ к ДНК появляются в результате образования ее иммуногенной формы в комплексе с белком, либо IgM аутоантителом анти-ДНК специфичности, возникшим в эмбриональном периоде, или взаимодействия идиотипа-антиидиотипа и компонентов клеток при микробной или вирусной инфекции. Возможно, определенная роль принадлежит апоптозу клеток, вызывающему при СКВ под влиянием каспазы 3 расщепление нуклеопротеосомного комплекса ядра с образованием ряда продуктов, реагирующих с соответствующими аутоантителами. Действительно, в крови больных с СКВ резко повышено содержание нуклеосом. Причем аутоантитела к нативной ДНК являются наиболее диагностически значимыми.

Чрезвычайно интересным наблюдением является обнаружение у ДНК-связывающих аутоантител также и ферментативной способности гидролизовать молекулу ДНК без комплемента. Такое антитело назвали ДНК-абзимом. Нет сомнения, что эта фундаментальная закономерность, которая, как оказалось, реализуется не только при СКВ, играет громадное значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний. При данной модели анти-ДНК аутоантитело обладает цитотоксической активностью по отношению к клетке, которая реализуется двумя механизмами: рецептор-опосредованным апоптозом и катализом ДНК-абзима.

Ревматоидный артрит

Образуются аутоантитела против экстрацеллюлярных компонентов, которые вызывают хроническое воспаление суставов. Аутоантитела относятся в основном к IgM классу, хотя встречаются и IgG, IgA и IgE, образуются против Fc-фрагментов иммуноглобулина G и называются ревматоидным фактором (РФ). Кроме них синтезируются аутоантитела к кератогиалиновым зернам (антиперинуклеарный фактор), кератину (антикератиновые АТ), коллагену. Существенно, что аутоантитела к коллагену неспецифичны, тогда как антиперинуклеарный фактор может оказаться предвестником формирования РА. Следует отметить также, что обнаружение IgM-РФ позволяет классифицировать серопозитивный или серонегативный РА, а IgA-РФ оказывается критерием высокоактивного процесса.

В синовиальной жидкости суставов обнаружены аутореактивные Т-лимфоциты, вызывающие воспаление, в которое вовлекаются макрофаги, усиливающие его выделяемыми провоспалительными цитокинами с последующим образованием гиперплазии синовиальной оболочки и повреждением хряща. Эти факты привели к возникновению гипотезы, допускающей инициацию аутоиммунного процесса Т-хелперами 1-го типа, активируемыми неизвестным эпитопом с костимуляторной молекулой, которые разрушают сустав.

Аутоиммунный тиреоидит Хосимото

Заболевание щитовидной железы, сопровождающееся ее функциональной неполноценностью с асептическим воспалением паренхимы, которая нередко инфильтрирована лимфоцитами и в последующем замещается соединительной тканью, образующей в железе уплотнения. Это заболевание проявляется тремя формами - тиреоидитом Хосимото, первичной микседемой и тиреотоксикозом, или болезнью Грейвса. Две первые формы характеризуются гипотиреозом, аутоантигеном в первом случае является тиреоглобулин, а при микседеме - белки клеточной поверхности и цитоплазмы. В общем ключевое влияние на функцию щитовидной железы оказывают аутоантитела к тиреоглобулину, рецептору тиреоид-стимулирующего гормона и тиреопероксидазе, они же используются в диагностике патологии. Аутоантитела подавляют синтез гормонов щитовидной железой, что отражается на ее функции. Вместе с тем В-лимфоциты могут связываться с аутоантигенами (эпитопами), влиять тем самым на пролиферацию Т-хелперов обоих типов, что сопровождается развитием аутоиммунного заболевания.

Аутоиммунный миокардит

При этом заболевании ключевая роль принадлежит вирусной инфекции, которая скорее всего является его пусковым механизмом. Именно при нем наиболее четко прослеживается роль мимикрирующих антигенов.

У пациентов с данной патологией обнаруживаются аутоантитела к кардиомиозину, рецепторам наружной мембраны миоцитов и, что самое главное, к белкам вирусов Коксаки и цитомегаловирусам. Существенно, что при этих инфекциях в крови выявляется очень высокая виремия, вирусные антигены в процессированной форме скапливаются на профессиональных антиген-представляющих клетках, которые могут активировать непримированные клоны аутореактивных Т-лимфоцитов. Последние начинают взаимодействовать с непрофессиональными антиген-представляющими клетками, т.к. не нуждаются в костимулирующем сигнале, и взаимодействуют с клетками миокарда, на которых в силу активации антигенами резко повышается экспессия адгезионных молекул (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин). Процесс взаимодействия аутореактивных Т-лимфоцитов также резко усиливается и облегчается за счет повышения на кардиомиоцитах экспрессии молекул HLA II класса. Т.е. аутоантигены миокардиоцитов распознаются Т-хелперами. Очень типично ведет себя развитие аутоиммунного процесса и вирусной инфекции: вначале мощная виремия и высокие титры антивирусных аутоантител, далее - снижение виремии вплоть до вирусонегативности и противовирусных антител, нарастание антимиокардиальных аутоантител с развитием аутоиммунного заболевания сердца. В экспериментах был четко продемонстрован аутоиммунный механизм процесса, при котором перенос Т-лимфоцитов от инфицированных мышей с миокардитом индуцировал у здоровых животных заболевание. С другой стороны, подавление Т- клеток сопровождалось резким положительным терапевтическим эффектом.

Миастения гравис

При этом заболевании ключевую роль играют аутоантитела к ацетилхолиновым рецепторам, которые блокируют их взаимодействие с ацетилхолином, полностью подавляя функцию рецепторов или резко усиливая ее. Следствием таких процессов является нарушение трансляции нервного импульса вплоть до резкой мышечной слабости и даже остановки дыхания.

Существенная роль в патологии принадлежит Т-лимфоцитам и нарушению в идиотипической сети, происходит также резкая гипертрофия тимуса с развитием тимомы.

Аутоиммунный увеит

Как и в случае миастении гравис, немалую роль в развитии аутоиммунного увеита, при котором развивается аутоиммунное хроническое воспаление увеаретинального тракта, играет инфицирование простейшими Toxoplasma gondii и вирусами цитомегалии и простого герпеса. При этом ключевая роль принадлежит мимикрирующим антигенам возбудителей, которые имеют общие детерминанты с тканями глаза. При данном заболевании появляются аутоантитела к аутоантигенам ткани глаза и микробным белкам. Эта патология является истинно аутоиммунной, поскольку введение пяти очищенных антигенов глаза экспериментальным животным вызывает развитие у них классического аутоиммунного увеита за счет образования соответствующих аутоантител и поражения ими увеальной оболочки.

Инсулинзависимый сахарный диабет

Широко распространенное аутоиммунное заболевание, при котором иммунная аутоагрессия направлена против аутоантигенов клеток островков Лангерганса они разрушаются, что сопровождается подавлением синтеза инсулина и следующими за ним глубочайшими метаболическими изменениями в организме. Это заболевание опосредовано в основном функционированием цитотоксических Т-лимфоцитов, которые сенсибилизированы, по-видимому, к внутриклеточной декарбоксилазе глутаминовой кислоты и белку р40. При этой патологии выявляют и аутоантитела к инсулину, но их патогенетическая роль пока не ясна.

Некоторые исследователи предлагают рассматривать аутоиммунные реакции при диабете с трех позиций: (1) диабет - типичное аутоиммунное заболевание с аутоагрессией против аутоантигенов бетаклеток; (2) при диабете образование антиинсулиновых аутоантител носит вторичный характер, формирующий синдром аутоиммунной инсулинорезистентности; (3) при диабете развиваются другие иммунопатологические процессы, как например, появление аутоантител к тканям глаза, почек и т.д. и их соответствующие поражения.

Болезнь Крона

Иначе гранулематозный колит - тяжелое рецидивирующее аутоиммунное воспалительное заболевание в основном толстой кишки

с сегментарным поражением всей стенки кишки лимфоцитарными гранулемами с последующим образованием проникающих щелевидных язв. Заболевание встречается с частотой 1:4000, чаще страдают молодые женщины. Оно ассоциировано с антигеном HLA-B27 и обусловлено образованием аутоантител к тканям слизистой оболочки кишечника при снижении количества и функциональной активности супрессорных Т-лимфоцитов и к мимикрирующим микробным антигенам. В толстой кишке обнаружено повышенное количество IgG- содержащих лимфоцитов, специфичных к туберкулезу. В последние годы появились обнадеживающие сообщения об успешном лечении этого заболевания с помощью антител к β-ФНО, которые подавляют активность аутореактивных Т-лимфоцитов.

Рассеянный склероз

При этой патологии также ключевую роль играют аутореактивные Т-клетки с участием Т-хелперов 1 типа, которые обусловливают разрушение миелиновой оболочки нервов с последующим развитием тяжелейшей симптоматики. Мишеневым аутоантигеном скорее всего является основной белок миелина, на который формируются сенсибилизированные Т-клетки. Немалая роль в патологии принадлежит апоптозу, проявления которого могут обусловить различные типы течения процесса - прогрессирующий или ремитирующий. В экспериментальной модели (экспериментальный энцефаломиелит) воспроизводится при иммунизации животных основным миелиновым белком. Не исключают определенную роль в этиологии рассеянного склероза вирусной инфекции.

Описание презентации Аутоиммунные болезни и механизмы их развития Аутоиммунные по слайдам

Аутоиммунные болезни – заболевания, в патогенезе которых участвуют иммунные механизмы, направленные против собственных тканей (ауто. Аг). Центральный механизм аутоиммунных заболеваний – дефект иммунологической толерантности, приводящий к активации и экспансии ауто. Аг-специфических Т- и В-клонов и, как следствие, продукции циркулирующих ауто. Ат и бесчисленного количества цитокинов и других воспалительных медиаторов.

Иммунологическая толерантность (ареактивность) (лат. tolerantia – терпимость, переносимость) – неспособность организма к иммунному ответу на определенный антиген при сохранении иммунологической реактивности к другим антигенам. Может носить временный характер. ! Т. е. , помимо специфического иммунного ответа организм способен развивать специфическую неотвечаемость к антигену. Иммунологическая толерантность специфична.

Явление специфической неотвечаемости представляет собой физиологически нормальный процесс, проявляющий себя в онтогенезе и направленный на создание ареактивности к собственным тканям. Нарушение этого процесса приводит к аутоиммунным поражениям – иммунологическим реакциям на собственные (ауто-) антигены организма. Условно выделяют: — толерантность к своему – self-tolerance — искусственно индуцируемую толерантность к чужеродному – non-self tolerance

Self-tolerance При нормальных физиологических процессах клональное истощение аутореактивных клонов в тимусе, костном мозге и состояние анергии на периферии исключают из работы Т- и В- клетки, способные распознавать собственные Аг.

Толерантность к «своему» (self-tolerance) формируется 2 -мя способами: Центральная толерантность Т л ауто апоптоз — Отрицательная селекция (клональная делеция, клональное истощение) в тимусе (Т лимфоциты) и костном мозге (В лимфоциты)

Figure 13 -9 Экспрессия AIRE ((autoimmune regulator) определяет иммунный репертуар в тимусе AIRE- транскрипционный фактор, экспрессируемый в мозговом/медуллярном слое тимуса

Толерантность к «своему» (self-tolerance) формируется 2 -мя способами: Т л. Центральная толерантность Периферическая толерантность Т л ауто апоптоз — Отрицательная селекция (клональная делеция, клональное истощение) в тимусе (Т лифоциты) и костном мозге (В лимфоциты) — Инактивация собственных клонов на периферии (либо 1 из-за отсутствия костимуляции со стороны Т лимфоцитов или Мф, либо 2 из-за слишком низкого уровня экспрессии комплекса собственных пептидов с молекулами МНС I и II классов). CD 28 анергия апоптоз нет костимуляции

Наличие патогенетических сдвигов и нарушение аутотолерантности приводят к активации «запрещенных» клонов и развитию аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания (АИЗ) Группа более 100 нозологических форм и состояний, при которых особенности иммунной системы приводят к специфическим иммунным реакциям против собственных антигенов (Shoenfeld Y. , 2008) АИЗ поражают 5 -7% населения земного шара, чаще развиваются у женщин, чем у мужчин (9: 1), как правило, в молодом возрасте АИЗ рассматривается как наиболее частая хроническая патология человека 103 набора диагностических критериев, постоянно дополняются и пересматриваются

Распространенность аутоиммунных заболеваний Встречаемость АИЗ Заболевания Популяционная частота Частые Аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, псориаз 0, 1 -1% Редкие Системная красная волчанка, СД 1 типа, Рассеянный склероз, целиакия, витилиго 0, 01 -0, 0001% Очень редкие Б. Аддисона, с-м Гудпасчера, с-м Гийена –Барре Менее 0, 0001% Shoenfeld Y. et al. Diagnostic Criteria of Autoimmune Diseases —

«Аутоиммунитет» — способность клеток иммунной системы распознавать антигенные детерминанты собственных тканей – нормальный компонент физиологического иммунного ответа — Молекулы МНС I и II класса — Идиотипические детерминанты Ig — Идиотипические детерминанты TCR

К АИЗ относятся такие патологические состояния, при которых нарушение регуляции физиологических аутоиммунных процессов приводит к развитию клеточных и гуморальных иммунных реакций против компонентов собственных тканей, вызывая структурные и/или функциональные нарушения в органах-мишенях

Органо-специфические – реагируют с пептидными гормонами (инсулин), клеточными рецепторами для гормонов и нейротрансмиттеров (ТТГ, АХР и др.) или белками, специфичными для определенных органов (тиреоглобулин); Клеточно-специфические – направлены против белковых компонентов биологических мембран различных клеток (эр, тр, Лф); Органо-неспецифические – реагируют с широко распространенными в различных клетках молекулами, принимающих в клеточной активации и метаболизме (НК, НП, белки цитоскелета, цитоплазматические ферменты и др.), белками плазмы крови (Ig, C, белки коагуляционного каскада) и т. д.

Заболевание Ауто. Аг Иммунный ответ Органо-специфические заболевания Болезнь Аддисона надпочечники ауто. Ат АИГА мембранные антигены Эр ауто. Ат Синдром Гудпасчера базальная мембрана почек и легких ауто. Ат Болезнь Грэйвса ТТГР ауто. Ат (стимулирующие) Тироидит Хашимото ТРО, ТГ клеточно-медиированная цитотоксичность, ауто. Ат АИТП мембранные антигены Тр ауто. Ат СД 1 -го типа β-клетки островков ПЖ клеточно-медиированная цитотоксичность, ауто. Ат Миастения Гравис АХР ауто. Ат (блокирующие) Постстрептококковый гломерулонефрит почки ЦИК Бесплодие сперма, яички ауто. Ат Рассеянный склероз миелин Тх1 и CD 8+ клетки, ауто. Ат Системные заболевания Ревматоидный артрит соединительная ткань, Ig. G ауто. Ат, ЦИК Склеродермия сердце, легкие, ЖКТ, почки, ядра клеток ауто. Ат Синдром Шегрена слюнные железы, печень, почки, ЩЖ ауто. Ат Системная красная волчанка (СКВ) ДНК, ядерные белки, антигены мембран Эр и Тр ауто. Ат, ЦИК Классификация аутоиммунных заболеваний

Патогенез – нарушение толерантности иммунной системы к собственным органам и тканям, развитие которой опосредуется сложным взаимодействием: — Иммуногенетических (предрасполагающих) факторов, — Иммунологических факторов, — Инфекционных факторов, — Дефектов нейроэндокринной и гормональной регуляции

Ассоциация МНС II II класса с АИЗ Существование аллельных форм системы HLA оказывает выраженное влияние на характер иммунного ответа. Различия аминокислотной последовательности молекул Аг системы HLA может обеспечивать селективное связывание процессированных антигенных фрагментов. Этот процесс получил название селекция детерминанты.

Кроме того, антигены системы HLA оказывают влияние на репертуар TCR в период созревания иммунной системы, т. к. принимают участие в селекции Т-клеточных клонов, экспрессирующих определенный TCR. Этот процесс определяет формирование толерантности к собственным тканевым антигенам и, в определенных условиях, направленность иммунного ответа к собственным антигенам системы HLA.

гены механизм иммуногенетической предрасположенности система HLA селективно связываются с пептидами а. АГ; экспансия аутореактивных Т-клеток; делеция Т-клеток, контролирующих инфекцию гены, кодирующие синтез TCR количества аутореактивных Т-клеток; ↓ способносьти контролировать инфекцию, индуцирующую АИЗ гены, кодирующие синтез Ig нарушение презентации ААГ, дефект анергии, нарушение процесса синтеза ААТ гены, кодирующие синтез компонентов комплемента нарушение клиренса ИК гены, кодирующие синтез половых гормонов иммунные эффекты половых гормонов кодирующие синтез цитокинов иммунные эффекты цитокинов. Роль генов в предрасположенности и развитии АИЗАИЗ

Этиологические факторы развития АИЗ (патогенез): — высвобождение анатомически скрытых антигенов (MBP , ТРО, Аг передней камеры глаза и яичек) – утрата self- толерантности к антигенам забаръерных тканей; — молекулярная мимикрия – популярная теория. Некоторые вирусы и бактерии имеют антигенные детерминанты, которые аналогичны антигенам человека. Большинство АИЗ ассоциируются с инфекционным заболеванием или определенным патогенном (СД 1 типа и вирус Коксаки, анкилозирующий спондилит с клебсиеллой, hsp 65 и РА и т. д.);

Молекулярная мимикрия между белками инфекционных возбудителей и антигенами человека Protein Residue † Sequence ‡ Human cytomegalovirus IE 2 79 P D P L G R P D E D HLA-DR molecule 60 V T E L G R P D A E Poliovirus VP 2 70 S T T K E S R G T T Acetylcholine receptor 176 T V I K E S R G T K Papilloma virus E 2 76 S L H L E S L K D S Insulin receptor 66 V Y G L E S L K D L Rabies virus glycoprotein 147 T K E S L V I I S Insulin receptor 764 N K E S L V I S E Klebsiella pneumoniae nitrogenase 186 S R Q T D R E D E HLA-B 27 molecule 70 K A Q T D R E D L Adenovirus 12 E 1 B 384 L R R G M F R P S Q C N Gliadin 206 L G Q G S F R P S Q Q N Human immunodeficiency virus p 24 160 G V E T T T P S Human Ig. G constant region 466 G V E T T T P S Measles virus P 3 13 L E C I R A L K Corticotropin 18 L E C I R A C K Measles virus P 3 31 E I S D N L G Q E Myelin basic protein 61 E I S F K L G Q

Перекрестно-реаагирующий АГ непроф. APCиндукция МНС– Th 2 Th 1 IL- 4, IL- 10 инф, IL-2 T TАРС АРС* АИЗ Пути активации иммунологически игнорированных Т лимфоцитов 1. Изменение эндосомальных ферментов приводит к экспрессии скрытых (cryptic) эпитопов в ходе процессинга. 2. Вовлечение непрофессиональных фагоцитов и экспрессия на них МНС II.

Этиологические факторы развития АИЗ (патогенез): — высвобождение анатомически скрытых антигенов (MBP , ТРО, Аг передней камеры глаза и яичков) – утрата self- толерантности к антигенам забаръерных тканей; — «с ryptic — self » гипотеза (базируется на том, что собственные антигены представляются в тимусе в комплекса с молекулами МНС и подвергаются негативной селекции); — локальная гиперпродукция IFN — γ или травма могут индуцировать иммунный ответ против скрытых аутоантигенов (аберрантная экспрессия МНС II класса); — молекулярная мимикрия – популярная теория. Некоторые вирусы и бактерии имеют антигенные детерминанты, которые аналогичны антигенам человека. Большинство АИЗ ассоциируются с инфекционным заболеванием или определенным патогенном (СД 1 типа и вирус Коксакки, анкилозирующий спондилит с клебсиеллой, hsp 65 и РА и т. д.); — гормональный фон (предрасполагающий фактор); — дефектный апоптоз (появление ауто. Ат к bcl-2, c-myc-, p 53 ; мутации Fas. R и Fas. L); — дисбаланс в продукции Тх1/Тх2; — нейроэндокринный расстройства; — дисфункция иммунной системы (нарушение элиминации/апоптоза аутореактивных клонов в центральных органах иммуногенеза)

Тн 1 Тн 2 ИЛ-2 инф-ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-10 РА сахарный диабет аллергические заболевания ВИЧ-инфекция ингибирование аутоиммунный тироидит системная красная волчанка системная склеродермия. Иммунорегуляторные нарушения при АИЗ

1 Поликлональная активация. Механизм индукции аутоиммунного ответа 2 IFN- γ Повреждение ткани и развитие АИЗ 3 4 5 Развитие локального воспаления Продукция ауто. Ат. Клетка/орган- мишень

Аллергические реакции 2 -го типа (2 -й тип гиперчувствительности) Гуморальные цитотоксические иммунные реакции, в основе которых лежит образование Ат к первичным или вторичным структурам клеточной поверхности.

Заболевание/Синдром Ауто. Аг Эффект АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) Rh, групповые Аг эритроцитов разрушение Эр (С и Fc. R фагоцитов) АИТП (аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура) Gp IIb; IIIa тромбоцитов кровотечение Синдром Гудпасчера Коллаген IV типа БМП гломерулонефрит, поражение легких Вульгарная пузырчатка Epidermal cadherin п оражение кожи (пузыри) Острая ревматическая лихорадка Аг Str. , перекрестно-реагирующие с кардиомиоцитами Артрит, миокардит. Классификация АИЗ в зависимости от типа иммунного ответа и механизмов повреждения ткани (2 -й тип гиперчувствительности)

Аллергические реакции 3 -го типа (ИК патология) Патогенез ЦИК инициирует свое патогенное действие через активацию компонентов плазмы и активацию/инактивацию клеток крови

Заболевание/Синдром Ауто. Аг Эффект Системна красная волчанка (СКВ) ДНК, гистоны, рибосомы, РНК Гломерулонефрит, васкулит Ревматоидный артрит (РА) РФ (Ат- Ig. G) Гломерулонефрит, васкулит. Классификация АИЗ в зависимости от типа иммунного ответа и механизмов повреждения ткани (3 -й тип гиперчувствительности) Характерна массивная лимфо-макрофагальная инфильтрация и выраженный клеточный цитолиз

Аллергические реакции 4 -го типа (Т-клеточно-медиированная цитотоксичность) При данном виде патологии в реакцию вступают специфические сенсибилизированные Т лимфоциты и Аг в растворенной или гранулированной форме. Результат — реализация цитотоксических эффектов Мф и Т клеток.

Заболевание/Синдром Ауто. Аг Эффект Инсулин зависимый сахарный диабет (СД 1 -го типа) β -клетки островков ПЖ Разрушение β -клеток Рассеянный склероз Основной белок миелина паралич. Классификация АИЗ в зависимости от типа иммунного ответа и механизмов повреждения ткани (4 -й тип гиперчувствительности)

Заболевание/Синдром Ауто. Аг Эффект Болезнь Грэйвса ТТГР тиреотоксикоз Миастения Гравис АХР Нарушение сокращения поперечнополосатых мышц. Классификация АИЗ в зависимости от типа иммунного ответа и механизмов повреждения ткани (5 -й тип гиперчувствительности)

Диагностические критерии аутоиммунных заболеваний Уровень доказательства Пояснения 1 уровень: Прямые доказательства 1. Перенос заболевания при введении аутореактивной сыворотки — от человека человеку, — в эксперименте АИТП – классический пример, — трансплацентарно тиротоксикоз, миастения Гравис 2. Обнаружение ауто. АТ АИГА 3. Перенос заболевания при введении аутореактивных лимфоцитов СД 1 -го типа 2 уровень: Косвенные доказательства 1. Возможность создания экспериментальной модели АИЗ — спонтанная (генетически обусловленная) NOD , NZB линии мышей — экспериментально-идуцированная ЭАЭ, тироидит, АИ орхит (иммунизация) — неонатальная тимэктомия доказательства периферической толерантности — генетические манипуляции, knock — outs 3 уровень: Дополнительные доказательства 1. Т-клеточная реактивность на ауто. Аг in vitro 2. Пол 3. Гистопатология 4. Наличие хронической инфекции 5. Хороший ответ на иммуносупрессирующую терапию 6. Ассоциация с МНС (HLA)

Терапия АИЗ: — Иммуносупрессия (глюкокортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин А) — Плазмаферез — Тимэктомия

Специфическая терапия АИЗ — Т-клеточная вакцинация — МАТ — блокада пептидами МНС — индукция “oral tolerance” — антицитокиновая терапия (анти TNF- α при РА) — противовоспалительная цитокиновая терапия (IFN- β при РС) — генная терапия

Аутоиммунные эндокринопатии — аутоиммунные заболевания эндокринной системы, при которых вырабатываются ауто. Ат или ауторективные Т-лимфоциты, реагирующие с Аг желез внутренней секреции

В качестве ауто. Аг при данных заболеваниях выступают: тканево-специфические мембранные рецепторы ферменты секретируемые гормоны

Заболевание Орган/клетка-мишень Ауто. Аг Сахарный диабет 1 -го типа (СД 1 типа, ИЗСД) Аутоиммунный тироидит Болезнь Аддисона Хронический активный гепатит Аутоиммунный паратироидизм Гипогонадизм Β -клетки островков поджелудочной железы Эпителий щитовидной железы Кора надпочечников Гепатоциты Паращитовидные железы Яички, яичники GAD-65, 67 ICA-512 TPO, TSHR, Tg, T 3, T 4, TSH 21 -ОН (21 -гидроксидаза) LKM-1 Ca 2+ — рецептор р450 –цитохром 17 — α -гидроксилаза. Наиболее распространенные аутоиммунные заболевания эндокринной системы

СД 1 -го типа – комплексное мультифакториальное аутоиммунное заболевание генетической природы, при котором длительно текущий хронический лимфоцитарный инсулит приводит к деструкции β -клеток поджелудочной железы с последующим развитием инсулиновой недостаточности. В странах Восточной Европы СД 1 -го типа занимает 2 -е место среди хронических заболеваний детей.

Фазы деструкции β -клеток островков Лангенгарса при СД 1 -го типа Возраст (годы)Кол-во β -клето к Генетич. Иммунол. Прогрессивное Клиника Явный предрасполож. нарушения снижение диабет инсулина N уровень инсулина N содержание глюкозы глюкозы

Генетическая предрасположенность — риск проявления СД 1 -го типа у лиц европеоидной расы – 0, 4% — у детей, рожденных от больных матерей риск увеличивается до 3%; от больных отцов – 9%; если болеют оба родителя – 30% — Ассоциация с HLA-DR 3/DR 4 (95% пациентов)

При сахарном диабете функциональные нарушения клеточного звена иммунитета возникают задолго до манифестации болезни и обусловлены срывом толерантности к островковым антигенам. Идентификация ауто. Аг важна, т. к. : 1. Обнаруженные к ним ауто. Ат являются серологическими маркерами заболевания; 2. Модуляция иммунного ответа к ауто. Аг лежит в основе патогенетического специфического лечения СД

Характеристика ауто. Аг при СД 1 -го типа 1. GAD – 65, 67. Мм 64 к. Да, катализирует превращение глутаминовой кислоты в γ -аминомаслянную. Ауто Ат выявляются в 90% случаев. 1. IA -2 α и IA 2 β (protein tyrosine phosphatase), трансмембранные белки, принадлежащие к семейству тирозиновых фосфатаз. Ауто. Ат выявляются в 65% случаев. 2. ICA-512 (islet cell antigen) 3. Инсулин – единственный органоспецифический Аг 4. Рецептор инсулина 5. Карбоксипептидаза

Роль факторов окружающей среды: Реализация генетической предрасположенности к СД 1 -го типа существенно зависит от действия определенных факторов окружающей среды: Вирусы: А) действуют цитотоксично на β -клетки Б) происходит представление вирусных Аг на поверхности β -клеток с последующим развитием аутоиммунных реакций В) вирусы могут побуждать генерацию специфических эффекторных Т лимфоцитов, перекрестно-реагирующих с антигенами β -клеток: — вир. Коксаки В – перекресно-реагирует с GAD, — вир. Краснухи — перекресно-реагирует с инсулином, — ретровирусы – ретровирусные белки являются супер. Аг, которые стимулируют генерацию аутореактивных Т-клеток

— Факторы питания – животные белки, сахара, нитраты/нитриты. Полагают, что происходит функциональное перенапряжение β -клеток, в результате чего усиливается экспрессия Аг на этих клетках. — Половые гормоны — Стресс

апоптоз аутореактивный ТЛф -клетка Fas. LМеханизмы повреждения -клеток: 1. Ведущая роль – цитотоксическиая активность CD 8 + Лф-ов, направленная против -клеточного АГ, презентируемых Th-клеткам в комплексе с MHC I класса. Существует 2 независимых путей Т-клеточной цитотоксичности — Экзоцитоз перфорин -содержащих гранул на клетках-мишенях (перфорин индуцирует лизис); — Через Fas +Fas. L: В норме клетки поджелудочной железы не экспрессируют Fas , однако, в течение развития инсулита, различные цитокины и медиаторы воспаления (IL-1 ; NO) up -регулируют экспрессию. Результат этого – -клеточная деструкция вследствие Fas-индуцированного апоптоза. Селективная экспрессия Fas на -клетках и отсутствие Fas на — и -клетках в процессе инсулита объясняет избирательное повреждение — клетки поджелудочной островков железы 3. О 2 –ные радикалы 4. АЗКЦ (через Fc к NK, Мн/Мф, ТЛф)

Преддиабет СД 1 типа. Свободно-радикальные процессы. АИ процессы без клинических проявлений а утоиммунитет — гуморальный -клеточный Экологический фактор (вирусы, коровье молоко) Генетический фактор (HLA , ген — цепи TCR , ген инсулина, ген NOs) ДНК -клетки О 2 — NAD (АДФ-рибоза) nполи-АДФ-рибоза-синтета за (PARS) инсулиновая недостаточность o Иммуномодуля-ци я (Т-активин, неспецифическая стимуляция) Антиоксидантная терапия (аминогуан о зин, никотинамид) Инсулинотерапии o лекарственные средства, препятствующие дальнейшему прогрессированию (Т-активин, антиоксиданты)Грудное вскармливание o Прививки против энтеровирусов o Вакцинация (генетическая терапия) o Избегать триггерных факторов Лечение и профилактика СД 1 -го типа

3 тип иммунопатологии Термин «ИК-болезнь» относится к группе заболеваний, возникающих вследствие отложения ИК в различных органах и тканях, включая клубочки почек и стенки кровеносных сосудов.

Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное ИК-заболевание, характеризующееся многообразными клиническими проявлениями и нарушениями клеточного и гуморального иммунитетов, ведущими к гиперпродукции ауто. АТ и сопровождающееся отложением в тканях и клетках организма патогенный ауто. Ат и ИК. В патологический процесс вовлекается соединительная ткань, поражаются сосуды, развиваются васкулиты, тромбозы, артриты, нефриты, неврологические расстройства и т. д. В 90% болеют Женщины репродуктивного возраста.

Характеристика ауто. Ат ауто АТ частота встречаемости, % ауто. АГ антинуклеарные АТ (=АНФ) 1 95 множественные ядерные и цитоплазматические АГ анти-ds. ДНК 2 60 -83 нативная двухспиральная ДНК анти- s s. ДНК 60 -70 нативная одно спиральная ДНК анти-Sm АТ 3 30 -40 полипептид, входящий в состав ядерной РНК анти -Ro (ss. A) 4 30 -40 РНК-полимераза АТ к нуклеосоме 5 30 нуклеосома, коллаген IV типа антикардиолипин 50 фосфолипид антиэритроцитарные АТ 60 АГ поверхности эритроцитов антилимфоцитарные 70 АГ поверхности лейкоцитов АТ к компонентам цитоплазмы 50 АГ митохондрий, рибосом, лизосом РФ 30 Ig. G

Этиология и патогенез 1. Генетическая предрасположенность к заболеванию у 10 % больных – близкие родственники также заболевают у 50 -70% однояйцевых близнецов возникает заболевание (пок-ль конкордандности) ассоциация с HLA: HLA — DR 2 (ассоциируется с дефицитом С 2 и С 4.) HLA — DR 3 (ассоциируется с анти. Ro (ss. A) АТ) HLA — А 1, В 8, В 15 – 33% у 20% больных наследственный дефицит С 2 и С 4 компонентов комплемента наследственный или приобретенный дефект CR 1 полиморфизм Fc γRIIa влияет на метаболизм ИК, воздействуя тем самым на клиническое течение СКВ.

2. Действие вирусов на организм: в силу лимфотропности – непосредственное влияние на ИС и нарушение механизма иммунорегуляции вирусная инфекция через процесс клеточной деструкции приводит к освобождению эндогенной ДНК, что непосредственно стимулирует аутоиммунизацию вирусы, содержащие ДНК могут вызвать продукцию АТ к ДНК поликлональная В-клеточная активация (ВЭБ) реакция на модифицированные лимфоцитарные АГ вследствие вирусной инфекции Обнаруживаются АТ к ДНК- и РНК-содержащим вирусам: VEB , CMV (семейство герпес-вирусов) Миксо- и парамиксо-вирусам (обнаруживаются в биоптатах кожи и почек, а также Лф больных СКВ) Ретровирусам (У 46% б-х с СКВ обнаруживаются АТ к белкам HIV, а также к онко-вирусам, вирусу Т-клеточной лекемии человека)

3. Гормональные и репродуктивные факторы (нарушение метаболизма эстрогенов) 4. Нарушение процессов иммунорегуляции 5. Роль УФО и свободнорадикальных реакций в организме Согласно СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЙ ТЕОРИИ патогенеза СКВ, изначальный наследственный дефект при СКВ приводит к повышению образования ауто. АГ из компонентов ядра вследствие свободнорадикальной реакции (СРР) В подтверждение гипотезы выявляется связь начала заболевания и обострения СКВ с факторами, увеличивающих эндогенные СРР: У людей с нарушением клиренса апоптотических клеток УФО (солнце) индуцирует СРР, повреждая компоненты ядра и вызывая другие клеточные повреждения СКВ чаще встречается у женщин репродуктивного возраста, у которых уровень сывороточной меди (известный катализатор СРР) больше, чем у мужчин. Оральные контрацептивы увеличивают уровень сывороточной меди, могут вызвать появление LE-клеток и обострение СКВ. У больных СКВ отмечается угнетение антиоксидантной защиты. Не известно, что первично: увеличенная продукция АФК, или генетически детерминированное снижение антиоксидантной защиты. Вирусы, повреждая клетки, могут также стимулировать образование АФК.

Нозология Иммунофлуоресцентн ая техника ИФА, контрэлектрофорез, иммуноблот СЗСТ: СКВ, РА, ЮРА, ССД, дерматомиозит, болезнь Шегрена Позитивные (высокие титры) АГ: ds-ДНК, РНП, Sm, Ro, гистоновые (Н 1, Н 2 А-Н 2 В, Н 3, Н 4), La, Scl-70, Jo-1 DM/Scl, Mi 2, аминоацилt. РНК-синта за, ДНК-полимераза 1, нуклеосомы Болезни, ассоциированные с АНФ 1: лекарственная волчанка, подострая кожная красная волчанка, гепатит, холангиопатия, синдром Рейно, хронический активный гепатит, тироидит, крапивница, постстрептококковый артрит, недифференцированные болезни соединительной ткани Позитивные (высокие и низкие титры) АГ: гистоновые, виментин, актин, нуклеолярные, Ro, Scl-70, центромерные, топоизомераза 1, перекрестные со стрептококком Лимфогрануломатоз, лимфома, сакоидоз Низкие титры Не определяются. Антинуклеарные АТ и методы выявления (Сперанский А. И. , Иванова С. М. , 2002)

а нти- ДНК- ВЛф ПКДНК+ гистон Th цитокинып ептид (гистона, ДНК, нуклеосомы) МНС II TCR анти. ДНК АТ (антигистоны, антинуклеосомные АТ)Механизм индукции анти. ДНК АТ

АИТ СД 1 типа АИГ язвенный колит миастения АИЗ кожи РС СКВ ССД ДМ СВоргано- специфические АИЗ Th 2 Th 1 огано- неспецифические АИЗ эстрогенынизкие дозы КС

Стадии развития аутоиммунных заболеваний 1 — Инициация и. о. 2 — Развитие и. о. на ауто. Аг 3 — Развитие заболевания

Грибы, простейшие, чужеродные белки, трансплантированные ткани и пр.), однако в некоторых ситуация функционирование иммунной системы нарушается, что приводит к агрессии собственных тканей организма факторами иммунной защиты.

Аутоиммунные заболевания – это группа болезней, при которых происходит разрушение органов и тканей организма под действием собственной иммунной системы. К наиболее распространенным аутоиммунным заболеваниям относятся склеродермия, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит Хасимото, диффузный токсический зоб и пр. Кроме того, развитие многих заболеваний (инфаркт миокарда , вирусный гепатит , стрептококковые, герпесные , цитомегаловирусные инфекции) может осложняться появлением аутоиммунной реакции.

Механизм развития аутоиммунных заболеваний
Механизм развития аутоиммунных заболеваний полностью не изучен. Очевидно, что аутоиммунные заболевания вызваны нарушением функции иммунной системы в целом или ее отдельных компонентов.

В частности, доказано, что в развитии системной красной волчанки, миастении или диффузного токсического зоба, задействованы Т-лимфоциты супрессоры. При этих заболеваниях наблюдается снижение функции этой группы лимфоцитов, которые в норме тормозят развитие иммунного ответа и предотвращают агрессию собственных тканей организма. При склеродермии наблюдается повышение функции Т-лимфоцитов помощников (Т-хелперы), что в свою очередь приводит к развитию избыточного иммунного ответа на собственные антигены организма. Не исключено, что в патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваний задействованы оба эти механизма, равно как и другие типы нарушений функции иммунной системы. Функциональность иммунной системы во многом определяется наследственными факторами, поэтому многие аутоиммунные заболевания передаются из поколения в поколение. Возможно нарушение функции иммунной системы под действием внешних факторов, таких как инфекции, травмы, стресс . На данный момент считается, что неблагоприятные внешние факторы, как таковые не способны вызвать развития аутоиммунного заболевания, а лишь повышают риск его развития у лиц с наследственной предрасположенностью к патологии этого типа.

Классические аутоиммунные заболевания встречаются относительно редко. Гораздо чаще возникают аутоиммунные осложнения некоторых заболеваний. Присоединение аутоиммунного механизма может во многом утяжелить эволюцию заболевания и потому определяет прогноз болезни. Аутоиммунные реакции возникают, например, при ожогах, хронических ангинах, инфаркте миокарда, вирусных заболеваниях, травмах внутренних органов. Патогенез развития аутоиммунных реакции очень сложен и во многом не ясен. На данный момент достоверно известно, что некоторые органы и ткани человеческого организма развиваются в относительной изолированности от иммунной системы, поэтому в момент дифференцировки иммунных клеток, клоны способные атаковать эти типы тканей или органов не удаляются. Аутоиммунная агрессия наступает тогда, когда по каким-то причинам барьер, отделяющий эти ткани или органы от иммунной системы разрушается и они распознаются иммунными клетками как «чужеродные». Такое происходит с тканями глаза или яичка, которые могут подвергнуться аутоиммунной атаке во время различных воспалительных реакций (при воспалении тканевые барьеры нарушаются). Другим механизмом развития аутоиммунных болезней являются перекрестные иммунные реакции. Известно, что некоторые бактерии и вирусы, равно как и некоторые лекарства, по своей структуре схожи с некоторыми компонентами тканей человека. Во время инфекционного заболевания, вызванного данным типом бактерии или вируса, или во время приема определенного лекарства иммунная система начинает вырабатывать антитела, которые способны реагировать с нормальными тканями организма, компоненты которых схожи с антигенами, вызвавшими иммунную реакцию. Описанный выше механизм лежит в основе возникновения ревматизма (перекрестная реакция на антигены стрептококка), сахарного диабета (перекрестная реакция на антигены вируса Коксаки В и гепатита А), гемолитических анемий (перекрестная реакция на медикаменты).

В ходе различных заболеваний ткани организма подвергаются частичной денатурации (изменению структуры), что наделяет их свойствами чужеродных структур. В таких случаях возможно возникновение аутоиммунных реакций, которые направлены против здоровых тканей. Такой механизм характерен для повреждений кожи при ожогах, синдрома Дреслера (перикардит, плеврит) при инфаркте миокарда. В других случаях здоровые ткани организма становятся мишенью для собственной иммунной системы из-за присоединения к ним чужеродного антигена (например, при вирусном гепатите В).

Еще одним механизмом аутоиммунного поражения здоровых тканей и органов является вовлечение их в аллергические реакции. Такое заболевание как гломерулонефрит (поражение клубочкового аппарата почек), развивается в результате осаждения в почках циркулирующих иммунных комплексов, которые образуются в ходе обычной ангины .

Эволюция аутоиммунных заболеваний
Эволюция аутоиммунных заболеваний зависит от типа заболевания и механизма его возникновения. Большинство истинных аутоиммунных заболеваний относятся к хроническим. В их развитии отмечаются периоды обострений и ремиссий. Как правило, хронические аутоиммунные заболевания приводят к серьезным нарушениям функции внутренних органов и инвалидизации больного. Аутоиммунные реакции, сопровождающие различные заболевания или применение медикаментов, напротив, кратковременны и исчезают вместе с заболеванием, вызвавшим их развитие. В некоторых случаях последствия аутоиммунной агрессии организма могут дать начало самостоятельной патологии хронического характера (например сахарный диабет 1-го типа после перенесенной вирусной инфекции).

Диагностика аутоиммунных заболеваний
Диагностика аутоиммунных заболеваний основывается на определении иммунного фактора, вызывающего повреждение органов и тканей организма. Такие специфические факторы определены для большинства аутоиммунных болезней.

Например, в диагностике ревматизма проводят определение ревматоидного фактора, в диагностике системной волчанки – LES клеток, антител против ядра (ANA) и против ДНК, склеродермии антител Scl-70. Для определения этих маркеров используют различные лабораторные иммунологические методы исследования.

Клиническое развитие болезни и симптомы заболевания могут служить источником полезной информации для установки диагноза аутоиммунной болезни.

Для развития склеродермии характерно поражение кожи (очаги ограниченного отека, которые медленно подвергаются уплотнению и атрофии, формирование морщин вокруг глаз, сглаживание рельефа кожи), поражение пищевода с нарушением глотания, утончение концевых фаланг пальцев, диффузные поражение легких, сердца и почек. Для красной волчанки характерно появление на коже лица (на спинке носа и под глазами) специфического покраснения в виде бабочки, поражение суставов, наличие анемии и тромбоцитопении. При ревматизме характерно появление артрита после перенесенной ангины и более позднее формирование дефектов клапанного аппарата сердца.

Лечение аутоиммунных заболеваний
В последнее время достигнуты значительные успехи в лечении аутоиммунных заболеваний. Принимая во внимание тот факт, что основным фактором, повреждающим ткани организма, является собственная иммунная система, лечение при аутоиммунных заболеваниях носит иммуносупрессивный и иммуномодулирующий характер.

Иммуносупрессоры это группа лекарственных препаратов, угнетающих функцию иммунной системы. К таким веществам относятся цитостатики (Азатиоприн, Циклофосфамид), кортикостероидные гормоны (Преднизолон, Дексаметазон), антиметаболиты (Меркаптопурин), некоторые виды антибиотиков (Такролимус), противомалярийные препараты (Хинин), производные 5-аминосалициловой кислоты и пр. Общей характеристикой этих препаратов является угнетение функции иммунной системы и снижение интенсивности воспалительных реакций.

На фоне длительного приема этих препаратов могут развиться серьезные побочные реакции, такие как, например, угнетение кроветворения, присоединений инфекций, поражение печени или почек. Некоторые из этих препаратов угнетают деление клеток организма и потому могут вызвать появление таких побочных эффектов как выпадение волос. Гормональные препараты (Преднизолон, Дексаметазон) могут вызвать развитие синдрома Кушинга (ожирение , повышение артериального давления , гинекомастия у мужчин). Назначить эти препараты может только квалифицированный специалист и только после установления точного диагноза.

Иммуномодулирующие средства применяются для восстановления равновесия между различными компонентами иммунной системы. На данный момент не существует специфических иммуномодулирующих средств, рекомендованных для этиотропного или патогенетического лечения аутоиммунных заболеваний. С другой стороны иммуностимулирующие препараты очень полезны для профилактики и лечение инфекционных осложнений, которые возникают на фоне применения иммунодепрессантов, речь о которых шла выше.

Альфетин – препарат содержащих белок схожий с эмбриональным альбумином, оказывает выраженное иммуномодулирующее действие за счет повышения секреции биологически активных веществ, регулирующих функцию Т-лимфоцитов. Прием Альфетина снижает потребность в кортикостероидных препаратах. Сам препарат не токсичен и хорошо переносится организмом.

В качестве иммуномодуляторов используются препараты Эхинацеи пурпурной, Родиолы розовой, экстракт Женьшеня.

В связи с тем, что большинство аутоиммунных заболеваний протекают на фоне витаминно-минеральной недостаточности, их комплексное лечение в большинстве случаев дополняется комплексами витаминов и минералов, а также различными пищевыми добавками, богатыми этими элементами.

Прием иммуномодулирующих препаратов нужно согласовать с лечащим врачом. В случае некоторых аутоиммунных заболеваний иммуномодуляторы противопоказаны.

Библиография :

  • Земсков А.М., Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2000
  • Козлов В.А. Иммунотерапия аллергических, аутоиммунных и других заболеваний, Новосибирск: Агро-Сибирь, 2004
  • Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии, М., 2002

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!


Присутствие аутоантител или аутоспецифических клеток недостаточно для развития аутоиммунного процесса.

У нормальных животных не служат пусковым событием для развития аутоиммунной патологии ни введение аутологичных белков (без усилителей иммунного ответа), ни выход аутоантигенов в циркуляцию из поврежденных тканей.
^

Факторы, обеспечивающие предрасположенность к аутоиммунным процессам


Значимую роль в развитии аутоиммунных заболеваний играет наследственный фактор. У ближайших родственников больных, даже в случаях отсутствия заболевания, обнаруживаются повышенный уровень аутоантител. Семейные заболевания чаще органоспецифические, причем наследуется не только предрасположенность, но и мишень (орган).

Часто генетическая предрасположенность сцеплена с генами МНС. При органоспецифичных с большей вероятностью определяются антигены B8, DR3.

Предрасположенность или резистентность к развитию инсулинзависимого диабета определяет различие по одному остатку в позиции 57 молекулы HLA-DQ (резистентность обусловлена присутствием остатка аспарагиновой кислоты, предрасположенность – остатков валина, серина или аланина).

Среди негенетических факторов играют роль пол (как правило, у женщин эти заболевания развиваются чаще) и возраст (с возрастом увеличивается вероятность развития заболевания).
^

Механизмы включения аутоиммунных процессов


1. Нарушение изоляции «иммунологически привилегированных» органов и тканей : К ним относятся:


  • центральная нервная система,

  • внутренние среды глаза,

  • внутренние части семенников,

  • фолликулы щитовидной железы и др.
В норме в эти органы не поступают иммунологически значимые сигналы. При поступлении в лимфоидные органы соответствующих антигенов (основной белок миелина, тиреоглобулин, кристаллин и т.д.) может развиться аутоиммунный процесс. Например, аутоиммунное поражение парных органов при первоначальном повреждении (обычно при травме) одного из них:

  • «симпатическая офтальмия» (вовлечение патологию здорового глаза при развитии воспалительного процесса в травмированном глазу),

  • поражения обоих яичек при аутоиммунном орхите, инициируемом травмой одного из них.
Однако не всегда аутоиммунный процесс можно вызвать просто введением аутоантигена. Экспериментальный аллергический энцефаломиелит можно получить только при иммунизации животных основным белком миелина в полном адъюванте Фрейнда. Адъювант необходим, чтобы включить ответ опосредованный CD4 + -клетками типа Th1.

Таким образом, для индукции аутоиммунного процесса требуется сочетание:


  • иммунизация «забарьерным» антигеном,

  • воздействие на иммунную систему, вызывающее гиперактивацию Th1-клеток.
После преодоления барьеров гуморальное звено иммунной реакции срабатывает беспрепятственно: аутоантитела, индуцированные в результате травмы одного глаза, «находят» второй глаз, не встречая преград.

В случае клеточной природы поражения ситуация иная, так как иммунологически «привилегированные» участки организма выстланы клетками, экспрессирующими Fas-лиганд, что защищает их от атаки цитотоксических Т-клеток, вооруженных Fas-рецептором.

2. Соматические клетки становятся антигенпрезентирующими.

В норме клетки организма (за исключением антигенпрезентирующих) не экспрессируют молекулы МНС II класса и не распознаются Т-хелперами. Если клетки тех или иных органов начинают экспрессировать названные молекулы, они становятся потенциальной мишенью для собственной иммунной системы.

В качестве примеров заболеваний, связанных с этим механизмом можно привести инсулинзависимый сахарный диабет, тиреотоксикоз, аутоиммунный гепатит.

Причины необычной экспрессии молекул МНС II класса при этом неизвестны. Усиление экспрессии этих молекул и их появление в необычных местах может вызвать интерферон.

ИФ является основным продуктом Th1-клеток, возможно, этим объясняется способность полного адъюванта Фрейнда индуцировать аутоиммунные процессы. Во всех случаях такого рода заболеваний индуцируется аутоиммунный процесс клеточного типа.

3. Антигенная мимикрия.

У бактерий имеются антигенные детерминанты, перекрестно реагирующие с нормальными антигенами. В норме непримированные аутореактивные клоны не активируются, т.к. на профессиональных АПК аутоантигены присутствует в низких концентрациях, а на непрофессиональных АПК нет костимулирующих молекул. Появление перекрестно-реагирующего бактериального антигена в большом количестве – приведет аутореактивные клоны в активное состояние.

Возможен и другой механизм. В норме аутореактивные В-лимфоциты не продуцируют антител, так как лишены Т-хелперной помощи. Но в качестве АПК, В-лимфоцит захватывает перекрестно-реагирующий бактериальный антиген, расщепляет его на фрагменты, презентирует эти фрагменты, а среди них может оказаться и чужеродный, на который отреагируют Т-клетки. В результате неаутореактивные Т-хелперы начинают помогать аутореактивным В-лимфоцитам.

Иммунодоминантным антигеном стрептококков группы А является -D-N-ацетилглюкозамин. Этот же сахар определяет специфичность молекулы кератина на эпителиальных клетках. Инфицирование стрептококками группы А может привести к формированию антител, способных реагировать с эпителиальными клетками и повреждать их. К счастью, в большинстве случаев молекулы кератина недоступны для действия антистрептококковых антител, так как замаскированы сиаловой кислотой.


  1. Антитела к пневмококковому полисахариду перекрестно реагируют с некоторыми тканевыми антигенами сердца и почек.

  2. Антитела, выявляемые при язвенном колите, взаимодействуют с некоторыми штаммами E.coli .

  3. Аутоиммунное поражение сердечной мышцы при болезни Чагаса связано с индукцией перекрестно реагирующих антител к Trypanosoma cruzi .

  4. При анкилозирующем спондилите – перекрестная реактивность между компонентами клетки Klebsiela и молекулой HLA-B27.

  5. Общие эпитопы обнаружены у рецептора TSH и иерсинии .
4. Модификация структуры собственных белков организма.

Присоединение гаптенов приводит к формированию эпитопов, включающих, кроме гаптена, часть белковой молекулы. В случае перекрестного распознавания рецепторами Т- и В-клеток нормальных аутологичных эпитопов развивается аутоиммунная реакция.

-метил-ДОФА индуцирует аутоиммунную гемолитическую анемию, при которой мишенью антител становятся молекулы D (Rh) антигена.

Пенициллинамид и прокаинамид вызывают системную аутоагрессию вплоть до волчаночного синдрома.

Изониазид может вызвать образование антиядерных антител с клиническими проявлениями в виде полиартрита.

-адреномиметики – астматический статус.

Однако строгие доказательства прямой связи индукции аутоиммунного процесса с модификацией аутоантигенов отсутствуют.

5. Нарушение процесса отрицательной селекции.

Нарушение процесса отрицательной селекции в тимусе или на периферии может приводить к неполной элиминации аутоиммунных клонов. Причиной этого может быть функциональная недостаточность дендритных клеток, осуществляющих выбраковку аутоиммунных клонов.

У мышей с мутаций генов, детерминирующих Fas-рецептор и Fas-лиганд, формируется волчаночный синдром с васкулитом, накоплением аутоантител, поражением почки. Очевидно, вследствие блокады Fas-зависимого апоптоза не происходит выбраковки аутореактивных клонов как в тимусе, так и на периферии.

При системной красной волчанке механизм осуществления апоптоза не нарушен, но может быть подавлен вследствие накопления в тканевых жидкостях растворимой формы Fas-рецептора, синтезируемого активированными клетками.

6. Увеличение активности CD5 + -B1-клеток.

У мышей-носителей мутации me (moth eaten - изъеденные молью ), наблюдается повышение содержания В1-клеток, увеличение выработки ими IgM-аутоантител к ДНК, антигенам гранулоцитов и других аутологичных клеток и в результате развитие фатальной аутоиммунной патологии.

Механизм развития поражения (чаще системного) можно представить следующим образом: В1-клетки продуцируют небольшое количество аутоантител. Аутоантитела, взаимодействуя с антигенами, образуют иммунные комплексы. Эти комплексы захватываются макрофагами, расщепляются и фрагменты, включающие идиотипы антител презентируются. Аутореактивные Т-клетки активируются и начинают помогать В-лимфоцитам, продуцирующим аутоантитела.

7. Непосредственная активация аутореактивных В-лимфоцитов .

Вирус Эпштеин-Барр и липополисахариды бактериальных оболочек способны активировать не элиминированные аутореактивные В-лимфоциты без помощи Т-клеток (но титр антител низкий, а афинность невелика).
^

Иммунологические механизмы аутоиммунных поражений


Аутоиммунные процессы гуморального типа характеризуются накоплением аутоантител преимущественно IgG-класса. Аутоантитела принимают участие в следующих иммунных реакциях:


  • антителозависимой цитотоксичности – гиперчувствительность II типа (гемолитическая анемия и другие аутоиммунные поражения клеток крови),

  • иммунокомплексной – гиперчувствительность III типа (системная красная волчанка),

  • стимулирующей (аутоантитела к рецепторам TSH при тиреотоксикозе).
Действие аутоантител реализуется путем подключения комплемента (комплементзависимый цитолиз), макрофагов (опсонизация), естественных киллеров (антителозависимый клеточно-опосредованный цитолиз), а также посредством запуска активирующих сигналов через рецептор-мишень аутоантител.

Аутоиммунные процессы клеточного типа, как правило, более тяжелые и менее чувствительные к лечебным воздействиям.

Основными вариантами клеточных механизмов аутоиммунного повреждения являются цитотоксический – цитолиз, опосредованный CD8 + клетками (инсулинзависимый сахарный диабет), а также ГЗТ – разрушение макрофагами (активированными Th1) и их продуктами с последующим формированием очага хронического иммунного воспаления (рассеянный склероз и ревматоидный артрит).

При цитотоксическом механизме поражения более локализованные, менее деструктивные, последствия связаны с уникальностью поражаемых клеток (сахарный диабет). При развитии ГЗТ в патологию вовлекаются значительные массивы тканей, повреждения более выраженные.
^

Основные типы аутоиммунных заболеваний


Критерии, определяющие аутоиммунную природу заболеваний

(по Э. Витебскому).


  • должны определяться антитела;

  • может быть идентифицирован и выделен антиген, с которым они реагируют;

  • возможна индукция антител к аутоантигену у экспериментальных животных и развитие при этом заболевания с соответствующей симптоматикой.
Проявления аутоиммунных заболеваний зависят от доминирующих иммунных механизмов. Это может быть преимущественно реакция, связанная с выработкой антител, цитокинов или с формированием цитотоксических клеток. Во многом клиническую картину заболевания определяет природа аутоантигена. При его органоспецифичности объектом поражения становится соответствующий орган. При широкой распространенности аутоантигена в организме развивается системный процесс.

Из-за постоянного персистирования аутоантигена (он является нормальным компонентом клеток) аутоиммунные заболевания всегда имеют затяжной характер с признаками самоподдержания. Заболевание подчиняется закономерностям развития иммунных реакций. Поэтому факторы, подавляющие иммунный ответ, оказывают лечебное действие, а иммуностимуляторы поддерживают патологический процесс.

Отличия между системными и органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями.


Характеристики

Заболевания

Органоспецифические

Системные

Доступные концентрации аутоантигенов
Обычно низкие
Высокие

Аутоантитела
Органоспецифичные
Неорганоспецифичные

Тип иммунопатологии

IV (наряду со II)
III (наряду со II)

Органы-мишени

Щитовидная железа, желудок, надпочечники, поджелудочная железа (сочетания)
Сочетанные поражения кожи, почек, суставов и мышц.

Основы терапии
Воздействие на метаболизм
Подавление воспаления и синтеза антител

Злокачественное перерождение
Клеток органа-мишени
Лимфоцитов

Экспериментальное моделирование
Введение аутоантигена в полном адъюванте Фрейнда
Спонтанно у животных определенных генотипов.
^

Наиболее значимые аутоиммунные заболевания

Заболевание


Тип им-мунопа-тологии

Аутоантиген


Сцепление c HLA

(отн. риск)

Тиреоидит Хашимото

IV, II
Тиреоглобулин
DR5 (3,2)

Микседема
II (?)
Коллоидный антиген СА2, антигены микросом и мембраны

Тиреотоксикоз
II, IV
Рецептор TSH (вариант со стимуляцией)
DR3 (3,7)

Пернициозная анемия
II
Внутренний фактор Касла,

Аутоиммунный атрофический гастрит
II, IV
микросомный антиген обкладочных клеток желудка

Болезнь Аддисона
II, IV
DR3,В8 (6)

Ранняя менопауза
II

Инсулинзависимый сахарный диабет
IV
Антиген -клеток (декарбоксилаза глутаминовой кислоты?)
DQ2,8

Синдром Гудпасчера
II
Коллаген типа IV
DR2 (15,9)

Тяжелая миастения
II
-цепь ацетилхолинового рецептора
DR3 (2,5)

Мужское бесплодие
II

Вульгарная пузырчатка
II (?)
Эпидермальный кадхерин
DR4 (14,4)

Симпатическая офтальмия
II (?)
Антиген увеального тракта

Острый передний увеит
II (?)
Антиген хрусталика
В27 (10,0)

Рассеянный склероз
IV
Основной белок миелина (?)
DR2 (4,8)

Аутоиммунная гемолитическая анемия
II
I-антиген системы Rh

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
II
Интегрин gpIIb:IIIa

Идиопатическая лейкопения
II

Первичный билиарный цирроз печени
IV, II
Антиген митохондрий гепатоцитов

Активный хр. гепатит (при отсутствии HbsAg)
IV, II

Язвенный колит
IV, II
Бактериальный липополисахарид, ассоциированный с клетками слизистой оболочки толстой кишки

Синдром Шегрена
IV, III
Антигены эпителия слюнных желез, клеток щитовидной железы, антигены ядер и митохондрий

Ревматоидный артрит
IV, II, III
Антиген синовиальной полости (белок теплового шока?), IgG, коллаген, ядерный антиген RANA, МНС II класса
DR4, B8 (6,2)

Склеродермия
III, IV
Ядерные антигены, IgG

Дерматомиозит
III, IV
То же

Дискоидная красная волчанка
III, IV
То же

Системная красная волчанка
III, IV
ДНК, гистоны, рибосомы, рибонуклеопротеины, кардиолипин
DR3 (5,8)

Характерно, что аутоиммунные заболевания, находящиеся на одном краю спектра часто встречаются вместе. Болезни с разных краев сочетаются между собой относительно редко.

Аутоиммунные поражения щитовидной железы.


  • тиреоидит Хашимото,

  • первичная микседема,

  • тиреотоксикоз (базедова болезнь, или болезнь Грейвса).
Все они, как правило, сопровождаются увеличением щитовидной железы – зобом. Аутоантитела при тиреоидите Хашимото и микседеме ингибируют продукцию и секрецию гормонов, и поэтому сопровождаются гипотиреозом. Гипертрофия железы связана с увеличением размера клеток.

При тиреотоксикозе аутоантигеном служат мембранные рецепторы клеток для тиреотропного гормона. Взаимодействие с ним аутоантител стимулирует клетки, что проявляется гипертиреозом.

Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I)

Основной механизм иммунного поражения – клеточный, обусловлен активностью цитотоксических СD8 + -лимфоцитов.

Природа аутоантигена(ов) точно не выяснена. Основными «кандидатами» на их роль являются внутриклеточная декарбоксилаза глутаминовой кислоты и белок р40. Выявляются также аутоантитела к инсулину, но их роль в патогенезе спорна.

Тяжелая миастения (миастения гравис )

Заболевание обусловлено накоплением аутоантител, взаимодействующих с ацетилхолиновыми рецепторами и конкурирующих с ацетилхолином.

Это приводит к нарушениям передачи нервного импульса в мышцы и мышечной слабостью вплоть до нарушения работы диафрагмы.

Часто сочетается с патологией тимуса:


  • гипертрофией с формированием фолликулов в медуллярной части,

  • развитием тимомы,

  • реже атрофией тимуса.
Рассеянный склероз (множественный склероз)

Возможна вирусная этиология. Повреждение вызывают CD4 + -клетки типа Тh1. Аутоантиген при рассеянном склерозе точно не установлен. Возможно, их несколько и среди них есть основной белок миелина. Экспериментальная модель – аутоиммунный энцефаломиелит, вызываемый введением основного белка миелина в полном адъюванте Фрейнда.

Ревматоидный артрит

Главным фактором поражения служат CD4 + -клетки типа Th1. Аутоантигенами могут служить различные субстанции, в частности RANA - «ядерный антиген ревматоидного артрита».

При ревматоидном артрите нарушено гликозилирование IgG (отсутствуют концевые остатки D-галактозы), что обусловливает изменение конформации молекулы в области С Н 2-доменов. Выявляются антитела к IgG (класса IgM – ревматоидный фактор), коллагену, гистону, ДНК, компонентам цитоскелета.

В результате взаимодействия аутоантигенов с антителами формируются иммунные комплексы и откладываются в эндотелии сосудов, в том числе в суставах. Иммунные комплексы инициируют локальное воспаление в суставной полости. В этот процесс вовлекаются макрофаги. Продуцируемые макрофагами факторы вызывают гиперплазию синовиальной оболочки и повреждение хряща, Синовиальные клетки при этом также активируются и вырабатывают цитокины, поддерживающие воспаление.

Системная красная волчанка

Этиология не установлена. В формировании патологии участвуют как гуморальные, так и Т-клеточные механизмы.

В качестве аутоантигенов выступают:


  • ДНК (в том числе двуспиральная, антитела к которой в норме получить не удается; на их выявлении основан один из главных диагностических тестов при системной волчанке), РНК, нуклеопротеины, гистоны,

  • кардиолипин, коллаген, компоненты цитоскелета,

  • растворимые антигены цитоплазмы клеток (Ro, La),

  • мембранные антигены клеток крови (включая лимфоциты).
Основой заболевания является системное поражение соединительной ткани циркулирующими и образующимися in situ иммунными комплексами, активацией системы комплемента, нейтрофилов и макрофагов с отложением коллагена и васкулитами.

В патологический процесс вовлекаются практически всеорганы, но фатальным является, как правило, поражение почек. Многие типичные проявления иммунопатологии могут быть связаны с отложением иммунных комплексов (болезнь иммунных комплексов ).

Болезни системы крови .


  • аутоиммунная гемолитическая анемия,

  • идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура,

  • идиопатическая лейкопения.
Объект аутоиммунной атаки – клетки крови. В патогенезе главная роль принадлежит гуморальным факторам аутоиммунитета. При анемиях на поверхности эритроцитов нередко определяются фиксированные антитела, сами по себе не вызывающие агглютинации или лизиса, но «проявляемые» при добавлении антител к иммуноглобулинам (непрямой тест Кумбса).

Антиэритроцитарные антитела разделяют на:


  • тепловые – относятся к IgG и вызывают преимущественно внесосудистый гемолиз, обусловленный FcR-зависимым действием макрофагов или NK-клеток,

  • холодовые – относятся к IgM, проявляют свое действие при снижении температуры тела на периферии до 30-32°С (известны естественные холодовые аутоантитела, специфичные к веществу групп крови I).



Похожие записи
Предметы народного быта в россии Предметы народного быта в россии
Обмен веществ и энергии. Белки, жиры, углеводы. Справка При окислении 1 г белков выделяется кдж Обмен веществ и энергии. Белки, жиры, углеводы. Справка При окислении 1 г белков выделяется кдж
Тема: «Взаимодействие океана с атмосферой и сушей Тема: «Взаимодействие океана с атмосферой и сушей
Самое обсуждаемое
Какие бывают выделения при беременности на ранних сроках? Какие бывают выделения при беременности на ранних сроках?
Сонник и толкование снов Сонник и толкование снов
К чему увидеть кошку во сне? К чему увидеть кошку во сне?


top