Синдром холестаза причины и механизм развития. Основные симптомы холестаза и методы лечения патологии

Под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи, недостаточное выделение всех или основных компонентов желчи. Понятие холестаз используется в следующих аспектах:

Функциональный аспект - когда холестаз обусловлен нарушением канальциевого тока желчи и снижение печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот);

Морфологический аспект – холестаз обусловлен накоплением желчи в гепатоцитах и желчных путях;

Клинический аспект - когда холестаз вызван задержкой в крови компонентов, в норме экскретируемых в желчь.

Различают внутрипеченочный холестаз - печеночно-канальцевый (внутридольковый) и протоковый (междольковый), а такжеи внепеченочный холестаз (нарушения оттока желчи, вызванный механическими факторами)

В патогенезе холестаза важную роль играет снижение текучести мембран гепатоцитов. Сниженная мембранная текучесть и аналогично сниженная капиллярная проницаемость обычно связаны с повышенным содержанием холестерина, изменением соотношения фосфолипиды/холестерин, что чаще бывает при эстрогенной форме холестаза.

При внутрипеченочном холестазе снижение текучести мембраны ведет к уменьшению активности Na + /K + АТФ-азного насоса, локализованного на мембранах гепатоцитов. Эта транспортная система может изменяться под влиянием бактериальных токсинов. Вследствие этого изменяется электрохимический потенциал мембраны, что приводит к нарушению натрий-зависимого транспорта желчных кислот.

В развитии внутридолькового холестаза существенную роль играет повреждение микрофиламентов, которые образуют скопления вокруг капиллярных мембран. Кроме того, нарушаются межклеточные контакты, что приводит к забросу желчи в синусоиды. Дисфункция микротрубочек нарушает внутриклеточный транспорт желчных кислот.

Установлена важная роль антигенов – главного комплекса гистосовместимости HLA II класса клеточных иммунных реакций и повреждающего эффекта цитокинов в развитии междолькового холестаза при первичном билиарном циррозе печени. Таким образом, можно выделись следующие факторы патогенеза холестаза:

увеличение содержания холестерина в мембранах гепатоцитов;

нарушение текучести и проницаемости мембран гепатоцитов;

снижение активности Na + /K + АТФ-азного насоса мембран гепатоцитов;

нарушение натрий-зависимого транспорта желчных кислот;

повреждения элементов цитоскелета гепатоцитов.

Основные проявления холестаза:

нарушение выведения холестерина с желчью. Развивается гиперхолестеринемия;

нарушение выведения прямого (конъюгированного) билирубина. Проявляется желтухой;

нарушение выведения желчных кислот. Проявляется кожным зудом и приводит к нарушению всасывания жирорастворимых витаминов (А,К,Е,Д) и развитию их дефицита с соответствующими клиническими проявлениями, в частности:

гиповитаминоз А – проявляется «куриной слепотой», гиперкератозом,

гиповитаминоз К – снижением уровня протромбина, геморрагическим диатезом,

для гиповитаминоза Е характерны репродуктивные нарушения и мышечная слабость,

для гиповитаминоза Д – остеомаляция, переломы.

Кроме того, установлено, что холестаз – важнейший способствующий фактор камнеобразования и развития желчно-каменной болезни.

Для печёночной недостаточности характерно нарушения различных метаболических функций печени и обмена веществ.

Нарушения обмена белков. При патологии печени проявляется в изменениях синтеза белков и их расщепления, дезаминирования и декарбоксилирования, образовния мочевины, креатинина – конечных продуктов белкового обмена. Нарушения конечных этапов белкового обмена приводит к увеличению остаточного азота крови (азот мочевины, аминоркислот) и аммиака – важнейших показателей тяжести печеночной недостаточности. Нарушение синтеза гепатоцитами альбуминов проявляется гипоальбуминемией и диспротеинемией. Гипоальбуминемия способствует развитию отёков и формированию асцита (в условиях повышения давления крови в сосудах воротной вены).

Торможение синтеза белков системы гемостаза (фибриногена, проконвертина, проакцелерина, протромбина, факторов Кристмаса и Стюарта-Прауэр, антикоагулянтных белков C и S) приводит к гипокоагуляции, способствует развитию геморрагического синдрома (кровоизлияний в ткани, кровотечений).

Нарушения углеводного обмена заключается в снижении активности процессов синтеза и расщепления гликогена, а также глюконеогенеза, что приводит к развитию гепатогенной гипогликемии. Это может быть следствием различных ферментопатий, вызванных патологическими процессами в печени или повышением деградации ферментов, например, при белковом голодании, при изменении нейрогуморальной регуляции энзиматических процессов.

Уменьшение содержания гликогена приводит к недостаточной продукции из него глюкуроновой кислоты, и как следствие, к недостаточности обезвреживающей функции печени. Напротив, при многих наследственных ферментопатиях наблюдается повышенное отложение гликогена в ткани печени, разрастание соединительной ткани и формируется гликогеноз.

Нарушения обмена липидов при поражении печени в связи с дефицитом желчных кислот при патологии желчеобразования и желчевыделения проявляется в расстройстве процессов синтеза и распада и всасывания в кишечнике жирных кислот, нейтральных жиров, фосфолипидов, холестерина и его эфиров.

Снижение образования фосфолипидов, ослабленное окисление жирных кислот и повышенное поступление эндогенных липидов в печень приводят к жировой инфильтрации печени (жировая дистрофия, жировой гепатоз), что наблюдается, например, при отравлении некоторыми промышленными ядами и лекарственными препаратами, алкоголем. Патология печени сопровождается также усиленным образованием КТ.

Нарушение синтеза в печёночных клетках ЛПНП и ЛПОНП (обладающих атерогенными свойствами), а также ЛПВП (оказывающих антиатерогенное действие) может сопровождаться развитием липидной дистрофии печени (жирового гепатоза).

Нарушения обмена гормонов и БАВ при патологии печени проявляется нарушением синтеза гормонов и их транспортных белков, изменяются процессы инактивации гормонов и БАВ (дезаминирование серотонина и гистамина). Так, нарушение образования тирозина из фенилаланина в печени приводит к уменьшению продукции в организме йодсодержащих гормонов щитовидной железы и КА. Изменение образования транспортного белка транскортина ведёт к формированию относительной недостаточности глюкокортикоидов. Патологические процессы в печени, при которых нарушается инактивация таких гормонов, как тироксин, инсулин, кортикостероиды, половые гормоны, ведут к сдвигам их содержания в крови и развитию соответствующей эндокринной патологии.

Нарушения водно-электролитного обмена при патологии печени связано с расстройствми синтеза транспортных белков (трансферрина, церулоплазмина), процессов депонирования микроэлементов. В крови отмечается гиперкалиемия, метаболический или смешанный ацидоз. В клетках органа также увеличивается содержание ионов натрия, кальция и водорода (внутриклеточный ацидоз).

Нарушения обмена веществ лежат в основе развития синдрома нарушенного питания, проявляющиийся ухудшением аппетита, тошнотой, болями в животе, неустойчивым стулом, похуданием, анемией.

Геморрагический синдром – появление кровоизлияний и кровоподтеков на коже и в подкожной клетчатке, кровоточивости десен, носовых кровотечений и др. В основе патогенеза данного синдрома лежат следующие факторы:

снижение синтеза факторов свертывания крови, связанное с подавлением белково-синтетической функции печени;

повышенное потребление факторов свертывания. Выделение из поврежденных клеток печени в кровь тромбопластических веществ ведет к дессиминированному внутрисосудистому свертыванию крови с фибринолизом и образованием тромбов. Эти процессы требуют повышенного количества факторов свертывания крови, в результате чего развивается коагулопатия потребления;

уменьшение количества тромбоцитов, чаще всего связанное с гиперспленизмом;

повышенная проницаемость сосудистой стенки под влиянием токсических веществ в норме обезвреживающихся печенью.

Нарушения гемодинамики при патологии печени связаны с расстройствами функций, участвующих в поддержании нормального кровообращения. Известно, что печень обеспечивает:

коллекторную функцию. Через печень проходит 30-35% МОК, что составляет 1,5-1,8 л/мин;

депонирование крови. В печени может находится до 700 мл крови, временно выключенной из кровообращения;

участие в поддержании тонуса кровеносных сосудов (синтез ангиотензиногена и др. белков предшественников БАВ).

Нарушение гемодинамических функций печени может привести к развитию артериальной гипотензии или синдрома портальной гипертензии.

Развитие печеночного гипотензивного синдрома обуславливается снижением синтеза ангиотензиногена (субстрат для образования ангиотензина II) пораженными патологическим процессом гепатоцитами, а также гипотензивным влиянием желчных кислот.

• Что такое Синдром холестаза
• Симптомы Синдрома холестаза
• Лечение Синдрома холестаза
• К каким докторам следует обращаться если у Вас Синдром холестаза

Что такое Синдром холестаза

Застой компонентов желчи в ткани печени принято называть холестазом .

Различают внутри и внепеченочный холестаз. При внутрипеченочном холестазе выделяют внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную формы:

• Функциональный холестаз означает снижение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот).
• Морфологический холестаз представляет собой накопление компонентов желчи в гепатоцитах, желчных протоках.
• Клинический холестаз означает задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в желчь Клиническими признаками холестаза чаще являются кожный зуд, желтуха, повышение активности щелочной фосфатазы, углутамилтранспептидазы, концентрации билирубина и желчных кислот в сыворотке.

• Механизмы образования и секреции желчи

Внепеченочный холестаз развивается при внепеченочной обструкции желчных протоков.

Внутрипеченочный холестаз возникает при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков. Он может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. Соответственно выделяют холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов, каналикул, дуктул или смешанный. Кроме того, различают острый и хронический холестаз, а также желтушную и безжелтушную его формы.

Существует несколько форм холестаза: парциальный харастеризуется уменьшением объема секретируемой желчи; диссоцианный связан с задержкой только отдельных компонентов желчи (на ранних стадиях первичного недеструктивного холангита в сыворотке крови повышается содержание только желчных кислот и активности щелочной фосфатазы, в то время как уровень билирубина, холестерина, фосфолипидов остается в норме); тотальный связан с нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку.

• Основные моменты нормального желчеобразования

Желчь представляет собой жидкость, изоосимчную плазме, состоящую из воды, электролитов, органических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, конъюгированного билирубина, цитокинов, эикозаноидов и других веществ) и тяжелых металлов.

За сутки осуществляется синтез и отток от печени около 600 мл желчи Гепатоциты ответственны за секрецию двух фракций желчи зависящей от желчных кислот (около 225 мл/сут) и не зависящей от желчных кислот (около 225 мл/сут) Клетками желчных протоков секретируется 150 мл/сут желчи.

Желчь вырабатывается гепатоцитами и дренируется через сложную систему желчных ходов, расположенных внутри печени. Эта система включает желчные канальцы, желчные протоки и междольковые протоки. Желчные канальцы расположены между гепатоцитами, которые образуют их стенки. Диаметр канальцев 12 мкм (он меньше в третьей и постепенно увеличивается по направлению к первой зоне ацинуса) прилежащих межклеточных пространств канальцы отделены соединительными комплексами соседних гепатоцитов. Из желчных канальцев желчь поступает в желчные протоки (холангиолы или промежуточные канальцы Геринга), имеющие базальную мембрану. Канальцы Геринга устелены эпителием и гепатоцитами. Холангиолы образуют начало желчных ходов. Через пограничную пластинку холангиолы входят в портальные тракты, где приобретают строение междольковых протоков, наиболее мелкие ветви которых имеют диаметр 15-20 мкм. Междольковые протоки выстланы кубическим эпителием, лежащим на базальной мембране. Протоки анастомозируют между собой, увеличиваются в размерах и становятся крупными (септальными или трабекулярными) диаметром до 100 мкм, выстланными высокими призматическими эпителиоцитами с базально расположенными ядрами.

Два главных печеночных протока выходят из правой и левой долей в области ворот печени.

Гепатоцит представляет собой полярную секреторную эпителиальную клетку, имеющую базолатеральную (синусоидальную и латеральную) и апикальную (канальцевую) мембраны. Канальцевая мембрана содержит транспортные белки для желчных кислот, билирубина, катионов и анионов, микроворсинки. Органеллы представлены аппаратом Гольджи и лизосомами. С помощью везикул осуществляется транспорт белков (IgA) от синусоидальной к канальцевой мембране, доставка синтезирующихся в клетке транспортных белков для холестерина, фосфолипидов, желчных кислот. Цитоплазма гепатоцита вокруг канальцев содержит структуры цитоскелета: микротрубочки, микрофиламенты, промежуточные филаменты.

Образование желчи включает захват желчных кислот, других органических и неорганических ионов и их транспорт через синусоидальную мембрану. Этот процесс сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве. Роль движущей силы секреции выполняет Na+,K+ATOa3a синусоидальной мембраны, обеспечивая химический градиент и разность потенциалов между гепатоцитами и окружающим пространством. В результате градиента концентрации натрия (высокая снаружи, низкая внутри) и калия (низкая снаружи, высокая внутри) содержимое клетки имеет отрицательный заряд по сравнению с внеклеточным пространством, что облегчает захват положительно заряженных и экскрецию отрицательно заряженных ионов. Транспортный белок для органических анионов является натрийнезависимым, переносит молекулы ряда соединений, включая желчные кислоты, бромсульфалеин и, вероятно, билирубин. На поверхности синусоидальной мембраны происходит также захват сульфатов, неэтерифицированных жирных кислот, органических катионов. Транспорт желчных кислот в гепатоците осуществляется с помощью цитозольных белков, среди которых основная роль принадлежит Загидроксистероиддегидрогеназе. Меньшее значение имеют белки, связывающие жирные кислоты, глутатион8трансфераза. В переносе желчных кислот участвуют эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Транспорт белков жидкой фазы и лигандов (IgA, липопротеины низкой плотности) осуществляется посредством везикулярного транспорта. Время переноса от базолатеральной до канальцевой мембраны составляет около 10 мин.

Канальцевая мембрана представляет собой специализированный участок плазматической мембраны гепатоцита, содержащий транспортные белки, ответственные за перенос молекул в желчь против градиента концентрации. В канальцевой мембране локализуются ферменты: щелочная фосфатаза, углутамилтранспентидаза. Перенос желчных кислот осуществляется с помощью канальцевого транспорта белка для желчных кислот. Ток желчи, не зависящий от желчных кислот, определяется, повидимому, транспортом глугатиона, а также канальцевой секрецией бикарбоната, возможно, при участии белка. Вода и неорганические ионы (в особенности Na4) экскретируются в желчные капилляры по осмотическому градиенту путем диффузии через отрицательно заряженные полупроницаемые плотные контакты. Секреция желчи регулируется многими гормонами и вторичными мессенджерами, включая цАМФ и протеинкиназу. Эпителильные клетки дистальных протоков вырабатывают обогащенный секрет, модифицирующий состав канальцевой желчи,- к называемый дуктулярный ток желчи. Давление в желчных протоках, при котором происходит секреция желчи составляет 15-25 см вод. ст. Повышение давления до 35 см вод. ст. ведет к подавлению секреции желчи, развитию желтухи.

Что провоцирует Синдром холестаза

Этиология внутрипеченочного холестаза довольно многообразна.

В развитии холестаза важная роль отводится желчным кислотам, обладающим выраженными поверхностноактивными свойствами Желчные кислоты вызывают повреждение клеток печени и усиливают холестаз. Их токсичность зависит от степени липофильности (и, соответственно, гидрофобности). К гепатотоксичным желчным кислотам относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту), а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишечнике из первичных под действием бактерий). Под влиянием желчных кислот наблюдается повреждение мембран митохондрий, что приводит к уменьшению синтеза АТФ, повышению внутриклеточной концентрации Са2+, стимуляции кальциизависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита Желчные кислоты вызывают апоптоз гепатоцитов, аберрантную экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которая может быть фактором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.

Синдром холестаза встречается при различных состояниях, которые могут быть объединены в 2 большие группы:

Нарушение образования желчи:

• Вирусные поражения печени.
• Алкогольные поражения печени.
• Лекарственные поражения печени.
• Токсические поражения печени.
• Доброкачественный рецидивирующий холестаз.
• Нарушение микроэкологии кишечника.
• Холестаз беременных.
• Эндотоксемии.
• Циррозы печени.
• Бактериальные инфекции.

Нарушение тока желчи:

• Первичный билиарный цирроз.
• Первичный склерозирующий холангит.
• Болезнь Кароли.
• Саркоидоз.
• Туберкулез.
• Лимфогранулематоз.
• Билиарная атрезия.
• Идиопатическая дуктопения. Реакция отторжения трансплантата. Болезнь "трансплантат против хозяина".

Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражением печени, застойной сердечной недостаточностью, эндогенными нарушениями (холестаз беременных). Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз характерен для таких заболеваний, как цироз.

При гепатоцеллюлярном и каналикулярном холестазе преимущественно поражаются транспортные системы мембран, а при экстралобулярном - эпителий желчных протоков. Для внутрипеченочного холестаза характерны поступление в кровь, а следовательно, и в ткани различных компонентов желчи, преимущественно желчных кислот, и их дефицит или отсутствие в просвете двенадцатиперстной кишки и других отделах кишечника.

Симптомы Синдрома холестаза

Клинические проявления. При холестазе избыточная концентрация компонентов желчи в печени и тканях организма вызывает печеночные и системные патологические процессы, обусловливающие соответствующие клинические и лабораторные проявления болезни.

В основе формирования клинических симптомов лежат 3 фактора:

• избыточное поступление желчи в кровь и ткани;
• уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
• воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы.

Выраженность клинических симптомов внутрипеченочного холестаза зависит от основного заболевания, нарушения экскреторной функции гепатоцитов, печеночноклеточной недостаточности. Ведущими клиническими проявлениями холестаза (острого и хронического) являются кожный зуд, нарушение переваривания и всасывания. При хроническом холестазе наблюдаются поражение костей (печеночная остеодистрофия), отложения холестерина (ксантомы и ксантелазмы), пигментация кожи вследствие накопления меланина.

В отличие от гепатоцеллюлярного повреждения такие симптомы как слабость и утомляемость, для холестаза нехарактерны. Печень увеличена с гладким краем, уплотнена, безболезненна. Спленомегалия при отсутствии билиарного цирроза, портальной гипертензии встречается нечасто. Кал обесцвечен Предполагают, что кожный зуд при холестазе вызывают соединения, синтезирующиеся в печени и в норме экскретирующиеся в желчь. Имеется мнение о важной роли опиоидных пептидов в развитии зуда.

Стеаторея обусловлена недостаточным содержанием солей желчных кислот в просвете кишечника, необходимых для всасывания жиров и жирорастворимых витаминов A, D, Е, К, и соответствует выраженности желтухи. При этом отсутствует адекватное мицелляриое растворение липидов. Стул становится жидким, слабоокрашенньш, объемным, зловонным. По цвету кала можно судить о динамике обструкции желчных путей (полная, интермиттирующая, разрешающаяся). При непродолжительном холестазе возникает дефицит витамина К, что приводит к увеличению протромбинового времени Длительный холестаз способствует снижению уровня витамина А, проявляющемуся нарушением адаптации глаз к темноте - "куриная слепота". У больных возникает дефицит витаминов D и Е. Дефицит витамина D является одним из звеньев печеночной остеодистрофии (остеопороз, остеомаляция) и проявляется тяжелым болевым синдромом в грудном или поясничном отделе позвоночника, спонтанными переломами при минимальных травмах. Изменения костной ткани усугубляются нарушением всасывания кальция (связывание кальция с жирами в просвете кишечника, образование кальциевых мыл). В возникновении остеопороза при внутрипеченочном холестазе, помимо дефицита витамина D, участвуют кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны, внешние факторы (обездвиженность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы), уменьшение пролиферации остеобластов под влиянием билирубина.

Маркерами хронического холестаза являются ксантомы, отражающие задержку липидов в организме (чаще располагаются вокруг глаз, на ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине). Образованию ксантом предшествует гиперхолестеринемия на протяжении 3 мес и более Ксантомы могут подвергаться обратному развитию при снижении уровня холестерина. Разновидностью ксантом являются ксантелазмы.

При холестазе наблюдается нарушение обмена меди, способствующее процессам коллагеногенеза. У здорового человека около 80 % всасываемой меди в кишечнике экскретируется с желчью и удаляется с калом

При холестазе медь накапливается в желчи в концентрациях, близких наблюдаемым при болезни ВильсонаКоновалова. В ряде случаев может обнаруживаться пигментное роговичное кольцо Кайзера-Флейа. Медь в ткани печени накапливается в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках системы мононуклеарных фагоцитов. Локализация отложения избыточного содержания меди в клетках III или I зоны обусловлена этиологическими факторами. Кроме того, нами установлено, что избыточное отложение меди в клетках Купфера, в отличие от его накопления в паренхиматозных клетках, является прогностически неблагоприятным фактором в развитии избыточного фиброзирования в ткани печени, других органах и тканях.

У больных хроническим холестазом имеют место дегидратация, изменение деятельности сердечно-сосудистой системы. Нарушаются сосудистые реакции в ответ на артериальную гипотензию (вазоконстрикцию), наблюдаются повышенная кровоточивость, нарушение регенерации тканей, высокий риск развития сепсиса. Печеночная недостаточность присоединяется при длительности холестаза более 35 лет. В терминальной стадии развивается печеночная энцефалопатия. Длительный холестаз может осложняться образованием пигментных конкрементов в желчевыводящей системе, осложняющихся бактериальным холангитом. При формировании билиарного цирроза обнаруживаются признаки портальной гипертензии и печеночноклеточной недостаточности.

Диагностика Синдрома холестаза

В периферической крови выявляются мишеневидные эритроциты, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз. В течение 3 нед в сыворотке крови повышается содержание связанного билирубина. Биохимическими маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза и углутамилтранспептидаза, лейцинаминопептидаза и 5нуклеотидаза. При хроническом холестазе повышается уровень липидов холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеинов, в основном за счет фракции липопротеинов низкой плотности. В то же время концентрация липопротеинов высокой плотности снижена. В сыворотке повышено содержание хенодезоксихолевой, литохолевой и дезоксихолевой желчных кислот. Уровень альбуминов и глобулинов при остром холестазе не меняется. Активность АсАТ, АлАТ повышается незначительно. В моче обнаруживаются желчные пигменты, уробилин.

Морфологически печень при холестазе увеличена в размерах, зеленоватого цвета, с закругленным краем. На поздних стадиях на ее поверхности видны узлы. При световой микроскопии наблюдается 6илирубиностаз в гепатоцитах, клетках синусоидов, канальцах третьей зоны дольки. Выявляются "перистая" дистрофия гепатоцита, пенистые клетки, окруженные мононуклеарными клетками. Некроз гепатоцитов, регенерация и узловая гиперплазия на начальных этапах холестаза выражены минимально. В портальных трактах (первая зона) наблюдаются пролиферация дуктул, наличие желчных тромбов, гепатоциты превращаются в клетки желчных протоков и формируют 6азальную мембрану. Обструкции желчных протоков способствует развитие фиброза. При холестазе могут образовываться тельца Мэллори. Микроциркуляторное русло печени и ее клеточные элементы подвергаются реактивным изменениям. Наблюдается набухание клеток выстилки синусоидов, их дистрофические изменения, наличие вакуолей, содержащих компоненты желчи или их метаболиты. При электронной микроскопии изменения желчных канальцев неспецифичны и включают дилатацию, отек, утолщение и извитость, потерю микроворсинок, вакуолизацию аппарата Гольджи, гипертрофию эндоплазматического ретикулума. В печени (гепатоциты, клетки Купфера, эпителий желчных протоков) наблюдается избыточное отложение меди и металлопротеинов, липофусцина, холестерина, других липидов. Изменения в биоптате печени на ранних стадиях холестаза могут отсутствовать.

В ранние сроки холестаза печень микроскопически не изменена, в поздние - увеличивается в размерах, имеет зеленоватую окраску. Микроскопические признаки холестаза в печени - глыбки билирубина в цитоплазме гепатоцитов и комки желчи (желчные тромбы) в просветax расширенных желчных канальцев. Разрыв желчных канальцев ведет выходу желчи в межклеточное пространство с образованием "желчных озер". Морфологические признаки холестаза обычно более выражены в центральных зонах печеночной дольки. При длительных нарушениях желчевыделения эти изменения видны в интермедиарных и далее перипортальных зонах. Как уже отмечалось, выделяют три формы холестаза: внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную. В ранние сроки редко выражена та или иная форма холестаза. Внутриклеточный холестаз наблюдается при медикаментозном (аминозиновом) поражении, внутриканальцевый - при подпеченочной желтухе, смешанный - при вирусных поражениях печени. Коагуляция желчи в междольковых желчных протоках обнаруживается только в секционных препаратах.

Гидропическая и ацидофильная дистросфия в печени наблюдается уже на 7й день. В редких случаях цитоплазма гепатоцитов, расположенная вокруг тромбированных желчных канальцев, плохо воспринимающих красители, выглядит сетчатой, содержит гранулы пигмента - "перистая" дегенерация гепатоцитов. Прогрессирующая дистрофия приводит к некротическим изменениям паренхимы.

Выделяют следующие виды некроза при холестазе:

• фокальные некрозы гепатоцитов (снижена восприимчивость к окраске, исчезает ядро, гепатоциты замещаются лейкоцитами);
• некробиоз группы гепатоцитов, находящейся в состоянии "перистой" дегенерации, завершается билиарным или ретикулярным (сетчатым) некрозом;
• центролобулярный зональный некроз гепатоцитов (обычно в секционных препаратах).

Альтерация паренхимы обусловлена токсическим влиянием компонентов желчи, а также механическим давлением расширенных тромбированных желчных канальцев. Застой желчи и некробиоз гепатоцитов сопровождаются воспалительными мезенхимальноклеточными реакциями (присоединяются не ранее 10го дня застоя), затем происходят гиперплазия ретикулиновых волокон в дольке и разрастание соединительной ткани в портальном поле - начало формирования билиарного цирроза. Застой желчи также сопровождается пролиферацихолангиол. В ткани печени снижено содержание гликогена и РНК, еличено количество липидов, имеет место положительная СИК-акция гликопротеинов, белка и его активных групп, снижена акность оксидоредуктаз и увеличена КФ и ЩФ. Расширен просвет канальцев от 1 до 8 мкм, на билиарном полюсе гепатоцита отсутствуют ворсинки, или они укорочены и принимают форму баллона или пузыря. Эктоплазма преканальцевой зоны гепатоцита расширена, аппарат Гольджи увеличен в размерах, отмечается гиперплазия гладкой ЭПС. Число лизосом увеличено, они беспорядочно расположены в гепатоцитах (не только в перибилиарной зоне, но и у васкулярного полюса), а также выходят в пространство Диссе. Митохондрии имеют признаки дистрофических изменений. Место стыковки клеток в области желчных канальцев выглядит интактным. Ультраструктура измененной печени идентична при внутри и внепеченочном холестазе. Имеющиеся различия носят количественный характер: при внепеченочном холестазе они выражены более резко.

Желчные тромбы состоят из зернистых компонентов (собственно желчь) и кольцевиднопластинчатых образований свободного билирубина и имеют грубозернистую структуру, локализованную в мезосомах Связанный билирубин, имея форму мелких зерен, находится в пузырьках ЭПС, а иногда свободно лежит в цитоплазме.

Существуют различия в характере поражения внутрипеченочных желчных протоков при различных заболеваниях. Для ВГ свойственно формирование катарального и обтурирующего холангита, для ПБЦ деструктивный холангит, для подпеченочной желтухи - перихолангит.

Застой желчи в печени закономерно сопровождается пролиферацией холангиол (дуктулярная пролиферация). Пролиферирующие желчные ходы могут ничем не отличаться от обычных желчных протоков. Иногда пролиферирующие желчные протоки не имеют четкого просвета, образованы двумя рядами овальных клеток с вытянутым ядром и базофильной цитоплазмой. Значительное число протоков в портальном поле говорит об их пролиферации.

Пролиферация желчных ходов имеет приспособительнокомпенсаторное значение и направлена на коррекцию желчевыделения. При устранении причины застоя желчи дуктулярная реакция редуцируется, происходит полное восстановление портальной триады.

Результаты клинических и биохимических исследований не всегда позволяют разграничить внутри и внепеченочный холестаз. Большое значение имеет алгоритм диагностического обследования. В пользу внепеченочной механической обструкции с развитием желчной гипертензии свидетельствуют боли в брюшной полости (наблюдаются при локализации конкрементов в протоках, опухолях), пальпируемый желчный пузырь Лихорадка и ознобы могут являться симптомами холангита. Плотность и бугристость печени при пальпации отражают далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени. Алгоритм диагностического обследования предполагает в первую очередь выполнение УЗИ органов брюшной полости, позволяющее выявить характерный признак механической блокады желчных путей - надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм) При выявлении расширения протоков целесообразно проведение холангиографии. Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчных путей используется чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). В случае отсутствия признаков внепеченочной обтурации желчных протоков проводят биопсию печени Данную процедуру можно выполнять только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Выявить уровень поражения (внутри или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием. Перспективным является применение магнитнорезонансной холангиографии.

Лечение Синдрома холестаза

Особенностью диеты при холестазе является ограничение количества нейтральных жиров до 40 г/сут, включение в питательный рацион растительных жиров, маргаринов, содержащих триглицериды со средней длиной цепи (их всасывание происходит без участия желчных кислот).

Этиотропное лечение показано при установлении причинного фактора В зависимости от уровня развития внутрипеченочного холестаза показана патогенетическая терапия. При снижении проницаемости базолатеральной и/или каналикулярной мембраны, а также при ингибировании №+,К+АТФазы, других мембранных переносчиков показано использование гептрала - препарата, активное вещество которого (Sадеметионин) входит в состав тканей и жидких сред организма и участвует в реакциях трансметилирования. Гептрал обладает антидепрессивной и гепатопротективной активностью, используется в течение 2 нед по 5-10 мл (400-800 мг) в/м или в/в, а в дальнейшем по 400 мг 2-4 раза в день 1,5-2 мес. С этой же целью показаны антиоксиданты, метадоксил.

Разрушение цитоскелета гепатоцитов, нарушение везикулярного транспорта требует применения гептрала, антиоксидантов, рифампициа (300-400 мг/сут 12 нед), в основе действия которого лежит индукция микросомальных ферментов печени или ингибирование захвата лчных кислот. Рифампицин оказывает также влияние на состав кислотной микрофлоры, участвующей в метаболизме желчных кислот, являющийся также индуктором микросомальных фертов печени, применяют в дозе 50-150 мг/сут 12 нед.

Изменение состава желчных кислот, нарушение формирования мицелл желчи требует применения урсодезоксихолевой кислоты, что способствует уменьшению гидрофобных желчных кислот, предупреждая тем самым токсический эффект на мембраны гепатоцитов, эпителий билиарньгх протоков, нормализуя антигены HLA УДХК обладает желчегонным эффектом в результате холегепатической циркуляции на уровне внутрипеченочных желчных протоков - базолатеральная мембрана гепатоцита. Препарат используется по 10-15 мг/сут до разрешения холетаза, а при заболеваниях, сопровождающихся врожденным нарушены метаболизма желчных кислот, при ПБЦ, ПСХ - в течение длинного времени. При нарушении целостности каналикул (мембран, микрофиламентов, клеточных соединений) показано использование трала, кортикостероидов. Нарушение целостности эпителия просветов и их проходимости нормализуется на фоне приема гептрала, урсодезоксихолевой кислоты, метотрексата в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю.

В лечении кожного зуда доказана эффективность блокаторо-опиатных рецепторов ЦНС: налмефен по 580 мг/сут, налоксоц по 20 мг/сут в/в; блокаторов серотониновых рецепторов (ондансетрон 8 мг в/в). С целью связывания пруритогена в кишечнике используется холестирамин по 4 г до и после завтрака, 4 г после обеда и после ужина (12-16 г) от 1 мес до нескольких лет.

Хендерсон Д. - Патофизиология органов пищеварения

Маркеры холестаза

Щелочная фосфатаза содержится в печени, костях, плаценте, кишечнике, лейкоцитах. Более 80 % щелочной фосфатазы сосредоточено в печени и костях.

Щелочная фосфатаза печени связана с внешней поверхностью каналикулярной мембраны гепатоцитов. При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания щелочной фосфатазы, но степень ее увеличения значительно выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет установить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника повышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение?-глутамилтранспептидазы (?-ГТП), 5′-нуклеотидазы (5’НТ) и сывороточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на каналикулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. ?-ГТП также определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степени, в сердечной мышце. Повышение уровня?-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня?-ГТП может наблюдаться после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудорожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня?-ГТП не удается установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиарном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.

Оценка синтетической функции печени

Гепатоциты отвечают за синтез альбумина, фибриногена, протромбина, факторов V, VII, IX, Х и большинства глобулинов (исключение составляет гамма-глобулин). Определение этих белков в сыворотке крови имеет клиническое значение для оценки синтетической функции печени.

Альбумин составляет большую часть белков плазмы; печень синтезирует примерно 12 г альбумина в сутки. Нормальное содержание альбумина в плазме составляет 35-45 г/л и отражает скорость синтеза, скорость разрушения и его распределения в организме. Синтез альбумина регулируется в зависимости от изменений пищевого статуса, осмотического давления, наличия системных воспалительных процессов, приема кортикостероидов. Содержание альбумина в сыворотке не изменяется при острых вирусных гепатитах, лекарственном поражении печени, обструкции желчных путей. Более того, гипоальбуминемия характерна не только для заболеваний печени, так как может наступать при белковом голодании, хронических воспалительных процессах, энтеропатиях, сопровождающихся потерей белка, при нефротическом синдроме. Тем не менее, в оценке патологии печени уровень альбумина, составляющий менее 30 г/л, свидетельствует о хронизации заболевания.

Свертывание крови представляет собой результат каскадного комплекса ферментативных реакций. Печень ответственна за синтез 11 белковых факторов свертывания, включая фибриноген, протромбин, факторы V, VII, IX, лабильный фактор, тромбопластин, факторы X, XII, XIII. Печень также отвечает за частичное поглощение из крови этих факторов. Вследствие болезней печени свертывающая система крови часто нарушается. Она может быть оценена измерением отдельных факторов или определением взаимодействия нескольких факторов. Протромбиновое время - наиболее удобный метод оценки данных аспектов синтетической функции печени. Протромбиновое время отражает скорость превращения протромбина в тромбин, который необходим для полимеризации фибриногена в фибрин. Протромбиновое время связано факторами I, II, V, VII, X, с уровнями фибриногена и протромбина. При их дефиците оно увеличивается. Для синтеза факторов II, VII, IX, Х в печени требуется присутствие витамина К. Таким образом, увеличение протромбинового времени может наблюдаться при нарушении функции печени, дефиците витамина К, приеме антагонистов витамина К, врожденном дефиците факторов свертывания, повышенной их утилизации. Гиповитаминоз К и массивные паренхиматозные поражения печени можно дифференцировать, используя внутримышечное введение витамина К. Если протромбиновое время нормализуется или уменьшается на 30 % через 1 сут после одной внутримышечной инъекции витамина К, делается вывод, что синтетическая функция печени не нарушена, а увеличение протромбинового времени связано с гиповитаминозом К. Гиповитаминоз К может развиваться вторично при длительных обструктивных желтухах со стеатореей и дисбактериозе кишечника на фоне антибиотикотерапии. Напротив, отсутствие ответа на парентеральное введение витамина К больным с увеличенным протромбиновым временем свидетельствует о паренхиматозном поражении печени. Если гипоальбуминемия отражает хронизацию печеночной дисфункции, то увеличение протромбинового времени может служить маркером тяжести острой дисфункции печени. Например, при вирусном гепатите увеличение протромбинового времени на 5-6 с говорит о возможности молниеносного некроза печеночной ткани. Его выявление при острой дисфункции печени по протромбиновому времени возможно благодаря короткому периоду полураспада фактора VII.

Рентгенологическое исследование печени Несмотря на то, что обзорная рентгенограмма брюшной полости позволяет выявить гепатомегалию или асцит, физикальное обследование более информативно. На обзорной рентгенограмме можно обнаружить в желчных путях камни, содержащие кальций, но необходимо учитывать, что 15 % холестериновых или смешанных камней и 50 % пигментных камней рентгенонегативны.

Пероральная холецистография может быть информативна при выявлении камней в желчном пузыре. За день до исследования пациент принимает иопаноевую кислоту (холевид). Она абсорбируется в кишечнике, секретируется в желчные канальцы, концентрируется в желчном пузыре. На рентгенограмме камни выявляются в виде дефектов заполнения желчного пузыря (рис. 7-6). При этом исследовании побочными эффектами у пациента могут быть тошнота, рвота, диарея, что требует приема второй дозы. Отсутствие визуализации желчного пузыря после приема второй дозы препарата говорит о его плохой способности концентрировать желчь, что может быть при хроническом холецистите.

В настоящее время ультразвуковое исследование (УЗИ), как более простой и легко переносимый метод, практически полностью вытеснило холецистографию (рис. 7-7). УЗИ брюшной полости позволяет визуализировать желчные пути (например, расширение общего желчного протока при холедохолитиазе), печень, селезенку, поджелудочную железу, почки. УЗИ частично помогает в дифференциальной диагностике кистозных и объемных образований в печени, более чувствительно в диагностике асцита (выявляет даже 200 мл жидкости), чем физикальное обследование. Использование допплерографии позволяет оценить скорость кровотока в печеночной, портальной и селезеночной венах и применяется для диагностики печеночных портальных или селезеночных тромбозов (синдром Бадда-Киари).

(Иллюстрация удалена) Рис.7-6. Пероральная холецистография. На холецистограмме камни желчного пузыря выглядят в виде дефекта заполнения Радиоизотопное сканирование печени проводится путем введения специальных изотопов, селективно поглощаемых печенью. При сканировании применяют коллоидную серу, меченную технецием (99mТе), которая захватывается клетками Купфера. Изменения структуры печени в виде метастазов или абсцессов воспринимаются как участки сниженного захвата - «холодные» очаги (рис. 7-8). При диффузных гепатоцеллюлярных заболеваниях (гепатит, жировой гепатоз или цирроз) отмечается неравномерный захват, так называемый коллоидный сдвиг, при котором мезенхимальное вещество селезенки и костного мозга поглощает меченное изотопом вещество интенсивнее, чем печень. Меченные технецием (99mТс) эритроциты используются для выявления гемангиом печени. Свойство галлия-67 (67Ga3+) накапливаться в опухолевых и воспалительных клетках печени в больших количествах, чем в нормальных, может быть использовано для диагностики карцином и абсцессов в печени. Для гепатобилиарной сцинтиграфии печени также используют иминодиуксусную кислоту, меченную 99mТc, с помощью которой оценивают скорость печеночной и билиарной секреции. Отсутствие визуализации желчного пузыря при проведении замедленного сканирования может помочь в диагностике острого калькулезного и некалькулезного холецистита.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-7. Ультрасонография камней желчного пузыря, расположенных пристеночно и дающих «тень» или «дорожку» при сканировании (Иллюстрация удалена) Рис. 7-8. Сканирование печени с помощью изотопа 99mТc, при котором в правой доле печени выявляется аденома в виде «холодного очага» Компьютерная томография позволяет визуализировать контуры и структуру внутренних органов на серийных снимках-срезах (рис. 7-9).

Рис. 7-9. Компьютерная томография гемангиомы печени. (А) - периферическая локализация тени гемангиомы. (В) - центральное усиление тени на более позднем снимке (Иллюстрация удалена) Прямое введение контрастных веществ в билиарную систему может быть осуществлено при помощи так называемой эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (РХПГ) (рис. 7-10) или при помощи чреcкожной транспеченочной холангиографии. РХПГ приоритетна в диагностике патологии дистальной части билиарного тракта, особенно перед выполнением операции сфинктеротомии, а также в случаях присутствия признаков асцита или коагулопатии. Чрескожная транспеченочная холангиография может быть использована в оценке проксимальной локализации патологии билиарной системы или в случаях анатомического нарушения в гастродуоденальном отделе желудочно-кишечного тракта. Оба способа важны в диагностике обструктивной желтухи.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-10. При чрескожной холецистопанкреатографии выявляются камни в желчных протоках и дилатация протоков Биопсия печени Чрескожная биопсия печени очень важна для предварительного диагноза патологии печени, а также для анализа хронического изменения биохимизма печени (более 6 мес). Эта методика также используется в неясных случаях выявления у больных гепатомегалии, при подозрении на системное заболевание, саркоидоз, туберкулез, при лихорадке неясного происхождения, при подозрении на первичную или метастатическую карциному печени. Серьезными противопоказаниями для проведения чрескожной биопсии печени являются нарушения свертывания крови, асцит, подозрение на гемангиому, эхинококкоз печени.

Клинические корреляции

Болезни печени классифицируются по трем основным группам: гепатоцеллюлярные, инфильтративные, холестатические. Эти заболевания могут быть иммунного и неиммунного генеза. В зависимости от мишени, на которую направлен иммунный ответ, результатом иммунных нарушений может быть повреждение гепатоцитов (чаще первично поражается мембрана гепатоцитов, например при вирусном или аутоиммунном гепатитах). Может развиваться картина холестаза, когда в процесс предпочтительно вовлекаются желчные протоки, например при первичном билиарном циррозе печени, или инфильтративный вариант патологии, когда преобладает гранулематозное поражение. Определению состояния пациентов с подозрением на патологию печени помогают лабораторные тесты, имеющие различную диагностическую ценность. Обычно при диагностике заболеваний печени определяют следующие лабораторные показатели:

1) активность сывороточных аминотрансфераз; 2) щелочная фосфатаза; 3) общий и прямой билирубин сыворотки; 4) общий белок сыворотки с определением альбумина и глобулиновых фракций; 5) протромбиновое время.

Примеры наиболее часто встречающихся изменений этих показателей при различной гепатобилиарной патологии печени представлены в табл. 7-4.

Таблица 7-4. биохимические тесты, выполняемые ПРИ ГЕПАТОБИЛИАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Некроз клеток печени

Увеличено, зависит от содержания витамина К

Снижен при хронических нарушениях

0 - норма; + до +++ - степень увеличения

При дальнейшем лабораторном обследовании большинству больных с формированием хронического (длящегося более 6 мес) гепатита проводят (как минимум) следующие тесты:

1) электрофорез белков сыворотки; 2) уровень ферритина в сыворотке; 3) антинуклеарные антитела; 4) церулоплазмин сыворотки; 5) серологическое исследование маркеров вирусного гепатита В; 6) серологическое исследование маркеров вирусного гепатита С.

Эффективность такого скрининга может быть улучшена, если использовать данные табл. 7-5. В следующем разделе освещаются некоторые частные заболевания печени.

Таблица 7-5. диагностика гепатобилиарных нарушений

Тип повреждения печени

Необходимые лабораторные исследования

Серологические (антитела к вирусам)

Аутоиммунный хронический активный гепатит

Антитела к гладкомышечным клеткам

Уровень ферритина сыворотки

Первичный билиарный цирроз

Заболевания с гепатоцеллюлярными повреждениями Вирусные гепатиты Вирусные гепатиты - это общий термин, который имеет отношение к воспалительным процессам в печени, вызванным различными вирусами. Эти вирусы включают вирус гепатита A (HAV), вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита дельта (HDV) и вирус гепатита Е (HEV) (табл. 7-6). Клинические проявления вирусного гепатита весьма вариабельны: от асимптомного течения до ярко выраженной печеночной недостаточности (фульминантная форма). В наиболее легкой форме гепатит протекает либо бессимптомно, либо с грип-позоподобными симптомами, а заболевание идентифицируется только оценкой уровня трансаминаз. Желтуха при вирусном гепатите обычно следует за продромальным периодом, который длится от нескольких дней до нескольких недель, а больные в этом периоде обычно жалуются на слабость, анорексию, тошноту, головные боли, дискомфорт в правом подреберье, субфебрильную температуру. В желтушном периоде пальпируется гладкий, плотный край печени.

Гепатит А - как правило, легко протекающая, самоизлечивающаяся фульминантная форма заболевания, при которой печеночная недостаточность развивается редко, а перехода в хроническую форму не бывает. Передается фекально-оральным путем и имеет инкубационный период до 30 дней. Серологическая идентификация гепатита А включает определение вирус-специфичных антител, представленных IgM (анти-HAV IgM), что способствует диагностике острой или затяжной инфицированности вирусом гепатита А. Больной становится серопозитивным с появлением клинической симптоматики и всегда серопозитивен при наличии желтухи (рис. 7-11). Этот маркер обнаруживается в крови до 120 дней на протяжении всего периода болезни. Вирус-специфичные антитела IgG к гепатиту А не имеют диагностического значения, т. к. появляются на поздних стадиях болезни и определяются в крови в течение нескольких лет после выздоровления.

Гепатит В может быть как острым, так и хроническим заболеванием. Заражение происходит парентеральным путем: при внутривенном введении лекарств, переливании крови, через предметы личной гигиены, а также половым путем. Средний инкубационный период составляет 10 нед. Примерно у 2 % заболевших развивается острая печеночная недостаточность, у 5-10 % заболевание прогрессирует до хронического гепатита. Хронизация гепатита определяется при обнаружении в крови поверхностного антигена (HBsAg) продолжительностью более 6 мес (рис. 7-12). Хронизация гепатита В зависит от возраста больного ко времени инфицирования и состояния его иммунной системы. Хронический гепатит является основным фактором риска для развития гепатоцеллюлярной карциномы. Существует ряд серологических маркеров, помогающих обосновывать диагноз инфицированности вирусом гепатита В, при этом HBsAg сыворотки крови является основным маркером. Появление HBsAg в крови предшествует повышению уровня трансаминаз, а персистенция антигена сохраняется в течение 1 -3 мес при острой инфекции гепатита (рис. 7-13), но примерно у 10 % больных вообще не определяется. Антитела к ядерному антигену (НВсАb) появляются через 2-4 нед вслед за появлением HBsAg.

Между исчезновением HBsAg и появлением специфичных антител к HBsAg (HBsAb) проходит от 3 до 5 мес при острой, самостоятельно купирующейся инфекции, но только НВсАb являются серологическими маркерами, доказывающими перенесенную недавнюю острую инфекцию HBV. ДНК вируса гепатита В (HBV-DNA) и антиген вируса HBcAg могут быть обнаружены в сыворотке при остром гепатите В. Однако эти маркеры используются в оценке хронической инфекции, когда требуются сопоставления с течением репликации и активности вируса.

(Иллюстрация удалена) Рис. 7-11. Схема наблюдаемых вариантов сероиммунологических показателей в периоды течения типичной вирусной инфекции гепатита А. В ряде случаев антитела анти-HAV класса IgM могут долго персистировать. Выделение с калом HAV может определяться кратковременно. (По: Schift L., Schiff E. R., eds. Diseases of the Liver. 6th ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1987:465.) Таблица 7-6. основы дифференциального диагноза вирусных гепатитов

Маркеры гепатита А

Маркеры гепатита В

Маркеры гепатита С

Маркеры гепатита D

Маркеры гепатита Е

Пик повышения АлАТ при остром процессе

Молниеносная печеночная недостаточность

5 % при коинфекции% при суперинфекции

2%-20 % при беременности

5-10% -90 % у новорожденных

2-5 % при коинфекции% при суперинфекции

Маркеры холестаза;

Клинические лабораторные тесты включают определение активности: АсАТ (аспартатаминотрансферазы); АлАТ (аланинаминотрансферазы); g-ГТП (гамма­глутамилтранспептидазы); ЛДГ (лактатдегидрогеназы); щелочной фосфатазы.

Результаты этих тестов отражают функциональную способность печени, по­этому могут быть использованы в качестве маркеров повреждения печени.

Маркеры повреждения гепатоцитов

Ферменты АсАТ и АлАТ встречаются в клетках различных тканей, причем наибольшая активность АсАТ - в печени, в сердечной и скелетной мускулатуре, в почках. АлАТ находится в основном в цитоплазме клеток печени и, в меньшей сте­пени, в мышечных клетках. Следовательно, содержание этих ферментов в сыво­ротке может быть повышено не только при заболеваниях, ассоциированных с по­вреждением печени, но и при эндокардитах, инфаркте миокарда, мышечно-скелет­ных травмах. В случаях, когда причиной повышения содержания ферментов в кро­ви являются заболевания печени, степень этого повышения позволяет ограничить круг заболеваний для дифференциальной диагностики. Например, наибольшее по­вышение содержания ферментов наблюдается при токсическом, лекарственном, ви­русном и/или ишемическом гепатитах. Степень ферментемии пропорциональна выраженности острого повреждения печени. Увеличение уровня трансаминаз ред­ко превышаетME в случаях острого некроза печени при отравлении ацета­минофеном или при ишемическом гепатите. Обычно уровень содержания фермен­тов колеблется от 500 доME, причем преобладание фермента АлАТ над фер­ментом АсАТ свидетельствует в пользу вирусного гепатита. Соотношение АсАТ/АлАТ меньше 1.0 типично для вирусного гепатита, как острого, так и хрони­ческого, а также для внепеченочной обструкции желчных путей. Напротив, увели­чение уровня ферментов до 300 ME и соотношение АсАТ/АлАТ больше 2.0 свиде­тельствуют об алкогольном гепатите.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) содержится в сердечной и скелетной мышцах, в печени, в легких и в клетках крови. Несмотря на то, что определение содержания ЛДГ включено в диагностический минимум, этот показатель недостаточно специ­фичен. Небольшое повышение содержания ЛДГ более типично для гепатоцеллю­лярных заболеваний и менее - для холестатических. Изофермент ЛДГз содержит­ся в печени. Инфаркт миокарда, гемолиз являются примерами повышения ЛДГ внепеченочного происхождения.

Щелочная фосфатаза содержится в печени, костях, плаценте, кишечнике, лей­коцитах. Более 80 % щелочной фосфатазы сосредоточено в печени и костях. Ще­лочная фосфатаза печени связана с внешней поверхностью каналикулярной мемб­раны гепатоцитов. При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания щелочной фосфатазы, но степень ее увеличения значитель­но выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет ус­тановить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника по­вышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение g-глутамилтранспептидазы (g-ГТП), 5′-нуклеотидазы (5’НТ) и сыво­роточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на ка­наликулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. g-ГТП так­же определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степе­ни, в сердечной мышце. Повышение уровня g-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня g-ГТП может наблюдать­ся после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудо­рожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня g-ГТП не уда­ется установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиар­ном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.

/ 2-ой семестр детпропед / гастро / синдромы- заболевания печени

Основные лабораторные синдромы при заболеваниях печени

Желтухой называется окрашивание кожи и слизистых оболочек в желтый цвет, обусловленное повышением уровня сывороточного билирубина до 50 мкмоль/л (2,5 мг %) и выше. Окрашивание в желтый цвет склер (субиктеричность)

выявляется при уровне билирубина сыворотки крови более 36 мкмоль/л (1,8 мг %). В основе любой желтухи лежит нарушение обмена билирубина.

Патогенетическая классификация желтух. Предпеченочная желтуха:

вследствие нарушения связывания билирубина с альбумином. Печеночная желтуха:

A. Вследствие нарушения транспорта:

вследствие нарушения захвата билирубина гепатоцитами;

вследствие нарушения внутриклеточного транспорта. Б. Вследствие нарушения конъюгации:

B. Вследствие нарушения экскреции. Постпеченочная желтуха:

Предпеченочная (надпеченочная) желтуха обусловлена повышенным образованием билирубина, превышающим способность печени к его конъюгации, как правило, вследствие гемолиза. В крови повышается концентрация непрямого (неконъюгированного) билирубина, в моче и кале - стеркобилиногена. Эта форма желтухи обычно сопровождается анемией, ретикулоцитозом, при хроническом гемолизе - образованием желчных конкрементов.

Печеночная желтуха, вызванная нарушением захвата и/или конъюгации билирубина, проявляется изолированным повышением уровня непрямого билирубина, как, например, при синдроме Жильбера. Нарушения выведения билирубина обусловливают повышение в крови содержания его прямой (конъюгированной) фракции и появление ее в моче наряду с уробилиногеном. Эти нарушения могут быть вызваны изменением проницаемости гепатоцитов, деструкцией и закупоркой желчных канальцев, что ведет к регургитации компонентов желчи в синусоиды.

Постпеченочная (подпеченочная) желтуха развивается вследствие образования препятствия оттоку желчи, локализующегося во внепеченочных (конкремент, опухоль) или крупных внутрипеченочных (первичный склерозирующий холангит) протоках. В крови и моче значительно повышается уровень прямого билирубина, кал обесцвечивается в результате нарушения ‘ поступления в кишку билирубина и образования стеркобилиногена.

Под холестазом понимают нарушение выделения желчи или отдельных ее компонентов.

Различные формы холестаза можно классифицировать следующим образом. По характеру течения:

По наличию или отсутствию желтухи:

По наличию или отсутствию цитолиза:

По механизму развития:

Патогенез холестаза многообразен и включает нарушение образования желчных кислот из холестерина, повышение проницаемости желчных канальцев, усиленную анаболическую активность гепатоцитов, иммунное повреждение желчных протоков, обструкцию просвета или внешнее сдавливание крупных желчных протоков.

Дифференциальный диагноз различных форм холестаза обусловливает необходимость применения комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования, в том числе методов визуализации желчевыводящих путей.

Основные ферменты - маркеры холестаза

Щелочная фосфатаза (ЩФ) печени являются одним из изоферментов ТИФ, который входит в состав мембраны печеночных канальцев. Другими источниками ЩФ служат костная ткань, тонкая кишка, почки, плацента. Повышение содержания ЩФ отражает, вероятнее всего, ускоренный синтез фермента, а не увеличение проницаемости мембран клеток каналикулярного эпителия или неспособность удалить уже находящийся в циркуляции фермент. Изолированное повышение уровня ЩФ может свидетельствовать об инфильтративном поражении печени (злокачественная опухоль, абсцесс, гранулема). Очень высокий уровень ЩФ обычно наблюдается при обструкции билиарного тракта, склерозирующем холангите, первичном билиарном циррозе. Умеренное повышение нередко наблюдается при гепатитах и циррозах печени различной этиологии. Печеночное происхождение ЩФ косвенно подтверждается одновременным обнаружением повышенных показателей других ферментов холестаза.

у-Глутамилтрансфераза (ГГТ; у-глютамилтранспетидаза) является чувствительным, но не специфическим индикатором гепатобилиарных заболеваний. Уровень ГГТ может повышаться при ряде других патологических состояний -почечной недостаточности, инфаркте миокарда, панкреатите, сахарном диабете. Выработку ГГТ индуцирует алкоголь. Для холестаза характерно одновременное повышение уровня ЩФ.

5′-Нуклеотидаза присутствует в печени и других органах; повышение уровня этого фермента в крови обусловлено выходом его из гепатобилиарных структур под влиянием детергентного действия желчных кислот на плазматические мембраны. Определение 5′-нуклеотидазы целесообразно в педиатрической практике, когда необходимо дифференцировать физиологическое повышение уровня ЩФ от такового при нарушениях функции печени.

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения структуры клеток печени и главным его фактором является нарушение целостности мембран гепатоцитов. Цитолитический синдром отражает повышение концентрации трансфераз (трансаминаз), а также билирубина в сыворотке крови.

Аспартатаминотрансфераза (АсАТ; глутаматоксалоататтрансаминаза) локализуется в цитозоле и митохондриях гепатоцитов, скелетных мышц, почек, сердца, мозга и поджелудочной железы, аланинаминотрансфераза (АлАТ; глутаматпируваттрансаминаза) - преимущественно в цитозоле гепатоцитов. В связи с этим АлАТ является более чувствительным и специфичным (и часто первым)

маркером повреждения клеток печени. Вместе с тем преобладающее увеличение концентрации АсАТ характерно для алкогольного поражения печени, особенно при сочетании со значительным повышением уровня ГГТ.

Степень повышения активности трансаминаз обычно связана с объемом или выраженностью поражения печени, однако не может служить фактором, определяющим прогноз заболевания. Увеличенная активность трансаминаз, регистрируемая на протяжении 6 мес. и более, служит признаком хронического гепатита.

Максимальные уровни трансаминаз наблюдается у пациентов с острым вирусным и лекарственным гепатитом и особенно при ишемической гепатопатии и фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности - враз превышающие норму. Значительный рост активности трансаминаз может отмечаться при остром холецистите. Снижение уровня ферментов цитолиза наблюдается на терминальной стадии заболевания печени.

Большинство острых и хронических болезней печени сопровождаются разнообразными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета.

Гуморальные иммунные реакции находят свое отражение в повышении концентрации сывороточных у-глобулинов, иммуноглобулинов классов А, М, G, образовании противоорганных антител. Гипергаммаглобулинемия при хроническом гепатите имеет черты поликлональной, однако при этом преобладает выработка иммуноглобулинов того или иного класса в зависимости от патогенетических особенностей заболевания. Так, для хронических вирусного и аутоиммунного гепатитов характерно преимущественное повышение уровня IgG, для алкогольного поражения - IgA.

В число противоорганных антител, имеющих значение для диагностики аутоиммунных заболеваний печени, входят антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышечным клеткам (SMA), антитела (АМА), антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R).

Большинство гепатологов считают возможным включение положительных результатов исследования аутоантител в диагностический алгоритм, если их обнаруживают в разведении 1:80 и более.

Клеточные иммунные реакции проявляются изменением нормального соотношения субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, количества клеток, несущих те или иные поверхностные мембранные маркеры, а также сывороточных концентраций провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, отражающих функциональную активность клеток иммунной системы. Клиническое значение определения маркеров клеточного иммунитета ограничено сложностью и высокой стоимостью методов исследования, а также лабильностью и низкой специфичностью соответствующих показателей.

Нарушение синтетической функции печени отражают снижение сывороточных концентраций альбумина, протромбина и других факторов свертывания крови, холинэстеразы, холестерина. Снижение обезвреживающей функции сопровождается увеличением концентрации сывороточного аммиака, ароматических аминокислот, фенолов, которые в определенной степени коррелируют с выраженностью печеночной энцефалопатии.

Гипоальбуминемия часто сочетается с асцитом и увеличением экстраваскулярного содержания альбумина наряду со снижением его концентрации в сыворотке крови. При циррозе выраженность гипоальбуминемии коррелирует с его тяжестью; при острых заболеваниях печени это состояние наблюдается значительно реже. Снижение концентрации альбумина в сыворотке крови может сопровождать также болезни почек с нефротическим синдромом, мочевыводящих путей, пищеварительного тракта.

Среди факторов свертывания крови, которые синтезируются в основном печенью, в клинической практике обычно определяют протромбиновый индекс и протромбиное время (фактор II). Вместе с тем первоначально происходит снижение уровня фактора VII вследствие его наиболее короткого периода полужизни, затем -факторов X и IX. Синтез фактора V не зависит от содержания витамина К, поэтому его определение позволяет дифференцировать дефицит витамина К от печеночной недостаточности при снижении протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени.

Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

Диагностика и лечение при синдроме холестаза

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться синдромом холестаза – уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться синдромом холестаза – уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев или лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Холестаз разделяют на вне- и внутрипеченочный, острый и хронический, желтушный и безжелтушный. Внепеченочный холестаз возникает при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока. Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым). В одних случаях этиологические факторы поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других – нет (первичный билиарный цирроз – ПБЦ, первичный склерозирующий холангит – ПСХ). При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз Х) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.

При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии синдрома холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия болеесм вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).

Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Основным звеном в развитии некроза гепатоцитов считают повреждение желчными кислотами мембран митохондрий, что уменьшает синтез АТФ в клетке, повышает внутриклеточную концентрацию кальция, стимулирует кальцийзависимые гидролазы, повреждающие цитоскелет гепатоцита.

С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов – запрограммированную смерть клетки (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых ядерных протеаз, эндонуклеаз и деградацией ДНК), а также не наблюдаемую в норме экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которые могут быть факторами развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.

Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (> 80%) и не являются ранними признаками заболевания. Зуд значительно ухудшает качество жизни пациентов, природа его окончательно не выяснена. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены), синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывают с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. В то же время прямой корреляции между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке крови выявить не удается.

Маркеры хронического холестаза – ксантомы (плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине), отражающие задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, рубцовых изменений кожи.

Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудения, дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи.

Длительный холестаз осложняется образованием камней в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическую триаду составляют боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, желтуха).

Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными, при длительной холестатической желтухе (3-5 лет) развивается печеночно-клеточная недостаточность.

Маркеры холестаза – щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза – ГГТ (усиление синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.

При хроническом холестазе повышается уровень липидов (не постоянно): холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов, в основном за счет фракций низкой плотности. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.

Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза, в то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой – более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите).

В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ-сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В 12). В редких случаях уровень ГГТ остается нормальным.

Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, которое позволяет выявить характерный признак механической блокады желчных путей – надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм). При выявлении расширения протоков показана холангиография.

Процедура выбора – эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используют чрескожную чреспеченочную холангиографию (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография в диагностике холестаза неинформативна.

При отсутствии ультразвуковых признаков расширения желчных протоков дальнейшее обследование определяется клиническими данными.

При подозрении на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит) выполняют ЭРХГ, при отсутствии изменений возможно проведение биопсии печени.

При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз помогает биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, обязательна ЭРХГ.

Биопсия печени может быть выполнена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (НIDA). Перспективно применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.

Диетические ограничения включают уменьшение животных жиров в диете (при наличии стеатореи), употребление маргаринов, содержащих триглицериды со средней длиной цепи (их всасывание происходит без участия желчных кислот). При развитии гиповитаминозов необходима заместительная терапия витаминами перорально или парентерально. При невозможности определения уровня витаминов в сыворотке лечение назначают эмпирически, особенно при желтухе.

Средство выбора при необструктивном холестазе во многих случаях – урсодеоксихоловая кислота (УДХК) – безопасность применения которой и эффективность в отношении клинических и лабораторных симптомов холестаза доказаны. УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся в кишечнике и печени, составляющую 0,1-5% от общего пула желчных кислот. Препарат нетоксичен вследствие гидрофильности молекулы. При лечении УДХК происходит смещение пропорций составных частей желчи в сторону резкого преобладания УДХК над остальными желчными кислотами. УДХК вытесняет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции (путем конкурентного ингибирования всасывания в подвздошной кишке), предупреждая их повреждающее действие на мембраны. Кроме того, УДХК способна встраиваться в мембраны гепатоцитов, оказывая цитопротективное действие (это показано в экспериментах на изолированных мембранах гепатоцитов, эритроцитов, клеток слизистой желудка), уменьшая продукцию на поверхности гепатоцитов антигенов HLA I класса, предотвращая развитие аутоиммунных реакций (иммуномодулирующее действие). УДХК оказывает желчегонное действие вследствие холегепатического шунта. Оптимальная доза УДХК составляетмг/кг в сутки. Препарат принимают длительно (постоянно).

Для лечения зуда кожи используют фенобарбитал, холестирамин, колестипол, при рефрактерном зуде – плазмаферез, фототерапию (ультрафиолетовое облучение).

2. Лейшнер У. Новые аспекты терапии с использованием уросодезоксихолевой кислоты // Сучасна гастроентерологія. – № 3 (17). – 2004. – С. 60-61.

3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Практическое руководство // Пер. с англ. под ред. З.Г. Апросиной и Н.А. Мухина. – М.: ГЭО-ТАР. – Медицина, 1999. – 864 с.

4. Широкова Е. Н. Первичный билиарный цирроз: естественное течение, диагностика и лечение // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2002. – № 3. – С. 2-7.

5. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. и др. Внутрипеченочный холестаз – от патогенеза к лечению // Практикующий врач. – 1998. – № 13. – С. 20-23.

6. Урсосан – новые возможности в лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей: Сб. статей / Под ред. М.Х. Турьянова. – Российская медицинская академия последипломного образования, 2001.

Определение
Холестаз (cholestasis) - это клинический синдром, характеризующийся нарушением образования, секреции и выведения компонентов желчи, начиная от гепатоцита и первичных желчных канальцев и кончая их поступлением в двенадцатиперстную кишку по внепеченочным желчным протокам. Холестаз нельзя отождествлять с желтухой, так как он может протекать как с желтухой, так и без нее.

Краткие анатомо-физиологические сведения о желчеобразовании и желчевыведении
Желчь (bilis, fеl) образуется в печени непрерывно в количестве 600-1200 мл/сут (11 мл/кг массы тела в сутки), а поступает в двенадцатиперстную кишку в основном только во время пищеварения. Вне пищеварения желчь депонируется в желчном пузыре, где концентрируется в 5-10 раз.

Желчь представляет собой коллоидный раствор, в состав которого входят: желчные кислоты и их соли, холестерин, фосфолипиды, связанный билирубин, белки, электролиты и вода.

Первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) образуются в гепатоцитах, а вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая и литохолевая) - в толстой кишке. Помимо первичных и вторичных желчных кислот, в гепатоцитах и отчасти в кишечнике синтезируются в небольшом количестве третичные желчные кислоты (0,1-5% от общего пула желчные кислоты): урсодезокси-холевая и сульфолитохолевая, отличающиеся высокой гидрофильностью и липофобностью, отсутствием токсических свойств. Обратное всасывание желчных кислот (до 80-90%) происходит в дистальных отделах подвздошной кишки, откуда они по воротной вене возвращаются в печень (печеночно-кишечная циркуляция желчных кислот), а 10-20% поступает в толстую кишку, где метаболизируется под влиянием ферментов кишечной микрофлоры.

В гепатоцитах желчных кислот соединяются с аминокислотами таурином (20%) и глицином (80%), образуя конъюгаты (парные соединения), или соли желчных кислот.

Свободный билирубин при участии фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы соединяется с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты, превращаясь в связанный (конъюгированный) билирубин. Холестаз синтезируется из ацетил-КоА при участии фермента ГМГ-КоА-редуктазы и присутствует в желчи в свободной (неэстерифицированной) форме. Синтез фосфолипидов происходит в митохондриях и регулируется желчные кислоты. Белки желчи синтезируются из свободных аминокислот; содержат гликопротеины, плазменные белки и иммуноглобулины. Из неорганических веществ в желчи присутствуют соли кальция, натрия, калия и хлориды.

Формирование желчи происходит в 3 этапа:
1) захват компонентов желчи из крови в синусоидах печени и их перенос (транслокация) в гепатоцит;
2) метаболизм и синтез новых ингредиентов желчи (связанного билирубина, конъюгатов желчных кислот и др.) и их транзит в цитоплазме гепатоцита от синусоидального к билиарному полюсу гепатоцита;
3) секреция компонентов желчи из гепатоцита в желчные канальцы (canaliculus).

Цитоплазматическая мембрана гепатоцита состоит из трех самостоятельных доменов: синусоидального, латерального и канальцевого, которые отличаются друг от друга липидным и белковым составом цитоплазматических мембран и функциональным предназначением.

На синусоидальной мембране гепатоцита локализованы ферменты и белки-транспортеры; латеральная мембрана обеспечивает межклеточные взаимодействия, а канальцевая (каналикулярная) содержит ферменты и транспортные системы, которые осуществляют перенос желчных кислот, других органических анионов и катионов из гепатоцита в желчные канальцы.

Стенки синусоидов обладают подвижным цитоскелетом; они выстланы эпителиальными клетками и выполняют роль своеобразного «сита», через которое фильтруются макромолекулы различного состава. К эндотелиоцитам синусоидов прикрепляются ямочные клетки, снабженные микроворсинками.

Аппарат желчеобразования и желчевыведения в гепатоцитах включает в себя (помимо транспортных белков-переносчиков) органеллы: тетраплоидное ядро и 1-2 ядрышка; митохондрии с двойной мембраной; шероховатую и гладкую эндоплазматическую сеть; аппарат Гольджи и цитоске-лет печеночных клеток. Микросомы, микротельца и аппарат Гольджи, расположенные в цитоплазме гепатоцитов, аккумулируют вещества, предназначенные для экскреции или для метаболических процессов.

Цитоскелет гепатоцита состоит из системы микротрубочек, содержащих актин, и микрофиламентов, ответственных за продвижение желчи и целостность желчных канальцев. Канальцевая мембрана гепатоцита имеет множество микроворсинок, обеспечивающих активную секрецию желчи в желчные канальцы. Шероховатая (зернистая) эндоплазматическая сеть содержит рибосомы, - в них синтезируются альбумины, ферменты, факторы свертывания крови, а также триглицериды (из свободных жирных кислот), которые выделяются в виде липопротеидных комплексов в желчные канальцы путем экзоцитоза. В гладкой эндоплазматической сети имеются тубулы, везикулы и микросомы, где синтезируются холестаз, связанный билирубин и первичные желчные кислоты, обеспечивается конъюгация желчных кислот с таурином и глицином, а также происходит обезвреживание токсинов, лекарств и т. п. Лизосомы представляют собой плотные тельца, прилежащие к желчным канальцам, в которых содержатся гидролитические ферменты, откладываются ферритин, липофусцин и медь. Аппарат (комплекс) Гольджи состоит из цистерн и везикул и служит своеобразным «складом» для веществ, подлежащих экскреции в желчь. Звездчатые клетки (липосомы, или клетки Ито) находятся в пространстве Диссе и вырабатывают протеинкиназы; содержат актин и миозин, которые сокращаются под влиянием эндотелина-1 и вещества Р. В клетках Купфера находятся вакуоли и лизосомы; они «поглощают» состарившиеся клетки, бактерии, вирусы, опухолевые клетки, эндотоксины и в ответ вырабатывают интерлейкины, ФНОа и т.п., а также секретируют простагландины.

В транспорте желчные кислоты участвуют цитозольные белки, фермент глутатион-трансфераза, эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. На определенном этапе в этот процесс включается везикулярный транспорт, обеспечивающий перемещение белков жидкой фазы, лигандов (IgA) и липопротеинов низкой плотности.

Канальцевая секреция происходит на эндоплазматической мембране гепатоцита, где локализованы ферменты и транспортные АТФ-зависимые белки семейства Р-гликопротеидов. Они перемещают молекулы веществ, входящих в состав желчи, в желчные канальцы против концентрационного градиента. Связанный билирубин и глутатион-конъюгаты переносятся в канальцы при помощи транспортных белков для органических анионов, а желчные кислоты - канальцевыми белками-переносчиками. Фракция желчи, независимая от желчных кислот, транспортируется путем канальцевой секреции бикарбонатов при участии глутатиона.

В регуляции секреции желчи участвуют цАМФ и протеинкиназа-С. Пассаж желчи по канальцам обеспечивают микрофиламенты, а дуктулярная секреция желчи стимулируется секретином. Давление в желчных протоках поддерживается на уровне 15-25 мм вод.ст.

Классификация холестаза
По локализации различают:
- внутрипеченочный холестаз, который, в свою очередь, подразделяется на:

Внутридольковый (интралобулярный) холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепатоцеллюлярный) или желчных канальцев (каналикулярный);
междольковый (экстралобулярный, или дуктулярный) холестаз, развивающийся в связи с деструкцией или сокращением числа (исчезновением) междольковых желчных протоков (дуктул);
- внепеченочный холестаз, возникающий в результате механического препятствия (обструкции) оттоку желчи в двенадцатиперстной кишке по крупным (магистральным) внепеченочным желчным протокам;
- сочетанный (внутри- и внепеченочный) холестаз.

По патогенезу выделяют:
- парциальный холестаз, когда уменьшается объем секретируемой желчи;
- диссоциированный холестаз, при котором наблюдается задержка не всей желчи, а преимущественно ее отдельных компонентов (связанного билирубина или желчные кислоты).

По течению различают:
- острый холестаз;
- хронический холестаз.

По клиническим особенностям разграничивают:
- внутри- и внепеченочный холестаз, протекающий с желтухой;
- безжелтушный внутрипеченочный холестаз.

Этиология
Этиологическими факторами внутрипеченочного холестаза являются различные патологические процессы в печени, развивающиеся на участке от микросом гепатоцита до крупных внутрипеченочных желчных протоков, которые вызывают повреждение гепатоцитов и холангиоцитов, их органелл и ферментных систем:
инфекционные агенты (вирусы гепатитов В, С, D и др.; цитомега-ловирус; вирус Эпштейна-Барр и др.);
алкоголь;
токсины (хлорированные углеводороды; бензол; металлы и металлоиды и др.);
гепатотропные лекарства (анаболические стероиды, парацетамол, галотан, половые гормоны и др.);
генетические (наследственные) дефекты (болезнь Байлера; доброкачественный возвратный внутрипеченочный семейный холестаз; муковисцидоз и др.);
аутоиммунные патологические процессы.

В этиологии внепеченочного холестаза ведущая роль принадлежит механическим препятствиям поступлению желчи в двенадцатиперстной кишке по внепеченочным желчным протокам (их обструкции):
ущемлению желчного камня в общем желчном протоке или в ампуле большого дуоденального сосочка;
доброкачественной стриктуре холедоха;
папиллостенозу и раку большого дуоденального сосочка;
псевдотуморозному («головочному») хроническому панкреатиту и раку головки поджелудочной железы;
юкстапапиллярному дивертикулу двенадцатиперстной кишки и др.

Патогенез
В патогенезе внутрипеченочного холестаза имеют значение:
нарушения функций синусоидальной, латеральной и канальцевой мембран гепатоцитов с уменьшением фракции желчи, зависящей от содержания желчных кислот;
ингибирование канальцевой АТФазы;
нарушения тока фракции желчи, независимой от желчных кислот.

Ведущее значение в патогенезе внутрипеченочного холестаза принадлежит нарушению состава и текучести клеточных мембран, возникающими при изменении соотношения, что приводит к снижению активности ферменто, белков-переносчиков и рецепторного аппарата. Одновременно повышается проницаемость плотных контактов между клетками, появляются их разрывы; повреждаются цитоскелет гепатоцита и микрофиламенты; нарушается целостность канальце-вой мембраны; исчезают микроворсинки на апикальной поверхности печеночных клеток. В результате этих повреждений нарушаются везикулярный транспорт и экскреция желчных кислот, происходит накопление их токсических (гидрофобных и липофильных) форм (особенно литохолевой кислоты). Токсические желчные кислоты (хенодезоксихолевая, литохолевая и дезоксихолевая) вызывают некроз гепатоцитов и повреждение мембран митохондрий; угнетают синтез АТФ; повышают содержание цитозольного кальция и меди в ткани печени; разрушают цитоскелет гепатоцита; стимулируют образование кальций-зависимых гидролаз. В конечном счете происходит деструкция протокового эпителия и накопление свободных радикалов, «запускающих» активацию каспаз и нарастание апоптоза (запрограммированного клеточного суицида) протокового эпителия.

Развитие и прогрессирование холестаза вызывает повышение давления в системе внутрипеченочных желчных канальцев и обратный ток желчи с рефлюксом (регургитацией) желчи в синусоиды печени и возникновение холемии.

Немаловажную роль в патогенезе внутрипеченочного холеста-за играют медиаторы воспаления - провоспалительные цитокины, энтеротоксины, а также антигены гистосовместимости системы HLA (иммуногенетический фактор). Токсичные желчные кислоты вызывают аберрантную (не встречающуюся в норме) экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах и антигенов HLA II класса - на холангиоцитах. Некоторые лекарства (циклоспорин А, рифампицин, ретаболил и др.) выступают в качестве ингибиторов транспортного белка - BSEP, нарушая транспорт таурохолата и способствуя развитию внутрипеченочного лекарственного холестаза.

Клинические проявления
Основными клиническими симптомами холестаза являются: кожный зуд, желтуха, тошнота и рвота, отрыжка, снижение аппетита; ксан-томы и ксантелазмы; синдромы мальдигестии и мальабсорбции жировых субстанций с развитием диареи и билиарной стеатореи. У части больных возникают боли в правом подреберье; гепатомегалия, а также общая слабость, утомляемость; похудение; появляется обесцвеченный (гипохоличный) кал и темная моча. Со временем развиваются клинические симптомы гиповитаминоза (дефицита жирорастворимых витаминов А, Е, К и D).

Появление мучительного кожного зуда традиционно связывают с избыточным накоплением в крови токсичных желчных кислот и раздражением чувствительных нервных окончаний в коже. Однако в последнее время было установлено, что интенсивность кожного зуда, как правило, не коррелирует с содержанием желчных кислот в крови.

Доминирующую роль в развитии кожного зуда сейчас отводят нарушениям в центральных механизмах, прежде всего в системе опиоидной нейротрансмиссии, которая, в свою очередь, обусловливает изменения в серотонинергической сигнальной системе. Полагают, что гидрофобные и липофильные (токсичные) желчные кислоты вызывают образование в печени гипотетической эндогенной пруритогенной субстанции, которая, поступая в кровь, стимулирует центральные опиоидные нейротрансмиттерные системы, вызывая появление кожного зуда. Было показано, что у больных с синдромом холестаза кожный зуд появляется на фоне повышенного опиоидоергического тонуса и активации сенсорных зонв коре головного мозга и сопровождается повышенным содержанием энкефалинов в крови.

У части больных с внутрипеченочным холестазом кожный зуд предшествует появлению желтухи на несколько месяцев и даже лет (диссоциированный внутрипеченочный холестаз). В связи с мучительным кожным зудом у больных с холестазом можно обнаружить на теле многочисленные глубокие расчесы; существенно страдает качество жизни больных, вплоть до появления суицидальных мыслей и намерений.

Дефицит витамина А (ретинола) приводит к дегенерации сетчатки глаза и гемералопии; дефицит витамина Е (токоферола) - к мышечной слабости, поражению нервной системы (мозжечковая атаксия, периферическая полинейропатия); дефицит витамина К (нафтихинона) - к протромбинопении и геморрагическому синдрому; дефицит витамина D3 (холекальциферола) - к остеопорозу и остеомаляции, спонтанным переломам костей за счет нарушения всасывания кальция. Накапливаясь в тонкой кишке, кальций связывается с жирами, образуя кальциевые мыла. Возникающие при дефиците кальция поражения позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника сопровождаются выраженным болевым синдромом. При внутрипеченочном холестазе в части случаев в желчном пузыре образуются холестериновые желчные камни, развивается холестероз желчного пузыря.

Диагностика
Большое значение в диагностике холестаза принадлежит тщательно собранному анамнезу. При расспросе больных можно выявить пристрастие к алкоголю; перенесенный ранее вирусный гепатит; длительный прием гепатотропных лекарств; наличие профессиональных интоксикаций; врожденных энзимопатий, протекающих с желтухой и кожным зудом, которые манифестируют обычно уже в первые дни и годы жизни, и т. п.

Клиническим дебютом холестаза чаще всего является кожный зуд, нарастающий в ночное время суток и в зимнее время года. При холестазе, протекающем с длительной гиперхолестеринемией (>400 мг/дл), появляются ксантелазмы на веках и ксантомы на теле больных.Желтуха связана главным образом с накоплением в крови связанного билирубина (>40-50 мкмоль/л). Она начинается с субиктеричности склер и слизистой оболочки мягкого неба. При длительном, прогрессирующем течении желтуха приобретает зеленоватый оттенок (за счет присутствия биливердина).

Биохимическим маркером холестаза служит повышение уровня холестатических ферментов: щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы. 5-нуклеотидазы и лейцинаминопептидазы. Одновременно увеличивается содержание связанного билирубина, желчных кислот, холестаза, фолифосфата и липопротеина-Х. У части больных нарастает содержание меди (как при болезни Вильсона), в связи с чем иногда на роговице глаза могут быть обнаружены кольца Кайзера-Флейшера.

О развитии гепатоцеллюлярной недостаточности свидетельствуют гипопротеинемия и (особенно) гипоальбуминемия; снижение уровня холинэстеразы, факторов свертывания крови, образующихся в печени (проакцелерина - фактора V; проконвертина - фактора VII, протромбина и др.), а также трансферрина, а1-антитрипсина; повышение содержания аммиака в крови.

Признаками раздражения ретикулоэндотелиальной системы печени служит гипер-у-глобулинемия, повышение содержания иммуноглобулинов основных классов, отчасти - изменение тимоловой и сулемовой проб.

Диагностика вирусных поражений печени основывается на выявлении в крови их маркеров: вирусных ДНК и РНК, а также антигенов вирусов гепатита В, С, D и др. и антител к ним (иммунолюминесцентный анализ).При аутоиммунных патологических процессах в печени в крови нарастает титр антинуклеарных, антигладкомышечных, антимитохондриальных аутоантител; аутоантител к микросомам печени и почек, к ДНК и др.

Маркером опухолевого процесса в печени может служить повышение содержания в крови а-фетопротеина (>100 U/1). Отличить внутри- и внепеченочный холестаз лабораторными методами невозможно.

Наиболее информативными методами инструментальной диагностики холестаза являются: УЗИ, особенно ЭУС, компьютерная томография, холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (99Тс). При внепеченочном холестазе диагностически ценная информация может быть получена при эндоскопической ретроградной холангиопанкретографии, а в последнее время - с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатографии.

Морфологическая диагностика холестаза. При гистологическом изучении биоптатов печени у больных с синдромом холестаза обнаруживают билирубиностаз (наличие депозитов билирубина в желчных канальцах, гепатоцитах, гипертрофированных клетках Купфера, макрофагах); расширение и фиброз портальных трактов; баллонную («перистую») дегенерацию гепатоцитов (за счет желчьсодержащих везикул); лимфогистиоцитарную инфильтрацию; ступенчатые («лестничные») и фокальные некрозы гепатоцитов; разрывы междольковых желчных протоков с очагами скопления желчи; пролиферацию и десквамацию протокового эпителия; фиброз; присутствие депозитов меди. Приведем краткие сведения о некоторых наиболее значимых заболеваниях печени, протекающих с внутрипеченочным холестазом.Первичный билиарный цирроз печени

Первичный билиарный цирроз - хроническое холеста-тическое, наследственно детерминированное заболевание печени неизвестной этиологии; характеризуется аутоиммунной деструкцией мелких внутрипеченочных желчных протоков, прогрессирующим течением, повреждением печеночных долек и формированием цирроза печени. Первичный билиарный цирроз - сравнительно редкое заболевание (3,5-15 случаев на 100 тыс. населения); встречается чаще в крупных городах, чем в сельской местности, главным образом у женщин после 40 лет (90% случаев).

В патогенезе первичного билиарного цирроза выделяют генетические, иммунные и эндокринные факторы. О роли наследственности свидетельствует наличие семейных случаев первичного билиарного цирроза (у близнецов; у родителей и их детей); значение иммунных факторов подтверждается обнаружением у больных первичным билиарным циррозов цитотоксических Т4-лимфоцитов, рестриктированных по антигенам гистосовместимости системы HLA II класса (иммуногенети-ческий фактор). В качестве триггерных факторов иммунопатологических реакций в 5-15% случаев выступают антигены гепатотропных вирусов B, C, D, G и др., а также энтеробактерии (энтеропатогенная кишечная палочка и др.). При исследовании ткани печени у больных первичным билиарным циррозом установлено присутствие РНК и антигена Chlamydia pneumoniae, что явилось основанием предположить, что ее антигены способны «запускать» иммунные реакции, основанные на молекулярной мимикрии. У значительной части больных первичным билиарным циррозом определяются различные нарушения регуляции иммунологических процессов. О влиянии эндокринных факторов на патогенез первичного билиарного цирроза можно судить на том основании, что первичный билиарный цирроз развивается преимущественно у женщин в климактерическом периоде.

Среди конкретных механизмов развития первичного билиарного цирроза важное значение имеет образование органо- и видонеспецифических антимитохондриальных аутоантител АМА-М2, направленных против аутоантигенов, расположенных на внутренней стороне мембраны митохондрий дук-тулярного эпителия. Они представляют собой комплекс ферментов (Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса), которые обнаруживают у 85-95% больных первичным билиарным циррозом. При быстропрогрессирующей форме первичного билиарного цирроза выявляют АМА-М8. АМА-М2 обнаруживают уже на ранней стадии развития: это - важнейший диагностический маркер первичного билиарного цирроза. Одновременно повышается уровень холестатических ферментов.

Клинические симптомы первичного билиарного цирроза появляются обычно после длительного латентного периода. Болезнь манифестирует симптомом зонального кожного зуда (подошвы ног, ладони), который затем приобретает диффузный характер, сопровождается бессонницей, раздражительностью, депрессией (у 80%). На коже появляются следы расчесов, гиперпигментация. Желтуха развивается спустя месяцы и даже годы, сопровождается сухостью кожи и гиперкератозом; появляются ксантелазмы и ксантомы (на веках, туловище), гепатомегалия и (редко) спленомегалия.

Достоверный диагноз первичного билиарного цирроза устанавливают при гистологическом изучении биоптатов печени. Морфологически обнаруживают: деструктивный негнойный холангит; дистрофию и усиленную пролиферацию дуктулярного эпителия; перидуктулярный стенозирующий фиброз с образованием слепых септ; симптом «исчезающих желчных протоков».

В терминальной стадии первичного билиарного цирроза появляются: признаки портальной гипертензии; варикозное расширение вен пищевода и желудка и кровотечения их них; отечно-асцитический синдром; развивается гепатоцеллюлярная недостаточность. В части случаев первичного билиарного цирроза сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (синдром Шегрена; тиреоидит; фиброзирующий альвеолит и др.). Встречается «синдром перекреста» (overlap syndrome): сочетание первичного билиарного цирроза с аитоиммунным гепатитом и др.

Осложнения первичного билиарного цирроза: диарея, стеаторея; остеопороз; дефицит жирорастворимых витаминов (A, E, K, D); возможно развитие холангиокарциномы.

Первичный склерозирующий холангит
Первичный склерозирующий холангит - хроническое, медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени невыясненной этиологии. Характеризуется развитием негнойного деструктивного воспаления, облитерирующего склероза и сегментарной дилатации внутри- и внепеченочных желчных протоков; прогрессирующим течением с исходом во вторичный билиарный ЦП, протекающий с портальной гипертензией и гепатоцеллюлярной недостаточностью. Первичный склерозирующий холангит страдают преимущественно мужчины 25-40 лет, но отдельные случаи первичного склерозирующего холангита встречаются у детей и пожилых людей. В 50-80% случаев первичного склерозирующего холангита сочетается с язвенным колитом, в 1-13% - с болезнью Крона.

В патогенезе первичного склерозирующего холангита принимают участие:
портальная бактериемия, а также токсические вещества, поступающие в воротную вену из кишечника, пораженного воспалительным процессом;
определенное значение придают действию токсичных (гидрофобных и липофильных) желчных кислот, которые проникают в печень из кишечника в связи с повышенной проницаемостью кишечной стенки;
часть исследователей признает патогенетическую роль вирусной инфекции (цитомегаловирус, реовирус 3-го типа).

Первичный склерозирующий холангит ассоциируется с определенными антигенами гистосовместимости системы HLA: В8, DR2, DR3 (иммуногенетический фактор). В крови у больных с первичным склерозирующим холангитом обнаруживают антитела к печеночным аутоантигенам: антинуклеарные (ANA), антигладкомышечные (SMA), направленные против холангиоцитов. Отмечено поражение артерий, снабжающих кровью эпителий желчных протоков (ишемический фактор); воздействие медиаторов воспаления, поступающих из кишечника; накопление меди в ткани печени. У 80% больных с первичном склерозирующем холангите определяются антитела к антигенам энтеральной бактериальной микрофлоры. При первичном склерозирующем холангите не исключают значения генетической предрасположенности, но она реализуется только под воздействием внешнесредовых факторов, прежде всего инфекционных, которые способны инициировать развитие деструктивного воспалительного процесса в желчных протоках, вызывать вторичные аутоиммунные реакции. Стенозирующий фиброз в протоках развивается вследствие нарушения метаболизма коллагена. В конечном счете происходит постепенная редукция мелких желчных протоков в связи с их ограниченной способностью к регенерации.

Клинические симптомы у 10-25% больных первичным склерозирующем холангитом длительное время отсутствуют. Больные жалуются на общую слабость и утомляемость (64%), беспричинное похудение (42%), мучительный кожный зуд (60-75%), желтуху (45-68%), лихорадку (60%), гиперпигментацию кожи (25%). Гепатомегалию определяют у 50-55%, спленомегалию - у 30-35%, телеангиэктазии - у 10%, ксантомы и ксантелазмы - у 5%. Как уже отмечалось, у 2/3 больных первичным склерозирующем холангитом сочетается с язвенной болезнь, значительно реже - с болезнь Крона.

В терминальной стадии первичного склерозирующего холангита развивается вторичный билиарный ЦП. В биохимическом анализе крови выявляют высокий уровень холестатических ферментов - у 91-98%; гипербилиру-бинемию (за счет конъюгированной фракции) - у 47%; повышение уровня ферментов цитолиза - у 90%; гипер-у-глобулинемию - у 50%, а также циркулирующие в крови иммунные комплексы. Антитела к печеночным аутоантигенам (ANA, SMA, AMA и др.) определяются только у 6% больных первичным склерозирующем холангитом.

При гистологическом изучении биоптатов печени у больных первичным склерозирующем холангитом обнаруживают: перидуктулярное воспаление (лимфоцитарные и ней-трофильные инфильтраты с примесью макрофагов и эозинофилов); дистрофические изменения и десквамацию протокового эпителия; фиброз в окружности мелких желчных протоков и в портальных трактах; симптом «исчезающих желчных протоков».

При преимущественном поражении мелких внутрипеченочных желчных протоков устанавливают наличие негнойного фиброзирующего холангита с поражением внутридольковых и септальных желчных протоков, склерозирование портальных трактов, воспалительную инфильтрацию портальных и перипортальных пространств. В 5-20% случаев первичного склерозирующего холангита осложняется развитием холангиокарциномы.

Внутрипеченочный холестаз беременных
Внутрипеченочный холестаз беременных является одной из основных причин появления кожного зуда и желтухи у беременных женщин (в 25-50% случаев).

В патогенезе внутрипеченочного холестаза беременных (pregnancy idiopathic intrahepatic cholestasis) определенное значение имеют генетические факторы: отмечаются предрасположенность к развитию холестаза во время беременности, развивающемуся под влиянием эстрогенов и прогестерона, и семейный характер заболевания. Однако достоверные механизмы развития внутрипеченочного холестаза беременных пока не установлены.

Внутрипеченочный холестаз беременных манифестирует обычно в 3-м триместре беременности, редко - раньше. Клинически проявляется кожным зудом (в 100% случаев), нарастающим по ночам, и желтухой (у 20%) с выделением гипохоличного кала и темной мочи. Изредка беспокоят анорексия, тошнота и рвота, но общее состояние существенно не страдает. В биохимическом анализе крови повышен уровень холестатических ферментов, желчных кислот, конъюгированного билирубина; определяются билирубинурия и снижение содержания стеркобилина в кале.На 2-3-и сутки после родов все указанные симптомы холеста-за постепенно исчезают, но могут рецидивировать при повторной

Беременности и приеме эстрогенов (в 60-70% случаев). Вместе с тем в ряде случаев внутрипеченочного холестаза беременныхможет иметь и негативные последствия для матери и плода: преждевременные роды (в 36-40%) и мертворожденные дети. Некоторые исследователи полагают, что больные с ВХБ находятся в группе повышенного риска развития таких заболеваний, как неалкогольный стеатогепатит и панкреатит; вирусный гепатит С и др.

Внутрипеченочный холестаз в ряде случаев осложняет течение вирусных, алкогольных, лекарственных гепатитов, аутоиммунного гастрита, муковисцидоза и других заболеваний. Известны такие редкие наследственно детерминированные холестатические заболевания, как синдром Аагенеса-Саммерскилла (доброкачественный возвратный внутрипеченочный семейный холестаз) и болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченоч-ный холестаз с фатальным исходом). Это - генетически обусловленные синдромы с аутосомно-рецессивным типом наследования (патологический ген локализован в хромосоме 18), о которых тоже необходимо помнить.

Лечение холестаза
Диета при синдроме холестаза (особенно при появлении стеатореи) предписывает ограничение животных жиров (до 40 г/сут) и их замену на маргарин, содержащий жиры со средней длиной цепи (40 г/сут), а при признаках дефицита жирорастворимых витаминов - их прием в следующих дозах: витамина К - по 10 мг/сут; витамина А - по 25 тыс. МЕ/сут; витамина Е - по 10 мг/сут внутримышечно, витамина D - по 400-4000 МЕ/сут.

При заболеваниях печени различной этиологии, протекающих с синдромом холестаза, проводят терапию основного заболевания: противовирусную (препараты интерферона; синтетические аналоги нук-леозидов, глюкокортикоиды); отказ от алкоголя, отмену гепатотропных лекарств; назначение гепатопротекторов и т. п., а при их недостаточном эффекте лечение дополняют препаратами гептралом, симптоматическими средствами.

При безуспешности медикаментозной терапии прибегают к трансплантации печени. При внепеченочном холестазе в большинстве случаев возникает необходимость в хирургическом лечении (декомпрессии желчевыводящей системы). Несмотря на определенные успехи в лечении внутрипеченочного холестаза, эта проблема еще далека от окончательного решения.

Холестатический синдром (холестаз) представляет собой заболевание, характеризующееся уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения её формирования, экскреции или выведения из-за определенных патологических процессов, локализирующихся на любом из участков синусоидальных мембран гепатоцитов до дуоденального соска.

Стоит отметить, что в большинстве случаев развития данного заболевания механическая блокада желчевыводящей системы отсутствует. Обозначим, что виды холестаза дифференцируются на внепеченочный и внутрипеченочный, о каждом из которых мы будем вести речь более подробно.

Разновидности холестаза, или какой бывает холестатический синдром?

Внутрипеченочный синдром тесно связан с нарушениями синтеза компонентов желчи и их поступлениями в желчные капилляры. Причинами внутрипеченочного холестаза являются сепсис, внутриутробная инфекция, эндокринные нарушения, семейные синдромы и хромосомные расстройства.

Внепеченочный холестаз, как правило, обусловлен нарушением желчетока по желчевыводящим путям в результате нарушения функций и структуры желчевыводящей системы. К таким нарушениям стоит отнести атрезию желчевыводящих путей, синдром сгущения желчи, холедохолитиаз, дискинезию желчевыводящих путей, кисту холедоха.

Холестатический синдром: симптомы

К основным симптомам холестаза следует отнести следующие:

Светлый кал;

Темная моча.

Если говорить про клинические признаки холестаза, то стоит Ваше внимание обратить на такие из них:

Увеличение уровня конъюгированного билирубина в крови;

Возрастание показателей меди в крови;

Увеличение уровня холестерина в крови;

Повышение значений уробилиногена в моче;

Увеличение активности 5-нуклеозидазы в крови;

Возрастание активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы и гамма-глутамил-транспептидазы в крови.

В отдельности необходимо обозначить, что большинство показателей помимо холестаза могут оказывать другие факторы в организме, вот почему интерпретация какого-либо из них в отдельности может привести к ошибочной постановке диагноза. К тому же, обозначим, что обычные биохимические методы анализа крови позволят выявить признаки только лишь в 20% случаев.

Кроме того, выраженность признаков в целом, и отдельных симптомов в частности может существенно варьироваться при разных болезнях: от минимальной до достаточно высокой.

Вспомогательным симптомом холестаза выступает наличие густой желчи в просвете желчного пузыря. Стоит обозначить, что достоверно установить наличие или отсутствие холестатического синдрома можно только посредством гепатобилиарной сциниграфии по замедлению поступления в 12-перстную кишку радиофармпрепарата.

В целом, стоит обозначить, что при возникновении симптомов холестатического синдрома – необходимо обратиться к врачу гастроэнтерологу на прием.

В других наших статьях читайте более подробно о заболеваниях печени и желчевыводящих путей.