Взаимодействие ряда лекарственных веществ в процессе их распределения в организме можно рассматривать как один из важных фармакокинетических этапов, который характеризует их биотрансформацию, ведущую в большинстве случаев к образованию метаболитов.
Метаболизм (биотрансформация) - процесс химической модификации лекарственных веществ в организме .
Метаболические реакции подразделяют на несинтетические (когда лекарственные вещества претерпевают химические превращения, подвергаясь окислению, восстановлению и гидролитическому расщеплению или нескольким из этих превращений) - I фаза метаболизма и синтетические (реакция конъюгации и др.) - II фаза. Обычно несинтетические реакции представляют собой лишь начальные стадии биотрансформации, а образующиеся продукты могут участвовать в синтетических реакциях и затем элиминировать.
Продукты несинтетических реакций могут обладать фармакологической активностью. Если активностью обладает не само вещество, введенное в организм, а какой-либо метаболит, то его называют пролекарством.
|
Некоторые лекарственные вещества, продукты метаболизма которых обладают важной в терапевтическом отношении активностью |
|
|
Лекарственное вещество |
Активный метаболит |
|
Аллопуринол |
Аллоксантин |
|
Амитриптилин |
Нортриптилин |
|
Ацетилсалициловая кислота* |
Салициловая кислота |
|
Ацетогексамид |
Гидроксигексамид |
|
Глютетимид |
4-гидроксиглютетимид |
|
Диазелам |
Дезметилдиазепам |
|
Дигитоксин |
Дигоксин |
|
Имипрамин |
Дезипрамин |
|
Кортизон |
Гидрокортизон |
|
Лидокаин |
Дезэтиллидокаин |
|
Метилдопа |
Метилнорадреналин |
|
Преднизон* |
Преднизолон |
|
Пропранолол |
4-гидроксипролранолол |
|
Спиронолактон |
Канренон |
|
Тримеперидин |
Нормеперидин |
|
Фенацетин* |
Ацетаминофен |
|
Фенилбутазон |
Оксифенбутазон |
|
Флуразепам |
Дезэтилфлуразепам |
|
Хлоралгидрат* |
Трихлорэтанол |
|
Хлордиазепоксид |
Дезметилхлордиазепоксид |
|
* пролекарства, терапевтическое действие оказывают главным образом продукты их метаболизма. |
|
Несинтетические метаболические реакции лекарственных веществ катализируются микросомальными ферментными системами эндоплазматического ретикулума печени или немикросомальных ферментных систем. К таким веществам относятся: амфетамин, варфарин, имипрамин, мепробамат, прокаинамид, фенацетин, фенитоин, фенобарбитал, хинидин.
В синтетических реакциях (реакциях конъюгации) лекарственное вещество или метаболит - продукт несинтетической реакции, соединяясь с эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной кислотами, глицином, глутамином), образуют конъюгаты. Они, как правило, не обладают биологической активностью и, будучи высокополярными соединениями, хорошо фильтруются, но плохо реабсорбируются в почках, что способствует их быстрому выведению из организма.
Самыми распространенными реакциями конъюгации являются : ацетилирование (основной путь метаболизма сульфаниламидов, а также гидралазина, изониазида и прокаинамида); сульфатирование (реакция между веществами с фенольными или спиртовыми группами и неорганическим сульфатом. Источником последнего могут быть серосодержащие кислоты, например цистеин); метилирование (инактивируются некоторые катехоламины, ниацинамид, тиоурацил). Примеры различных типов реакций метаболитов лекарственных веществ приведены в таблице.
|
Типы реакций метаболизма лекарственных веществ |
|
|
Тип реакции |
Лекарственное вещество |
|
I. НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ (катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума или немикросомальными ферментами) |
|
|
Окисление |
|
|
Алифатическое гидроксилирование, или окисление боковой цепочки молекулы |
Тиолентал, метогекситал, пентазоцин |
|
Ароматическое гидроксилирование, или гидроксилирование ароматического кольца |
Амфетамин, лидокаин, салициловая кислота, фенацетин, фенилбутазон, хлорпромазин |
|
O-дезалкилирование |
Фенацетин, кодеин |
|
N-дезалкилирование |
Морфин, кодеин, атропин, имипрамин, изопреналин, кетамин, фентанил |
|
S-дезалкилирование |
Производные барбитуровой кислоты |
|
N-окисление |
Аминазин, имипрамин, морфин |
|
S-окисление |
Аминазин |
|
Дезаминирование |
Фенамин, гисгамин |
|
Десульфирование |
Тиобарбитураты, тиоридазин |
|
Дегалогенизация |
Галотан, метоксифлуран, энфлуран |
|
Восстановление |
|
|
Восстановление азогруппы |
Сульфаниламид |
|
Восстановление нитрогруппы |
Нитразепам, хлорамфеникол |
|
Восстановление карбоновых кислот |
Преднизолон |
|
Восстановление, катализируемое алкогольдегидрогеназой |
Этанол, хлоралгидрат |
|
Эфирный гидролиз |
Ацетилсалициловая кислота, норзпинефрин, кокаин, прокаинамид |
|
Амидный гидролиз |
Лидокаин, пилокарпин, изониазид новокаинамид фентанил |
|
II. СИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ |
|
|
Конъюгация с глюкуроновой кислотой |
Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды |
|
Конъюгация с сульфатами |
Изопреналин, морфин, парацетамол, салициламид |
|
Конъюгация с аминокислотами: |
|
|
Салициловая кислота, никотиновая кислота |
|
Изоникотиновая кислота |
|
Парацетамол |
|
Ацетилирование |
Новокаинамид, сульфонамиды |
|
Метилирование |
Норадреналин, гистамин, тиоурацил, никотиновая кислота |
Превращение некоторых лекарственных веществ, принятых перорально, существенно зависит от активности ферментов, вырабатываемых микрофлорой кишечника, где гидролизуются нестойкие сердечные гликозиды, что существенно снижает их кардиальный эффект. Ферменты, вырабатываемые резистентными микроорганизмами, катализируют реакции гидролиза и ацетилирования, вследствие которых антимикробные средства теряют свою активность.
Существуют примеры, когда ферментативная активность микрофлоры способствует образованию лекарственных веществ, которые проявляют свою активность. Так, фталазол (фталилсульфатиазол) вне организма практически не проявляет противомикробной активности, но под влиянием ферментов микрофлоры кишечника гидролизуется с образованием норсульфазола и фталевой кислоты, оказывающих противомикробный эффект. При участии ферментов слизистой оболочки кишечника гидролизуются резерпин и ацетилсалициловая кислота.
Однако главным органом, где осуществляется биотрансформация лекарственных веществ, является печень. После всасывания в кишечнике они через воротную вену попадают в печень, где и подвергаются химическим превращениям.
Через печеночную вену лекарственные вещества и их метаболиты поступают в системное кровообращение. Совокупность этих процессов называют «эффектом первого прохождения», или пресистемной элиминацией, в результате которой количество и эффективность вещества, поступающего в общий кровоток, может изменяться.
|
Лекарственные вещества, обладающие «эффектом первого прохождения» через печень |
||
|
Алпренолол |
Кортизон |
Окспренолол |
|
Альдостерон |
Лабеталол |
Органические нитраты |
|
Ацетилсалициловая кислота |
Лидокаин |
Пентазоцин |
|
Верапамил |
Метопролол |
Пролранолол |
|
Гидралазин |
Морацизин |
Резерпин |
|
Изопреналин |
Фенацетин |
|
|
Имипрамин |
Метоклопамид |
Фторурацил |
|
Изопреналин |
Метилтестостерон |
|
Следует иметь в виду, что при пероралъном приеме лекарств их биодоступностъ индивидуальна для каждого пациента и варьирует для каждого препарата . Вещества, подвергающиеся значительным метаболическим превращениям при первом прохождении в печени, могут не оказывать фармакологического эффекта, например лидокаин, нитроглицерин. Кроме того, метаболизм первого прохождения может осуществляться не только в печени, но и в других внутренних органах. Например, хлорпромазин сильнее метаболизируется в кишечнике, чем в печени.
На течение пресистемной элиминации одного вещества часто оказывают влияние другие лекарственные вещества. Например, аминазин снижает «эффект первого прохождения» пропранолола, в результате концентрация β-адреноблокатора в крови повышается.
Всасывание и пресистемная элиминация определяют биологическую доступность и, в значительной степени, эффективность лекарственных веществ .
Ведущую роль в биотрансформации лекарственных веществ играют ферменты эндоплазматической сети клеток печени, которые нередко называют микросомальными ферментами . Известно более 300 лекарственных веществ, способных изменять активность микросомальных ферментов . Вещества, повышающие их активность, получили название индукторов .
Индукторами ферментов печени являются: снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (фенилбутазон), некоторые антибиотики (рифампицин), диуретики (спиронолактон) и др.
Активными индукторами ферментных систем печени также считаются пищевые добавки, малые дозы алкоголя, кофе, хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлоран). В небольших дозах некоторые лекарственные средства, например фенобарбитал, фенилбутазон, нитраты, могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция).
При совместном назначении двух лекарственных веществ, одно из которых индуцирует печеночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора - снизить. Классический пример такого взаимодействия - сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Специальными исследованиями доказано, что в 14% случаев причиной кровотечений при лечении антикоагулянтами является отмена лекарственных веществ, индуцирующих микросомальные ферменты печени.
Очень большой индуцирующей активностью микросомальных ферментов печени обладает антибиотик рифампицин, несколько меньшей - фенитоин и мепробамат.
Фенобарбитал и другие индукторы ферментов печени не рекомендуется применять в сочетании с парацетамолом и другими лекарственными веществами, продукты биотрансформации которых токсичнее исходных соединений. Иногда индукторы ферментов печени используют для ускорения биотрансформации соединений (метаболитов), чужеродных для организма. Так фенобарбитал, который способствует образованию глюкуронидов, можно использовать для лечения желтухи с нарушенной конъюгацией билирубина с глюкуроновой кислотой.
Индукцию микросомальных ферментов часто приходится рассматривать как нежелательное явление, поскольку ускорение биотрансформации лекарств приводит к образованию неактивных или менее активных соединений и уменьшению терапевтического эффекта. Например, рифампицин может снизить результативность лечения глюкокортикостероидами, что приводит к повышению дозы гормонального препарата.
Значительно реже в результате биотрансформации лекарственного вещества образуются более активные соединения, В частности, при лечении фуразолидоном в течение 4-5 дней в организме накапливается двуоксиэтилгидразин, который блокирует моноаминооксидазу (МАО) и альдегиддегидрогеназу, катализирующую окисление альдегидов в кислоты. Поэтому пациентам, принимающим фуразолидон, не следует употреблять спиртные напитки, так как концентрация в крови уксусного альдегида, образующегося из этилового спирта, может достичь такого уровня, при котором развивается выраженное токсическое действие этого метаболита (синдром ацетальдегида).
Лекарственные вещества, снижающие или полностью блокирующие активность ферментов печени, получили название ингибиторов .
К лекарственным веществам, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации лекарственных веществ, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого лекарственного вещества, повышаются его концентрация в крови и риск побочных действий. Так, антагонист гистаминовых H 2 -репепторов циметидин дозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений, а также β-адреноблокаторов, что приводят к выраженной брадикардии и артериальной гипотензии. Возможно угнетение метаболизма антикоагулянтов непрямого действия хинидином. Развивающиеся при таком взаимодействии побочные эффекты могут иметь тяжелое течение. Хлорамфеникол угнетает обмен толбутамида, дифенилгидантоина и неодикумарина (этил бискумацетата). Описано развитие гипогликемической комы при комбинированной терапии хлорамфениколом и толбутамидом. Известны летальные случаи при одновременном назначении больным азатиоприна или меркаптопурина и аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу и замедляющего метаболизм иммуносупрессивных препаратов.
Способность одних веществ нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, дисульфирам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. Подобным образом действуют также метронидазол и противодиабетические средства из группы производных сульфонилмочевины.
Своеобразную блокаду активности фермента используют при отравлении метиловым спиртом, токсичность которого определяется формальдегидом образующимся в организме под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы. Он катализирует также превращение этилового спирта в уксусный альдегид, причем сродство фермента к этиловому спирту выше, чем к метиловому. Поэтому, если в среде находятся оба спирта, фермент катализирует главным образом биотрансформацию этанола, и формальдегид, обладающий значительно более высокой токсичностью, чем уксусный альдегид, образуется в меньшем количестве. Таким образом, этиловый спирт можно использовать в качестве противоядия (антидота) при отравлении метиловым спиртом.
Этиловый спирт изменяет биотрансформацию многих лекарственных веществ . Однократное его применение блокирует инактивацию различных лекарственных веществ и может усиливать их действие. В начальной стадии алкоголизма активность микросомальных ферментов печени может увеличиваться, что ведет к ослаблению действия лекарственных веществ вследствие ускорения их биотрансформации. Напротив, на более поздних стадиях алкоголизма, когда многие функции печени нарушены, следует учитывать, что действие лекарственных веществ, биотрансформация которых в печени нарушена, может заметно усилиться.
Взаимодействие лекарственных веществ на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печеночного кровотока. Известно, что факторы лимитирующие метаболизм препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) - это величина печеночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые лекарственные вещества, уменьшающие регионарное печеночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы препаратов и повышают их содержание в плазме крови.
Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.
Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что
они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаютсяв так называемой «микросомальной» фракции).
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.
Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ (этапы):
несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
синтетические реакции (конъюгация).
биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под действием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.
конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.
Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.
Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидроксилирования).
Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность (ингибиторы) метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.
12. Пути выведения лекарственных веществ из организма, значение, понятие о квоте элиминации, периоде полувыведения (Т 1/2) и общем плазматическом клиренсе. Зависимость действия лекарственных веществ от пути выведения, примеры.
Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).
Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используют аммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид ипенициллин секретируются с помощью одних и тех же ферментных систем, поэтому этамидзамедляет выведение пенициллина).
Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторыеантибиотики используемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно- печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.
Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.
Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.
Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая "кайма" является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.
При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожныепрепараты) раздражение слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита ("дифениновый гингивит").Уровень элиминации любого лекарственного вещества оценивают при помощи двух основных тестов:
- во-первых, определяют время, в течение которого элиминирует половина введенной дозы химиопрепарата, то есть находят полупериод жизни последнего (Т 1/2);
- во-вторых, вычисляют процент той части однократной дозы препарата, которая элиминирует на протяжении суток (коэффициент, или квота, элиминации).
Эти два критерия элиминации любого лекарственного вещества не являются стабильными, ибо зависят от комплекса условий. Среди последних существенная роль отводится свойствам самого препарата и состоянию организма. Они зависят от скорости метаболизма лекарственного вещества в тканях и жидких средах организма, интенсивности его экскреции, функционального состояния печени и почек, пути введения химиопрепарата, длительности и условий хранения, липоидорастворимости, химического строения и т. д.
Элиминация жирорастворимых, ионизированных лекарственных веществ, связанных с белками, осуществляется медленнее» чем препаратов водорастворимых, ионизированных, не связанных с белками. При введении высоких доз лекарственных средств элиминация их удлиняется, что обусловлено интенсификацией всех процессов, участвующих в транспорте, распределении, метаболизме и выделении химиопрепаратов.
Элиминация большинства лекарственных средств у детей значительно ниже, чем у взрослых. Особенно замедлена она у недоношенных детей первых месяцев жизни. Резко удлиняют элиминацию врожденные и приобретенные энзимопатии (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, N-ацетилтрансферазы в др.), заболевания печени и почек, протекающие с недостаточностью их функций.
На скорость элиминации влияют и другие факторы:
пол больного, температура тела, физиологические биоритмы, пребывание ребенка в постели и т. д. Данные о полупериоде жизни препаратов позволяет врачу более обоснованно назначать разовую и суточную, дозу того или иного лекарственного средства, кратность введения его.
Ферменты печени (энзимы, активные белковые соединения) находятся внутри ее клеток. За счет них орган очищает кровь от токсинов (100 л в час), которые поступают из кишечника вместе с питательными веществами. Печень обезвреживает яды и выводит их из организма. Оставляет только соединения, которые необходимы для нормального обмена веществ. Когда структура клеток железы повреждается, большое количество энзимов попадает в кровь. Это свидетельствует о патологических изменениях, нарушении и необходимости срочного лечения.
Ферменты печени и их значение
Печеночные ферменты - это вещества, за счет которых существует организм. С учетом того, сколько и каких химических реакций в печени катализируют энзимы, их подразделяют на виды.
Аланинаминотрансфераза
Энзим содержится во внутренней среде гепатоцитов железы. Отвечает за выработку гликогена (форма запаса углеводов в организме). Если развивающийся инфекционный процесс повреждает мембрану гепатоцитов, то аланинаминотрансфераза просачивается в кровь. Аномальный уровень позволяет судить о происхождении неполадок в органе. Их может вызвать , наркотики, алкогольная болезнь и т. д.
У человека, не пьющего алкоголь, но имеющего цирроз, уровень АЛТ будет ниже, чем АСТ.
Печеночные ферменты в крови повышаются не только по причине . Например, их уровень может вырасти в результате сердечной патологии. Поэтому диагноз ставится с учетом истории болезни пациента и результатов других анализов.
Аспартатаминотрансфераза
В отличие от АЛТ, этот фермент печени, принимающий участие в обмене аминокислот, есть в клетках прочих органов (легких, сердца, почек, поджелудочной, мышцах скелета). Поэтому аномально высокая активность трансаминаз в кровотоке может указывать на заболевание одного или даже нескольких из этих органов.
Щелочная фосфатаза
Энзим сокращенно называют ЩФ. Он находится в оболочке клеток внутрипеченочных .
Энзимы (ферменты печени) продуцируются в большом количестве и поступают в кровь. Когда нарушаются функции данного органа, некоторые энзимы повышаются или снижаются в крови и это указывает на заболевание. Клетки имеют тонкие выросты, за счет них образуется кайма, похожая на ресницы. В этой каемке располагается ЩФ. Как только желчные каналы в печени повреждаются, данный фермент попадает в кровоток.
Щелочная фосфатаза обеспечивает отделение фосфатных веществ от сложных эфиров и их доставку в ткани организма. Содействует желчевыводящему процессу.
Гамма-глутамилтрансфераза
Группа печеночных энзимов участвует в обмене аминокислот. Фермент находится во внутренней среде гепатоцитов, в их оболочке и под ней (в части клетки с неизменной структурой). Избыток энзима обнаруживается при болезнях печени и поджелудочной.
Холинэстераза
Вещество отвечает за расщепление холина (витамин В4). Обеспечивает регенерацию клеток железы, приводит в норму жировой обмен. Локализуется холинэстераза во внутренней полужидкой среде клеток печени.
Расшифровка биохимии крови: норма и патология
Берется с целью уточнения заболеваний органа и оценки работы желчевыводящих путей:
- Аминотрансферазы - нормальное значение соотношения по коэффициенту де Ритиса 1,3. При печеночной недостаточности цифра падает. Норма АСТ равняется от 15 до 40 Ед/л. При гибели гепатоцитов активность фермента повышается в 5-10 раз. Норма АЛТ в кровотоке от 10 до 40 Ед/л. Увеличение объема энзимов в 5 и более раз говорит об остром заболевании печени.
- Щелочная фосфатаза - у здорового человека находится в пределах от 30 до 90 Ед/л. Выросшее в 2-3 раза значение говорит о поражении костной ткани или начале печеночной недостаточности.
- Глутамилтрансфераза - допустимым считается показатель от 167 до 1800 нмоль/л в зависимости от пола. Его рост в два и более раза свидетельствует об инфекции. Данный фермент чувствителен к алкоголю, что учитывается при проведении дифференциальной диагностики.
- Холинэстераза - у здоровых людей уровень вещества равняется от 5800 до 11800 Ед/л (по-разному у мужчин и женщин). Резкое снижение его количества указывает на хроническую болезнь железы.
Причины повышения ферментов
Ферменты печени АЛТ и АСТ повышаются из-за разрушения печеночных тканей. Такие патологические изменения вызывают онкологические новообразования, вирусный, и другие виды , цирроз. Уровень аминотрансфераз также повышается при инфаркте миокарда, травмах мышц и остром панкреатите.
Объем щелочной фосфатазы вырастает при , а также у женщин во время беременности и у подростков. Аномальный уровень энзима глутамилтрансферазы наблюдается при и . Без биохимического анализа сложно выявить, что стало причиной нарушения ферментных процессов. Повышенный уровень холинэстеразы отмечается при алкогольном воздействии.
Почему снижается уровень энзимов
Количество холинэстеразы снижается при циррозе, гепатите, в протоках. Если снижаются микросомальные ферменты печени (гамма-глутамилтрансфераза), значит, у больного самая тяжелая разновидность цирроза, декомпенсированный тип. ГГТ также снижается у женщин по причине приема некоторых противозачаточных таблеток.
Сниженный уровень аминотрансфераз не является для биохимических процессов, протекающих в человеческой печени, опасным. Только высокий уровень АЛТ и АСТ должен вызывать беспокойство.
Дополнительные симптомы
Повышение объема в крови может указывать на нарушение антитоксической функции печени или развитие гемолитической анемии. Рост обычно свидетельствует о непроходимости желчевыводящих протоков. Из-за этого вещество не выводится с печеночным секретом, а частично всасывается в кровоток.
Как нормализовать функцию печени
Самостоятельно восстановить работу печени невозможно. Проблему способен решить лечащий врач. Учитывая первопричину болезни и ориентируясь на результаты биохимического анализа, специалист составит эффективную схему лечения. При патологическом уровне печеночных энзимов обычно прописывают . Она позволяет разгрузить органы пищеварения, устранить излишки жировых скоплений, очистить организм от токсинов и шлаков. За восстановление гепатоцитов отвечает белок, поэтому в ежедневном меню больного должны присутствовать его богатые источники.
Литература
- Камышников, В. С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили. Справочное пособие / В. С. Камышников. – М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 320 с.
- Козлова, Н. М. Комплексные функциональные, метаболические, иммунологические и морфологические нарушения при заболеваниях желчевыводящих путей и их медикаментозная коррекция: Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Иркутский государственный медицинский университет. Иркутск, 2007.
- Овчинников, Ю. А. Полная первичная структура аспартат-аминотрансферазы / Ю. А. Овчинников, А. Е. Браунштейн, Ц. А. Егоров, О. Л. Поляновский, Н. А. Алданова, М. Ю. Фейгина и др. // Доклад АН СССР. –1972. – 728-731 с.
- Семенова, Е. В. Диагностика и комплексное лечение повреждений печени: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / НИИ им. Н. В. Склифософского. Москва, 1993.
- Филлипович, Ю. Б. Белки и их роль в процессах жизнедеятельности. Книга для чтения по органической химии. Пособие для учащихся. – М.: Просвещение, 1975. – 216-234 с.
- Цыган В. Н. Патологическая физиология системы пищеварения. Учебное пособие / В. Н. Цыган, Е. В. Зиновьев, А. В. Дергунов, О. Ю. Пахальская. – СПб.: СпецЛит, 2017. – 8-35 с.
К взаимодействиям, снижающим концентрацию лекарственных веществ, относятся:
Уменьшение всасывания в ЖКТ.
Индукция печеночных ферментов.
Снижение клеточного захвата.
I.Уменьшение всасывания в ЖКТ.
II.Индукция печеночных ферментов.
Если главный путь элиминации препарата - метаболизм, то ускорение метаболизма приводит к снижению концентрации препарата в органах-мишенях. Большая часть лекарственных веществ метаболизируется в печени - органе с большой клеточной массой, высоким кровотоком и содержанием ферментов. Первая реакция в метаболизме многих препаратов катализируется микросомальными ферментами печени, связанными с цитохромом Р450 и содержащимися в эндоплазматическом ретикулуме. Эти ферменты окисляют молекулы лекарственных средств с помощью различных механизмов - гидроксилирования ароматического кольца, N-деметилирования, О-деметилирования и сульфоокисления. Молекулы продуктов этих реакций обычно более полярны, чем молекулы их предшественников, и потому легче удаляются почками.
Экспрессия некоторых изоферментов цитохрома Р450 регулируется, и их содержание в печени может увеличиваться под действием некоторых лекарственных средств.
Типичное вещество, вызывающее индукцию микросомальных ферментов печени, - это фенобарбитал . Так же действуют и другие барбитураты . Индуцирующий эффект фенобарбитала проявляется уже в дозе 60 мг/сут.
Индукцию микросомальных ферментов печени вызывают также рифампицин , карбамазепин , фенитоин , глутетимид ; она наблюдается у курильщиков , при воздействии хлорсодержащих инсектицидов типа ДДТ и постоянном употреблении алкоголя .
Фенобарбитал, рифампицин и другие индукторы микросомальных ферментов печени вызывают снижение сывороточной концентрации многих лекарственных средств, и в том числе - варфарина , хинидина , мексилетина , верапамила , кетоконазола , итраконазола , циклоспорина , дексаметазона , метилпреднизолона , преднизолона (активного метаболита преднизона), стероидных пероральных контрацептивов , метадона , метронидазола и метирапона . Эти взаимодействия имеют большое клиническое значение. Так, если у больного на фоне непрямых антикоагулянтов достигается должный уровень свертываемости крови, но одновременно он принимает какой-либо индуктор микросомальных ферментов печени, то при отмене последнего (например, при выписке) сывороточная концентрация антикоагулянта возрастет. В результате может возникнуть кровоточивость.
Существуют значительные индивидуальные различия в индуцируемости ферментов метаболизма лекарственных средств. У одних больных фенобарбитал резко повышает этот метаболизм, у других - почти не влияет.
Фенобарбитал не только вызывает индукцию некоторых изоферментов цитохрома Р450 , но и усиливает печеночный кровоток, стимулирует секрецию желчи и транспорт органических анионов в гепатоцитах.
Некоторые лекарственные вещества могут усиливать также конъюгацию других веществ с билирубином .
III.Снижение клеточного захвата.
Производные гуанидина , используемые для лечения артериальной гипертонии ( гуанетидин и гуанадрел), переносятся в адренергические нейроны благодаря активному транспорту биогенных аминов. Физиологическая роль этого транспорта - обратный захват адренергических медиаторов, но с его помощью могут переноситься против концентрационного градиента и многие другие сходные по структуре соединения, включая производные гуанидина.
Учитывая существенную роль ферментов эндоплазматического ретикулюма в инактивации чужеродных веществ, метаболические превращения лекарственных веществ подразделяют на превращения, которые катализируются микросомальными ферментами печени (и, возможно, ферментами других тканей) и на превращения, которые катализируются ферментами, локализованными в других частях клетки (немикросомальные).
В состав микросомальных ферментов входят оксидазы со смешанными функциями (их еще называют микросомальными монооксигеназами или ферментами свободного окисления), а также различные эстеразы (глюкозо-6-фосфатаза, магний-зависимые нуклеозидфосфатазы, неспецифические эстеразы), ферменты синтеза белков, липидов, фосфолипидов, гликопротеидов, желчных кислот, наконец, ферменты, катализирующие реакции конъюгации. Из их числа в механизмах детоксикации ксенобиотиков (и в том числе лекарств) участвуют:
Оксидазы со смешанными функциями (т.е. микросомальные оксигеназы);
Эстеразы;
Ферменты конъюгации.
Таким образом микросомальные ферменты, в основном, осуществляют окисление, восстановление, гидролиз и конъюгацию ксенобиотиков (в т.ч. лекарств).
Микросомальные монооксигеназы катализируют биотрансформацию преимущественно липотропных ксенобиотиков, а ткаже эндогенных стероидов, ненасыщенных жирных кислот, простагландинов. Эти монооксигеназы, участвуя в метаболизме липотропных ядов и лекарственных веществ, катализируют такие реакции окисления, как С-гидроксилирование в алифатической цепи, в ароматическом и алициклическом кольцах, в алкильных боковых цепях, N-гидроксилирование, O-, N-, S-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, дезамидирование и эпоксидирование.
Помимо окислительных превращений, эти ферменты катализируют реакции восстановления ароматических нитро- и азосоединений, реакции восстановительного дегалогенирования. В результате этих реакций ксенобиотики приобретают реактивные группы - -ОН, -СООН, -NН 2 , -SН и др. Образующиеся таким путем метаболиты легко вступают в реакцию конъюгации с образованием малотоксичных соединений, которые затем выводятся из организма, в основном с мочой, желчью и калом.
Микросомальные монооксигеназы представляют собой полиферментный комплекс, локализованный на гладком эндоплазматическом ретикулуме и связанный с двумя внемитохондриальными цепями переноса электронов, генерирующих восстановленные формы НАДФ и НАД. Источником НАДФ.Н 2 служит главным образом пентозофосфатный цикл, а НАД.Н 2 - гликолиз.
Общим самоокисляющимся (аутооксидабельным) звеном этих полифемерментных комплексов является цитохром Р-450. В состав этого комплекса входят также цитохром в 5 , НАДФ.Н-цитохром-Р-450-редуктаза (ФП 1) и НАД.Н-цитохром в 5 -редуктаза (ФП 2).
Цитохром Р 450 представляет собой гемсодержащий белок, широко распространенный в тканях животных и растений. Он локализован в глубоких слоях мембран эндоплазматической сети. При взаимодействии с СО восстановленный цитохром образует карбонильный комплекс, характеризующийся полосой поглощения при 450 нм, что и определило название фермента. Цитохрому Р 450 присуще многообразие изоформ и широта субстратной специфичности. Эту широту субстратной специфичности характеризуют как специфичность к гидрофобности веществ.
Цитохром Р 450 является важнейшим компонентом микросомальной монооксигеназной системы. Этот фермент отвечает за активацию молекулярного кислорода (путем переноса на него электронов) и за связывание субстрата. Цитохром Р450 использует активированный кислород для окисления субстрата и образования воды.
Другой компонент микросомальной монооксигеназной системы НАДФ*Н 2 цитохромР 450 редуктаза (ФП 1) служит переносчиком электронов с НАДФ*Н 2 на цитохром Р 450 . Этот фермент - флавопротеид, содержащий ФАД и ФМН, связан с фракцией поверхностных мембранных белков эндоплазматического ретикулума. Этот фермент способен передавать электроны не только на цитохром Р 450 , но и на другие акцепторы (на цитохром в 5 , цитохром с).
Цитохром в 5 представляет собой гемопротеид, который, в отличие от цитохрома Р 450 , локализирован в основном на поверхности мембран эндоплазматического ретикулума. Цитохром в 5 способен получать электроны не только от НАДФ*Н 2 , но и от НАД*Н 2 участвуя в функционировании НАД*Н 2 -зависимой цепи транспорта электронов.
В состав этой цепи также входит фермент НАД*Н 2 -цитохром-В 5 -редуктаза (ФП 2).
Этот фермент, так же как и цитохром В 5 , не фиксирован строго на определенных участках мембраны эндоплазматической сети, а способен менять свою локализацию, передавая электроны с НАД*Н 2 на цитохром В 5 .
В процессе метаболизма ксенобиотиков, где ведущую роль играют НАДФ*Н 2 -зависимые реакции, имеет место взаимодействие НАДФ*Н 2 и НФД*Н 2 -зависимых цепей. Установлена тесная функциональная связь цитохромов Р 450 и В 5 . Они могут образовывать сложные гемпротеидные комплексы, что обеспечивает высокую скорость катализируемых ими реакций превращения ксенобиотиков.
Среди схем биотрансформации ксенобиотиков под воздействием монооксигеназ наибольшее распространение получила схема Эстабрука, Гильденбрандта и Барона. Согласно этой схеме предполагается, что вещество –SH (в том числе – лекарство) на первой стадии взаимодействует с окисленной формой цитохрома Р 450 (Fe 3+) с образованием фермент-субстратного комплекса (SH-Fe 3+). На второй стадии фермент-субстратный комплекс восстанавливается электроном, поступающим от НАДФ*Н 2 посредством НАДФ*Н 2 -цитохромР 450 -редуктазы (ФП 1) при возможном участии цитохрома В 5 . Образуется восстановленный фермент-субстратный комплекс (SH-Fe 2+). Третья стадия характеризуется взаимодействием восстановленного фермент-субстратного комплекса с кислородом с образованием трехкомпонентного комплекса SH-Fe 2+ -О 2 . Присоединение кислорода осуществляется с большой скоростью. На четвертой стадии тройной фермент-субстрат-кислородный комплекс восстанавливается вторым электроном, который, по-видимому, поступает из НАД*Н 2 -специфической цепи переноса, включающей НАД*Н 2 -цитохром-В 5 -редуктазу (ФП 2) и, возможно, цитохром В 5 . Образуется восстановленный комплекс SH-Fe 2+ -О 2 1- .
Пятая стадия характеризуется внутримолекулярными превращениями восстановленного тройного фермент-субстрат-кислородного комплекса (SH-Fe 2+ -О 2 1- ↔ SH-Fe 3+ -О 2 2-) и его распадом с освобождением воды и гидроксилированного субстрата. При этом цитохром Р450 переходит в исходную окисленную форму.
При функционировании монооксигеназ генерируются активные радикалы, в первую очередь - супероксидный анион (О 2 -): тройной фермент-субстрат-кислородный комплекс до восстановления вторым электроном может вступать в обратимую реакцию превращения в окисленный фермент-субстратный комплекс и при этом генерируется супероксидный анион О 2 - .
Схему Эстабрука, Гильденбрандта и Барона можно представить следующим образом:
В отличие от митохондриальной дыхательной цепи, в которой молекулярный кислород, являющийся непосредственным акцептором электронов на последнем участке цепи, идет только на образование воды, в микросомальной монооксигеназной системе, наряду с образованием воды (на которое расходуется один атом кислорода), осуществляется при посредстве цитохрома Р 450 непосредственное присоединение кислорода (его второго атома) к окисляемому субстрату (лекарственному веществу) и происходит его гидроксилирование.
Кроме того, в отличие от митохондриальной цепи, где энергия, освобождающаяся в процессе переноса электронов, реализуется в виде АТФ на трех участках дыхательной цепи благодаря сопряжению окисления с фосфорилированием, в микросомальной цепи энергия окисления вообще не освобождается, а используется лишь редуцирующие эквиваленты НАДФ*Н 2 , необходимые для восстановления кислорода до воды. Поэтому окислительное гидроксилирование рассматривают, как свободное (т.е. не сопровождаемое образованием АТФ окисление).
Микросомальные монооксигеназные системы катализируют различные реакции окислительного превращения липотропных ксенобиотиков, в том числе лекарств. Наибольшее значение придается следующим окислительным реакциям превращения лекарственных веществ:
1) гидроксилированию ароматических соединений (например: салициловая кислота→ гентизиновая кислота → диокси- и триоксибензойная кислоты);
2) гидроксилированию алифатических соединений (например: мепробамат → кетомепробамат);
3) окислительному дезаминированию (например: фенамин → бензойная кислота);
4) S-дезалкилированию (например: 6-метилтиопурин → 6-тиопурин);
5) О-дезалкилированию (например: фенацетин → параацетамидофенол);
6) N-дезалкилированию (например: ипрониазид → изониазид);
7) сульфоокислению (например: тиобарбитал → барбитал);
8) N-окислению (например: диметиланилин → N-окись диметиланилина).
Помимо окислительных ферментных систем эндоплазматический ретикулюм печени содержит восстановительные ферменты. Эти ферменты катализируют восстановление ароматических нитро- и азосоединений в амиды. По химической природе восстановительные ферменты являются флавопротеидами, у которых простетической группой является ФАД. В качестве примера можно привести восстановление пронтозина в сульфаниламид.
Микросомальные ферменты печени (эстеразы) принимают участие также в реакциях гидролиза лекарственных веществ (сложных эфиров и амидов). Гидролиз – очень важный путь инактивации многих препаратов. В качестве примера может служить превращения ацетилсалициловой кислоты (сложный эфир) в салициловую кислоту и уксусную кислоту; ипрониазида (амид) в изоникотиновую кислоту и изопропилгидрозин, метаболизирующихся, в основном, путем гидролиза.
Фармакодинамика лекарственных средств. Основные принципы действия лекарственных веществ. Понятие о специфических рецепторах, агонистах и антагонистах. Фармакологические эффекты. Виды действия лекарственных средств.
Фармакодинамика
Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие биологически активных веществ, включая лекарственные вещества, с циторецепторами (или мы просто говорим с рецепторами). В результате такого взаимодействия развивается вторичная фармакологическая реакция в виде изменения метаболизма и функций органов и клеток. Нерецепторные механизмы действия лекарственных средств встречаются редко. Например, отсутствуют рецепторы для ингаляционных наркозных средств, плазмозаменителей, осмотических мочегонных средств.
Что же такое циторецепторы? Циторецепторы – это биомакромолекулы белковой природы созданы природой для эндогенных лигандов – гормонов, нейромедиаторов и так далее.
Лиганды – это вещества, способные связываться с циторецептором и вызывать специфический эффект. Они могут быть эндогенные, о чем говорилось выше (гормоны, нейромедиаторы), а также экзогенные, это ксенобиотики (например, лекарственные средства). Рецепторы имеют активные центры – это функциональные группы аминокислот, фосфатидов, сахаров и так далее. Лекарственные средства устанавливают с рецепторами физико-химические связи – вандерваальсовы, ионные, водородные – по принципу комплементарности, то есть активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра рецептора. Эти связи у большинства лекарств непрочные и обратимые. Но бывают прочные ковалентные связи лекарственного вещества и рецептора. Эта связь необратима. Например, тяжелые металлы, противоопухолевые средства. Такие лекарственные вещества высокотоксичны.
По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают: аффинитетом и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) – это способность образовывать комплекс с рецептором. Внутренняя активность – это способность вызывать клеточный ответ.
В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные вещества делят на 2 группы: агонисты и антагонисты. Агонисты (от греч. соперник) или миметики (от греч. подражать) – это вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью. Агонисты делятся на: полные агонисты, они вызывают максимальный ответ; частичные агонисты (парциальные). Они вызывают менее значительный ответ. Антагонисты или блокаторы – это вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они препятствуют развитию клеточного ответа. Вещества, которые блокируют активные центры рецепторов, являются конкурентными антагонистами. Антагонисты, обладая высоким аффинитетом, более продолжительно связываются с циторецепторами. Некоторые вещества могут проявлять свойства агонистов-антагонистов, когда одни рецепторы возбуждаются, а другие – угнетаются.
Лекарственные средства могут присоединяться не к активному центру, а к аллостерическому центру рецептора. В этом случае они модифицируют структуру активного центра, и изменяет реакцию на лекарства или эндогенные лиганды. Например, аллостерическими рецепторами являются бензодиазепиновые рецепторы, когда лекарства бензодиазепинового ряда взаимодействуют с бензодиазепиновыми (аллостерическими) рецепторами, повышается аффинитет ГАМК-рецепторов к ГАМКислоте.
Циторецепторы классифицируют на 4 типа. 1 –рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами мембраны клеток. 2 – рецепторы ионных каналов мембраны клеток, они повышают проницаемость мембран для натрия, калия, кальция, хлора и обеспечивают мгновенный клеточный ответ. 3 – рецепторы, взаимодействующий с G-белками (мембранные белки). При возбуждении таких рецепторов образуются внутриклеточные биологически активные вещества – вторичные мессенджеры (от англ. «посредник», «вестник»), например цАМФ. 4 – рецепторы-регуляторы транскрипции. Эти рецепторы находятся внутри клетки (ядро, цитоплазма, то есть ядерные, цитозольные белки). Эти рецепторы взаимодействуют с гормонами (тиреоидные, стероидные), витамины А и Д. В результате такого взаимодействия изменяется синтез многих функционально активных белков.
Типовые механизмы действия лекарственных веществ. Их можно разделить на 2 группы: высокоизбирательные (рецепторные), неизбирательные (не связаны с рецептором). Различают 6 видов рецепторных механизмов действия лекарств.
1. Миметический эффект – это воспроизведение действия эндогенного (естественного) лиганда, то есть лекарственное вещество взаимодействует с рецептором и вызывает те же эффекты, что и эндогенный лиганд. Для проявления миметического действия надо, чтоб лекарственное вещество имело большое структурное сходство с лигандом (ключ-замок). Вещества, возбуждающие рецептор называются миметиками. Например, миметик карбахолин (лекарственный препарат) возбуждает рецептор – «холинорецептор». Эндогенный лиганд этого рецептора является ацетилхолин. Лекарственные средства, обладающими миметическим эффектом, называются «агонистами». Агонисты непосредственно возбуждают рецептор или повышают функцию рецептора:
2. Литический эффект или конкурентная блокада естественного лиганда. В этом случае лекарственное вещество лишь сходно с естественным лигандом. Этого достаточно, чтоб связаться с рецептором, но недостаточно, чтоб возбудить его. То, связавшись частично с рецептором, лекарственное вещество и сам не может возбудить рецептор и не дает возможности естественному лиганду соединиться с рецептором. Эффект лиганда отсутствует, наступает блокада рецептора. Лекарственные вещества, блокирующие рецепторы называются «блокаторами» или «литиками» (адренолитики, холинолитики).
рецептор лиганд блокатор
Если концентрация эндогенного лиганда повышается, то он может вытеснить (путем конкуренции) лекарственное вещество из связи с рецептором. Лекарственные средства, которые препятствуют действию «лиганд-агонистов» называются антагонистами. Они бывают конкурентными и неконкурентными.
3. Аллостерическое или неконкурентное взаимодействие. Кроме активного центра рецептор имеет еще аллостерический центр, который регулирует скорость ферментативных реакций. Лекарственное средство, связываясь с аллостерическим центром либо «открывает» активный центр, либо «закрывает» его. В первом случае рецептор «активируется», во втором – «блокируется.
4. Активация либо ингибирование ферментов (внутриклеточное или внеклеточное). В этих случаях рецептором для лекарственных веществ выступают ферменты. Например, лекарства: фенобарбитал, зиксорин – активируют микросомальные ферменты. Ниламид ингибирует фермент МАО.
5. Изменение функций транспортных систем и проницаемости мембран клеток и органелл. Например, верапамил, нифедипин блокируют медленные кальцевые каналы. Антиаритмические средства, местные анестетики изменяют проницаемость мембран для ионов.
6. Нарушение функциональной структуры макромолекулы. Например, противосудорожные, противоопухолевые средства.
К неизбирательным типовым механизмам действия лекарств относят. 1. Прямое физико-химическое взаимодействие лекарственных веществ. Например, натрия гидрокарбонат нейтрализует соляную кислоту желудка при повышенной кислотности, активированный уголь адсорбирует токсины. 2. Связь лекарственных средств с низкомолекулярными компонентами организма (ионы, микроэлементы). Например, трилон Б связывает ионы кальция в организме.
Виды действия лекарственных средств.
1. Резорбтивное действие (резорбция – всасывание) – это действие лекарственных средств, которое развивается после всасывания их в кровь. Это действие еще называют «общее действие». Например, нитроглицерин под язык. Инъекционные формы препаратов.
2. Местное действие – это действие лекарственных средств на месте его приложения (кожа, слизистые). Например, мази, пасты, присыпки, полоскания с использованием препаратов, оказывающих противовоспалительное, вяжущее, прижигающее действие.
Рефлекторное действие – это, когда лекарственный препарат действует на нервные окончания, что приводит к появлению ряда рефлексов со стороны органов и систем. Может одновременно развиваться и рефлекторное и местное и резорбтивное действия. Примеры рефлекторного действия. Валидол (под язык) рефлекторно расширяет сосуды сердца, в результате чего исчезают боли в сердце. Горчичники оказывают и местное (покраснение кожи) и рефлекторное действие. Действие горчичников на кожу сопровождается местным действием (покраснение кожи) и рефлекторным, связанным с раздражением чувствительных нервных окончаний горчичным эфирным маслом. При этом развивается 2 рефлекса.
Первый – аксон-рефлекс замыкается на уровне спинного мозга. При этом расширяются сосуды того органа, который топографически связан с рефлексогенными зонами Захарьина-Геда, на которые положили горчичник. Это расширение сосудов больного органа называется трофическим действием горчичников.
Второй рефлекс замыкается на уровне коры головного мозга. Больной чувствует боль жжение в месте нанесения горчичников, а ощущения формируются в коре головного мозга. Итак, в коре головного мозга возникают 2 очага возбуждения: один связан с горчичником, второй – связан с больным органом. Если доминирует очаг возбуждения с рецепторов кожи, то реализуется «отвлекающее» действие, то есть снимается боль с внутренних органов (стенокардия, кашель при бронхитах).
4. Центральное действие – это действие лекарственных средств на центральную нервную систему. Например, снотворные, успокаивающие, наркозные средства.
5. Избирательное действие – это преимущественное действие лекарственных средств на определенные органы и системы или на определенные рецепторы. Например, сердечные гликозиды.
6. Неизбирательное (протоплазматическое) действие лекарственных веществ, когда препарат действует однонапрвленно на большинство органов и тканей организма. Например, антисептическое действие солей тяжелых металлов обусловлено блокадой SH-групп тиоловых ферментов любых тканей организма. Этим объясняется и терапевтическое и токсическое действие лекарств. Хинин, например, оказывает мемраностабилизирующее действие в сердце, гладких мышцах, центральной нервной системе, периферической нервной системе. Поэтому хинин многообразен как лекарственный препарат и у него многообразны побочные эффекты.
7. Прямое действие – непосредственное действие лекарственного средства на определенный орган или процесс. Например, сердечные гликозиды прямо действуют на сердце (увеличивают силу сердечных сокращений).
8. Косвенное действие лекарственных средств. Под косвенным действием подразумевают вторичные изменения функций органа в результате прямого влияния препарата на другой орган или систему. Например, сердечные гликозиды за счет прямого действия на сердце увеличивает силу сердечных сокращений, что вызывает улучшение общей гемодинамики, в том числе и почек. В результате – косвенно увеличивается диурез. Таким образом, мочегонное действие сердечных гликозидов – это косвенное действие.
9. Главное действие препарата – это то действие, которое лежит в основе его лечебного или профилактического применения: дифенин – противосудорожное действие, новокаин – обезболивающее (местное действие), фуросемид – мочегонное.
10. Побочное действие – это способность лекарственного средства вызывать помимо главного действия, другие виды действия на органы и системы нежелательные и даже приносящие вред. Например, при спазме кишечника хорошо помогает атропин – он «снимает» спазм, но одновременно вызывает сухость во рту (это – побочный эффект).
Стоматологам! При длительном применении противосудорожного средства дифенина (при эпилепсии) может возникнуть гиперпластический гингивит (воспаление слизистой десны). Однако это побочное действие дифенина иногда используют стоматологи для ускорения регенерации слизистой оболочки полости рта.
11. Токсическое действие – это резкие сдвиги функций органов и систем, выходящие за пределы физиологических при назначении чрезмерно больших доз препаратов или в результате повышенной чувствительности больного к этому препарату. Токсическое действие препаратов может проявляться по-разному6 аллергической реакцией, угнетение сердечно-сосудистой деятельности, угнетение дыхания, угнетение кроветворения и так далее.
Можно выделить еще обратимое действие лекарственных веществ, необратимое действие лекарственных средств. Пример обратимого действия – это прозерин, который обратимо ингибирует холинэстеразу (связь с этим ферментом непрочная и недлительная). Пример необратимого действия – действие прижигающих средств (коагуляция белков)Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средств: кумуляция, сенсибилизация, привыкание, тахифилаксия, синдром «отдачи», синдром «отмены», лекарственная зависимость.
1. Кумуляция – это накопление лекарственного вещества или его эффектов в организме. Кумуляция бывает двух видов. Во-первых – это материальная (физическая), когда в организме накапливается само лекарственное вещество. Причины: медленная инактивация препарата, стойкое связывание с белками крови, патология печени, почек, повторная реабсорбция и так далее. Для предотвращения материальной кумуляции надо: уменьшить дозу вещества, увеличить интервалы между приемами! Во-вторых – это функциональная кумуляция , когда накапливается эффект лекарственного средства. Такую кумуляцию можно наблюдать при приеме алкоголя. Сам этиловый спирт быстро окисляется в организме и не накапливается. Но при частом применении его эффект усиливается (накапливается) и проявляется в виде психоза («белая горячка»).
2. Сенсибилизация – это усиление действия лекарственных веществ при их повторном введении даже в малых дозах. Это реакция иммунной природы и она может возникнуть к любым лекарственным средствам (анафилактический шок).
3. Привыкание (толерантность) – это снижение эффекта при повторном введении лекарственного средства в той же дозе. Например, при постоянном приеме снотворных средств или капель от насморка они перестают действовать, то есть наступает привыкание. При постоянном приеме морфина также наступает привыкание, что вынуждает «морфинистов» увеличивать дозу морфина до 10 – 14 грамм в сутки.
Причины привыкания. Снижение чувствительности рецепторов к некоторым препаратам. Например, снижается чувствительность к некоторым противоопухолевым средствам, что вынуждает менять препарат. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний (слабительные). Ускоренная инактивация препарата в силу индукции микросомальных ферментов печени (фенобарбитал). Включение механизмов компенсации, которые снижают вызванный препаратом сдвиг. Например, даем препарат, снижающий артериальное давление, в организме наступает задержка жидкости и компенсаторно повышается артериальное давление. Аутоингибирование, то есть за счет избытка лекарственного вещества происходит связывание с рецептором нескольких молекул лекарственного вещества. Наступает «перегрузка» рецептора. В результате, эффект препарата снижается.
Эффект «привыкания» можно устранить: если делать перерывы в лечении, чередовать препараты, комбинировать с другими лекарственными средствами.
4. Тахифилаксия – это острая форма привыкания, которая развивается после повторного введения препарата в пределах от нескольких минут до одних суток. Например, вводим эфедрин и наблюдаем значительное повышение артериального давления, а при повторном введении через несколько минут эффект слабый, а еще через несколько минут эффект еще слабее. Тахифилаксия наступает к эфедрину, адреналину, норадреналину. Тахифилаксия объясняется тем, что при повторном введении препарат не может полностью связаться с рецептором, так как он еще занят первой порцией препарата.
5. Синдром (феномен) отдачи наступает после внезапного прекращения введения препарата. При этом наступает суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению с долечебным периодом. Растормаживание регуляторных процессов. Например, после внезапной отмены клофелина у больного с гипертонической болезнью, может наступить гипертонический криз (резкий подъем артериального давления). Наступил взрыв регуляторных реакций. Чтобы избежать феномена «отдачи» надо постепенно уменьшать дозу препарата (не отменять внезапно).
6. Синдром (феномен) «отмены» наступает после внезапного прекращения введения препарата. В отличие от синдрома «отдачи», в данном случае наступает подавление физиологической функции. Например, при назначении больному гормональных препаратов глюкокортикоидов подавляется выработка собственных гормонов (по принципу обратной связи). Надпочечники как бы атрофируются. И резкая отмена препарата сопровождается острой гормональной недостаточностью.
7. Лекарственная «зависимость» развивается при повторном приеме психотропных лекарственных средств. Лекарственная зависимость бывает психическая и физическая. По определению экспертов ВОЗ психическая зависимость – это состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема. Это состояние требует периодического и постоянного введения лекарственного средства, чтобы испытать удовольствие и избежать дискомфорта. Другими словами, психическая зависимость – это «пристрастие» или болезненное влечение. Психическая зависимость обусловлена способностью наркотиков повышать освобождение дофамина в полосатом теле, гипоталамусе, лимбической системе, коре больших полушарий. по мере развития пристрастия лекарство изменяет обмен веществ в клетках мозга и становится необходимым регулятором функции многих нейронов. Внезапное лишение тонизирующего средства вызывает синдром «абстиненции» (синдром 2отнятия», «лишения»). Этот синдром проявляется рядом физических расстройств и наступает «физическая зависимость». Физические расстройства могут быть очень серьезными: нарушение сердечно-сосудистой системы, возбуждение, бессонница, судороги или угнетение, депрессия, попытки к самоубийству. Чтобы прервать синдром абстиненции человек должен ввести наркотик и готов идти на «все», чтобы его достать. Вещества, вызывающие лекарственную зависимость: алкоголь и подобные вещества, барбитураты, препараты опия, кокаин, фенамин, вещества типа каннабиса (гашиш, марихуана), галлюциногены (ZSD, мескалин), эфирные растворители (толуол, ацетон,CCL 4).
Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ. Химическая структура и физико-химические свойства лекарственных веществ. Значение стереоизомерии, липофильности, полярности, степени диссоциации.
