Рассеянный склероз: этиология, патогенез. Варианты течения и типы очагов Рассеянный склероз патологическая анатомия

Рассеянный склероз - хрониче­ское прогрессирующее заболевание нервной системы, протекающее с обострениями и ремиссиями или неуклонно прогредиентно, с множе­ственными очагами поражения в центральной и периферической нервной системе. Чаще встречается в странах с холодным и умеренным климатом.

Этиология.

Большинство исследователей относят это заболевание к мультифакториальным, для возникновения которого необходимы: ви­рус, наследственное предрасположение в виде дефектности иммунных систем и определенного типа метаболизма, а также наличие опреде­ленных географических факторов.

Патогенез.

Патогенез сложен и недостаточно изучен. Основное значение в развитии заболевания придают иммуно­патологическим реакциям, однако наряду с ними имеют значение и другие факторы, особенно метаболические.

Патоморфологические изменения в нервной системе обусловлены поражением миелиновых оболочек нервной системы. Осевые цилин­дры, как правило, остаются сохранными и гибнут лишь в случаях далеко зашедшего процесса. На месте погибших волокон развивается глиофиброз. Образуются бляшки, располагающиеся в различных отделах нервной системы (главным образом в белом веществе). Преи­мущественная локализация бляшек: грудной отдел спинного мозга, белое вещество, прилежащее к желудочкам головного мозга, зритель­ные нервы.

Клинические симптомы.

Клинические проявления рассеянного склероза отли­чаются чрезвычайным полиморфизмом. Наиболее типичный возраст, когда начинает обнаруживаться болезнь,- от 20 до 40 лет. Однако заболевание может возникнуть и у детей, и у лиц старших возрастных групп.

Течение рассеянного склероза.

Имеют значение особенности течения заболе­вания.
При ремиттирующем течении , которое наблюдается у большин­ства больных, выделяют отдельные этапы: период появления новых симптомов (экзацербация), период их регресса (ремиссия).
Период стационарного состояния может наблюдаться как после экзацерба­ция, так и после ремиссии в течение различных отрезков времени.
У 15 % больных определяется неуклонно прогрессирующее течение.

Другой отличительной чертой, особенно на ранних этапах заболева­ния, является дробность появления отдельных симптомов. Первые признаки рассеянного склероза часто связывают с перенесенными заболеваниями, длительной физической нагрузкой, беременностью и родами.

В большинстве случаев начало заболевания характеризу­ется двигательными нарушениями, главным образом слабостью в но­гах, нередко парестезиями, иногда шаткостью походки.
Часто заболе­вание проявляется поражением черепных нервов, особенно зритель­ных (ретробульбарный неврит), нередко страдают отводящие, реже глазодвигательные нервы (диплопия). Особое внимание обращают на возможность неврита VII пары нервов в начале заболевания.
Рассе­янный склероз может начаться вестибулярными нарушениями (голо­вокружение, нистагм, рвота). Бульварные нервы поражаются редко.
Иногда в начале заболевания могут появиться тазовые нарушения. Следует отметить, что рассеянный склероз может начаться как по­явлением отдельных признаков, так и полисимптомно.

В развернутой стадии заболевания в клинической картине чаще всего наблюдаются симптомы поражения пирамидных, мозжечковых, зрительных и чувствительных путей, отдельных черепных нервов и нарушения функции тазовых органов. Характерная особенность - нестойкость отдельных симптомов на протяжении коротких отрезков времени.

Двигательные нарушения занимают ведущее место среди проявлений заболевания. Парезы больше выражены в проксимальных отделах конечностей. Особенно часто наблюдается нижний спастиче­ский парапарез, реже - тетрапарез. В руках мышечный тонус чаще снижен.
В большинстве случаев отмечается повышение сухожильных и периостальных рефлексов, особенно на ногах. В связи с преоблада­нием мозжечковых нарушений, поражения корешков, передних рогов и задних столбов спинного мозга возможно снижение, а в редких случаях и выпадение сухожильных рефлексов. Одним из характерных симптомов является асимметрия, отсутствие или снижение поверхно­стных брюшных рефлексов; этот признак наблюдается иногда и в са­мых ранних стадиях процесса. Реже отмечается снижение и выпадение кремастерных рефлексов.
У большинства больных определяются рефлексы Бабинского и Россолимо; другие патологические знаки разгибательного и сгибательного типа регистрируются реже.

В развернутой стадии заболевания отмечаются кистевые патоло­гические рефлексы. Отдельные патологические рефлексы нередко выявляются и тогда, когда больные отмечают только преходящую утомляемость в ногах. Часто обнаруживается клонус стоп, реже - коленных чашек. Иногда имеются защитные рефлексы, очень редко - мышечные атрофии. Лишь у единичных больных возможен насиль­ственный смех и плач, хотя отдельные рефлексы орального автома­тизма выявляются примерно в 30 % наблюдений.

Типичным признаком болезни являются координаторные рас­стройства: интенционное дрожание, атактическая походка, симптом Ромберга. В некоторых случаях определяется атаксия в руках и ногах, дисдиадохокинез, изменяется почерк. Атаксия также может быть в туловище и голове. У отдельных больных отмечаются генерализо­ванные судорожные эпилептические припадки.

К редким признакам относятся и другие пароксизмальные состояния: невралгия тройнич­ного нерва, пароксизмальные приступы дизартрии и атаксии, тониче­ские пароксизмы, пароксизмальные парестезии. Иногда наблюдаются хореиформные гиперкинезы. Отмечаются также гиперкинезы, обус­ловленные поражением денторубральных связей, имеющие крупно­размашистый характер и резко усиливающиеся при целенаправлен­ном движении.

В развернутой стадии часто выявляется патология зрительных нервов: снижение зрения, нередко стойкое, сужение полей зрения на красный и зеленый свет, скотомы, изменение глазного дна в виде полной или частичной атрофии височных половин дисков зрительных нервов с одной или двух сторон, нередко наблюдается диплопия.

Пора­жение вестибулярных нервов проявляется головокружением, неустой­чивостью, чувством проваливания, нистагмом; лицевых - асиммет­рией лица; подъязычного - девиацией языка.

Обращает на себя внимание своеобразная реакция больных на тепло. Так, в отдельных наблюдениях во время приема горячей ванны и даже горячей пищи отмечается ухудшение состояния больных: углубляются парезы, пада­ет зрение, более выраженными становятся координаторные наруше­ния.

При рассеянном склерозе наблюдаются расстройства функции сфинктеров в виде задержек мочеиспускания и императивных позы­вов. Часты запоры. Половые расстройства в виде половой слабости.и нарушений менструации возможны на всех этапах патологического процесса. У многих больных, особенно при длительном течении заболе­вания, развиваются разной степени выраженности психические нару­шения: чаще всего эмоциональная лабильность, эйфория, некритиче­ское отношение к своему состоянию. Реже определяются тяжелые психические нарушения. Только в единичных наблюдениях развива­ются грубые трофические нарушения - пролежни.

Клинические формы заболевания.

В зависимости от преимущественной локализации патологическо­го процесса выделяют клинические формы заболевания:

• церебраль­ную,
• спинальную и
• цереброспинальную.

В конечных стадиях болезни, как правило, у всех больных определяется цереброспинальная форма.
Наряду с типичным ремиттирующим и прогрессирующим течени­ем возможны атипичные его варианты. Описана острая форма, характеризующаяся чрезвычайно острым развитием и нередко леталь­ным исходом. Некоторые авторы сообщают о доброкачественном (стационарном) течении болезни, что относится к наблюдениям с мно­голетними ремиссиями. Ремиссии могут быть разной длительности - от нескольких месяцев до нескольких лет и даже десятилетий. Выра­женность симптомов заболевания при этом может значительно умень­шаться и даже полностью исчезать.

Первая ремиссия чаще бывает более длительной и полной, чем последующие. В дальнейшем продолжительность ремиссии укорачивается, неврологический дефицит нарастает. При начале болезни в молодом возрасте преобладает ремиттирующий характер течения патологического процесса. В более позднем возрасте чаще отмечается прогрессирующий характер забо­левания, причем в этих случаях преобладают двигательные наруше­ния в виде спастических тетра- и парапарезов.

Осложнения.

Среди осложнений чаще всего наблюдаются с последующим реже пролежни.
Продолжительность течения колеблется в широких пределах. За исключением острых случаев, протекающих с бульварными явления­ми, смерть наступает от присоединившихся интеркуррентных заболе­ваний, отуросепсиса и сепсиса , связанного с обширными пролежнями.

Лабораторные исследования.

Среди лабораторных способов диагностики выделяют две группы методов:

1. методы выявления субклинических очагов демиелинизации;
2. методы, позволяющие судить о наличии заболевания и активности патологического процесса при нем.

Первая группа мето­дов разработана достаточно полно, включает в себя исследование зрительных, слуховых и соматосенсорных вызванных потенциалов, изучение мигательного рефлекса, электроокулографию, электроспи- нографию, а также компьютерную томографию.
Вторая группа мето­дов разработана в меньшей степени и поэтому имеет относительное значение в диагнозе.

Нередкая находка при рассеянном склерозе - реакция Ланге левого типа (реже «паралитическая»); характерны также повышение уровня гамма-глобулинов в цереброспинальной жидкости, а также повышение в цереброспинальной жидкости и крови титра коревых антител . В последнее время в диагностике придается значение повышенной активности протеолитических ферментов миели­на.

Дифференциальный диагноз.

Дифференциальный диагноз проводят с дегенера­тивными заболеваниями. Помимо тщательного анализа клинических проявлений, следует учитывать особенности течения, а также семей­ный анамнез. Важен дифференциальный диагноз с.опухолями. Воз­можность опухоли исключается на основании многоочаговости пора­жения спинного мозга, отсутствия четких нарушений чувствительно­сти проводникового характера, наличия ремиссий и отсутствия белково-клеточной диссоциации в цереброспинальной жидкости. В случае необходимости применяют контрастные и радионуклидные методы исследования.

Лечение рассеянного склероза.

Основная задача - уменьшение активности патоло­гического процесса в период обострения и в острой стадии заболева­ния.

• С этой целью используют в больших дозах кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон ) и АКТГ.
  Преднизолон назначают внутрь в интенсивных или подавляющих дозах в зависимости от активности и глубины патологического процесса. Интенсивная доза преднизолона - 0,75 мг/кг в сутки. Вся суточная доза дается в 1 или 2 приема в ранние утренние часы.
  Глюкокортикоиды назначаются либо ежед­невно, либо через день; продолжительность лечения 2-3 нед, затем количество принимаемого препарата постепенно уменьшают в течение 2 "/г-3 мес.
• Одновременно назначают анаболические гормоны (неробол, ретаболил ),
• препараты калия и кальция, аскорбиновую кислоту, верошпирон.

Ретаболил вводят внутримышечно по 50 мг 1-2 раза в неделю, на курс 25-30 инъекций.
Нерабол назначают по 1-2 таб­летки 2 раза в день, суточная доза 10-20 мг; верошпирон - по 25 мг 2 раза в день, суточная доза 50 мг.

Подавляющие дозы преднизолона назначают по непрерывной (ежедневно) или прерывистой (через день) схеме в постепенно возрастающей или сразу подавляющей дозе в зависимости от остроты и тяжести процесса.
По непрерывной схеме максимальная суточная доза преднизолона до 1,5 мг/кг. По достиже­нии терапевтического эффекта дозу постепенно снижают под контро­лем общего состояния больного.
При прерывистой схеме преднизолон назначают через день. Суточную дозу делят на две равные части. Первую половину дают утром после завтрака, вторую - через час. В последние годы с хорошим эффектом используются очень высокие дозы метилпреднизолона (10-15 мг/кг в сутки) путем внутривенного введения 3-4 раза в сутки в течение 3-5 дней с последующим перехо­дом на прием таблетированного препарата через день (1 мг/кг). По достижении терапевтического эффекта дозу препарата постепенно уменьшают. Независимо от величины используемых доз преднизолона количество препарата снижают вплоть до полной отмены.

Лечение АКТГ проводят из расчета 1000 ЕД на курс, суточная доза для внутримышечного введения 40-60 ЕД.

• При обострении заболевания возможно также применение этимизола по 100 мг 3 раза в день в течение l,5-2 мес. Больным с не­уклонно прогрессирующим течением болезни назначают левамизол по 150 мг в день в течение 3 дней каждой недели на протяжении 3-4 мес.
• В связи с выявлением у больных рассеянным склерозом наруше­ния клеточного иммунитета в последние годы с лечебной целью стали использовать иммуномодуляторы: Т-активин (по 100 мкг подкожно ежедневно в течение 5 дней, в последующем длительно по 1-3 инъ­екции через каждые 10 дней) и тималин (по 10 мг внутримышечно 2 раза в сутки в течение 5 дней, в последующем длительно через каж­дые 10 дней по инъекции в течение 1-3 дней).
• На всех этапах болезни широко используются: витамины группы В, десенсибилизиру­ющие средства, АТФ, трасилол, церебролизин .
• Среди симптоматиче­ских средств важное место занимают препараты, снижающие мышечный тонус: баклофен, седуксен.
• При наличии гиперкинезов показа­ны динезин и нарокин.
• Физические методы лечения включают в основном дозированную гимнастику, избирательный массаж.
  Проти­вопоказаны бальнео- и грязелечение, а также солнечные инсоляции.
• Больным может быть рекомендовано санаторно-курортное лечение общеукрепляющего типа, не связанное с резким изменением привыч­ных климатических условий.

Лечение должно быть интенсивным не только в период обострения заболевания, но и в состоянии ремиссии. В последнем случае его необходимо осуществлять 2 раза в год (весной и осенью), проводя курсы витаминотерапии и биостимуляторов. Это лечение совместно с комплексом мероприятий по предупреждению у больных инфекций, интоксикаций, переутомления и др. в опреде­ленной мере является профилактикой обострения.

Прогноз.

Прогноз в отношении жизни благоприятный, за исключением случаев с острыми бульварными нарушениями, дающими иногда летальный исход. Наблюдаются случаи с длительным благоприятным течением, когда больные могут довольно долго сохранять трудоспо­собность. Вместе с тем много больных инвалидизируются в течение первых 3-5 лет после начала болезни. В связи с этим при их трудоу­стройстве важно правильное и своевременное установление группы инвалидности, что может способствовать более длительной трудоспо­собности больных.

Рассеянный склероз (множественный склероз)-хроническое прогрес­сирующее заболевание, характеризующееся образованием в головном и спин­ном мозге (главным образом в белом веществе) рассеянных очагов демиелини-зации, в которых происходит разрастание глии с формированием очагов скле­роза - бляшек. Рассеянный склероз - частое заболевание нервной системы. Начинается обычно в возрасте 20-40 лет, чаще у мужчин; протекает волно­образно, периоды улучшения сменяются обострениями болезни. Различия и множественная локализация очагов поражения головного и спинного мозга определяют пестроту клинических проявлений заболевания: интенционное дро­жание, нистагм, скандированная речь, резкое повышение сухожильных рефлек­сов, спастические параличи, расстройства зрения. Течение заболевания раз­лично. Возможно острое и тяжелое течение (острые формы болезни) с быстрым развитием слепоты и мозжечковыми расстройствами, возможно и легкое течение с незначительной дисфункцией центральной нервной системы и быстрым ее вос­становлением.
Этиология и патогенез. Причины заболевания остаются невыясненными. Наиболее вероятна вирусная природа болезни, у 80% больных в крови находят противовирусные антитела, однако спектр этих антител достаточно широк. По­лагают, что вирус тропен к клеткам олигодендроглии, имеющей отношение к процессам миелинизации. Не исключают в развитии и прогрессировании забо­левания и роль аутоиммунизации. Получены доказательства иммунной агрессии в отношении миелина и клеток олигодендроглии.
Хорошо изучен морфогенез склеротических бляшек при рассеянном склеро­зе. Вначале появляются свежие очаги демиелинизации вокруг вен, которые соче­таются с процессами ремиелинизации. Сосуды в очагах поражения расши­ряются и окружаются инфильтратами из лимфоидных и плазматических клеток. В ответ на деструкцию происходит пролиферация клеток глии, продукты рас­пада миелина фагоцитируются макрофагами. Финалом этих изменений стано­вится склероз.
Патологическая анатомия. Внешне поверхностные отделы головного и спин­ного мозга мало изменены; иногда обнаруживают отек и утолщение мягких моз­говых оболочек. На срезах головного и спинного мозга находят большое число рассеянных в белом веществе бляшек серого цвета (иногда они имеют розоватый или желтоватый оттенок), с четкими очертаниями, диаметром до нескольких сантиметров (рис. 249). Бляшек всегда много. Они могут сливаться между собой, захватывая значительные территории. Особенно часто их обнаруживают вокруг желудочков головного мозга, в спинном и продолговатом мозге, стволе мозга и зрительных буграх, в белом веществе мозжечка; меньше бляшек в полу­шариях большого мозга. В спинном мозге очаги поражения могут располагаться симметрично. Часто поражены зрительные нервы, хиазма, зрительные пути.
При микроскопическом исследовании в ранней стадии находят очаги демиелинизации, обычно вокруг кровеносных сосудов, особенно вен и венул (перивенозная демиелинизация). Сосуды обычно окружены лимфо­цитами и мононуклеарными клетками, аксоны относительно сохранны. С помо­щью специальных окрасок на миелин удается установить, что вначале миелино-вые оболочки набухают, изменяются тинкториальные свойства, появляются неровность их контуров, шаровидные утолщения по ходу волокон. Затем проис­ходят фрагментация и распад миелиновых оболочек. Продукты распада миелина поглощаются клетками микроглии, которые превращаются в зернистые шары.
В свежих очагах можно обнаружить изменения аксонов - усиленную импрегна­цию их серебром, неравномерную толщину, вздутия; тяжелая деструкция аксонов наблюдается редко.
При прогрессировании заболевания (поздняя стадия) мелкие периваскулярные очаги демиелинизации сливаются, появляются проли-фераты из клеток микроглии, клетки, нагруженные липидами. В исходе продук­тивной глиальной реакции формируются типичные бляшки, в которых олигоден-дриты редки или полностью отсутствуют.
При обострении заболевания на фоне старых очагов, типичных бляшек появляются свежие очаги демиелинизации.
I Причина смерти. Наиболее часто больные умирают от пневмонии.

Вы также можете найти интересующую информацию в научном поисковике Otvety.Online. Воспользуйтесь формой поиска:

На правах рукописи

ЧИКУРОВ

Александр Андреевич

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ И ТИПЫ ОЧАГОВ

РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

(КЛИНИКО-ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.01.11 - нервные болезни,

14.03.02 - патологическая анатомия

Диссертации на соискание ученой степени

Кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

2011

Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

Научные руководители

доктор медицинских наук, доцент Бисага Геннадий Николаевич

Доктор медицинских наук,

ст. научный сотрудник Гайкова Ольга Николаевна

Официальные оппоненты

Лобзин Сергей Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Насыров Руслан Абдуллаевич

Ведущая организация

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова.

Защита диссертации состоится « 21 » декабря 2011г. в __ часов на заседании совета по защите докторских и Д 215.002.04 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ по адресу: 194044 г. Санкт-Петербург, ул. Лесной проспект, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

Ученый секретарь совета

Доктор медицинских наук, профессор

Шамрей Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы .

Рассеянный склероз, как заболевание, имеет большое медицинское и социально-экономическое значение. Это обусловлено его значительным распространением среди заболеваний ЦНС и высокой стоимостью терапии, составляющей в некоторых странах Европы от 6600 до 41000 евро в расчете на 1 пациента в год (Kobelt G., 2006). Поражая самую социально активную часть населения (как правило, молодых людей в возрасте 20-40 лет), заболевание нередко приводит их к тяжелой инвалидности.

Клиническая диагностика РС в ряде случаев вызывает значительные затруднения. Достаточно часто в процессе наблюдения за больным РС приходится отказываться от этого диагноза, или, наоборот, выставлять диагноз РС только после длительного наблюдения и проведения значительного количества высоко технологичных методов диагностики. По словам А.П. Зинченко (1973) нет такого другого заболевания в неврологии, в отношении которого допускалось бы столько диагностических ошибок и в таком диапазоне.

Внедрение МРТ в клиническую практику позволило с достаточно высокой точностью визуализировать очаги РС и осуществлять динамическое наблюдение за их изменением. Однако вопрос о корреляциях между морфологическими, нейровизуализационными и клиническими параметрами при РС остается открытым из-за малого числа подобных исследований. Отсутствие единого представления о строении очагов РС нередко приводит к ошибочным заключениям при описании МР-томограмм. Описываемые в заключениях специалистов-радиологов глиоз и демиелинизация редко находят подтверждение при патоморфологическом исследовании. Следовательно, требуется проведение исследований, в которых данные МРТ сопоставлялись бы с данными клинического и патоморфологического исследования с целью более полного раскрытия возможностей МРТ как метода прижизненной диагностики и мониторинга РС.

Цель исследования.

Комплексная клинико-морфологическая и МР-томографическая оценка изменений белого вещества головного мозга при различных вариантах клинического течения рассеянного склероза.

Задачи исследования:

1. 
   Оценить выраженность неврологических нарушений по расширенной шкале инвалидизации и провести сопоставление клинических и МР-томографических данных при рецидивирующе-ремиттирующем, первично- и вторично-прогрессирующих вариантах течения РС.
2. 
   Выделить типы очагов РС по результатам комплексного патоморфологического исследования головного мозга, включающего посмертную МРТ, макроскопию, световую и электронную микроскопию.
3. 
   Сопоставить клинические особенности течения РС с характеристиками очагов на МР-томограммах пациентов и патоморфологическими изменениями в таких же очагах. Оценить влияние количества и типа очагов на клиническую картину и варианты течения РС.

Научная новизна.

Установлено, что при рассеянном склерозе повреждается все белое вещество головного мозга, а обнаруживаемые на МРТ очаги являются лишь морфологическим маркером данного заболевания.

Показано, что у больных с РС часть выявляемых при МРТ очагов измененного сигнала, которые описываются как очаги глиоза, не имеют соответствующего морфологического эквивалента. В большинстве участков с повышением сигнала на Т2 ВИ и понижением на Т1 ВИ происходит разрежение нейропиля, часто сопровождающееся уменьшением количества глиоцитов и увеличением содержания жидкости в межклеточном веществе.

Впервые у больных c различными вариантами течения рассеянного склероза, при сопоставлении данных МРТ с результатами комплексного клинико-патоморфологического исследования головного мозга, выделены 4 типа очагов РС, которые различаются по качественным и количественным показателям.

В очагах РС, а также в макроскопически неизмененном белом веществе (МНБВ) головного мозга морфометрически установлено значительное изменение глиальной «формулы»: уменьшение количества миелинобразующих ОДЦ, относительное увеличение количества и гипертрофия фиброзных астроцитов.

Выявлен факт негативного влияния активированных фиброзных астроцитов и их отростков на миелин, миелинобразующие клетки, эпендимоциты и сосуды головного мозга.

Установлены МРТ признаки каждого типа очагов РС, включающие интенсивность сигнала очагов, четкость и совпадение их границ на Т1 и Т2 взвешенных изображениях (ВИ). Показано, что преобладание очагов 3 и 4 типа характерно для первично- и вторично-прогрессирующих вариантов РС.

Практическая значимость.

На основе результатов МРТ в сопоставлении с клиническими и морфологическими данными предложена классификация очагов РС, отражающая выраженность и в некоторой степени стадию процессов повреждения вещества мозга. Данная классификация позволяет при нейровизуализационном обследовании пациентов с РС корректно оценивать особенности и характер очаговых изменений МР-сигнала, а при сопоставлении их с клиническими проявлениями - выбирать оптимальное направление терапевтического воздействия.

На основании морфологических и нейровизуализационных данных объективно обосновывать необходимость использования нейропротективно-метаболической, трофической и ангиопротективной терапии у пациентов с РС.

Внедрение результатов исследования в практику.

Полученные результаты используются в лекциях, семинарах и практических занятиях с врачами, клиническими ординаторами, адъюнктами, аспирантами и курсантами кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии, Центрального Научно-исследовательского рентгено-радиологического института (ЦНИРРИ), Всероссийского центра экстремальной и радиационной медицины МЧС России и в практической работе в этих же учреждениях.

Личный вклад автора в проведенные исследования состоит в определении цели и задач исследования, сборе и анализе данных отечественной и зарубежной литературы, проведении комплексного клинического обследования пациентов, участии в обработке данных нейровизуализации (совместно с врачом-рентгенологом), выполнении микроскопической оценки аутопсийного материала, статистической обработке и анализе полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. 
   При РС повреждается все вещество головного мозга, а обнаруживаемые на МРТ очаги являются лишь морфологическим маркером данного заболевания.
2. 
   Первично-прогрессирующий РС по сравнению с рецидивирующе-ремиттирующим и вторично-прогрессирующим вариантами РС характеризуется полисимптомным началом и более высоким темпом нарастания инвалидизации.
3. 
   В зависимости от степени повреждения ткани мозга и выраженности глиальной реакции патоморфологически очаги РС можно разделить на 4 типа, каждый из которых имеет специфическую МР-томографическую картину. Тяжесть заболевания по шкале EDSS не коррелирует с общим количеством очагов, однако имеются положительные корреляции с количеством очагов 3 и 4 типа. Преобладание очагов 3 и 4 типа характерно для прогрессирующих вариантов РС
4. 
   Морфологической особенностью очагов РС является разрежение нейропиля с уменьшением общего количества глиоцитов и особенно миелинобразующих олигодендроцитов, а также увеличением процентного содержания и гипертрофией фиброзных астроцитов с их негативным влиянием на стенки сосудов и эпендиму и олигодендроциты.

Апробация диссертации.

Основные результаты работы доложены на Всероссийских научно-практических конференциях «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2003, 2004, 2007, 2009, 2011), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), заседании ассоциации патологоанатомов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2003), V международной конференции по функциональной нейроморфологии «Колосовские чтения» (Санкт-Петербург, 2003), научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы рассеянного склероза: теория и практика» (Казань, 2010), итоговых конференциях военно-научного общества курсантов и слушателей Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2002, 2003, 2004, 2005, 2010), межвузовской конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2003), Benzon symposium No.49. «Рассеянный склероз: генетика, патогенез и терапия» (Копенгаген, 2002).

Публикации.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 53 рисунка, 14 таблиц. Список литературы включает 172 источника (55 отечественных и 117 зарубежных). Текст диссертации изложен на 128 страницах.

Клинико-неврологическое и нейровизуализационное обследование пациентов.

В клинике нервных болезней Военно-медицинской академии обследованы 74 пациента в возрасте 35,3 ± 12,2 лет с достоверным диагнозом РС (женщины составили 60%). В зависимости от варианта течения РС пациенты были разделены на 3 группы. Первую составляли пациенты с рецидивирующе-ремиттирующим РС (РРРС), вторую группу - пациенты с вторично- прогрессирующим РС (ВПРС) и третью группу составили пациенты с первично- прогрессирующим РС (ППРС).

Фазу обострения и ремиссии РС определяли по критериям Poser C.M (Poser C.M. et al., 1983). Хроническое прогрессирование определяли по увеличению тяжести симптомов заболевания на протяжении не менее 12 месяцев как связанное, так и не связанное с рецидивами. Считали, что после своего начала фаза вторичного прогрессирования продолжалась в течение всей последующей болезни, хотя в ходе нее могли наблюдаться некоторая стабилизация и даже незначительные временные, обычно субъективные, улучшения состояния. Степень тяжести заболевания определялась по шкале EDSS (Kurtzke J.F., 1983). К легкой относили степень тяжести от 0 до 3,5 баллов шкалы EDSS, к средней - от 4 до 5,5 баллов, тяжелой - 6 и более баллов.

Доброкачественность течения болезни оценивали по шкале MSSS (Multiple Sclerosis Severity Score), для чего использовали табличную методику остроты РС, при помощи которой определяли соотношение уровня неврологического дефицита по шкале EDSS и общей продолжительности болезни. Благоприятным вариантом течения РС считали, если MSSS 5,0. Неблагоприятный вариант заболевания характеризовался MSSS >5,0. Для подсчета баллов использовали компьютерную программу MSSS test .

МРТ головного мозга пациентов с РС выполняли на кафедре радиологии Военно-медицинской академии на томографе с напряженностью магнитного поля 1,5 Т, фирмы Сименс. Всем пациентам из группы ППРС и 10 пациентам из группы ВПРС и 26 пациентам с РРРС была выполнена МРТ головного мозга. Протокол МРТ исследования был стандартным. Параметры МРТ, использованные при исследовании головного мозга больных, представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Параметры МРТ, использованные при исследовании головного мозга

Изображения

Параметры (мс)

Рассеянный склероз - это хроническое, преимущественно прогредиентное заболевание центральной нервной системы, которое проявляется рассеянной органической неврологической симптома­тикой и в типичных случаях в ранних стадиях имеет ремиттирующее течение. Рассеянный склероз принадлежит к демиелинизирующим заболеваниям, главным патологическим проявлением которых явля­ется разрушение миелиновых оболочек проводящих путей головно­го и спинного мозга. Как известно, миелин - это бежово-липидная компактная мембрана, цитоплазматический отросток одной из двух типов нервных клеток - олигодендроцита в центральной нервной системе и шванновской клетки (лемоцита) - в периферической нервной системе, которая многоразово спирально окружает сегмент аксона нейрона Главное ее предназначение - ускорение проведения, изоляция нервного импульса, а также метаболическое обеспечение нервной клетки. Именно в случае возникновения рассеянного скле­роза происходит разрушение нормально синтезированного миелина.

История изучения рассеянного склероза начинается с 1835 г., когда французский патологоанатом Ж. Крювелье впервые сделал патоморфологическое описание этого заболевания, назвав его «пятнистым», или «островковым», склерозом (sclerosis en tache, en plague). Приоритет изучения клинической картины рассеянно­го склероза, а также выделение его в отдельную нозологическую форму принадлежат французскому неврологу Жану Мартену Шарко (1868). Он не только описал клинику классической фор­мы рассеянного склероза, выделил триаду симптомов, характер­ную для данного заболевания (нистагм, интенционный тремор, скандированная речь), но и дал достаточно точную гистологи­ческую характеристику склеротических бляшек. Значительный вклад в изучение рассеянного склероза сделал украинский не­вролог академик Б.М. Маньковский. В монографии «Множинний дисемшований склероз» (1941) и серии публикаций он описал важные особенности патогенеза и клиники этого заболевания.

Эпидемиология. Рассеянный склероз - довольно распространенное заболевание. Во всем мире насчитывается приблизительно 2,5-3 млн боль­ных, из них 450 тыс. - в Европе, 400 тыс. - в Северной Америке. В Украине на 1 января 2000 г. официально принято на учет 12 398 человек. Если при­держиваться известного тезиса, что население какой-либо страны делится на больных и еще недообследованных лиц, то будет логично общее офици­альное число пациентов с рассеянным склерозом удвоить, и в таком случае оно будет составлять 25 тыс.

Распространенность рассеянного склероза в разных регионах земного шара различная. С учетом этого показателя существует три зоны риска: вы­сокого - более 50 случаев на 100 тыс. населения, среднего - от 10 до 50 случа­ев, низкого - до 10 случаев. В зону высокого риска входят страны Северной Европы, север США, юг Канады, Россия, Белоруссия, страны Прибалтики. В зону среднего риска входят страны южной Европы, южная территория США, северные районы Африки. Украина также принадлежит к зоне среднего ри­ска, распространенность заболевания составляет 25 случаев на 100 тыс. насе­ления. Зона низкого риска охватывает большинство территории Центральной и Южной Америки, Азии, Африки. Очень редко выявляют это заболевание в Индии, странах Африканского континента. Почти не встречается рассеянный склероз в Китае, Японии, странах с тропическим климатом.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют об увеличе­нии показателя распространенности рассеянного склероза с юга на север, т. е. прослеживается так называемый градиент широты. В Украине самые высокие показатели заболеваемости в центральном, северном и северно-западном регионах - от 31 до 50 случаев на 100 тис. населения, а самые низ­кие в южных - 13-18 случаев на 100 тыс. населения.

Этиология. Несмотря на длительную историю изучения рассеянного склероза, причины возникновения его и до настоящего времени точно не из­вестны. Согласно протоколам эпидемиологических исследований, на риск возникновения заболевания и на его течение влияют принадлежность к не­которой определенной этнической группе (генетическая предрасположен­ность) и место жительства (фактор окружающей среды). Однако без ответа остается вопрос: какой из этих факторов сильнее влияет на возникновение рассеянного склероза? В настоящее время не существует убедительных дан­ных об уровне влияния генетических факторов или факторов окружающей среды на развитие рассеянного склероза.

В последнее время признание получила теория мультифакторной эти­ологии рассеянного склероза, согласно которой в развитии заболевания в одинаковой мере играют определенную роль генетическая предрасположен­ность и неизвестный фактор окружающей среды, т. е. взгляд на основные этиологические факторы колеблется между эндогенным и экзогенным. Эта теория подтверждается результатами исследования в популяциях, которые меняли место жительства. Миграционные исследования свидетельствуют, что изменение места жительства человека до пубертатного возраста (до 15 лет) из региона с высокой степенью риска возникновения рассеянного склероза на регион с низкой степенью риска уменьшает вероятность разви­тия заболевания. Однако этот риск увеличивается при условии миграции в противоположном направлении. В случае изменения места жительства человека после пубертатного возраста, т. е. после 15 лет, сохраняется риск развития рассеянного склероза зоны места рождения.

Генетическая предрасположенность. Предположение о роли генетической предрасположенности в этиологии рассеянного склероза впервые было выска­зано Е. Штрюмпеллем в конце XIX в. и основывалось на описании семейных случаев заболевания. В дальнейшем было отмечено, что у членов семей пациен­тов с рассеянным склерозом значительно выше риск возникновения заболева­ния в сравнении с общей популяцией. Роль генетической предрасположенности подтверждается тем, что некоторые популяции, например северноамериканские индейцы, якуты, цыгане, не болеют рассеянным склерозом, несмотря на проживание на территориях с высоким риском развития заболевания.

Классическим методом определения генетического фактора в этиологии рассеянного склероза является установление конкордантности у близнецов. Как известно, конкордантность 100 % у монозиготных близнецов свидетель­ствует о генетической этиологии заболевания, показатель меньше 100% или о неполной пенетрантности, или о взаимодействии с факторами окружаю­щей среди, или о том, что одних генетических факторов недостаточно для развития заболевания. Именно сравнение конкордантности у монозиготных близнецов помогает сделать вывод о соотношении влияния генетического риска и факторов внешней среды. Исследования с использованием близне­цового метода свидетельствуют, что вероятность возникновения рассеянно­го склероза в монозиготных близнецов составляет 30 %, у гетерозиготных -только 4 %. Таким образом, генетический риск не является достаточным для развития значительного большинства случаев рассеянного склероза, поскольку он составляет только 30 %. В остальных случаях влияют факторы внешней среды и пока неизвестные этиологические факторы.

О генетической предрасположенности к рассеянному склерозу свиде­тельствует ассоциация с определенным набором генов главного комплек­са гистосовместимости. Эти гены принадлежат к системе HLA (Human Leukocite Antigen, или антигены лейкоцитов человека), а соответствующие им молекулы являются HLA-молекулами. Белковые продукты этих генов играют важную роль в запускании иммунных реакций на какой-либо анти­ген и определение их своеобразности. К тому же было доказано, что у лиц се­вероевропейской популяции с высоким или средним риском развития этого заболевания чаще выявляется набор таких аллелей генов HLA-системы: В7, DR15 (DRB1*1501; DRB5*0101) и - DQ6 (DQA1*0102; DQB2*0602). Самая тесная ассоциация наблюдается с антигенами II класса. Такое соеди­нение аллелей, которое часто наследуется сцеплено, называется гаплотипом

DR2 или DW2. Среди больных с рассеянным склерозом европейской попу­ляции DR2-гаплотип встречается в 60-80 % случаев, среди здоровых лиц - в 40-60 % случаев.

По последним данными, в разных этнических группах риск развития рассеянного склероза связан с отдельными участками разных генов на хро­мосомах 1, 2, 3, 5, 6, 7,11, 14,17,18,19 и X, что свидетельствует о значении полигенности в формировании восприимчивости к данному заболеванию. Гены риска рассеянного склероза в разных этнических группах могут значи­тельно изменяться (гетерогенность) в зависимости от особенностей влияния экологических факторов. Считают, что гены риска рассеянного склероза не только регулируют своеобразность иммунного ответа, но и влияют на ста­бильность синтеза миелина и его состав, течение заболевания, определяют реакцию организма на лечение (фармакогенетика).

В формировании генетической восприимчивости к рассеянному склерозу, возможно, привлекаются и гены некоторых цитокинов (опухолевого некро­тического фактора-альфа), гены иммуноглобулинов, основного белка миели­на, которые непосредственно принимают участие в иммунных реакциях.

Теория мультифакторной этиологии рассеянного склероза предполага­ет, что для развития этого заболевания, кроме генетической предрасполо­женности, необходимо также влияние факторов внешней среды. Однако и до настоящего времени нет убедительных данных в пользу того, что причиной рассеянного склероза является тот или другой внешний фактор. Из факто­ров внешней среды роль триггеров у генетически предрасположенных лиц отводится инфекционным агентам или вирусам. Гипотеза эта далеко не но­вая. Еще в конце XIX в. французский невролог Пьер Мари высказал мысль о возможной инфекционной этиологии рассеянного склероза. Несомненно, инфекционные заболевания могут провоцировать обострения болезни. Дан­ные эпидемиологических и иммунологических исследований свидетель­ствуют о том, что инфекции больше всего провоцируют или модулируют аутоиммунный процесс при рассеянном склерозе, активируя иммунологи­ческие механизмы хронического воспаления и разрушения миелина.

Обсуждается значение вирусной инфекции в генезе рассеянного склеро­за. Особого внимания заслуживают предположения об участии вирусов в этиологии заболевания по механизму «молекулярной мимикрии» и пере­крестного реагирования. Как возможные «возбудители» рассеянного скле­роза рассматривались вирусы детских инфекций, в частности, кори, эпиде­мического паротита, краснухи, герпесвирусы (типы 1,2,6; Эпстайна-Барр), ретровирусы, аденовирусы (тип 2), а также многочисленные вирусы, кото­рые предопределяют развитие острого или хронического воспаления и демиелинизацию в центральной нервной системе у животных. Однако четкую ассоциацию этих вирусов с рассеянным склерозом доказать весьма сложно. Предполагают возможность продолжительной персистенции вируса в тка­ни мозга, которая может быть обусловлена генетически детерминированной неполноценностью иммунной системы пациента. Нет уверенности в том, что вирус персистирует в нервной системе в доступной для выявления форме. Предполагают, что он не персистирует даже в латентном состоянии. Особенно спорным является обсуждение этиопатогенетической роли бакте­риальной инфекции в развитии рассеянного склероза.

К факторам, которые, очевидно, могут играть роль в развитии рассеян­ного склероза, относят дегенеративные процессы в нервной системе, сосуди­стую дисфункцию, полимиелитоподобную вирусную инфекцию, прионовые инфекции, психические и физические травмы, продолжительный стресс, эн­докринные нарушения и другие патологические состояния.

Таким образом, теория мультифакторной этиологии рассеянного склероза предполагает, что заболевания может быть индуцировано одним или несколь­кими факторами внешней среды у лиц с генетической склонностью, вызывая у них хроническое воспаление, аутоиммунные реакции и демиелинизацию.

Патогенез. Предполагают, что первичный системный толчок в воз­никновении аутоиммунного ответа визывает антиген (вирусная инфекция? суперантиген?). Проникая в периферическую кровь, он фагоцитируется макрофагами, которые презентуют его на своей поверхности в составе ре­цепторов главного комплекса гистосовместимости (HLA). Структура HLA-молекул его играет решающую роль в запуске иммунного ответа на любой антиген, визывает ненормальный аутоиммунный ответ иммунной системы на миелиновые антигены. На этой начальной фазе патогенеза антиген рас­познается Th-хелперними лимфоцитами, среди которых различают две основные субпопуляции: Thl-хелперные клетки с СD4-рецепторами (секретируют провоспалительные цитокины) и Тh2-хелперные клетки с CD8-рецепторами (функционально - супрессоры-киллеры секретируют проти­вовоспалительные цитокины). Возникает реактивация Тh2, в том числе и миелинореактивных, которые принадлежат к Тh1-подобным.

Антиген в составе главного комплекса гистосовместимости распознает­ся СD8-лимфоцитами, основная функция которых, как известно, состоит в торможении аутоиммунного процесса в начальных его проявлениях. Вслед­ствие системного дисбаланса в иммунорегуляции этот процесс нарушается, возникает трансформация СD8-лимфоцитов супрессоров-индукторов в цитотоксические СD8-лимфоциты супрессоры-эффекторы. Они в свою оче­редь стимулируют аутореактивные ТЫ, запускают аутоиммунный процесс, усиливают продукцию противоспалительных цитокинов - универсальных посредников межклеточного взаимодействия в иммунной системе.

Каскад этих преобразований приводит к повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), вследствие чего аутореактивные Т-лимфоциты с СD4-фенотипом к антигену основному белку миелину (ОБМ), противо-липидному протеину или миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (МОГ) - из периферической крови проникают в центральную нервную систе­му. В ткани мозга они реактивируются цитотоксическими Т-лимфоцитами,

В-лимфоцитами, глиальными клетками и макрофагами и углубляют каскад иммунопатологических реакций: экспрессию молекул адгезии и антиген-представительских молекул (HLA-молекул) к эндотелию сосудов мозга и глиоцитов; повышение продукции провоспалительных цитокинов - гамма-интерферона, опухолевого некротического фактора-альфа (TNFa), лимфотоксина, интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15), аутоантител протеиназ, хемокинов, свободных радикалов, оксида азота (NO); снижение синтеза противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10, бета-интерферона. Взаи­модействие NO со свободными кислородными радикалами, продуктами перекисного окисления липидов приводит к образованию токсичных для нервной системы веществ, а взаимодействие их с рецепторами глутамата - к слутаматной нейротоксичности. Вследствие этого углубляются нарушения проницаемости ГЭБ, активируются В-клетки и все составляющие гуморального имму­нитета, система комплемента, а также моноциты/макрофаги.

Приведенные аутоиммунные и патобиохимические реакции предопреде­ляют образование рассеянных периваскулярных очагов воспаления, в пер­вую очередь вокруг капиллярных венозных структур, вызывают лавиноподобную воспалительную реакцию, разрушение миелина (демиелинизацию), повреждение аксонов. Продукты распада миелина поддерживают патоло­гический процесс, сенсибилизируют к разным антигенам новые клетки. На начальном этапе развития рассеянного склероза активизация воспалитель­ного процесса не совпадает с эпизодами клинических неврологических про­явлений, а возникает значительно раньше и сохраняется в период ремиссии.

При условии благоприятного течения заболевания клеточно-обусловленное воспаление может затихать под влиянием регуляторных Т-лимфоцитов, противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10, транс­формирующего фактора роста (ТФР-бета), простагландина Е, которые могут стимулировать регенерацию, ремиелинизацию пораженных аксонов. Безусловно, особенности иммунопатологических проявлений рассеянно­го склероза в каждом конкретном случае зависят от триггерных факторов внешней среды и генетической склонности.

Таким образом, по современным данным молекулярные механизмы пато­генеза рассеянного склероза охватывают такие взаимосвязанные процессы:

• индуцирование одним или несколькими экзогенными агентами аутоиммунного ответа на белки миелина; активация аутореактивных Тh1 на периферии, способных атаковать антигены миелина;
• системная иммунная дисфункция, инициированная триггерными Тh1 с СD4-фенотипом;
• повреждение ГЭБ, повышение проницаемости или его дисфункция; развитие воспалительного внеклеточного отека;
• проникновение активированных Тh1 через ГЭБ в центральную нерв­ную систему, реактивация их аутоантигенами (белками миелина) и мигра­ция в очаг поражения;
• высвобождение и проникновение в центральную нервную систему провоспалительных цитокинов и других веществ (оксид азота, глутамат);
• периваскулярное воспаление, разрушение миелина - демиелинизация, повреждение олигодендроглиоцитов и аксонов;
• прекращение острого воспаления;
• регенеративные механизмы за счет пролиферации олигодендроглио­цитов и развитие ремиелинизации под влиянием эндогенных нейротрофических факторов, которые создают условия для частичного или полного вос­становления структуры и функции нервных волокон;
• глиоз, формирование склеротической бляшки.

В патогенезе рассеянного склероза имеют значения и некоторые допол­нительные механизмы: повышение уровня матриксных металлопротеиназ (ММП-7 и ММП-9), которые продуцируются астроцитами и макроглией под влиянием провоспалительных цитокинов и играют важную роль в по­вышении проницаемости ГЭБ, миграции аутореактивных Т-клеток в па­ренхиму центральной нервной системы, механизмах демиелинизации. Ги­перпродукция ММП-7 и ММП-9, наличие гистологических изменений на ранних стадиях заболевания не только в участках демиелинизации, но и в неизменном белом веществе полушарий головного мозга свидетельствует о том, что патологический процесс при рассеянном склерозе не локальный, а генерализированный. Это дает основание считать, что рассеянный скле­роз - это заболевания всего мозга, а в его возникновении на начальном этапе имеют значение воспалительные изменения, сопровождающиеся фазой де­миелинизации, а затем фазой дегенерации. Допускается существование раз­нообразных патогенетических моделей рассеянного склероза.

Патоморфология. Наличие очагов демиелинизации или скле­ротических бляшек в белом веществе головного и спинного мозга являет­ся характерным патоморфологическим признаком рассеянного склероза Бляшка - основной морфологический маркер заболевания. Гистологически она характеризуется воспалением, демиелинизацией, глиозом. Бляшки ло­кализуются в разных отделах центральной нервной системы, но чаще всего в перивентрикулярном пространстве полушарий большого мозга, стволе мозга, мозжечке, боковых и задних канатиках спинного мозга, возмож­но, в области зрительных нервов. Выделяют острые бляшки (активные очаги демиелинизации), хронические (неактивные очаги) и хронические очаги с при-знаками активизации патологического процесса на периферии бляшки.

На MP-томограмме в Т 2 -взвешенном изображении в белом веществе полушарий большого мозга паравентрикулярно боковым желудочкам визуализируются множественные гиперинтенсивные очаги демиелинизации

Активные очаги демиелинизации возникают вследствие острого периваскулярного воспаления и проявляются разрушением миелина, отеком ткани мозга Само воспаление является первичным пусковым механизмом демие­линизации при остром поражении. Размер очагов в таком случае бывает раз­ным от просяного зерна до большой монеты. Они вызывают замедление или полное прекращение проведения нервных импульсов. После заверше­ния локального воспалительного процесса разрушенная миелиновая оболочка замещается глиозной тканью и теряет свои функциональные свойства. Этот процесс последовательной воспалительной демиелинизации - глиоза в центральной нервной системе - называется склерозом. Хроническая неак­тивная бляшка четко очерчена, она характеризуется увеличением количе­ства астроцитов, отсутствием активной деструкции миелина, уменьшением количества олигодендроцитов, аксональной дегенерацией, которая имеет необратимый характер. Следует заметить, что, по последним данным, при­знаки аксональной дегенерации могут быть следствием и начального воспа­лительного процесса. В период обострения болезни рядом с хроническими бляшками образуются новые очаги демиелинизации на периферии. Такие процессы сопровождаются увеличением размеров хронических бляшек.

Недавно описанный вариант рассеянного склероза с опухолеподобны-ми воспалительными очагами демиелинизации, который получил название болезни Шильдера. Опухолеподобный очаг демиелинизации до­вольно часто маскирует опухоль или абсцесс головного мозга. Реже встре­чаются несколько опухолеподобных очагов демиелинизации, которые могут объединяться с бляшками типичного размера.

На MP -томограмме большого мозга больного с рассеянным склерозом визуализируются два опухолевидных очага

Использования современных иммунопатологических методов исследо­вания показало, что острая демиел и низания проводящих путей у разных па­циентов с рассеянным склерозом гетерогенная и отвечает четырем гистопа­тологическим вариантам: Т-клеточная и макрофагально-ассоциированная демиелинизация; аутоантительная и комплемент-медиаторная демиелинизация; периферическая олигодендроглиопатия и апоптоз; первичная оли-годендроцитарная дегенерация. Общими признаками для приведенных патоморфологических процессов считают наличие воспалительной реакции, обусловленной Т-лимфоцитами и макрофагами, в то же время существу­ют отличия механизмов повреждения миелина и/или олигодендроцитов. Определенной ассоциации патоморфологического субстрата с клиническим фенотипом не выявлено.

Таким образом, мультифакторная природа рассеянного склероза в какой-то мере отображает гетерогенность демиелинизирующего процесса.

В случае прекращения острого воспаления во время ремиссии регуляторные механизмы, противовоспалительные цитокины создают условия для полного или частичного восстановления структуры и функции нервных волокон за счет регенерации и пролиферации олигодендроцитов. Этот про­цесс называется ремиелинизацией. На начальных этапах рассеянного скле­роза или в стадии его обострения обнаруживают большие очаги ремиелинизации, которые могут наблюдаться в участке всей бляшки. Такие бляшки принято называть теневыми. Морфологически они характеризуются неров­ными краями относительно нормального белого вещества головного мозга, а также менее интенсивным окрашиванием миелина в сравнении с миелином неизменных сегментов нервного волокна. Теневые бляшки на ранних стади­ях ремиелинизации могут снова демиелинизироваться.

Таким образом, при развитии рассеянного склероза наблюдаются такие процессы: отек, воспаление, де- и ремиелинизация, глиоз, поражение аксо­нов. Последние гибнут по механизму апоптоза или некроза. Демиелиниза­ция и гибель аксонов приводят к атрофии головного и спинного мозга.

Клиника. Болеют преимущественно люди в возрасте от 20 до 40 лет, реже - дети и подростки. Довольно редко рассеянный склероз начинается после 50 лет (позднее начало заболевания), еще реже после 60 лет (весьма позднее начало). Поэтому возрастные ограничения начала болезни считают теперь неправомерными. Женщины болеют в 1,5 раза чаще, чем мужчины.

Первый острый эпизод демиелинизации, характеризуемый как клинически изолированный синдром, может проявляться неврологическими признаками, обусловленными единственным очагом поражения одноочаговый клинически изолированный синдром. Последующие эпизоды демиелинизации проявляются множественными очагами поражения ЦНС. Проявлениями заболевания могут быть разные неприятные ощущения в конечностях или в участке лица, онеме­ние и прочие парестезии, дизестезии. На них редко обращают внимание даже сами больные. Парестезии могут сопровождаться нарушениями чувствитель­ности, особенно вибрационной, которые имеют асимметричный характер.

Часто рассеянный склероз начинается нарушениями остроты зрения вследствие ретробульбарного неврита. В основном это острое снижение зрения на один глаз на протяжении нескольких недель с полным или ча­стичным восстановлением его через 3-6 мес. Возможно развитие повтор­ных атак ретробульбарного неврита с последовательным поражением обеих зрительных нервов. Нередко ретробульбарный неврит сочетается с симпто­мами пирамидной недостаточности. Риск возникновения клинически воз­можного рассеянного склероза в таком случае достигает от 18 до 65%. При МРТ-исследовании довольно часто обнаруживают очаги демиелинизации в центральной нервной системе.

Начало заболевания нередко проявляется двигательными нарушения­ми, повышением сухожильных и периостальных рефлексов с конечностей, снижением брюшных и подошвенных рефлексов. Иногда даже на ранних стадиях заболевания могут обнаруживаться патологические стопные реф­лексы (Бабинского, Россолимо, Бехтерева, Жуковского).

Нередко первыми симптомами рассеянного склероза бывают головокру­жения, нарушения координации движений. Заболевания может проявлять­ся преходящими глазодвигательными нарушениями, двоением.

Первыми проявлениями заболевания могут быть задержка мочеиспу­скания или периодическое недержание мочи. На последние признаки боль­ные часто не обращают внимания, связывая их с эмоциональными факто­рами, переутомлением. В начале заболевания у пациентов довольно часто (в 75-80 % случаев) возникают жалобы на общую слабость, хроническую усталость. Усталость характеризуется ощущением потери энергии, чрезвы­чайного истощения, которое не связано с мышечной слабостью и нарастает в течение дня. Усталость тесно связана с температурным фактором, углубля­ется в случае гипертермии. При такой клинической картине у врача склады­вается впечатление, что у пациента функциональное расстройство нервной системы - неврастения. Однако наличие вышеупомянутых субъективных нарушений в сочетании с нарушениями зрения, чувствительности, двига­тельной и координаторной функций дают основание предположить, что у больного рассеянный склероз, а не неврастения.

Иногда первыми проявлениями рассеянного склероза могут быть эпи­лептические приступы: фокальные или генерализированные. Чаще они ото­бражают активность демиелинизирующего процесса. В некоторых случаях наблюдаются ночные болевые судороги нижних конечностей.

Таким образом, первыми клиническими проявлениями рассеянного склероза чаще всего бывают симптомы поражения одной или сразу несколь­ких проводниковых систем головного и спинного мозга разной продолжи­тельности с последующим полным или частичным восстановлением не­врологических функций. Чаще всего наблюдается,полисимптомное начало заболевания: субъективные парестезии в конечностях, лице, ретробульбар­ный неврит и пирамидные симптомы. Другими начальными проявлениями болезни бывают глазодвигательные нарушения, координаторные наруше­ния, дисфункция тазовых органов, хроническая усталость, не связанная с мышечной слабостью или депрессией, функциональные нарушения нерв­ной системы по типу неврастении.

В большинстве случаев первые симптомы рассеянного склероза возника­ют неожиданно на фоне нормального самочувствия. В случае ремиттирующего течения активизация процесса демиелинизации возникает значитель­но раньше неврологических проявлений и сохраняется в период ремиссии.

Клиническая картина типичного рассеянного склероза с манифистирующими признаками заболевания разнообразная. Поскольку основной мише­нью патогенных факторов является миелин центральной нервной системы, клинические проявления прежде всего обусловлены поражением проводя­щих путей головного и/или спинного мозга. Основные клинические сим­птомы заболевания определяются наиболее типичной локализацией очагов демиелинизации, склеротических бляшек.

Двигательные нарушения являются наиболее частыми симптомами у па­циентов с рассеянным склерозом. Они обусловлены поражением пирамид­ных путей. В зависимости от локализации очагов демиелинизации наблю­даются парапарез (чаще нижних конечностей), реже монопарез и гемипарез по центральному типу, В то же время верхние конечности страдают реже или вовлекаются в патологический процесс на более поздний этапах болез­ни: возникают три- или тетрапарез. Парезы сопровождаются повышением сухожильных и периостальных рефлексов, снижением или исчезновением брюшных, появлением клонусов стоп и стопных патологических рефлексов. Центральные парезы конечностей при рассеянном склерозе характеризу­ются нарушениями тонуса мышц - чаще возникает повышение мышечно­го тонуса по спастическому типу, реже гипотония или дистония. Такое сочетание признаков центрального пареза конечностей с гиперрефлексией глубоких рефлексов, клонусом и патологическими рефлексами с одновре­менно выраженной мышечной гипотонией, обусловленной поражением мозжечковых путей и/или задних канатиков спинного мозга, известно как феномен клинической диссоциации. Следует отметить, что нарушения мо­торики большей частью и определяют степень инвалидизации пациентов с рассеянным склерозом.

Довольно часто в клинической картине заболевания выявляются сим­птомы поражения проводящих путей мозжечка. Возникают координаторные нарушения, которые проявляются статической и динамической атаксией, дисметрией, гиперметрией. Обнаруживается также интенционный тремор во время выполнения пальценосовой и пяточно-коленной проб, нистагм, речь становится скандированной, без интонаций. Сочетание этих симптомов составляет триаду Шарко. Изменяется также почерк больных (макрография). Нарушения координации могут проявляться в состоянии покоя и при движении. Походка пациента становится неуверенной, атактической, напо­минает походку пьяного человека, она не контролируется зрением. Координаторные нарушения могут возникать и вследствие поражения проводящих путей проприоцептивной чувствительности, которые проходят в задних канатиках спинного мозга. В таких случаях наблюдается сенситивная атаксия, которая, в отличие от мозжечковой, корригируется зрением. При тяжелом течении рассеянного склероза, когда поражаются и зубчато-красноядерные волокна, в клинической картине выявляют гиперкинезы (тремор рук, голо­вы, туловища) и в состоянии покоя. Такая форма заболевания известна как гиперкинетический вариант течения рассеянного склероза.

Симптомы поражения черепных нервов встречаются более чем у поло­вины больных. Характерными для рассеянного склероза являются преходя­щее снижение или потеря остроты зрения, сужения полей зрения вследствие перенесенного повторного ретробульбарного неврита; иногда наблюдаются центральные скотомы или сектороподобные выпадения полей зрения. До­вольно часто возникает побледнение или атрофия височных половин дис­ков зрительных нервов. Последний симптом не является специфическим для рассеянного склероза.

Среди других черепных нервов чаще всего наблюдается поражение гла­зодвигательного, тройничного, лицевого, преддверно-улиткового, значи­тельно реже - бульбарной группы нервов.

Изменения чувствительности выявляют почти у трети больных с рас­сеянным склерозом. Они проявляются нарушениями поверхностной чув­ствительности без четкой локализации с наличием парестезии, дизестезий, пароксизмальных невралгий. Большей частью они асимметричны по харак­теру, обнаруживаются на одной руке, ноге, туловище. Как уже отмечалось, ранние этапы заболевания сопровождаются снижением вибрационной чув­ствительности. В случае усугубления воспалительно-демиелинизирующего процесса и формирования склеротических бляшек возникают нарушения поверхностной чувствительности по проводниковому типу, вместе с тем на­рушения мышечно-суставной чувствительности вызывают развитие аффе­рентных парезов и сенситивной атаксии.

Не менее типичными для рассеянного склероза являются нарушения функции мочевого пузыря. Чаще это императивные позывы к мочеиспуска­нию или периодическое недержание мочи, которое чередуется с периодиче­ской задержкой мочевыделения. При тяжелом течении заболевания боль­ные полностью теряют контроль над функцией мочеиспускания. Довольно часто это является причиной инфекционных осложнений со стороны моче­вого пузыря, что усугубляет расстройства мочеиспускания. Наблюдаются нарушения сексуальных функций, чаще импотенция. У женщин нередко возникают нарушения менструального цикла.

Нередко у больных отмечаются психические расстройства: депрессия, эйфория. Считают, что формирование депрессивного синдрома может сви­детельствовать о большом очаговом поражении головного мозга. Довольно часто эйфория объединяется со снижением интеллекта. Почти у 50-80 % больных с рассеянным склерозом возникают когнитивные нарушения, вы­раженность которых усугубляется в период прогрессирования болезни. Одним из инвалидизирующих симптомов заболевания является усталость. Пациенты описывают ее как ощущения отсутствия энергии и сил, общего истощения, которое отличается от мышечной слабости.

Определение симптома усталости сформулировано экспертами Совета по вопросам рассеянного склероза: это субъективное ощущение нехватки физической и/или умственной энергии, что мешает пациенту в обыденной жизни выполнять обычные обязанности. Усталость у больных с рассеянным склерозом может быть острой и хронической. Острая усталость это такая, которая беспокоит больных на протяжении 6 нед, она ограничивает выпол­нение функциональных обязанностей и снижает качество жизни пациентов. Хронической считают усталость, которая беспокоит пациента более 6 нед и также снижает качество его жизни.

Частыми жалобами больных с рассеянным склерозом являются атипич­ная боль и мышечные спазмы в конечностях. При наклоне головы вперед может возникать кратковременное ощущение прохождения «электрическо­го тока» по позвоночнику, в руках и ногах (симптом Лермитта). Предпо­лагают, что его причиной является формирование очага демиелинизации в задних канатиках на уровне шейного отдела спинного мозга.

Значительно реже возникают симптомы поражения периферической нерв­ной системы с развитием полинейропатического синдрома, мононейропатии. Амиотрофические формы рассеянного склероза имитируют боковой амиотрофический склероз и могут выборочно поражать лишь одну конечность. Сим­птомы рассеянного склероза могут напоминать клиническую картину острой поперечной миелопатии или синдром компрессии спинного мозга. В случае поражения проводящих путей проприоцептивной чувствительности в задних канатиках спинного мозга возникает «табетическое» болевое ощущение. Это так называемый псевдотабетический вариант течения рассеянного склероза.

В некоторых случаях рассеянный склероз может дебютировать клиниче­скими проявлениями, которые не являются типичными для этого заболева­ния. К таким симптомам относятся пароксизмальные состояния: тригеминальная невралгия, тонические спазмы, пароксизмальный кашель, острые эпизоды дизартрии, острая атаксия, повторные приступы икоты, зевота, острая потеря слуха, вестибуло-кохлеарные пароксизмы, пароксизмальный зуд, синдром беспокойных ног. Некоторые пароксизмальные проявления возникают вследствие раздражения или нарушений в коре большого мозга, вызванных очагами демиелинизации. К ним относятся фокальные или ге­нерализированные эпилептические припадки, изолированная афазия, агно­зия, кома, деменция, опухолеподобные симптомы. Кроме того, встречаются пароксизмальные экстрапирамидные нарушения: дистония, кривошея, паркинсонизм. Могут возникать эндокринные наруше­ния (базедова болезнь, гиперпролактинемия), развитие которых связывают с наличием очагов демиелинизации в гипоталамусе.

Заслуживают внимания так называемые специфические для рассеянно-го склероза симптомы и синдромы. Это прежде всего синдром клинической диссоциации, который отображает несоответствие вираженности наруше­ния функций объективным данным неврологического статуса. Его связы­вают с поражением у больного разных проводниковых систем центральной нервной системы на различных уровнях. Например, сочетания признаков центрального пареза конечностей с одновременным снижением мышечно­го тонуса, обусловленного поражением проводящих путей мозжечка и/или задних канатиков спинного мозга; изменения на глазном дне без клиники оптического неврита, неизмененная острота зрения, что определяется на­личием субклинического поражения волокон зрительного нерва. Синдром нестойкости или мерцания симптомов возникает вследствие изменений скорости проведения нервного импульса по демиелинизированному волок­ну под влиянием разных показателей гомеостаза. Например, брюшные или патологические рефлексы могут вызываться периодически. Симптом го­рячей ванны - это ухудшение состояния больного при условии повышения температуры тела, что обусловлено замедлением или блоком проведения нервного импульса по демиелинизированному волокну.

Течение рассеянного склероза у каждого пациента имеет свои индивиду­альные особенности. До сих пор не существует каких-нибудь достоверных прогностических тестов, способных предусмотреть ход заболевания у того или другого больного. В большинстве случаев наблюдается волнообразное течение болезни с периодами обострения и ремиссии.

Обострение, или рецидив, - это неврологическая дисфукция воспали­тельной и демиелинизирующей природы (при условии отсутствия ассоциа­ции с инфекцией или лихорадкой) с появлением новых или углублением имеющихся симптомов, которые сохраняются не меньше 24 ч, а их появле­ние должно быть разграничено интервалом времени не менее чем 1 мес. У половины всех больных с рассеянным склерозом после обострения происхо­дит полное восстановление неврологических функций, в четверти пациен­тов - частичное восстановление и еще в одной четверти - неврологические функции не восстанавливаются.

Ремиссия - это улучшение состояния больного, связанное с уменьше­нием выраженности или регрессом имеющегося симптома или симптомов продолжительностью не менее чем 24 ч. Ремиссия продолжительностью свыше 1 мес определяется как стойкая. Хроническое прогрессирование - это нарастание тяжести симптомов на протяжении 2 мес и более без признаков улучшения неврологического статуса.

Выделяют четыре основных типа течения рассеянного склероза.

1. Ремиттирующее течение проявляется чередованием периодов обо­стрения заболевания с дисфункцией центральной нервной системы не ме­нее чем 24 ч и периодов ремиссии с полным или неполным восстановлением функций между обострениями и отсутствием нарастания симптомов в период ремиссии. Ремиттирующие течение болезни определяют в том случае, когда интервал от первого обострения до второго составляет минимум 30 дней. Если неврологические симптомы появляются в течение 30 дней после начала рецидива, их считают частью того же самого эпизода (эпизод с обострением). Такое течение чаще всего встречается на начальном этапе за­болевания.

1. Первично-прогрессирующее течение рассеянного склероза характе­ризуется постепенным и непрерывным прогрессированием заболевания с самого начала, с временной стабилизацией или незначительным кратковре­менным улучшением. Среди пациентов с таким типом течения преобладают мужчины и больные старших возрастных групп. Характерным является по­ражения пирамидной системы, двигательные нарушения с преобладанием спинальных симптомов, меньшими воспалительными изменениями в го­ловном и спинном мозге на МРТ.
2. Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз возникает у большин­ства больных с исходным ремиттирующим течением. В таком случае сначала ремиттирующее течение изменяется прогрессированием болезни после обо­стрений или без них с имеющимися минимальными ремиссиями. Патофи­зиологические механизмы трансформации к вторично-прогрессирующему варианту течения пока остаются неизвестными.
3. Ремиттирующе-прогрессирующее течение рассеянного склероза ха­рактеризуется прогрессированием, на фоне которого возникают периоды обострения болезни с усугублением неврологического дефицита.

Кроме вышеприведенных типов течения, выделяют доброкачественный вариант течения рассеянного склероза, когда пациент остается функцио­нально активным даже через 10-15 лет от начала болезни, и злокачествен­ный вариант с быстрым прогрессированием заболевания, когда за короткий промежуток времени наступает полная беспомощность или смерть. Отно­сительно редко встречается гиперкинетический вариант. В таком случае в неврологическом статусе преобладают симптомы поражения мозжечка. При спинальной форме рассеянного склероза в клинике преобладают симптомы поражения спинного мозга.

Особой формой рассеянного склероза является оптикомиелит Девика. Он отличается от типичного рассеянного склероза характерной локализа­цией демиелинизирующего процесса и клиническими проявлениями. Ха­рактеризуется симптомами одновременного поражения зрительных нервов, нижнего шейного и верхнего грудного отделов спинного мозга (миелит) без вовлечения в процесс других отделов центральной нервной системы. Про­является злокачественным, неуклонно прогрессирующим течением.

По выраженности клинических проявлений различают пять степеней тяжести рассеянного склероза:

I - самая легкая, при которой у больного нет жалоб, но уже определяют органическую неврологическую симптоматику;

II - появляются жалобы, выявляют неврологическую симптоматику, но
больной полностью себя обслуживает; сохранена трудоспособность;

III - значительно выраженная неврологическая симптоматика, больному тяжело передвигаться, он может это делать с помощью палки или посторон­них лиц на расстояние 200-300 м, обслуживает себя в пределах помещения;

IV - значительно выраженная неврологическая симптоматика, больной передвигается только в пределах помещения;

V - больной не может передвигаться, требует посторонней помощи. Европейский комитет по изучению патогенеза и лечения рассеянного

склероза рекомендует для оценки тяжести состояния пациентов использо­вать неврологические шкалы Куртцке: шкалу степени инвалидности DSS (Disability Status Scale); расширенную шкалу степени инвалидности EDSS (Expanded Disability Status Scale); шкалу поражения функциональных си­стем FS (Functional System).

Балльная система оценки позволяет определить биосоциальный потен­циал больного с рассеянным склерозом, степень вираженности обострения и инвалидности.

Нарастание неврологического дефицита на 1 балл по шкале DSS и на 0,5-1 балл по шкале EDSS свидетельствует об ухудшении состояния боль­ного; уменьшение индекса неврологических нарушений на 1 балл по шкале DSS или EDSS - о его улучшении.

Диагностика рассеянного склероза главным образом основыва­ется на клинических проявлениях, анамнестических данных и результатах дополнительных методов исследования. При постановке диагноза руко­водствуются основным диагностическим критерием «диссеминация в месте и времени». Он включает появление больше двух в отдельности локализо­ванных очагов поражения головного и/или спинного мозга, возникновение которых разграничено промежутком времени не менее чем 1 мес (диссеми­нация в месте), а также появление больше чем одного рецидива симптомов поражения центральной нервной системы или их прогрессирование про­должительностью свыше 6 мес (диссеминация во времени). С учетом при­веденных принципов было предложено несколько диагностических шкал. Самой распространенной является диагностическая шкала, разработанная Позером и соавторами в 1983 г. (критерии Позера), которая широко исполь­зуется врачами-неврологами в клинической практике свыше двух десятиле­тий. На основании результатов клинических и лабораторных исследований предложено дифференцировать за диагностическими критериями четыре категории рассеянного склероза: клинически достоверный; достоверный, подтвержденный лабораторными исследованиями; клинически вероятный; вероятный согласно результатам лабораторных исследований. Клинически достоверный рассеянный склероз диагностируют при наличии двух обостре­ний и клинических данных относительно двух отдельных очагов поражения (вариант А) или двух случаев обострения, наличие одного очага и выявле­ние другого очага с помощью методов неировизуализации или вызванных потенциалов (вариант В). Вероятный диагноз по шкале Позера определяют при наличии двух обострений и клинических признаков двух отдельных очагов. Критерии Позера не предусматривают градацию «возможный диа­гноз рассеянного склероза».

Критерии Позера информативны только для диагностики ремиттирующего и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза. Они не рассчи­таны для определения первично-прогрессирующего течения заболевания. Новые диагностические критерии были предложены Мак Дональдом и со­авторами в 2001 г., которые увеличивают специфичность и корректность диагностики рассеянного склероза.

Для диагностики многоочагового поражения мозга, т. е. определения «диссеминации на месте», наиболее информативна МРТ, хотя такие изме­нения не являются специфическими для рассеянного склероза и могут обна­руживаться при разных заболеваниях воспалительного и невоспалительного происхождения. Очаги воспалительной демиелинизации имеют сниженную интенсивностью сигнала на Т 1 -взвешенных изображениях или определяются как гиперинтенсивные участки на Т 2 -взвешенных изображениях. Как уже от­мечалось, они могут быть разных размеров, чаще овальной формы. МРТ позволяет визуализировать очаги воспаления и демиелинизации при условии достоверного диагноза рассеянного склероза в головном мозге в 95% случаев, в спинном мозге - в 75%. Ценность данного метода определяет­ся возможностью выявления даже «немых» очагов, которые не проявляются клинически. Самым чувствительным является Т 2 -взвешенное изображение. Для диагностической оценки данных МРТ при наличии множественных оча­гов поражения в ткани мозга часто используют критерии Фазекаса и Пате.

Согласно критериям Фазекаса, для рассеянного склероза типичным является наличие не меньше 3 гиперинтенсивных участков на Т 2 -взвешенном изображении, 2 из которых должны локализоваться перивентрикулярно и 1 - субтенториально; диаметр очага должен превышать 5 мм.

Согласно критериям Пати, типичным для этого заболевания является наличие на МРТ не меньше 4 гиперинтенсивных очагов на Т 2 -взвешенном изображении или 3 очагов, 1 из которых расположен в перивентрикулярной области головного мозга.

Таким образом, МРТ - это важный дополнительный метод диагностики рассеянного склероза, но результаты его должны оцениваться с учетом данных неврологической клиники. Вместе с тем необходимо отметить, что данные МРТ не всегда коррелируют с клиникой, а появление новых очагов демиелинизации не совпадает с частотой обострений. Новые очаги поражения возникают значи­тельно раньше, чем клинические признаки обострения болезни.

Вызванные потенциалыфазной модальности (зрительные, соматосенсорные, слуховые) не могут служить методом диагностики рассеянного склероза, поскольку они отображают замедление проведения импульса определенных проводящих путей. Поэтому этот метод используют лишь для выявления субклинических очагов у больных с возможным рассеянным склерозом.

Для подтверждения диагноза рассеянного склероза важным является исследование спинномозговой жидкости. Характерным для данного заболе­вания считают повышение содержания в крови иммуноглобулинов класса G (IgG) и выявление олигоклональных антител групп IgG. Часто наблюдается незначительный лимфоцитарный плеоцитоз. Определенное значение име­ют повышенные титры аутоантител и уровень клеточной сенсибилизации к нейроспецифическим белкам, особенно к основному белку миелину; вы­явление активированных Т-клеток; повышение содержания растворимых молекул адгезии, продуктов распада миелина и других маркеров воспали­тельного и аутоиммунного процесса. Хотя эти методы не являются специ­фическими для рассеянного склероза, комплексное их использование по­зволяет оценивать тип течения, стадию заболевания, а также эффективность терапевтических мероприятий.

Лечение. В связи с отсутствием этиотропных средств терапия рассе­янного склероза большей частью направлена на прекращение обострения заболевания, нивелирование симптомов демиелинизации, удлинение про­должительности ремиссии, стабилизацию картины МРТ, замедление тем­пов формирования инвалидности, а затем и на улучшение повседневной функциональной активности и качества жизни пациентов. Поэтому весь комплекс современных препаратов, применяемых при лечении рассеянного склероза, разделяют на три основные группы:

• средства для лечения обострений;
• препараты патогенетической (превентивной) терапии;
• препараты симптоматической терапии.

При обострении рассеянного склероза, ретробульбарном неврите и дру­гих моносимптомных проявлениях заболевания эффективной считается гор­мональная пульс-терапия метилпреднизолоном (метипред, Солу-Медрол) по 500-1000 мг на 400 мл изотонического раствора натрия хлорида внутри­венно капельно медленно 25-30 капель в 1 мин в течение 3-5 сут. В даль­нейшем переходят на терапию преднизолоном по схеме (прием через день). Наиболее распространенной является следующая схема: 1,3-й день - 80 мг преднизолона; 4,6-й день - 60 мг; 7,9-й день - 40 мг; 10,12-й день - 20 мг; 13, 15-й день 10 мг. Вместе с тем клинические наблюдения свидетельствуют, что в большинстве случаев после применения пульс-терапии нет потребно­сти в дальнейшем назначении преднизолона перорально, учитывая положи­тельную динамику заболевания. Продолжительное использование кортикостероидов не предупреждает обострения и хронического прогрессирования рассеянного склероза.

Метилпреднизолон, имея в своем составе метальную группу, лучше, чем иреднизолон, проникает через клеточную мембрану, что обеспечивает большую фармакологическую активность. В частности, препарат нормализует функцию ГЭБ, уменьшает воспалительную реакцию, отек, угнетает образо­вание антител, восстанавливает проведение нервного импульса, нормализует функцию нейронов в неизменном белом веществе мозга, чем ускоряет терапев­тический эффект, замедляет прогрессирование вторично-прогрессирующего и ремиттирующе-прогрессирующего рассеянного склероза.

Для профилактики побочных действий гормональной пульс-терапии одновременно назначают блокаторы Н 2 -рецепторов (ранитидин) или инги­биторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол), антацидные средства, препараты калия, в случае обострения хронических очагов инфекции -антибактериальные препараты. Применяют также синтетические аналоги АКТГ - синактен-депо по 1 мл внутримышечно в течение 7-10 сут. Гормо­нальную пульс-терапию рекомендуют проводить в условиях стационара.

При отсутствии эффекта от применения кортикостероидов или при наличии противопоказаний к их использованию для достижения иммуносупрессии назначают цитостатики: циклофосфамид, азатиоприн, цикло­спорин, митоксантрон. Однако препараты этой группы обладают кумуля­тивной кардио- и нефротоксичностью, нарушают репаративные процессы в нервных волокнах.

Для прекращения нетяжелого обострения рассеянного склероза прово­дят также плазмаферез. Лечебный эффект его основывается на удалении из крови антител, продуктов распада миелина, провоспалительных цитокинов, а также циркулирующих иммунных комплексов. Положительный клини­ческий эффект плазмафереза определяется умеренной иммуносупрессией. При назначении плазмафереза возможны побочные эффекты артериальной гипотензии, парестезии в области носогубного треугольника.

Качественно новым направлением патогенетической терапии рассеянного склероза является внедрение в клиническую практику средств модифициру­ющей (превентивной) терапии. К препаратам этого класса принадлежат два вида рекомбинантного бета-интерферона (INF): бета- 1а-интерферон (ребиф, авонекс) и 6ета-16-интерферон (бетаферон), которые являются видоспецифическими гликопротеидами. Они снижают активность и пролиферацию аутореактивных Т-клеток, предупреждают проникновение их в центральную нервную систему, снижают концентрацию провоспалительных цитокинов, уменьшают проницаемость ГЭБ, снижают экспрессию молекул адгезии, угне­тают активность фермента металлопротеиназы, уменьшают поражение ней­ронов. Таким образом, терапевтический эффект бета-интерферонов осущест­вляется на периферии, а не в центральной нервной системе; они вызывают противовирусное и иммуномодулирующее действие.

Бета-интерфероны широко используют для лечения больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом. Они соз­даны с помощью биотехнологических методов генной инженерии. Первым в клинической практике применяли интерферон-бета-16 (бетаферон) не­гликолизированный продукт, который получают методом рекомбинации ДНК из бактериальной культуры Esherichia coli. Он имеет некоторые отли­чия в последовательности аминокислот по сравнению с натуральным бел­ком. Бетаферон назначают подкожно по 8 000 000 или 16 000 000 ME через день на протяжении длительного времени.

Применение бета-интерферонов положительно влияет на три основные проявления рассеянного склероза: уменьшают количество обострений, за­медляют развитие инвалидности, предотвращают распространение очагов демиелинизации (по данным МРТ).

Основные побочные действия бета-интерферонов - гипертермия, гриппоподобное состояние, головная боль, миалгия, депрессия и т.п. Для преду­преждения побочного действия в первые 2 нед назначают половинные дозы; в случае гипертермии используют парацетамол.

К препаратам превентивной терапии принадлежит также препарат не-интерферонового ряда - кополимер-1 (копаксон), который применяют при лечении ремиттирующего рассеянного склероза. Этот синтетический поли­мер состоит из четырех аминокислот: L-глутамина, L-лизина, L-аланина и L-тирозина, которые входят в состав основного белка миелина (ОБМ), т. е., по строению он является частью молекулы ОБМ. Копаксон оказывает свое действие на периферии: угнетает клеточно обусловленный ответ на анти­гены ОБМ и на гуморальном уровне в центральной нервной системе; пре­парат конкурирует с ОБМ, замещает его в связывании с белками главного комплекса гистосовместимости II класса. Вследствие этого аутореактивные T 1 -клетки взаимодействуют с копаксоном, а не с ОБМ, защищая его от раз­рушения. Практически препарат играет роль «ловушки», которую иммун­ная система пациента атакует вместо собственного миелина. Вместе с тем копаксон стимулирует продукцию Т 2 -супрессоров, которые проникают через ГЭБ в центральную нервную систему, где реактивируются и тормо­зят миелинспецифические аутоиммунные реакции, активирует продукцию противовоспалительных цитокинов, нейротрофического фактора. Копаксон назначают по 20 мг подкожно ежедневно на протяжении длительного вре­мени. Клинический эффект проявляется в сокращении частоты обострений (на 29%), уменьшении существующих очагов демиелинизации (на 35%) по данным МРТ. Вместе с тем влияние препарата на замедление прогрссси­рования рассеянного склероза не достигает уровня достоверности. После введения копаксона могут возникать преходящие системные побочные дей­ствия: гипертермия, боль в участке грудной клетки, сердцебиение, одышка, ларингоспазм, крапивница, артралгия, эритема на месте инъекции.

Превентивную (модифицированную) терапию рассеянного склероза необходимо проводить как можно раньше (сразу же после появления пер­вых клинических признаков заболевания), в стадии ремиссии заболевания. Результативность лечения повышается при назначении высоких доз бета-интерферона.

Стратегия раннего лечения рассеянного склероза основывается на таких данных:

• воспалительный процесс более активный на раннем этапе развития болезни и возникает значительно раньше, чем клинические неврологиче­ские проявления;
• обусловленное воспалением/демиелинизацией, аксональное пораже­ние возникает уже на ранних этапах заболевания;
• аутоиммунные процессы на ранних стадиях рассеянного склероза луч­ше поддаются медикаментозному контролю;
• ранняя терапия тормозит прогрессирование неврологической дис­функции, отдаляет трансформацию ремиттирующего рассеянного склероза во вторично-прогрессирующий.

На начальных стадиях рассеянного склероза пациенты могут получать низкие дозы бета-интерферонов.

Альтернативой иммуномодулирующей терапии при рассеянном скле­розе считают использование иммуноглобулина (иммуноглобулин человече­ский для внутривенного введения, веноглобулин, биовен). Препараты этого класса на 95 % состоят из IgG и успешно используются при лечении аутоим­мунных заболеваний нервной системы. Основные направления терапевти­ческого действия иммуноглобулина при внутривенном введении больным с рассеянным склерозом состоят в следующем: связывание с активирован­ными ТЫ, торможение их пролиферации, которая предопределяет сниже­ние уровня провоспалительных цитокинов; восстановление количества и функциональной активности супрессорных Th2; угнетение аутоиммунного процесса за счет торможения избыточного активированного комплемента; регуляция апоптоза Т-клеток; стимуляция пролиферации олигодендроци­тов, что ускоряет синтез миелина и процесс ремиелинизации.

Как средство превентивной терапии иммуноглобулин назначают по 0,2-0,4 г/кг в сутки на протяжении 5 дней, а затем курсы повторяют каждый месяц в дозе 1 г/кг в течение 6-12 мес. Его можно применять больным в период беременности и для предупреждения обострений после родов. Сре­ди побочных действий могут возникать: головная боль, миалгия, артралгия, лихорадка, сыпь на коже. Поэтому перед инфузией иммуноглобулина целе­сообразно назначать антигистаминные препараты.

В случае медленного прогрессирования рассеянного склероза в послед­нее время рекомендуют проводить гормональную пульс-терапию метил-преднизолоном каждые 2 мес по 500 мг в течение 3 дней, что может замед­лять прогрессирование болезни. Применяют также иммуносупрессоры I и II поколения (азатиоприн, циклофосфан, метотрексат, кладрибин, митоксан-трон). Как уже отмечалось, назначать эти препараты необходимо осторожно в связи с риском возникновения побочного действия.

Перспективным направлением терапии рассеянного склероза следует считать применение нейропротекториой и антиоксидантной терапии. Не­обходимость ее использования обусловлена поражением миелиновых обо­лочек нервных волокон, некомпенсированной активацией процессов перекисного окисления липидов, синтеза N0 и истощением эндогенной системы антиоксидантной защиты. К эффективным препаратам с антиоксидантным действием и нейропротекторными свойствами принадлежат: эспа-липон -тормозит экспрессию адгезивных молекул, синтез провоспалительных цито­кинов, нейтрализует действие активных радикалов, оксид азота, пероксини-трит; пирацетам (ноотропил) - восстанавливает сниженную пластичность и функционирование энергозависимых клеточных мембран, ингибирует продукцию свободных радикалов и оказывает содействие их элиминации; пентоксифиллин - снижает уровень TNFa; аскорбиновая кислота оказы­вает содействие нейтрализации супероксидного радикала.

В стадии активного изучения и исследования находится аутологическая трансплантация стволовых клеток. Клеточная терапия предусматривает вос­становление эффекторных клеток, нормализацию функции иммунной систе­мы. Уточняется нейропротекторный эффект данного метода. Отбор больных для осуществления пересадки гемопоэтических клеток основывается на та­ких критериях: пациенты моложе 55 лет с вторично-прогрессирующим рас­сеянным склерозом; степень инвалидности их по шкале EDSS должна быть < 6,5 балла. Результаты проведенных исследований в 20 медицинских центрах Европы свидетельствуют, что у большинства пациентов после клеточной те­рапии не наблюдалось прогрессирования болезни, не определялись активные очаги демиелинизации. Вместе с тем у 27% пациентов возникало кратковре­менное или продолжительное неврологическое ухудшение, связанное с ин­фекцией или токсичностью; главным неблагоприятным фактором был высо­кий уровень смертности - в 6% случаев (R. Hohlefeld, 2002).

Симптоматическая терапия рассеянного склероза направлена на нор­мализацию манифестирующих неврологических нарушений. Пациентам с симптомом усталости, общим истощением, снижением мотивации чаще всего назначают амантадин или неомидантан по 100 мг 2 раза в день, бло­кираторы калиевых каналов (4-аминопиридин). Если усталость сочетается с депрессией, используют невысокие дозы антидепрессантов (амитриптилин - по 10 мг 1 раз в день, флуоксетин - по 20 мг 2 раза в день или фепа­рии по 50-100 мг 1 раз в день).

В случае высокого мышечного тонуса используют сирдалуд по 2 мг 2-3 раза в день или баклофен по 5 мг 3 раза в день. Назначают также мидокалм, диазепам, фенибут. Дозу применяемых препаратов подбирают индивиду­ально, достигая уменьшения спастичности мышц, но не углубляя их слабо­сти. Для уменьшения мышечного спазма проводят иглорефлексотерапию, используют также инъекции ботекса (ботулотоксина) непосредственно в спазмированные мышцы.

Довольно частой жалобой больных с рассеянным склерозом является головокружение. В таком случае эффективным является применение бета-серка по 16 мг 3 раза в день или по 24 мг 2 раза в день длительно.

Нейропатические болевые феномены, разные неприятные ощущения в конечностях или в области лица (боль, парестезии, дизестезии) являются основанием для назначения антиневралгических препаратов (парацетамол, карбамазепин, ламотриджин).

Координаторные нарушения, тремор являются частыми жалобами у многих больных. Вираженность этих нарушений уменьшается после назна­чения анаприлина с 30 до 120 мг в день, финлепсина по 0,1 г с постепен­ным повышением дозы препарата до 0,6 г (до достижения терапевтического эффекта) или транквилизаторов (сибазон, феназепам). Используют также пиридоксин (витамин В б) по 1-2 мл 1% раствора или мильгамму по 2 мл внутримышечно в течение 10 дней.

Для лечения пароксизмальных состояний, эпилептических припадков назначают противоэпилептические средства (финлепсин, карбамазепин).

Дисфункция мочевого пузыря - один из частых и инвалидизирующих симптомов у больных с рассеянным склерозом. В случае императивных по­зывов к мочеиспусканию эффективен амитриптилин по 10-25 мг в день, имипрамин по 35-50 мг в день. Для уменьшения продукции мочи в ночной период применяют вазопрессин. При слабости мочеиспускания используют дриптан по 2,5 мг 2 раза в день или синтетический аналог антидиуретиче­ского гормона - десмопрессин. При условии задержки мочеиспускания на­значают препараты, которые снижают спастичность (баклофен, сирдалуд), а также холиномиметики (нейромидин, прозерин). Имеют значение также общие мероприятия: нормализация водного режима, сна, исключение из диеты тонизирующих средств. Применяют также электростимуляцию мо­чевого пузыря.

Терапию больных с рассеянным склерозом необходимо проводить дли­тельно, практически всю жизнь, причем не только в период острых атак, но и в стадии ремиссии и в период полного клинического выздоровления.

Наряду с медикаментозной терапией важной составляющей помо­щи больным с рассеянным склерозом являются мероприятия медико-социальной реабилитации. Состояние пациента с рассеянным склерозом тесно связано с психологическим фоном, его участием в повседневной жиз­ни, производственной активностью, соответствующей его болезни. Поэтому рекомендуется продолжительно поддерживать максимальную активность пациента во всех сферах жизнедеятельности. Вместе с тем необходимо из­бегать переутомления, инфекционных заболеваний.

В настоящее время пересмотрены существующие ранее рекомендации относительно предохранения от беременности и родов женщинам, болею­щим рассеянным склерозом. Поскольку беременность вызывает иммуно-супрессивное действие на активность демиелинизирующего процесса - снижение продукции провоспалительных цитокинов (IL-2) и активация Т-лимфоцитами провоспалительных факторов (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10), во время беременности уменьшается количество обострений. Поэтому таким женщинам при условии негрубого неврологического дефицита врач должен рекомендовать сохранить беременность. После родов иммунная система воз­вращается к исходному состоянию и усилению иммунного ответа, поэтому увеличивается количество рецидивов заболевания в послеродовом периоде. В таких случаях положительный эффект достигается внутривенным введе­нием иммуноглобулина. Риск обострения заболевания возрастает также по­сле медицинского аборта.

Рассеянный склероз (рассеянный склерозирующий энцефало-миелит)-одно из наиболее распространенных заболеваний головного и спинного мозга, проявляющееся демиелинизацией проводящих систем с последующим склерозированием очагов распада миелина и образованием склеротических бляшек и характеризующееся хроническим прогрессирующим течением с ремиссиями.

Этиология рассеянного склероза остается невыясненной. Ведущую роль в развитии заболевания в настоящее время придают инфекции и иммунологическим сдвигам (инфекционно-аллер-гическая теория). В крови и спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом обнаруживается подчас высокая концентрация противокоревых антител. Однако выделить вирус рассеянного склероза из спинномозговой жидкости больных или из мозга умерших пока не удалось. В последние годы возникло предположение об этиологической связи рассеянного склероза с медленными вирусами, т. е., вирусами, которые длительное время находятся в организме в латентном состоянии, а затем под влиянием каких-то неблагоприятных факторов активизируются и обусловливают развитие хронического прогрессирующего заболевания.

Патогенез. Заболевание рассматривается как нейроаллергический аутоиммунный процесс с длительным течением и образованием промежуточных антигенов, возникающих в результате жизнедеятельности вируса в измененной ткани мозга. Окончательно не решено, играет ли вирус роль пускового механизма или заболевание является медленной вирусной инфекцией с длительным переживанием вируса в нервной ткани, нарушением метаболизма нервных структур, появлением в сыворотке аутоиммунных, миелиноповреждающих аутоантител, обусловливающих течение патологического процесса по типу аутоагрессии.

Провоцирующую роль в развитии рассеянного склероза играет ряд экзо- и эндогенных факторов (беременность, переохлаждение и др.).

Патоморфология. Рассеянный склероз принадлежит к демиелинизирующим заболеваниям нервной системы, при которых основные патоморфологические изменения развиваются в белом веществе и характеризуются распадом миелиновых оболочек проводниковых систем в различных отделах головного и спинного мозга. Наиболее часто они локализуются в боковых и задних столбах спинного мозга, в области моста, мозжечке и зрительных нервах. Поражаются, главным образом, эволюционно молодые нервные структуры - пирамидные проводники, задние столбы.спинного мозга, неперекрещенные волокна зрительного нерва. Миелиновая оболочка периферических нервов в большинстве своем не страдает (за исключением зрительного нерва). Патоморфологические изменения при рассеянном склерозе проходят три стадии развития.

Первая стадия - очаговый распад миелина, обнажение осевого цилиндра на фоне умеренного отека и гиперемии нервной ткани; вторая - очищение дефекта от продуктов распада миелина глиальными и плазматическими клетками. На протяжении этих двух стадий нарушается проводимость нервных импульсов по аксонам, что определяет развитие в клинической картине тех или иных патологических симптомов. В местах дефекта миелиновых оболочек может произойти восстановление миелина и, следовательно, проводимости нервных волокон. Этому в клинической картине заболевания соответствует исчезновение патологических симптомов или значительное снижение интенсивности их проявления (ремиссия).

Третья стадия заключается в склерозировании дефекта миелиновой оболочки за счет пролиферации глиальных элементов- астроцитов и гистиоцитов. Склеротические рубцы, или бляшки, бывают от точечных размеров до размеров поперечника спинного мозга и в зависимости от “возраста” меняют свой цвет от темно-розового до серого. С течением времени процесс распада и склероза распространяется с оболочек на осевой цилиндр, что обусловливает исчезновение ремиссий в течении заболевания и постепенное углубление патологических симптомов.

Клиника. Заболевают чаще всего лица в возрасте от 20 до 40 лет. Клиническая картина рассеянного склероза отличается чрезвычайной полиморфностью и изменчивостью патологических симптомов. Наиболее ранними признаками являются симптомы поражения пирамидных путей: исчезают филогенетически молодые кожные рефлексы (брюшные, подошвенные, кремастерные), повышаются сухожильные и периостальные рефлексы, рано появляется патологический рефлекс Бабинского (с особенно длительной экстензией большого пальца стопы), Оппенгейма, Россолимо и др. Кроме того, появляется чувство тяжести в ногах, утомляемость их при длительной ходьбе.

Позже развиваются грубые двигательные расстройства в виде спастических парезов или параличей конечностей, которые могут сочетаться с парезом глазодвигательных мышц (диплопия, птоз, косоглазие). Патология задних столбов спинного мозга проявляется нарушением вибрационной чувствительности (укорочение до 6-8 с вместо 18-24 с в норме). Наблюдаются нарушения со стороны зрительного анализатора: преходящее ощущение тумана или пелены перед глазами, снижение зрения, вплоть до амавроза, вследствие ретробульбарного неврита зрительного нерва, появление на глазном дне атрофии височных половин дисков зрительных нервов за счет преимущественного поражения их неперекрещенных волокон.

Нередко наблюдаются мозжечковые расстройства: атаксия, затруднения при выполнении координационных проб, скандированная речь, нистагм, адиадохокинез. Нарушаются функции тазовых органов (задержка мочи, позже императивные позывы, недержание мочи).

Для рассеянного склероза характерны клинические диссоциации, когда при внешне удовлетворительном состоянии больного и отсутствии двигательных расстройств вызываются повышенные (до клонусов стоп) ахилловы рефлексы, симптом Бабинского и другие патологические рефлексы.

В зависимости от преобладающего поражения того или другого отдела нервной системы выделяют следующие клинические формы рассеянного склероза: церебральную (корковую, гемиплеги-ческую, псевдобульбарную, зрительную), церебеллярную, бульбар-ную, спинальную (пирамидную и заднестолбовую, или паре-тическую и атактическую) и смешанную (цереброцеребеллярную, церебробульбарную, цереброспинальную, церебеллобульбарную, бульбоспинальную)-с поражением периферической нервной системы.

Возможно ремиттирующее и хроническое прогрессирующее течение рассеянного склероза.

При ремиттирующем течении заболевания выделяют три стадии: экзацербация - стадия появления новых или возобновления уже бывших патологических симптомов; ремиссия - стадия регресса этих симптомов; стадия стационарного состояния.

При прогрессирующем течении наблюдаются стадия нарастания патологических симптомов и стадия стационарного состояния.

Со временем наступает глубокая инвалидизация. Смергь наступает в основном от интеркуррентного заболевания (пневмония, уросепсис и др.). Возможен смертельный исход в связи с формированием бляшек на ветвях блуждающего нерва.

Спинномозговая жидкость - без патологических изменений.

Лечение. Назначают противовоспалительные, десенсибилизирующие, стимулирующие обмен веществ, симптоматические и другие средства: антибиотики, пипольфен, димедрол, супрастин, переливание крови (по 100-150 мл 1 раз в 10 дней-4-5 раз на курс), дезоксирибонуклеазу, никотиновую кислоту, витамины группы В, прозерин, пирогенал. Назначают также ЛФК, массаж.

В ряде клиник для лечения рассеянного склероза, особенно в стадии обострения, применяют кортикостероидные гормоны (пред-низолон, дексаметазон). Однако гормональная терапия сопряжена с изменением реактивности, снижением тонуса симпатоадре-наловой системы. Так как в условиях хронической инфекции имеет место вторичная недостаточность иммунокомпетенхной системы с истощением адаптационных механизмов организма, гормонотерапия при этом заболевании должна проводиться с определенной осторожностью.

Кафедрой нервных болезней Киевского медицинского института предложена следующая схема лечения: 1) 10 мл 40 % раствора глюкозы, 1 мл 5 % раствора тиамина хлорида и 2 мл 1 % раствора никотиновой кислоты внутривенно (в одном шприце) в течение 10 дней; 2) затем проводится лечение пирогеналом, который вводится внутримышечно в количестве 50 МПД (минимальных пирогенных доз), каждый последующий день доза пирогенала увеличивается на 50 МПД до 500 МПД (дозу подбирают индивидуально, исходя из состояния больного), всего 10-12 инъекций на курс; 3) с введением пирогенала сочетают подкожные инъекции 0,05 % раствора прозерина (начиная с 0,2 мл до 1-2 мл, ежедневно увеличивая дозу на 0,2 мл); 4) биогенные стимуляторы (алоэ, ФиБС, стекловидное тело или плазмол) в течение 20 дней;

5) цианокобаламин по 200-300 мкг внутримышечно в течение 20 дней.

Через 6-8 месяцев курс повторяют.