Устойчивость микроорганизмов к действию антибиотиков вызвана несколькими причинами. В основном они сводятся к следующим. Во-первых, в любой совокупности микроорганизмов, сосуществующих на каком-то определенном участке субстрата, встречаются естественно устойчивые к антибиотикам варианты (примерно одна особь на миллион). При воздействии антибиотика па популяцию основная масса клеток гибнет (если антибиотик обладает бактерицидным действием) или прекращает развитие (если антибиотик обладает бактериостатическим действием). В то же самое время устойчивые к антибиотику единичные клетки продолжают беспрепятственно размножаться. Устойчивость к антибиотику этими клетками передается по наследству, давая начало новой устойчивой к антибиотику популяции. В данном случае происходит селекция (отбор) устойчивых вариантов с помощью антибиотика. Вовторых, у чувствительных к антибиотику микроорганизмов может идти процесс адаптации (приспособления) к вредному воздействию антибиотического вещества. В этом случае может наблюдаться, с одной стороны, замена одних звеньев обмена веществ микроорганизма, естественный ход которых нарушается антибиотиком, другими звеньями, не подверженными действию препарата. При этом микроорганизм также не будет подавляться антибиотиком. С другой - микроорганизмы могут начать усиленно вырабатывать вещества, разрушающие молекулу антибиотика, тем самым нейтрализуя его действие. Например, ряд штаммов стафилококков и спороносных бактерий образует фермент пенициллиназу, разрушающий пенициллин с образованием продуктов, не обладающих антибиотической активностью. Это явление называется энзиматической инактивацией антибиотиков.

Основные пути преодоления устойчивости микроорганизмов к антибиотикам, снижающей эффективность лечения, следующие:

изыскание и внедрение в практику новых антибиотиков, а также получение производных известных антибиотиков;

применение для лечения не одного, а одновременно нескольких антибиотиков с различным механизмом действия; в этих случаях одновременно подавляются разные процессы обмена веществ микробной клетки, что ведет к быстрой ее гибели и в значительной степени затрудняет развитие устойчивости у микроорганизмов; применение комбинации антибиотиков с другими химиотерапевтическими препаратами. Например, сочетание стрептомицина с парааминосалициловой кислотой (ПАСК) и фтивазидом резко повышает эффективность лечения туберкулеза;

подавление действия ферментов, разрушающих антибиотики (например, действие пенициллиназы можно подавить кристаллвиолетом);

освобождение устойчивых бактерий от факторов множественной лекарственной устойчивости (R-факторов), для чего можно использовать некоторые красители.

11. Строение бактериофага. Взаимодействие бактериофага с микробной клеткой. Практическое использование бактериофагов.

Бактериофаг, как и все Т-четные колифаги, относится к сложным вирусам, т. е. он состоит из икосаэдрической головки диаметром 650 Å, длиной 950 Å и отростка, или хвоста. В капсиде головки находится плотно упакованная двухцепочечная линейная ДНК и фермент транскриптаза в неактивном состоянии. Отросток фага имеет сложное строение. В нем различают полый стержень, покрытый сократимым чехлом, который заканчивается базальной пластинкой с шипами и нитями. Все структуры отростка имеют белковую природу. В области базальной пластинки находится фермент – бактериофаговый лизоцим, способный разрушать муреин клеточной стенки бактерий. Здесь же имеется АТФаза, которая регенерирует энергию для сокращения чехла отростка бактериофага.

В зависимости от формы зрелых фаговых частиц различают следующие морфологические типы бактериофагов:

Состоящие из икосаэдрической головки и спирального хвоста с сократимым чехлом (Т-четные колифаги);

Состоящие из икосаэдрической головки и длинного гибкого несократимого отростка (колифаги Т1 и Т5);

Нитчатые бактериофаги (колифаг fd);

Состоящие из икосаэдрической головки с коротким несократимым отростком (колифаги Т3 и Т7, фаг Р22 бактерий Salmonella typhimurium).

В зависимости от особенностей размножения в чувствительной клетке бактериофаги подразделяются на две группы: вирулентные и умеренные. Вирулентные фаги всегда лизируют зараженные ими бактерии и имеют только один путь развития – литический цикл. Умеренные фаги могут вести себя двояко: после проникновения в клетку нуклеиновая ки-

слота фага либо вовлекается в литический цикл, либо вступает с клеткой-хозяином в своего рода симбиотические отношения, т. е. встраивается в хромосому бактериальной клетки и превращается в профаг, передаваясь

всему потомству данной клетки (лизогенный путь). Бактерии, которые содержат профаг, называются лизогенными.

Лекарственный растительный препарат для лечения и профилактики воспалительных заболеваний почек и мочевых путей, а также мочекаменной болезни, у взрослых и детей с 1 года.

Резистентность бактерий к антибиотикам - бич современной урологии

13 февраля в Москве открылась VIII Всероссийская научно-практическая конференция «Рациональная фармакотерапия в урологии - 2014». Предлагаем вниманию читателей репортаж с 1-го дня конференции.

Марина КРАПИВИНА
Москва

Альтернативы для лечения и профилактики неосложненной ИМП

В первый день в рамках конференции состоялось выездное заседание правления Европейского общества инфекций в урологии (ESIU). На заседании речь шла о том, что последние достижения и накопленные знания привели к изменению тактики лечения многих урологических заболеваний. Особое внимание было уделено проблеме урологических инфекций, в первую очередь адекватной антимикробной терапии. В условиях роста антибактериальной устойчивости уропатогенов, отсутствия новых антимикробных препаратов проблема выбора оптимального лечения стоит очень остро. Именно об этом говорил в своем докладе член правления ESIU профессор Курт Набер (Германия). Профессором Набером было предложено несколько альтернатив для лечения и профилактики неосложненных инфекций мочевых путей (ИМП).

Рассмотрев эффективность различной антимикробной терапии, Курт Набер отметил:

Как мы видим на примере многих исследований, существует корреляция между уровнем потребления антибиотиков и степенью резистентности возбудителей. Кроме того, мы знаем, что у нас не будет большого количества новых антибиотиков, поэтому нужно резервировать и сохранять то, что есть. И лучший способ сократить потребление - это найти такую стратегию, при которой мы можем избегать использования антибиотиков.

Так, например, антибиотики можно больше не использовать при бессимптомной бактериурии (ББУ) за исключением двух случаев: беременность и перед различными хирургическими и инвазивными процедурами. Как показали исследования, риск получения симптоматической инфекции одинаков как у пациентов, которые получали антибиотикотерапию при ББУ, так и у тех, которые ее не получали. В то же время одно итальянское исследование у женщин в пременопаузальном периоде с рецидивирующими ИМП показало, что группа, которая не была пролечена антибиотиками по поводу ББУ, имела достоверно меньше симптоматических эпизодов. Таким образом, ББУ, возможно, даже имеет защитный характер.

Профессор Набер также заявил, что антибиотики не всегда нужны при остром неосложненном цистите. Было проведено сравнение применения ибупрофена с ципрофлоксацином и получено сравнимое снижение симптомов. При этом уровень бактериурии при лечении ибупрофеном оставался на 10-15% выше. Но, как уже было сказано, ББУ не является абсолютным показанием для назначения антибактериального лечения.

Есть и другие варианты лечения неосложненных ИМП, - сообщил профессор. - Например, использование в качестве альтернативы антибиотикам препарата растительного происхождения Канефрон® Н. Он имеет в своем составе три компонента: золототысячник, любисток и розмарин. Препарат обладает диуретическим, спазмолитическим, противовоспалительным, антимикробным и антиадгезивным действием. Было проведено большое количество исследований применения этого препарата, и их результаты опубликованы.

Далее профессор Набер подробно изложил результаты пилотного исследования, проведенного на Украине, где Канефрон® Н в режиме монотерапии использовался для лечения острых неосложненных циститов и обострений рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей. Исследование проводилось в 9 центрах, всего в нем участвовали 125 женщин. Исследователи назначали пациентам препарат в течение семи дней. После окончания лечения фитопрепаратом проводилось наблюдение до 37-го дня. Если сиптоматика ухудшалась или оставалась неизменной, пациенты могли перейти на прием антибиотиков. Основной целью исследования была оценка безопасности лечения. Как показало исследование, никаких побочных явлений, связанных с приемом препарата, при использовании Канефрона® Н не отмечалось. Для оценки эффективности лечения измерялись в баллах следующие симптомы ИМП: дизурия, частота и императивность мочеиспусканий, недержание, никтурия, боли внизу живота. В первый день исследования суммарная оценка основных симптомов (дизурия, поллакиурия, императивные позывы) равнялась 7,3 балла, на 7-й день лечения она опустилась до 1,9 балла, а на 37-й день наблюдения составила 0,7 балла, по оценке исследователей. Антибиотики не понадобились 97,6% пациентов. Доля пациенток, ответивших на лечение (т.е. без выраженных симптомов ИМП на день 7-й), составила 71,2% - ни у одной из них не было зарегистрировано раннего возобновления симптомов ИМП.

При этом профессор Набер отметил интересный факт:
- У некоторых пациентов значительная бактериурия снижается, у других повышается, а у третьих остается на прежнем уровне. Симптомы же уходят. Это новая концепция. Она означает, что мы не устраняем бактерии, мы лечим хозяина. То есть мы полностью меняем наш ход мышления.

В заключение профессор Набер повторил, что это было пилотное исследование:
- Требуется больше исследований, и все они обязательно будут проведены. Я хотел показать, какие есть новые идеи, новые методы, которые могут быть интересны.

Оптимальное ведение уросепсиса в урологии

На пленарном заседании «Уросепсис» с докладом выступил член правления ESIU, профессор Флориан Вагенленер. Его темой было оптимальное управление и ведение уросепсиса в урологии. Это тяжелейшая, жизнеугрожающая инфекция, все еще отличающаяся высокой степенью смертности. Профессор познакомил аудиторию с последними результатами кампании, которая называлась «Пережить сепсис». Задействовалась целая группа докторов. Они сравнивали результаты лечения этого заболевания в Европе и США. Больничная смертность в Европе, как выяснилось, выше, чем в США. По мнению Вагенленера, у этого несколько причин. Система здравоохранения США известна своими интересными находками. Но то, что в США инфекции мочевых путей встречаются намного чаще, чем в Европе, свидетельствует о том, что в Европе ИМП лечат гораздо эффективнее.

Профессор показал несколько особенностей патофизиологии сепсиса на слайдах:
- В общих чертах, у нас есть бактерии, а также собственные, внутренние экзогенные и эндогенные очаги заражения, которые ассоциируются с воспалительными реакциями. Эти воспалительные отклики имеют чрезвычайно сложный механизм. Задействованы целые группы различных клеток, участвующих в воспалительном процессе.

Разрабатывая алгоритм лечения уросепсиса, можно провести параллель с другими острыми заболеваниями, такими как инфаркт миокарда или пневмония. И там и тут очень важно не потерять время, а для этого нужно прежде всего быстро диагностировать заболевание. Критерии выявления пациента, который может иметь риск сепсиса, известны: температура, тахикардия, прерывистое, частое дыхание и т.п. Два-три таких критерия уже означают, что пациент требует особо пристального внимания. Если мы имеем при таких показателях инфекцию мочевыводящих путей, шансы на развитие сепсиса очень высоки.

Профессор Вагенленер продемонстрировал на конкретном примере из клинической практики, что даже по внешнему виду пациента можно определить сепсис.
- Мы видим у таких пациентов нарушение свертывающей системы крови. Это типично для сепсиса: с одной стороны, повышенная коагуляция, с другой - кровоточивость. Другое клиническое проявление - нарушение капиллярной перфузии.Если есть гипоперфузия, то органы не получают кислорода и, конечно, в них начинается дисфункция. Для диагностики сепсиса необходимо провести мониторинг проницаемости капилляров.

Уже в течение многих лет специалисты по уросепсису работают в области так называемой терапии быстрой постановки цели, которая помогает «вытаскивать» подобных пациентов. Профессор Вагенленер назвал целевые параметры такой терапии. Они очень просты. Необходимо измерить центральное венозное давление и давление в артериальной системе. Оно должно быть от 8 до 12 мм рт. ст. Среднее артериальное давление не должно быть выше 60, 50 на 90 мм рт. ст. Далее необходим мониторинг кровоснабжения, измерение насыщенности кислородом в центральной или верхней полой вене или смешанной венозной крови. Она должна быть выше 70%. Особенно важно в урологии отхождение мочи, а также уровень лактата. Если повышен уровень лактата в крови, это показывает, что органы недостаточно снабжаются кислородом.

Что касается применения в терапии уросепсиса антибиотиков, то профессор Вагенленер считает, что в самых серьезных случаях их следует назначать. Для пациентов с септическим шоком точка или время применения антибиотиков очень важна, поскольку каждые полчаса отсрочки повышают смертность таких пациентов. Однако профессор подчеркнул, что проведенное исследование во многих случаях зашло в тупик. Только очень серьезные больные нуждаются в массивной антибиотикотерапии в течение первого получаса.

Следующий шаг - это получение изображений и контроль очага сепсиса. Не всегда у пациента сепсис, или, скажем, непонятно, что его вызвало. Иногда присутствует много очагов. И такая техника, как КТ или МРТ, помогает в этом. И, наконец, необходима поддерживающая терапия, сотрудничество с анестезиологами, для того чтобы провести интенсивное лечение.

Далее Вагенленер перечислил, в каких медицинских манипуляциях и препаратах нуждаются пациенты при уросепсисе.
- Мониторинг пациента, идущего на поправку, включает в себя три основных признака, так сказать, три «P», - обобщил профессор. - Нам нужен пациент розовый (pink) (что показывает достаточно хороший статус по гемоглобину), перфузированный и писающий, мочащийся.

В заключение он повторил, что уросепсис - системное заболевание и часто вызывает общий сепсис. Он имеет весьма динамичную патофизиологию, когда пациент очень быстро проходит все стадии вплоть до иммуносупрессии. Врачи должны отслеживать каждую из этих динамических стадий и критически рано ее диагностировать. Начинать же лечение необходимо не с какого-нибудь одного действия, а с целой комбинации различных действий, которые сегодня разрабатывает Европейская ассоциация урологии.

Инфекции в урологии. Современная парадигма лечения

В тот же день в рамках конференции состоялся симпозиум «Инфекции в урологии. Современная парадигма лечения». Профессор Маттео Бассети (Италия) сообщил собравшимся последние данные исследования резистентности уропатогенов к антибиотикам в странах Восточной и Западной Европы.

Ситуация критическая, - в частности, сказал он. - Фторхинолоны способствуют росту резистентности и появлению штаммов БЛРС (бета лактамазы расширенного спектра). Нарастает полирезистентность, что вынуждает врачей больше использовать карбопенемы, а более широкое использование карбопенемов в свою очередь способствует росту резистентности к ним и переносу резистентных генов от пациента к пациенту, от штамма к штамму. Это то, что мы всегда будем видеть, если нерационально использовать антибиотикотерапию.

Нам необходимо другое отношение. В первую очередь мы должны убедить врачей правильно и более рационально использовать антибиотики. А следующая, так сказать, целевая аудитория - это все остальные люди, потенциальные пациенты, потому что 70% всех антибиотиков продают без рецепта, и это является основным компонентом в селекции резистентных штаммов. Врачи считают, что они должны выписывать, назначать, а фармацевты - предоставить препараты по запросу пациента. Нам нужно изменить это отношение. И цель такой общественной кампании - дать обществу лучшее понимание естественного хода любого инфекционного процесса, особенно что касается малых инфекций. Таким образом, нам необходим конструктивный диалог пациентов с врачами и фармацевтами о необходимости адекватного применения антибиотиков.

В заключение профессор Маттео Бассети сказал:

В следующие десятилетия станут доступными новые терапевтические стратегии, и к 2020 году появятся 10 новых антибиотиков для рецидивирующих инфекций мочевых путей. А пока необходимо использовать альтернативные меры профилактики, которые позволят как-то обуздать рост резистентности.

Далее доктор медицинских наук, профессор Любовь Синякова рассказала о современных подходах к лечению ИМП.
Она вновь подчеркнула в своем докладе то, о чем говорил Курт Набер, - необходимость использования альтернативной терапии.

Одно из исследований проведено в 2010 году по сравнительному применению ципрофлоксацина и нестероидного противовоспалительного препарата ибупрофена, - сообщила Синякова. - Оказалось, что клиническая эффективность и на 4-е, и на 7-е сутки была совершенно одинаковой. Второй вариант: при обострении цистита у женщины, страдающей рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей, использовать растительный препарат Канефрон® Н, поскольку данный препарат имеет разнонаправленное действие - и антибактериальное, и противовоспалительное, и мочегонное. Применять же антибиотики следует только в том случае, если лечение именно этим растительным препаратом оказалось недостаточно эффективным.

Затем доктор медицинских наук, профессор Тамара Перепанова рассказала о возможной профилактике ИМП. Она согласилась с коллегами в том, что главная проблема - рост резистентности возбудителей ИМП к наиболее часто назначаемым препаратам (фторхинолоны, цефалоспорины III генерации). Кроме того, профессор Перепанова отметила необходимость соблюдения урологами амбулаторной практики принципов доказательной медицины, изложенных в рекомендациях Европейской ассоциации урологов, Российских национальных рекомендациях по антимикробной терапии и профилактике.

По окончании докладов состоялась дискуссия.

В процессе лечения многие сталкиваются с такой проблемой, как резистентность организма к действию антибиотиков. Для многих такое заключение медиков становится реальной проблемой при лечении разного рода заболеваний.

Что такое резистентность?

Резистентность - это устойчивость микроорганизмов к действию антибиотиков. В организме человека в совокупности всех микроорганизмов встречаются устойчивые к действию антибиотика особи, но их количество минимальное. Когда антибиотик начинает действовать, вся популяция клеток гибнет (бактерицидный эффект) или вовсе прекращает свое развитие (бактериостатический эффект). Устойчивые клетки к антибиотикам остаются и начинают активно размножаться. Такая предрасположенность передается по наследству.

В организме человека вырабатывается определенная чувствительность к действию определенного рода антибиотиков, а в некоторых случаях и полная замена звеньев обменных процессов, что дает возможность не реагировать микроорганизмам на действие антибиотика.

Также в некоторых случаях микроорганизмы и сами могут начать вырабатывать вещества, которые нейтрализуют действие вещества. Такой процесс носит название энзиматической инактивации антибиотиков.

Те микроорганизмы, которые имеют резистентность к определенному типу антибиотиков, могут, в свою очередь, иметь устойчивость к подобным классам веществ, схожих по механизму действия.

Так ли опасна резистентность?

Резистентность - это хорошо или плохо? Проблема резистентности в данный момент приобретает эффект «эры постантибиотиков». Если ранее проблему устойчивости или невосприятия антибиотика решали путем создания более сильного вещества, то на данный момент такой возможности уже нет. Резистентность - это проблема, к которой нужно относиться серьезно.

Самая главная опасность резистентности — это несвоевременное поступление в организм антибиотиков. Организм попросту не может немедленно среагировать на его действие и остается без должной антибиотикотерапии.

Среди основных ступеней опасности можно выделить:

• тревожные факторы;
• глобальные проблемы.

В первом случае есть большая вероятность проблемы развития резистентности из-за назначения таких групп антибиотиков, как цефалоспорины, макролиды, хинолоны. Это довольно сильные антибиотики широкого спектра действия, которые назначаются для лечения опасных и сложных заболеваний.

Второй тип — глобальные проблемы - представляет собой все негативные стороны резистентности, среди которых:

1. Увеличенные сроки госпитализации.
2. Большие финансовые затраты на лечение.
3. Большой процент смертности и заболеваемости у людей.

Такие проблемы особенно ярко выражены при совершении путешествий в страны Средиземноморья, но в основном зависят от разновидности микроорганизмов, которые могут попасть под воздействие антибиотика.

Резистентность к антибиотикам

К основным факторам, приводящим к развитию резистентности к антибиотикам, относят:

• питьевая вода низкого качества;
• антисанитарные условия;
• бесконтрольное применение антибиотиков, а также их использование на животноводческих фермах для лечения животных и роста молодняка.

Среди основных подходов к решению проблем по борьбе с инфекциями при резистентности к антибиотикам ученые приходят к:

1. Разработке новых видов антибиотиков.
2. Изменение и модификация химических структур.
3. Новые разработки препаратов, которые будут направлены на клеточные функции.
4. Ингибирование вирулентных детерминант.

Как снизить возможность развития резистентности к антибиотикам?

Главным условием является максимальное устранение селективного воздействия антибиотиков на бактериологический ход.

Чтобы побороть резистентность к антибиотикам, необходимо соблюдение некоторых условий:

1. Назначение антибиотиков только при четкой клинической картине.
2. Использование простейших антибиотиков при лечении.
3. Применение кратких курсов антибиотикотерапии.
4. Взятие микробиологических проб на эффективность действия конкретной группы антибиотиков.

Неспецифическая резистентность

Под этим термином принято понимать так называемый врожденный иммунитет. Это целый комплекс факторов, которые определяют восприимчивость или невосприимчивость к действию того или иного препарата на организм, а также антимикробные системы, которые не зависят от предварительного контакта с антигеном.

К таким системам можно отнести:

• Система фагоцитов.
• Кожные и слизистые организма.
• Естественные эозинофилы и киллеры (внеклеточные уничтожители).
• Системы комплимента.
• Гуморальные факторы в острой фазе.

Факторы неспецифической резистентности

Что такое фактор резистентности? К основным факторам неспецифической резистентности относят:

• Все анатомические барьеры (кожные покровы, мерцательный эпитилий).
• Физиологические барьеры (Ph, температурные показатели, растворимые факторы— интерферон, лизоцим, комплемент).
• Клеточные барьеры (прямой лизис чужеродной клетки, эндоцитоз).
• Воспалительные процессы.

Основные свойства неспецифических факторов защиты:

1. Система факторов, которая предшествует еще до встречи с антибиотиком.
2. Нет строгой специфической реакции, так как антиген не распознан.
3. Нет запоминания чужеродного антигена при вторичном контакте.
4. Эффективность продолжается в первые 3—4 суток до включения в действие адаптивного иммунитета.
5. Быстрая реакция на попадание антигена.
6. Формирование быстрого воспалительного процесса и иммунного ответа на антиген.

Подводя итоги

Значит, резистентность - это не очень хорошо. Проблема резистентности на данный момент занимает довольно серьезное место среди методов лечения антибиотикотерапии. В процессе назначения определенного типа антибиотиков врачом должен быть проведен весь спектр лабораторных и ультразвуковых исследований для постановки точной клинической картины. Только при получении этих данных можно переходить к назначению антибиотикотерапии. Многие специалисты рекомендуют назначать для лечения сперва легкие группы антибиотиков, а при их неэффективности переходить к более широкому спектру антибиотиков. Такая поэтапность поможет избежать возможного развития такой проблемы, как резистентность организма. Также не рекомендуется заниматься самолечением и употреблять бесконтрольно лекарственные препараты в лечении людей и животных.

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ

Основой терапевтического действия антибактериальных препаратов является подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционной болезни в результате угнетения более или менее специфичного для микроорганизмов метаболического процесса. Угнетение происходит в результате связывания антибиотика с мишенью, в качестве которой может выступать либо фермент, либо структурная молекула микроорганизма.

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

• Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.
• Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

1. Модификация мишени действия.
2. Инактивация антибиотика.
3. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).
4. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.
5. Формирование метаболического "шунта".

МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП

β-лактамные антибиотики

Ферментативная инактивация . Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к β-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей β-лактамного кольца ферментами β-лактамазами . К настоящему времени описано более 200 ферментов, различающихся по следующим практически важным свойствам:

• Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных β-лактамов, например пенициллинов или цефалоспоринов , или тех и других в равной степени).
• Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной - наблюдают распространение резистентного клона.
• Чувствительность к применяющимся в медицинской практике ингибиторам : клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму.

Таблица 1. Наиболее распространенные β-лактамазы и их свойства

Ферменты	Характеристика
Плазмидные β-лактамазы класса А стафилококков	Гидролизуют кроме метициллина и оксациллина
Плазмидные β-лактамазы широкого спектра класса А грамотрицательных бактерий	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины , цефалоспорины I поколения . Чувствительны к ингибиторам.
Плазмидные β-лактамазы расширенного спектра класса А грамотрицательных бактерий	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины , цефалоспорины I-IV поколения . Чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные β-лактамазы класса С грамотрицательных бактерий	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины , цефалоспорины I-III поколения
Хромосомные β-лактамазы класса А грамотрицательных бактерий	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины , цефалоспорины I-II поколения . Чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные β-лактамазы класса В грамотрицательных бактерий	Эффективно гидролизуют практически все β-лактамы, включая карбапенемы . Не чувствительны к ингибиторам.
Плазмидные β-лактамазы класса D грамотрицательных бактерий (преимущественно P.aeruginosa )	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины , цефалоспорины I-II поколения . Многие способны также гидролизовать цефалоспорины III поколения . Большинство не чувствительны к ингибиторам.

К наиболее распространенным ферментам относятся стафилококковые β-лактамазы (встречаются у 60-80% штаммов) и β-лактамазы широкого спектра грамотрицательных бактерий (среди штаммов E.coli встречаются в 30-40% случаев). Несмотря на широкое распространение перечисленных ферментов, они не представляют серьезной проблемы для терапии, поскольку многие современные β-лактамы (цефалоспорины II-IV поколений , ингибиторозащищенные пенициллины , карбапенемы) не чувствительны к гидролизу.

В настоящее время наибольшее значение для клинической практики имеют плазмидные БЛРС грамотрицательных бактерий, поскольку они способны разрушать цефалоспорины III и, в меньшей степени, IV поколения . Рутинные методы оценки антибиотикочувствительности очень часто не выявляют этот механизм устойчивости. Чаще всего БЛРС встречаются у микроорганизмов рода Klebsiella , достаточно часто у E.coli и Proteus spp., реже у других грамотрицательных бактерий. В России в отдельных учреждениях частота распространенности этих ферментов среди клебсиелл достигает 90%.

Модификация мишени действия . Мишенями действия β-лактамов являются ферменты - ПСБ , участвующие в синтезе клеточной стенки бактерий. В результате модификации у некоторых ПСБ уменьшается сродство к β-лактамам, что проявляется в повышении МПК этих препаратов и снижении клинической эффективности. Реальное клиническое значение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков. Гены модифицированных ПСБ локализованы на хромосомах.

• Устойчивость стафилококков (S.aureus и КНС) обусловлена появлением у микроорганизмов дополнительного ПСБ (ПСБ2а).
• Маркером наличия ПСБ2а является устойчивость к метициллину или оксациллину .
• Независимо от результатов оценки in vitro при инфекциях, вызываемых MRSA , все β-лактамы следует считать клинически неэффективными и не использовать в терапии.
• Частота распространения MRSA в некоторых отделениях реанимации, онкологии и гематологии в России превышает 50-60%, что создает крайне серьезные проблемы для терапии.
• Устойчивость пневмококков обусловлена появлением в генах, кодирующих ПСБ , чужеродной ДНК, происхождение которой связывают с зеленящими стрептококками. При этом перекрестная устойчивость между отдельными β-лактамами неполная. Значительная часть штаммов, устойчивых к пенициллину , сохраняет чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам . К настоящему времени накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о сохранении клинической эффективности β-лактамов при инфекциях ДП, вызываемых штаммами с промежуточным уровнем устойчивости, однако при инфекциях ЦНС (менингитах) эффективность этих антибиотиков явно снижается. Накопленные данные послужили основанием для пересмотра критериев чувствительности пневмококков к амоксициллину , обсуждается целесообразность изменения критериев чувствительности к пенициллину .
• Данные о частоте распространения в России пенициллинорезистентных пневмококков ограничены. В Москве, в период с 1998 г. по 2001 г., частота встречаемости штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину колебалась в пределах 10-22%. При этом высокий уровень устойчивости отмечали не более чем у 1-2% штаммов.
• Среди грамотрицательных бактерий устойчивость, связанная с модификацией ПСБ встречается редко. Определенное значение этот механизм устойчивости имеет у H.influenzae и N.gonorrhoeae . Микроорганизмы, проявляют устойчивость не только к , но и к ингибиторозащищенным препаратам .

Аминогликозиды

Ферментативная инактивация. Основным механизмом устойчивости к аминогликозидам является их ферментативная инактивация путем модификации. Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Описаны три группы АМФ , осуществляющих инактивацию аминогликозидов , путем их связывания с различными молекулами: ААС - присоединяющие молекулу уксусной кислоты, АРН - присоединяющие молекулу фосфорной кислоты, нуклеотидил- или ANT - присоединяющие молекулу нуклеотида аденина.

Таблица 2. Характеристика наиболее распространенных АМФ

На практике среди грамотрицательных бактерий могут встречаться практически все комбинации устойчивости к отдельным аминогликозидам . Это связано с разнообразием субстратных профилей отдельных ферментов и возможностью наличия у бактерии одновременно нескольких генов АМФ .

Для России характерна высокая частота распространения устойчивости среди грамотрицательных бактерий к гентамицину и тобрамицину , что, вероятно, связано с необоснованно широким применением гентамицина . Частота устойчивости к нетилмицину , как правило, несколько ниже. Устойчивость к амикацину встречается достаточно редко.

У ряда микроорганизмов (S. pneumoniae , Mycobacterium spp., Brachyspira hyodysenteriae , Propionibacterium spp., B. pertussis , H. influenzae , H. pylori ) известен и другой механизм модификации мишени для макролидов и линкозамидов - в результате мутаций в V домене 23S рРНК снижается сродство к антибиотикам и формируется клинически значимая устойчивость. При этом механизме наблюдают перекрестную резистентность ко всем макролидам и линкозамидам макролидам /линкозамидам штаммов S. pneumoniae , S. pyogenes и S. oralis вызывают также мутации в генах рибосомальных белков L4 и L22.

Активное выведение. Активное выведение макролидов и линкозамидов осуществляют несколько транспортных систем. Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая mef -геном, распространенная среди S.pneumoniae , S.pyogenes и многих других грамположительных бактерий. Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности (МПК от 1 до 32 мг/л). Линкозамиды и 16-членые макролиды сохраняют активность.

Гены mef локализованы на хромосомах в составе конъюгативных элементов, что обеспечивает достаточно эффективное внутри- и межвидовое распространение. У стафилококков и энтерококков активное выведение макролидов , но не линкозамидов , осуществляют транспортные системы другого типа, кодируемые генами msr . Существуют также транспортные системы, осуществляющие избирательное выведение некоторых препаратов, например, линкомицина или олеандомицина.

Ферментативная инактивация. Ферменты, инактивирующие макролиды и линкозамиды , описаны среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Некоторые из них обладают широким субстратным профилем (макролидфосфотрансферазы E.coli и Staphylococcus spp.), другие инактивируют только отдельные антибиотики (эритромицинэстеразы, распространенные среди семейства Enterobacteriaceae , линкомицинацетилтрансферазы стафилококков и энтерококков). Клиническое значение ферментов, инактивирующих макролидные антибиотики , невелико.

Роль отдельных механизмов резистентности к макролидам не равноценна. Накапливаются данные о том, что при инфекциях, вызываемых S. pneumoniae и S. pyogenes с устойчивостью, обусловленной активным выведением, некоторые макролиды могут сохранять клиническую эффективность.

Устойчивость энтерококков к гликопептидам является серьезной проблемой в ОРИТ в США и Западной Европе. Чаще всего устойчивость отмечают у штаммов E.faecium , ее частота может достигать 15-20%. Достоверных данных о выделении VRE в России нет.

Сообщения о выделении единичных штаммов метициллинорезистентных и метициллиночувствительных S.aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину (GISA) начали появляться в различных странах с 1997г.. Для штаммов со сниженной чувствительностью характерно утолщение клеточной стенки, уменьшение аутолитической активности. Обсуждается возможность избыточной продукции мишеней действия гликопептидов . Снижение чувствительности к гликопептидам было описано ранее среди КНС .

На практике при выделении ванкомицинорезистентных энтерококков и стафилококков необходимо проявлять настороженность, тщательно проверять чистоту исследуемой культуры и точность ее идентификации. Так, необходимо иметь в виду, что некоторые грамположительные бактерии (Lactobacillus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus spp.) обладают природной устойчивостью к гликопептидам . .

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Полимиксины

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение целесообразно коротко суммировать данные о наиболее распространенных механизмах резистентности среди основных клинически значимых микроорганизмов.

Возбудители внебольничных инфекций

• Staphylococcus spp. - устойчивость к природным и полусинтетическим пенициллинам , связанная с продукцией β-лактамаз .
• S.pneumoniae - устойчивость различного уровня к пенициллину (часть штаммов устойчива к цефалоспоринам III поколения), связанная с модификацией ПСБ ; высокая частота ассоциированной устойчивости к макролидам , тетрациклинам , ко-тримоксазолу .
• H.influenzae , M.catarrhalis - устойчивость к полусинтетическим пенициллинам , связанная с продукцией β-лактамаз .
• N.gonorrhoeae - устойчивость к пенициллинам , связанная с продукцией β-лактамаз , устойчивость к тетрациклинам , фторхинолонам .
• Shigella spp. - устойчивость к ампициллину , тетрациклинам , ко-тримоксазолу , хлорамфениколу .
• Salmonella spp. - устойчивость к ампициллину , ко-тримоксазолу , хлорамфениколу . Появление устойчивости к цефалоспоринам III поколения и фторхинолонам .
• E.coli - при внебольничных инфекциях МВП - возможна устойчивость к ампициллину , ко-тримоксазолу , гентамицину .

• Enterobacteriaceae - продукция БЛРС (чаще всего среди Klebsiella spp.), обуславливающая клиническую неэффективность всех цефалоспоринов ; очень высокая частота ассоциированной устойчивости к гентамицину /тобрамицину ; в некоторых учреждениях тенденция к росту ассоциированной резистентности к фторхинолонам , амикацину .
• Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., S.maltophilia - ассоциированная устойчивость к цефалоспоринам , аминогликозидам , фторхинолонам , иногда карбапенемам .
• Enterococcus spp. - ассоциация устойчивости к пенициллинам , высокого уровня устойчивости к аминогликозидам , фторхинолонам и гликопептидам .
• Staphylococcus spp. (метициллинорезистентные) - ассоциированная устойчивость к макролидам , аминогликозидам , тетрациклинам , ко-тримоксазолу , фторхинолонам .

Механизмы резистентности к противотуберкулезным препаратам

Особенности патогенеза туберкулеза и биологии возбудителя (медленная пролиферация, длительное персистирование в организме и последующая реактивация инфекции) накладывают определенные отпечатки на формирование устойчивости у микобактерий. Из-за крайне ограниченных возможностей генетического обмена между микобактериями формирование у них резистентности практически всегда связано с накоплением хромосомных мутаций в генах, кодирующих мишени действия препаратов.

Терминология антибиотикоустойчивости микобактерий отличается некоторыми особенностями, что связано с чисто практическими задачами. Согласно рекомендациям ВОЗ, в зависимости от того, получал ли пациент специфическую противотуберкулезную терапию до выделения возбудителя, различают первичную и приобретенную устойчивость. К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулезной терапии, то устойчивость расценивают как приобретенную. В тех случаях, когда невозможно достоверно установить факт применения противотуберкулезных препаратов , используют термин "начальная" устойчивость. К множественноустойчивым микобактериям относят микроорганизмы, устойчивые, как минимум, к рифампицину и изониазиду .

Риск развития мутаций, опосредующих устойчивость, составляет: 3,32 x 10 -9 на одно деление клетки для рифампицина ; 2,56 x 10 -8 для изониазида ; 2,29 x 10 -8 для стрептомицина ; 1,0 x 10 -7 для этамбутола . Риск одновременного развития устойчивости к двум препаратам меньше чем 10 -15 . Вероятность такого события крайне низка, особенно учитывая тот факт, что обсемененность микобактериями очага инфекции обычно не превышает 10 8 КОЕ . Учитывая приведенные факты, формирование у микобактерий множественной устойчивости связывают с нарушением режимов антибактериальной терапии, хотя прямых доказательств этому нет.

Рифамицины

Активное выведение, опосредуемое продуктом гена pfmdr , вероятно, является причиной феномена множественной устойчивости P.falciparum к противомалярийным препаратам .

Нитроимидазолы

Ряд простейших, прежде всего T.vaginalis , G.lamblia и E.histolytica , характеризуются анаэробным метаболизмом, во многом сходным с метаболизмом анаэробных бактерий. Чувствительность этих простейших к нитроимидазолам (прежде всего к метронидазолу) объясняется способностью микроорганизмов к восстановлению нитрогруппы препаратов и, таким образом, трансформации их в активную форму, повреждающую ДНК. Донором электронов, участвующим в активации нитроимидазолов , является ферредоксин. Устойчивость анаэробных простейших к нитроимидазолам связана со снижением уровня экспрессии ферредоксина и, следовательно, со снижением способности микроорганизмов активировать препараты.

И. Г. Березняков

Размышления клинициста об устойчивости микробов к антибиотикам, и не только о ней

Харьковский институт усовершенствования врачей

Введение

В последние десятилетия сохраняется отчетливая тенденция к расширению применения антибиотиков в амбулаторной практике. В 90-е годы в странах Западной Европы и США в четырех случаях из пяти антибиотики назначаются больным, находящимся за пределами стационаров . При этом возбудитель заболевания у значительной части пациентов неизвестен и остается таковым после проведения бактериологических исследований. Не вдаваясь в детальное перечисление причин, можно выделить некоторые из них:

	трудность получения образцов для исследования (например, скудное отделение мокроты при пневмонии);
	нежелание больных сдавать образцы для исследования (в частности, при циститах женщины нередко прибегают к самолечению, поскольку проблемы, затрагивающие мочеполовую сферу, могут восприниматься ими как «запретные», т. е. не подлежащие обсуждению с посторонними, в том числе с врачами);
	самостоятельное применение антибиотиков до обращения за медицинской помощью;
	слабая лабораторная база;
	отсутствие методов экспресс-диагностики многих инфекций, вызванных «привередливыми» микробами, и т. д.

Недостаток достоверных сведений об этиологии заболеваний обусловливает необходимость назначения антибиотиков «вслепую», т. е. эмпирически. Эмпирическая антимикробная терапия опирается на эпидемиологические данные о встречаемости определенных возбудителей в зависимости от локализации и характера инфекционного заболевания, условий его возникновения, особенностей больного и т. д. Другими словами, на основании учета совокупности анамнестических и клинических признаков делается предположение о вероятном возбудителе (возбудителях) заболевания и затем подбираются антибактериальные препараты, которые, в соответствии с их спектром противомикробной активности, могли бы оказаться наиболее эффективными в данной клинической ситуации . Однако клиническая эффективность антибиотика зависит не только от спектра действия, но и от распространенности устойчивости возбудителей к этому медикаменту в конкретном регионе.

Чувствительность и резистентность бактерий к антибиотикам

По степени чувствительности к антибактериальным препаратам бактерии делятся на:

Для определения чувствительности бактерий к антибактериальным средствам в клинической практике используют:

Метод серийных разведений и Е-тесты позволяют количественно оценить чувствительность выделенного микроба к данному лекарству и определить минимальную концентрацию препарата, подавляющую рост выделенного штамма возбудителя. Диско-диффузионный метод дает возможность получить только качественный результат (возбудитель является чувствительным, умеренно чувствительным или устойчивым к данному медикаменту), однако он наиболее прост и широко используется в рутинной клинической практике. При регистрации диаметра зон подавления роста микробов вокруг бумажных дисков с антибиотиком диско-диффузионный метод в ряде случаев позволяет косвенно судить о величине минимальной подавляющей концентрации, т. е. приближается к количественным методам .

Резистентность бактерий к антибактериальным препаратам может быть природной или приобретенной.

Природная резистентность - это генетически обусловленное отсутствие чувствительности микроорганизма к антимикробным средствам (например, устойчивость вирусов к антибиотикам, грамотрицательных бактерий к бензилпенициллину, анаэробных бактерий к цефалоспоринам 1-го поколения).

Приобретенная устойчивость возникает в результате мутации отдельных штаммов бактерий и селекции устойчивых клонов микроорганизмов, либо вследствие внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информацией между отдельными бактериальными клетками.

К антибактериальным средствам с близкой химической структурой может возникать полная или частичная перекрестная резистентность. Например, пневмококки, устойчивые к эритромицину, резистентны также к другим 14- и 15-членным макролидам (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин). Напротив, эта устойчивость в большинстве случаев преодолевается при назначении 16-членных макролидов, например, спирамицина или мидекамицина.

Известны следующие механизмы развития бактериями устойчивости к антибактериальным препаратам:

	изменение проницаемости клеточной стенки бактерий для антимикробного средства;
	активное выталкивание антибиотика из микробной клетки (такой способностью, в частности, обладает эпидермальный стафилококк по отношению к макролидам);
	изменение структуры компонентов бактериальной клетки, которые являются мишенями для антибактериальных препаратов (например, пенициллинсвязывающих белков, в результате чего утрачивается или снижается возможность связывания с ними бета-лактамных антибиотиков);
	выработка бактериями определенных ферментов, нарушающих строение медикаментов (например, бета-лактамаз, разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллинов, цефалоспоринов и других бета-лактамных антибиотиков, что влечет за собой инактивацию лекарств).

Возможность генетической трансформации возбудителей инфекций у человека в естественных условиях впервые продемонстрировал в 1928 г. Ф. Гриффит (Великобритания). В своем, ставшем классическим, эксперименте он показал, что мертвые вирулентные пневмококки могут превращать живых невирулентных пнемококков в вирулентные. В настоящее время доказана возможность перемешивания генов как внутри одного вида бактерий, так и между родственными видами. В результате формируются «мозаики», состоящие из нуклеотидов, принадлежавших ранее бактериям разных штаммов и видов . Доступ к такому биологическому разнообразию открывает возможности для эволюции устойчивости бактерий к антибиотикам.

Источники распространения резистентных штаммов бактерий

Выделяют два основных пути распространения резистентных к антибиотикам штаммов бактерий:

1. Вследствие нерационального использования антибактериальных средств;
2. С продуктами питания, прежде всего, произведенными в животноводстве.

Термин «нерациональное использование антибиотиков» охватывает широкий круг вопросов. Не претендуя на полноту изложения, перечислим и проиллюстрируем некоторые из них.

Отсутствие государственного регулирования применения антибактериальных средств

Государственное регулирование должно, как минимум, включать в себя создание системы постоянного наблюдения за распространенностью антибиотикорезистентности среди клинически важных видов микробов; разработку и регулярный пересмотр рекомендаций по эмпирической терапии инфекций различных локализаций; запрещение безрецептурной продажи антибиотиков; жесткий контроль качества антимикробных средств, произведенных как отечественными, так и иностранными фирмами и предприятиями. К сожалению, ни одно из этих положений в настоящее время не выполняется - либо вовсе, либо должным образом.

Назначение лекарств на основании результатов микробиологических исследований

Еще одна тревожная тенденция, наметившаяся в последние годы: выбор того или иного антибиотика «диктует» (когда - в прямом, а когда - в переносном смысле) микробиолог. Это характерно для тех случаев, когда из исследуемого образца (кровь, мокрота, моча и т. д.) удается выделить микроорганизм и определить его чувствительность к антибиотикам. Следует напомнить, что, во-первых, выделенный микроб вовсе не обязательно является возбудителем заболевания у конкретного пациента. Он может быть сапрофитом (т. е. нормальным обитателем, например, носоглотки), либо появиться в результате загрязнения образцов при транспортировке или в ходе исследования (в частности, попасть с рук персонала или при использовании плохо стерилизованного оборудования и т. д.).

Во-вторых, данные лабораторных исследований могут искажать реальное положение дел. Например, на результаты определения чувствительности к антибиотикам влияют состав, pН, толщина и равномерность слоя питательной среды, плотность микробной взвеси (инокулюма), скорость роста микроорганизмов и возраст культуры, условия инкубации (температура, атмосфера), содержание антибиотика в диске и скорость диффузии его в агар и т. д. Немаловажный фактор - квалификация персонала. Поэтому эта методика требует строгой стандартизации: использования строго определенного агара, соблюдения правил приготовления инокулюма, условий инокуляции и инкубации чашек, правильного и регулярного проведения процедур по контролю качества .

В-третьих, результаты лабораторных исследований далеко не отражают того, что происходит в организме больного. Многие антибиотики способны накапливаться в очаге воспаления, где их концентрация может в десятки раз превышать плазменную.

В-четвертых, результаты лечения зависят не только от вида возбудителя и антибактериального препарата, но и от состояния макроорганизма, его иммунной системы. Учесть тонкости взаимодействия лекарства и иммунной системы, сочетаемость антибиотиков с другими медикаментами, которые принимает больной, аллергологический анамнез, локализацию воспалительного процесса и многие другие важные детали способен только врач.

Замена аптечными работниками антибиотиков, назначенных врачом, на более дешевые «аналоги»

Обычно это делается из лучших побуждений. На практике, к сожалению, часто выходит иначе. Например, что произойдет, если заменить ципрофлоксацин на норфлоксацин? Да, эти препараты - одной группы (фторхинолоны), но первый из них - широкого спектра действия, а второй применяется, главным образом, при инфекциях мочевых путей. Такая замена, может, и не страшна для пациентки с циститом, а если она больна пневмонией?

Другой пример. Цефалоспорины в массовом сознании (к сожалению, врачи и провизоры - не всегда исключение) ассоциируются с высокой эффективностью и соответствующей ценой. Деление же их на поколения воспринимается как движение от хорошего к лучшему. То есть, кефзол (цефазолин, препарат 1-го поколения) - хорошо, а клафоран (цефотаксим, 3-е поколение) - лучше. Не может больной купить клафоран - пусть покупает кефзол! Однако спектр действия цефалоспоринов разных поколений существенно различается. Если цефазолин наиболее эффективен при инфекциях, вызванных грамположительными микробами, то цефотаксим, напротив, при вызванных грамотрицательными возбудителями.

Еще один пример непосредственно связан с темой этой публикации. В последние годы не раз приходилось слышать, что-де «гентамицин, особенно отечественный, совершенно неэффективен». Вопрос о соответствии содержимого ампулы ее маркировке следует задавать производителям и контролирующим организациям. Но, думается, проблема шире. Гентамицин - прекрасный и дешевый антибиотик, десятилетиями назначавшийся по поводу и без повода. К сожалению, широкое применение какого-либо антибактериального препарата приводит к селекции (отбору) и распространению резистентных к нему штаммов микробов. Отсутствие отечественных данных о распространенности устойчивых бактерий к гентамицину в какой-то мере могут восполнить аналогичные сведения о положении дел в России. Около половины (44%) возбудителей внутрибольничных инфекций резистентны к гентамицину. Аналогичный показатель по отношению к другому аминогликозиду - амикацину - составил в среднем 3% . Поэтому бездумно заменять более дорогие амикацин и нетилмицин на привычный гентамицин не следует.

Популяризация «мифов» о применении антибиотиков

Эта обширная тема выходит за рамки настоящей работы. В качестве иллюстрации приведем только два.

Миф первый: «Антибиотики при лечении инфекций надо вводить парентерально». Почему, спрашивается? Существует много эффективных препаратов для приема внутрь. Так нет же, пока большинству пациентов не исколют ягодицы, что «ни сесть, ни лечь», они полагают, что врачи их «не лечили». К сожалению, многие медработники идут у больных на поводу и назначают «уколы». Какие? Да те, что подешевле - ампициллин с гентамицином. В результате возрастает как стоимость лечения (медикаменты, одноразовые шприцы, расходные материалы, труд медсестер и т. д.), так и количество резистентных штаммов микробов.

Миф второй: «Пневмонию нужно лечить антибиотиками до исчезновения инфильтрации в легких». И лечат - две, три недели... Но разве антибиотики - это противовоспалительные средства? Нет, их задача - подавление роста и уничтожение возбудителей. И решается она, как правило, гораздо быстрее. Обычно продолжительность антибактериальной терапии не должна превышать трех суток после нормализации температуры тела. А лечение азитромицином (по 0,5 г внутрь 1 раз в день) вообще продолжается всего 3 дня. Естественно, больной не выздоровеет за этот срок. Ему еще понадобятся физиопроцедуры, лечебная физкультура, массаж грудной клетки. Но в антибактериальных препаратах он уже нуждаться не будет.

Завершая раздел о нерациональном применении антибиотиков как источнике резистентности к ним микробов, следует подчеркнуть, что главным источником последних все же являются крупные больницы и госпитали. Именно там, прежде всего в отделениях реанимации и неотложной помощи, наиболее часто назначаются новые мощные антибиотики широкого спектра действия. Именно там больные приобретают, обмениваются друг с другом, а после выписки - заносят в свои коллективы и передают окружающим полирезистентные штаммы микробов. А, следовательно, налаживать регулярное наблюдение за состоянием внутрибольничной флоры, разрабатывать и корректировать требования по рациональному использованию антибиотиков нужно, в первую очередь, в многопрофильных больницах и госпиталях. Подобные правила едва ли найдут применение в общенациональном масштабе. Более того, в разных отделениях одной и той же больницы они, вероятно, будут отличаться в существенных деталях - ведь в каждом отделении облик микробной флоры будет различаться так же, как лица людей.

Еще один источник появления и распространения резистентных к антибиотикам микробов среди людей - это животноводство. Там антибиотики используются как стимуляторы роста и для лечения больных животных. С продуктами питания резистентные штаммы микробов попадают к людям. Доказаны случаи заболевания людей, инфицированных устойчивыми к антибиотикам сальмонеллами, кишечной палочкой, кампилобактером и энтерококками. Особого внимания заслуживает широкое использование в животноводстве фторхинолонов. Объем продаж антимикробных средств этой группы ежегодно увеличивается в последние годы, а ципрофлоксацин по итогам 1997 г. был самым продаваемым антибиотиком в мире. Не следует драматизировать ситуацию, но если сопоставить логическую цепочку из 3-х фактов: рост объема продаж фторхинолонов - эти антибиотики широко применяются в птицеводстве - «куриные окорочка Буша-Клинтона», то получается не самая радостная перспектива.

Однако есть и оборотная сторона медали. «Мы не нуждаемся в устойчивых к антибиотикам сальмонеллах и кампилобактере и не должны потреблять их с пищей. Но нам также не нужны и чувствительные к антибиотикам штаммы сальмонелл. В любом случае, следует прекращать кормить цыплят фторхинолонами, но нам следует позаботиться еще и о том, чтобы цыплят готовили должным образом, и мы не глотали сальмонелл... Отказ ветеринаров от использования антибиотиков у животных может привести к другим опасностям для людей, связанным с попаданием в пищу больных животных», подчеркивает J. D. Williams, Президент Международного общества химиотерапевтов .

Эпидемиология антибиотикорезистентности микробов

Ситуация с распространенностью устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий неодинакова в разных странах мира и в пределах одной страны. Так, в отдельных районах Франции, Испании, Венгрии распространенность устойчивых к пенициллину пневмококков достигает 60%, в то время как в России - не превышает 5%. Хотя мир стал теснее и для нас важны сведения о положении дел где-нибудь в Ла-Пасе или Уагадугу, продолжать обсуждение этого раздела хотелось бы на отечественном материале. Такового, к сожалению, нет.

Выводы для провизоров

1. При отпуске антибиотиков верить назначениям врачей, а не микробиологов или собственной интуиции.

2. Не заменять антибиотик без согласования с врачом, а если заменять - только на:

а) более дешевый;
б) имеющий то же самое международное непатентованное название, что и заменяемый препарат;
в) произведенный фирмой или предприятием с устойчивой хорошей репутацией.

4. Предусмотреть возможность поштучного (а не «поупаковочного») отпуска необходимого количества таблеток (ампул, флаконов) антибиотиков.

Вывод для врачей

«Salus aegroti suprema lex medicorum» («Здоровье больного - высший закон для врачей»). Делать все, чтобы соблюдать этот закон. В том числе: учиться рационально применять антибиотики, налаживать взаимодействие с микробиологами и провизорами, поднимать перед администрацией и решать вместе с нею вопросы создания в своем лечебном учреждении системы наблюдения за распространенностью устойчивости микробов к антибиотикам, и многое другое.

Вывод для провизоров и врачей

Читайте журнал «Провизор»!

P.S. Поздравляю всех читателей и редакцию журнала «Провизор» с Новым Годом и Рождеством. Желаю всем здоровья, благополучия, радости и удачи в наступившем году.

P. P. S. Несмотря на полушутливый тон некоторых пассажей, статья вполне серьезная. Да и выпуск этот - «первоянварский», а не «первоапрельский».

Хорошего всем настроения.

С наилучшими пожеланиями - И. Березняков

Литература

1. Williams JD. Opinion ~ antibiotic resistance: Have we got the right culprits? Antibiotics Chemotherapy, 1998; vol.2, N.4: 15-16.
2. Березняков ИГ, Страшный ВВ. Антибактериальные средства: стратегия клинического применения. Харьков: Константа, 1997: 1-200.
3. Яковлев СВ. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. М.: Ньюдиамед, 1996: 1-120.
4. Страчунский ЛС, Козлов СН. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998: 1-303.
5. Dowson C. Influence of horizontal gene transfer (mosaic genes) on antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae and Neisseria meningitidis. Antibiotics Chemotherapy, 1998; vol.2, N.2: 13.
6. Stratchounski LS, Stetsiouk OU. Antibiotic resistance in Russia. Antibiotics Chemotherapy, 1997; vol.1, N.4: 8-9.