Вирус марбург лечение. Геморрагическая лихорадка марбург

КЛИНИЧЕСКИМ РАЗБОР

Рассеянный склероз, вариант Марбурга (клиническое описание)

О.В. Трифонова1, А.В. Переседова1, М.Н. Захарова1, И.А. Завалишин1,

Т.С. Гулевская1, В.А. Моргунов1, М.В. Кротенкова1, А.Г. Коршунов2, Л.В. Шишкина2

Научный центр неврологии РАМН, Москва

2НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, Москва

Рассеянный склероз, вариант Марбурга, является редким заболеванием, характеризующимся тяжелым быстро прогрессирующим течением с частым выявлением превдотуморозных очагов демиелинизации и типичными для рассеянного склероза гистопатологическими изменениями. В статье представлено описание морфологически подтвержденного случая рассеянного склероза, варианта Марбурга. Представлен литературный обзор по этиологии, патогенезу, морфологии, МРТ и терапевтическим подходом при данном варианте. В отличие от большинства наблюдений, в представленном случае показана эффективность сочетанного иммуносупрессивного лечения (метилпреднизолон и митоксантрон).

Ключевые слова: рассеянный склероз, вариант Марбурга.

Рассеянный склероз (РС) - мультифакториальное, хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы с выраженной клинической вариабельностью и непредсказуемостью прогноза в ряде случаев. Наиболее частыми его формами являются ремиттирующий и вторично-прогрессирующий РС. Реже регистрируется первично-прогрессирующий РС. Помимо вышеперечисленных вариантов редко встречаются атипичные формы, к которым, в частности, относится первично-злокачественный тип Марбурга . В связи с наличием в литературе лишь единичных клинических наблюдений, представлялось целесообразным описать морфологически подтвержденный случай РС, вариант Марбурга.

Больная П., 1982 года рождения, поступила в нейроинфек-ционное отделение Научного центра неврологии РАМН 26 марта 2007 г. с жалобами на слабость в руках и ногах, больше в левых, шаткость при ходьбе, головокружение с тошнотой и рвотой при перемене положения тела, тонические судороги в правой ноге, левой руке с поворотом головы к правому плечу, снижение зрения на оба глаза, выпадение полей зрения, нарушение речи, снижение памяти.

Анамнез заболевания. В июне-июле 2006 г. в течение 1,5 месяца отмечала повышение температуры тела до 37,4 °С. 22 октября 2006 г. появилось затруднение речи, проявляющееся перестановкой слогов в сложных словах. При МРТ головного мозга (от 03.11.06 г.) (рис. 1 а, б) в левом полушарии в глубоких отделах белого вещества и субкортикально без распространения на кору в височно-теменной области определялся очаг неправильной формы измененного МР-сигнала с достаточно четкими контурами без признаков объемного воздействия; в центре вышеописанной зоны выявлена венозная ангиома. После введения контрастного вещества (Гадовист 7,5 мл) получено неоднородное интенсивное его накопление. МР-картина была расценена как нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу в бассейне терминальных ветвей средней мозговой артерии слева в поздней подострой стадии. 04 ноября

2006 г. с жалобами на затруднение речи, нарушение письма и счета, умеренную головную боль давящего характера поступила в неврологический стационар. В неврологическом

статусе отмечены парафазии, дисграфия, дискалькулия, а также анизорефлексия и патологические рефлексы справа. 14 ноября 2006 г. выявлено выпадение полей зрения на оба глаза по типу гомонимной правосторонней гемианопсии. Был поставлен диагноз: венозная ангиома левой теменной доли головного мозга (область зоны Вернике); ишемический инсульт в левой теменной доле в бассейне мелких ветвей средней мозговой артерии слева. На фоне сосудистометаболической терапии отмечалась отрицательная динамика неврологической симптоматики в виде головной боли, ухудшения зрения, речи (дислексия), появления тошноты. 28 декабря 2006 г. стала подволакивать правую ногу, появилась шаткость при ходьбе. 29 декабря 2006 г. по СМП госпитализирована в ГКБ им. С.П. Боткина. В неврологическом статусе дополнительно были выявлены гипостезия с гиперпатией, таламические боли в правой половине тела. При контрольной КТ головного мозга от 04.01.07 г. (рис. 1 в) отмечена отрицательная динамика в виде появления новых очагов в обоих полушариях мозга. За 11 дней стационарного лечения состояние больной ухудшилось. В неврологическом статусе отмечались выраженная, преимущественно мнестическая, афазия, недоведение глазных яблок до наружных спаек, легкий парез лицевого нерва справа, правосторонний гемипарез до 3 баллов в дистальных отделах правой ноги, легкая правосторонняя гипостезия, нарушение суставно-мышечного чувства в пальцах правой стопы. Для дообследования и хирургического лечения 09 января 2007 г. переведена в 3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского с диагнозом: объемное образование (глиального характера) левой теменно-затылочной области, мозолистого тела, правой затылочной доли головного мозга с отечнодислокационным синдромом, правосторонней пирамидной недостаточностью, правосторонней гемигипостези-ей; венозная ангиома левой теменной доли головного мозга. Проводилась дегидрационная, противосудорож-ная и симптоматическая терапия. На МРТ головного мозга от 16.01.07 г. (рис. 1 г), выполненных до и после контрастного усиления, определяется значительное увеличение патологической зоны с распространением на мозолистое тело в левом полушарии головного мозга. 22 января

2007 г. пациентка переведена в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 25.01.07 г. проведена стереотаксическая би-

опсия (СТБ) объемного образования теменной области справа. Патологоанатомический диагноз: острое очаговое демиелинизирующее заболевание.

При микроскопическом исследовании биоптата был выявлен демиелинизирующий процесс с характерными для него гибелью олигодендроглиоцитов, скоплением липофа-гов, поглощающих продукты распада миелина (рис. 2 а), лимфоцитарными инфильтратами вокруг микрососудов (рис. 2 б) - признак иммунного воспаления, макрофагами в стенках более крупных сосудов (рис. 2 в). Среди липофа-гов выявлялось большое количество гипертрофированных и волокнообразующих астроцитов (рис. 2 в), вблизи которых обнаруживались единичные аксональные сфероиды (рис. 2 г), являющиеся признаком поражения и гибели ак-

сонов в очаге демиелинизации, что характерно для острой формы РС. Кроме того, были обнаружены митозы астро-цитов, что отражает их высокую пролиферативную активность, пролиферация микроглиоцитов (глиальных макрофагов), а также гиперемия сосудов и резко выраженный отек ткани мозга на границе с очагом демиелинизации, что характерно для нарушения проницаемости гемато-энцефа-лического барьера.

Послеоперационный период протекал без осложнений. При МРТ головного мозга от 31.01.07 г. (рис. 1 д), выполненных через неделю после проведения стереотаксической биопсии мозга, по сравнению с МРТ от 16.01.07 г. - некоторое уменьшение размеров зоны повреждения в левом полушарии головного мозга.

рис.1: МРТ и КТ головного мозга пациентки с РС, вариант Марбурга (в динамике А-И)

Проведены иммунологические исследования на цитомега-ловирус, вирус краснухи, простого герпеса, показавшие отрицательный результат; выявлено незначимое повышение ^ класса G к вирусу Эпштейна-Барра.

08 февраля 2007 г. больная поступает на стационарное лечении в Научный центр неврологии РАМН. При поступлении в неврологическом статусе: правосторонняя гемианоп-сия, правая глазная щель больше левой, вялая реакция зрачков на свет, ослаблена конвергенция, расходящееся косоглазие, горизонтальный мелкоамплитудный нистагм, сглаженность правой носогубной складки; правосторонний гемипарез (в дистальном отделе руки - 4 балла, дистальном отделе ноги - 3,5-4 балла, в проксимальном отделе ноги - 3-3,5 балла); мышечная гипотония; оживление сухожильных и периостальных рефлексов, клонусы стоп, больше справа; интенция при выполнении координатор-ных проб, больше справа, неустойчивость в пробе Ромберга, учащенное ночное мочеиспускание, паретико-атакти-ческая походка с поддержкой, сенсомоторная афазия. На МРТ шейного и верхнегрудного отделов позвоночника и спинного мозга от 22.02.07 г. изменений в спинном мозге не выявлено.

рис. 2: Морфологические изменения ткани головного мозга, характерные для очагового демиелинизирующего процесса, обнаруженные в биоптате А - скопления липофагов; б - лимфоцитарный инфильтрат вокруг микрососудов;

В - макрофаги в стенке сосуда (1), гипертрофированные волокнообразующие астроциты (2); Г - аксональный сфероид (1), гипертрофированные волокнообразующие астроциты (2). А, Б, В, Г - окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 400.

На фоне проведенного лечения (пульс-терапия солу-медро-лом в курсовой дозе 6,0 г, метаболические препараты, затем таблетированный преднизолон по 50 мг через день с последующим снижением и отменой в течение 3 недель) состояние несколько улучшилось: наросла сила в правых руке и ноге, улучшилось зрение, стала ходить без поддержки. Однако спустя 3 дня после отмены преднизолона отмечено ухудшение в виде нарастания шаткости при ходьбе, снижения зрения, появления слабости в левой руке. В течение 1 недели присоединилось головокружение, тошнота, рвота при перемене положения тела, периодические тонические судороги в правой ноге и левой руке с поворотом головы к правому плечу, перестала ходить. 26.03.07 г. пациентка вновь госпитализирована в Научный центр неврологии РАМН.

Неврологический статус: состояние тяжелое; глазные щели, зрачки равные; конвергенция ослаблена; реакция на свет вялая; горизонтальный мелкоамплитудный нистагм в крайних отведениях; сглаженность правой носогубной складки; глотание не нарушено; девиация языка вправо; тетрапарез, больше в проксимальных отделах рук и ног (в руке - 3 балла, в ноге 2,5 - 3 балла); гипотония; сухожильные и периостальные рефлексы оживлены, справа выше; брюшные не вызываются; клонусы стоп, больше левой; вынужденное положение тела: на спине, голова наклонена к правому плечу; рвота при перемене положения тела; периодически тонические судороги в правой ноге и левой руке с поворотом головы к правому плечу; сенсомоторная афазия.

Данные дополнительных методов исследования____________

За исключением печеночных трансфераз (АЛТ 132 Ед/л при норме 0-35, АСТ 51 Ед/л при норме 0-35), показатели крови и мочи в пределах нормальных значений. Жизненная емкость легких от 12.04.07 г. составила 1,37 л, что соответствует 45,9 % ДЖЕЛ, газовый состав крови в пределах нормальных величин. ЭКГ - синусовая тахикардия 108 уд. в минуту; выраженные диффузные изменения миокарда левого желудочка. По данным эхокардиографии (10.04.07 г.): гипокинез передней стенки левого желудочка в базальном и медиальном отделах; общая сократимость левого желудочка не нарушена (фракция выброса составляет 57%).

Несмотря на проводимое лечение (3 сеанса плазмафереза и 7 г общей дозы солу-медрола), с 30 марта присоединились расходящееся косоглазие за счет левого глаза, горизонтальный и вертикальный нистагм с рототорным компонентом, снижение глоточного рефлекса. С 02 апреля отмечены пле-гия в левой руке, нарастание пареза в левой ноге, дисфагия, но регрессировал вертикальный нистагм. 11 апреля ввиду отсутствия эффекта от проводимой терапии назначен ми-токсантрон в дозе 10 мг/м2. Состояние после первого введения митоксантрона оставалось относительно стабильным. С 12 по 30 апреля пациентка находилась на зондовом питании через назо-гастральный зонд. Спустя 10 дней отмечалась некоторая положительная динамика в виде нарастания силы в левых руке и ноге, а спустя еще неделю восстановление глотания. Однако при МРТ головного мозга до и после внутривенного введения контрастного вещества (Гадовист 7,5) от 23.04.07 г. (рис. 1 е, ж, з, и): в глубоких и субкортикальных отделах белого вещества обоих полушарий большого мозга, теменных долях, правой височной доле, средних мозжечковых ножках, полушариях мозжечка, стволе мозга выявлялись очаги интенсивного сигнала и неоднородно накапливающие контрастное вещество.

* *г < *> £ЯІ і -

*♦ » *’ ■

■ *-■ 2- ■

- . " /К. »

Рекомендованной схемой назначения митоксантрона является 1 введение 1 раз в 3 месяца, однако в нашем случае это представлялось слишком большим временным интервалом. Учитывая небольшую положительную динамику после первого его введения, 10.05.07 г. митоксантрон назначен повторно в дозе 8 мг/м2 в сочетании с 1 г солу-мед-рола. В течение недели отмечено повышение двигательной активности (сидит с опорой на подушки, стоит с поддержкой), регрессировали головокружение, тошнота и рвота при перемене положения тела. Пациентка была выписана из стационара.

В данном наблюдении выявление острого демиелинизиру-ющего процесса по данным стереотаксической биопсии (при исключении инфекционной этиологии) позволили нам уже при первой госпитализации пациентки в Научный центр неврологии остановиться на диагнозе идиопатичес-кого воспалительно-демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы. Однако острое начало с мо-нофазным течением, быстрым прогрессированием мультифокальной неврологической симптоматики и обширным поражением головного мозга по нейровизуализационным данным в течение 3,5 месяцев к моменту первой госпитализации были не характерными ни для одного из типичных вариантов течения этого заболевания. Указанные особенности позволили заподозрить одну из редких форм идио-патических воспалительно-демиелинизирующих заболеваний ЦНС, которая рассматривается как вариант РС, вариант Марбурга.

В 1906 г. Отто Марбург описал наблюдение 30-летней женщины, у которой остро развились сонливость, головная боль, тошнота, рвота, нестабильность при ходьбе, левосторонний гемипарез с летальным исходом через 26 дней от начала болезни . При гистологическом исследовании выявлены типичные для острого и подострого РС изменения белого вещества. Автор классифицировал этот случай как тяжелый острый вариант РС. С этого момента острая фульминантная форма РС с быстрым прогрессированием без ремиссий с летальным исходом описывается как вариант Марбурга . В литературе опубликовано несколько других единичных описаний данного варианта РС, каждое из которых характеризовалось развитием в течение нескольких недель мультифокального неврологического дефицита с симптомами поражения большого мозга, мозжечка, ствола и спинного мозга с фульминатным течением и летальным исходом в течение от нескольких недель до нескольких месяцев .

При исследовании ЦСЖ обычно выявляется повышение уровня белка при нормальном или несколько повышенном количестве клеток обычно. Олигоклональные цепи отмечаются с меньшей частотой, чем при типичном РС . При МРТ визуалиируются большие очаги демиелинизации в головном и спинном мозге, часто с объемным воздействием вследствие сопутствующего отека. Также иногда выявляются еще и небольшие перивентрикулярные гиперинтенсив-ные очаги в режиме Т2 . При контрастном усилении может наблюдаться ограниченное накопление контрастного вещества . Из МРТ-методик достаточно информативной является МР-спектроскопия, выявляющая паттерн изменений, характерных для демиелинизирующего процесса, а именно увеличение пика холина и снижение ^ацетил-ас-партата. Однако более важное значение придается повторному проведению МРТ через короткие периоды времени с

целью выявления уменьшения или образования новых очагов, что позволяет проводить дифференциальный диагноз с опухолью без проведения биопсии мозга .

Гистопатологические изменения при болезни Марбурга типичны для РС, но с более интенсивным и тяжелым демие-линизирующим и аксональным повреждением. Распространенная демиелинизация наблюдается в виде диффузного или мультифокального поражения белого вещества, которое сливается между собой; деструктивные процессы приводят к образованию кистозных изменений. Так как вариант Марбурга характеризуется прогрессирующим течением, очаги демиелинизации проходят последовательные стадии развития. Ранние гистопатологические изменения острого очага включают выраженную клеточную инфильтрацию, наличие гигантских астроцитов, иногда некроз и отсутствие образования глиальных волокон. Воспалительные инфильтраты в основном состоят из макрофагов, содержащих фрагменты миелина, позитивные на общий белок миелина (ОБМ). Аксональная патология также наблюдается в острых очагах в виде их набухания. При длительности заболевания более 2 месяцев клеточные скопления содержат астроциты и макрофаги с продуктами распада миелина. Различное количество олигодендроцитов и признаки ремиелинизации могут выявляться в подострых очагах .

Этиология и патогенез варианта Марбурга считаются сходными с типичным течением РС. Однако причины, определяющие подобное клиническое течение и нейропатологи-ческие изменения, точно не установлены. В одном наблюдении болезни Марбурга при аутопсийном исследовании было показано, что увеличение молекулярного веса ОБМ по сравнению с нормой или хроническим течением РС сопровождалось уменьшением катионного потенциала по сравнению с нормальным белым веществом . Кроме этого было выявлено увеличение соотношения менее катионного основного цитрулинированного компонента С8 к наиболее катионному компоненту С1, что характерно для незрелой, нестабильной формы данного белка. В связи с этим было высказано предположение, что вариант Марбурга представляет собой генетический дефект, приводящий к развитию нестабильной формы миелина .

При варианте Марбурга в большинстве случаев прогноз неблагоприятный. Быстро прогрессирующее течение на протяжении нескольких месяцев заканчивается летальным исходом, который наступает в результате острого поражения нижних отделов ствола головного мозга или верхнешейных отделов спинного мозга. Однако, по мнению ряда авторов, раннее проведение иммуносупрессивной терапии может повлиять на выживание пациентов . В некоторых случаях на фоне иммуносупрессии наблюдалась ремиссия заболевания с улучшением состояния.

Терапевтические подходы при варианте Марбурга включают проведение высокодозной терапии глюкокортикоида-ми. В литературе имеется описание пациентки с острым РС типа Марбурга с улучшением состояния на фоне терапии маннитолом и стероидной терапии, включавшей пульс-терапию метилпреднизолоном в курсовой дозе 6000 мг с последующим пероральным приемом преднизолона в течение 2 месяцев. В дальнейшем в ходе 4-летнего наблюдения отмечено типичное для ремиттирующего РС течение болезни . В случаях, нечувствительных к стероидной тера-

пии, используется внутривенное введение ^. Учитывая предполагаемое участие в патогенезе варианта Марбурга не только клеточного, но и гуморального иммунитета, возможно использование плазмафереза , который, как было показано, обладает терапевтическим эффектом .

Наконец, опубликовано описание одного наблюдения РС варианта Марбурга, в котором при отсутствии эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном в курсовой дозе 5000 мг терапевтический эффект был отмечен после введения митоксантрона в максимальной дозе (12 мг/м2) с последующим дополнительным введением метилпреднизо-лона еще в дозе 5000 мг. Улучшение неврологических нарушений в данном случае началось через 10 дней после введения митоксантрона, через 1 год положительная динамика

была выявлена не только по клиническим, но и нейровизу-ализационным данным .

В заключение хочется отметить, что патоморфоз, характерный для РС в целом и обусловленный развитием современных высокотехнологичных терапевтических подходов, наблюдается и при его атипичном течении, в частности, в варианте Марбурга. Если при его первых описаниях одним из характерных признаков считался неизбежный фатальный исход, то именно использование мощной иммуносупрес-сивной терапии (плазмаферез, высокодозная глюкокорти-коидная терапия, митоксантрон) определяют некоторый оптимизм в отношении прогноза при течении РС по варианту Марбурга в настоящее время.

Список литературы

1. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Силуянова В.А. и др. Варианты течения и прогноз при рассеянном склерозе. В кн.: Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. (ред.). Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. М.: Миклош, 2004: 158-180.

2. AllenI.V. Demyelinating disesases. In: Adams L.H., Corsellis J.A.N., Duchen L.W. (eds.). Greenfield"s neurology. 4th ed. New York: Wiley Medical, 1985: 338-384.

3. Bachir K., Whitaker J.N. Handbook of multiple sclerosis. Williams &Wilkins, 2002.

4. Capello E., Mancardi G.L. Marburg type and Balo"s concentric sclerosis: rare and acute variants of multiple sclerosis. Neurol. Sci. 2004; 25 (Suppl. 4): S361-363.

5. GiubileiF., Sarrantonio A., TiseiP. et al. Four-year follow-up of a case of acute multiple sclerosis of the Marburg type. Ital. J. Neurol. Sci. 1997; 18: 163-166.

6. Jeffery D.R., Lefkowitz D.S., Crittenden J.P. Treatment of Marburg

variant multiple sclerosis with mitoxantrone. J. Neuroimaging 2004; 14: 58-62.

7. MarburgO. Die sogenannte "acute multiple Sklerose". Jhrb. Psychiatr. Neurol. 1906; 27: 211-312.

8. Mendez M.F., Pogacar S. Malignant monophasic multiple sclerosis or "Marburg"s disease". Neurology; 1988: 1153-1155.

9. Rodriguez M., Karnes W.E., Bartleson J.D. et al. Plasmapheresis in acute episodes of fulminant CNS inflammatory demyelination. Neurology 1993; 43: 1100-1104.

10. Wegner C. Pathological difference in Acute Inflammatory Demyelinating Diseases of the central nervous system. Int. MS J. 2006; 12: 12-19.

11. Weinshenker B.G. Therapeutic plasms exchange for acute inflammatory demyelinating syndromes of the central nervous system. J. Clin. Apher. 1999; 14: 144-148.

12. Wood D.D., Bilbao J.M., Connors P.O. et al. Acute multiple sclerosis (Marburg type) is associated with developmental^ immature myelin basic protein. Ann. Neurol. 1996; 40: 18-24.

Multiple sclerosis, the version of Marburg (clinical description)

O.V. Trifonova1, A.V. Peresedova1, M.N. Zakharova1, I.A. Zavalishin1, T.S. Gulevskaya1, V.A. Morgunov1, M.T. Krotenkova1, A.G. Korshunov2, L.V. Shishkina2

Research Center of Neurology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 2N.N. Burdenko Research Institute of Neurosurgery, Moscow

Key words: multiple sclerosis, Marburg type.

Marburg"s variant is the rare form of multiple sclerosis (MS) with rapidly progressive course and appearance of pseudotumor-ous lesions of demyelination, as well as of typical for MS histopathological changes. In the paper the clinical case of morphologically confirmed Marburg"s variant is described. The

overview of ethiology, pathogenesis, morphology, MRI and therapy of this form of the disease is presented. Compared with the majority of observations, in our case the efficacy of combined immunosuppressive therapy is shown.

Лихорадка Марбург - острое высококонтагиозное вирусное эндемичное заболевание, характеризующееся тяжелым течением, лолиорганными поражениями, геморрагическим синдромом и высокой летальностью.

Febris Marburg.

Англ. - Marburg disease.

Краткие исторические сведения. Первые случаи тяжелого «нового» заболевания были зарегистрированы в г. Марбург, когда в научно-исследовательском институте, занимающемся производством биологических препаратов, в августе-сентябре 1967 г. внезапно заболели 20 человек, 5 из которых вскоре погибли. Почти одновременно подобные заболевания возникли у сотрудников института Пауля Эрлиха во Франкфурте (из 6 заболевших умерли 2) и в Белграде, где заболели ветеринарный врач и его жена, заразившаяся от мужа.

Тщательное расследование всех этих случаев позволило установить очень важную закономерность: помимо сходных клинических проявлений во всех случаях прослеживался контакт заболевших с зелеными мартышками, вывезенными из Уганды (в биологических лабораториях всех учреждений, где возникли первые случаи заболевания, приходилось работать с подопытными животными, в частности с мартышками).

B том же году (1967) был выделен возбудитель новой болезни, получивший название «вирус Марбург» (по названию города, где впервые зарегистрировано заболевание), а само заболевание назвали «лихорадка Марбург».

B последующие годы эту инфекцию берет под свой контроль ВОЗ. Целенаправленные исследования позволили установить, что подобное заболевание встречается в различных странах Африки (ЮАР, Зимбабве, Кения), а в Судане оно даже получило свое название - «лихорадка Мариди» (по названию деревни, где впервые было зарегистрировано).

Актуальность. Уже сам факт того, что первые случаи заболевания были описаны далеко за пределами природного очага инфекции, свидетельствует о возможности завоза тяжелой, нередко смертельной болезни практически во все регионы земного шара. Заразиться и заболеть могут не только сотрудники лабораторий, работающие с зелеными мартышками, но и туристы, посещающие эндемичные зоны (такие случаи представлены в медицинской литературе).

Множественность путей передачи, легкость заражения значительно затрудняют контроль за распространением инфекции, к тому же пока не найдены средства специфической профилактики.

Этиология. Вирус Марбург (Marburg virus) относится к числу новых вирусов. Долгое время его не могли включить ни в какую существующую систематику микроорганизмов, поэтому рассматривали как «неклассифицированный». Однако в настоящее время его и очень сходный с ним по структуре и свойствам вирус Эбола объединили в род Filovirus семейства Filoviridae. Само название «филовирусы» отражает особенности структуры новых вирусов - это нитевидные вирусы (от лат. filum - нить), которые могут обнаруживаться в виде прямых нитей, спиралеобразных и ветвящихся форм. Вирус Марбург может даже образовывать формы в виде колец.

Вирус содержит одноцепочечную РНК, покрыт оболочкой, на поверхности которой расположены отростки (шипы), облегчающие проникновение его в клетку. Длина вируса- 665-1200 (чаще 790) нм, т.е. он несколько короче, чем вирус Эбола, но диаметр такой же - около 80 нм. B состав вируса входят несколько белков, в том числе гликопротеин генома, полимераза, нуклеокапсидный протеин, матриксный протеин и некоторые другие.

Структура этих антигенов у вирусов Марбург и Эбола различается, поэтому они не дают перекрестного иммунитета. Оба вируса не имеют гемагглютинина и гемолизина. Вирус Марбург, в отличие от вируса Эбола, не имеет растворимого протеина, токсически действующего на эндотелий сосудов.

K настоящему времени выделено 2 субтипа вируса Марбург, отличающихся по степени патогенности. Перекрестный иммунитет между ними отсутствует.

Вирус достаточно устойчив к нагреванию - инактивируется лишь после 30-минутного прогревания при температуре 60 °С плазмы и крови. При комнатной температуре суспензия печени обезьян сохраняет инфекциозность в течение 4-5 нед. Еще лучше вирус переносит замораживание: в ткани печени при -70 °С он сохраняется до 1 года. Достаточно устойчив к действию дезинфицирующих растворов - 1 % раствор формальдегида инактивирует вирус, находящийся в суспензии ткани печени, в течение часа. Через 30-120 с он погибает при воздействии УФА.

Для выделения вируса чаще всего используют культуры клеток (VERO идр.). Особенностью вируса Марбург является то, что его размножение, в отличие от вируса Эбола, не сопровождается цито- патическим эффектом.

K вирусу высокочувствительны многие лабораторные животные. Так, у обезьян при любом способе заражения возникает заболевание со смертельным исходом; высоковосприимчивы к инфекции и морские свинки, невосприимчивы - белые мыши и взрослые хомяки, слабовосприимчивы - хомяки-сосунки.

Эпидемиология. До настоящего времени отсутствуют убедительные доказательства того, что именно зеленые мартышки являются источником инфекции, что именно от них происходит заражение. Предполагают, что у зеленых мартышек возможно существование латентной инфекции, но это всего лишь гипотеза, тем более, что у этих приматов, как и у человека, возникает смертельное заболевание при любом способе заражения (экспериментальные данные). He доказана и роль грызунов как источника инфекции. B последние годы выявлен факт способности вируса Марбург размножаться в организме комаров Aedes aegypti, но могут ли они в дальнейшем передавать инфекцию трансмиссивным путем и длительно ее хранить - не установлено. Существует даже гипотеза, что вирусы Эбола и Марбург - это вирусы растений.

Тем не менее, пока можно все же говорить об эндемичности этого заболевания. Считают, что существуют восточноафриканские и южноафриканские очаги болезни Марбург. Случаи заболевания зарегистрированы в Уганде, ЮАР, Кении, Зимбабве. Как происходит заражение человека в естественных, природных очагах, пока не установлено. Имеются лишь данные, позволяющие установить пути передачи инфекции в условиях лаборатории от человека человеку.

B лаборатории человек может заразиться при контакте с больным животным (его кровью, органами), при работе с инфицированной посудой. Практически все зарегистрированные внутрилабора- торные случаи заражения произошли от зеленых мартышек при их вскрытии, извлечении органов. Заразиться можно и при работе с искусственно зараженными лабораторными животными (морскими свинками), поэтому необходимо самое строгое соблюдение правил безопасности в таких лабораториях. Очень опасно попадание инфицированного материала на поврежденную кожу, слизистые оболочки, конъюнктиву. Можно заразиться и при вдыхании воздуха, содержащего вирусы (туда они могут попасть с капельками слизи из носоглотки больных обезьян).

Передача инфекции от человека человеку может произойти различными путями - контактным, воздушно-капельным и даже половым, поскольку в семенной жидкости также содержится вирус (в ней он обнаруживается даже более длительно, чем в крови, моче, содержимом носоглотки, - до 12 нед).

Восприимчивость к болезни всеобщая.

Патогенез. Вирусы проникают в организм различными путями - через царапины и ссадины на коже и слизистых оболочках, через конъюнктиву, дыхательные пути, с семенной жидкостью.

Первичная реакция в месте внедрения вирусов отсутствует, они сразу попадают в кровь и гематогенным путем разносятся по всему организму, оседая главным образом в ткани печени, селезенки, почек, поджелудочной железы, лимфатических узлов, яичек, яичников, в костном мозге, где происходит их активное размножение, сопровождающееся повреждением клеток, в которые вирусы внедрились (прямое повреждающее действие вирусов). Это обусловливает особенности морфологических изменений в органах - очаговые коагуляционные некрозы без признаков воспаления.

Размножение и накопление вирусов в паренхиматозных органах совпадает с инкубационным периодом, их массовый выход в кровь (вирусемия) - с началом клинических проявлений. Ha фоне виру- семии развивается геморрагический синдром, генез которого еще недостаточно изучен. У вируса Марбург, в отличие от вируса Эбола, отсутствует растворимая субстанция, повреждающая эндотелий сосудов; тем не менее, геморрагии при тяжелом течении образуются на коже, слизистых оболочках, в ткани внутренних органов, ЦНС, усугубляя возникшие в них еще на фоне размножения вируса нарушения. Способствуют возникновению геморрагий снижение количества тромбоцитов, протромбинаидрутих факторов свертываемости крови.

При лихорадке Марбург в процесс вовлекается ЦНС - выявляются застойные явления в сосудах мозга, отек и гиперемия мягких оболочек, глиальные узелковые повреждения в сером и белом веществе и даже в некоторых корешках спинальных нервов. Изменения в ЦНС бывают столь значительны, что могут стать причиной смерти больного, а возникающие при этом клинические проявления соответствуют картине энцефалита.

Значительные поражения возникают в яичке (разлитой некроз) и в семявыводящих протоках (разрушение). B них вирусы задерживаются длительно: в сперме их можно обнаружить иногда спустя 2 мес после начала болезни.

Примерно столь же долго вирусы обнаруживаются в передней камере глаза; повреждение структур глаза может быть причиной развития увеита.

Ha фоне инфекционного процесса формируется специфический иммунитет - в крови на 2-й неделе появляются специфические ви- руснейтрализующие и комплементсвязывающие антитела.

Клиническое выздоровление не всегда сопровождается полным очищением организма от вирусов, в отдельных органах они могут сохраняться еще 3 мес.

Клиника. Клинические проявления болезни Марбург весьма сходны с таковыми при лихорадке Эбола (см. далее).

Инкубационный период составляет 2-15 сут (чаще 3-9).

Начало острое, внезапное, без продрома, с быстрого на фоне озноба повышения температуры тела - уже через несколько часов она может достигать 39 °С, а в последующие дни и 40°С, сохраняясь

на этом уровне около недели. Co 2-й недели начинается постепенное снижение температуры. Весь лихорадочный период продолжается около 2-3 нед; в конце 2-й недели возможен кратковременный «подскок» температуры тела на 1,5-2 0C на фоне продолжающегося в дальнейшем ее снижения.

Кроме лихорадки с 1-го дня у больных появляются и другие признаки интоксикации- сильная головная боль, локализующаяся преимущественно в лобной и височной областях, но нередко принимающая разлитой характер, мышечная боль (особенно сильная в мышцах спины и поясницы), боль в суставах, груди (при дыхании), горле (при глотании). Нередко уже в 1-е сутки на фоне высокой температуры и головной боли возникает рвота. Иногда интоксикационный синдром уже в первые часы бывает столь выражен, что у больных возникает состояние прострации.

При осмотре больного уже в первые часы болезни можно выявить конъюнктивит, боль при надавливании на глазные яблоки, гиперемию слизистой оболочки ротоглотки. Нередко в первые дни на слизистой оболочке мягкого и твердого нёба, языка на фоне гиперемии обнаруживаются мелкие везикулы, которые, вскрываясь, в последующем превращаются в поверхностные эрозии, эпителизирующиеся через несколько дней. При тяжелом течении у больных на коже лица, туловища и конечностей может появляться разлитая синеватая эритема. Пальпация мышц поясницы, живота резко болезненна, может выявляться даже защитное напряжение их.

Ha З-и - 4-е сутки у большинства больных появляются больвжи- воте схваткообразного характера и диарея. Стул частый (иногда до 10 раз в сутки и более), обильный, водянистый, нередко с примесью алой крови. Существует корреляция между выраженностью диарей- ного синдрома и тяжестью течения, т.к. на фоне продолжающейся диареи и рвоты быстро прогрессирует обезвоживание. Рвота и понос сохраняются около недели, у отдельных больных рвота, хотя и не столь частая, как в первые дии, возможна в течение всего лихорадочного периода.

Y части больных появляется кашель, преимущественно сухой. B первые дни болезни пульс замедлен, АД падает.

Геморрагический синдром- весьма грозный признак, наиболее отчетливо он бывает выражен в конце 1-й недели (4-5-й день болезни). B это время могут возникать обильные носовые, маточные, желудочные кровотечения, при этом рвотные массы содержат сгустки крови или имеют вид кофейной гущи. B каловых массах может содержаться не только алая кровь, стул приобретает вид мелены. Геморрагии появляются на коже, слизистых оболочках. Возможна гематурия.

Следует, однако, отметить, что геморрагический синдром возни-

кает не у всех больных, а лишь при тяжелом течении болезни (около 50 % клинически выраженных форм).

B конце 1-й недели болезни (5-7-й день) у большинства больных на коже ягодиц, туловища, верхних конечностей, лица появляется мелкая (величиной с булавочную головку) папулезная сыпь темнокрасного цвета. Уже через сутки она приобретает характер пятнистопапулезной с четко очерченными краями. Элементы высыпаний на отдельных участках могут сливаться, образуя диффузные поражения, на поверхности некоторых элементов появляются мелкие везикулы. Высыпания часто сопровождаются кожным зудом. Сыпь сохраняется около 5-6 дней, затем постепенно угасает. Ha 3-й неделе на месте бывших высыпаний возникает шелушение, которое может продолжаться до 2 нед. Нередко одновременно с кожными высыпа- ниямиубольных появляетсядермагитв области мошонки и больших половых губ.

При пальпации лимфатических узлов в эти сроки можно обнаружить их небольшое увеличение (до размеров крупной горошины) и легкую болезненность. Такую реакцию дают преимущественно затылочные, шейные и подмышечные лимфатические узлы.

При лихорадке Марбург возможно развитие ОПН не только пре- ренального характера (гиповолемия), но и в результате повреждения почек (почечных канальцев).

Характерно поражение ЦНС. Уже с первых дней у больных на фоне головной боли и нередко прострации выявляется менингеальный синдром, а в последующие дни возможно нарушение сознания и даже развитие мозговой комы. Ha фоне нарастающего отека мозга бывают судороги. Часто возникают парестезии, тремор конечностей. Bce эти явления наиболее выражены в конце 1-й - начале 2-й недели болезни.

Процесс выздоровления идет медленно, затягиваясь иногда на несколько недель.

Осложнения. Кровотечения, дегидратация - наиболее постоянные осложнения болезни. Угрожают жизни больного и такие осложнения, как мозговая кома, ИТШ, ОПН, сердечная недостаточность. Острый период может осложняться миелитом, психозами, панкреатитом, увеитом.

B более отдаленные сроки у больных могут также развиваться увеиты (чаще односторонние), поперечный миелит, алопеция, иног- дадлительно сохраняются возникшие в острый период психические расстройства.

Исходы. Летальность при лихорадке Марбург достигает 33 %.

Методы диагностики. Общеклинические методы исследования.

Общий анализ крови. Для разгара болезни характерны выраженная тромбоцитопения, лейкопения со сдвигом формулы влево и появле

нием незрелых элементов, прогрессирующая (при наличии геморрагического синдрома) анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, базофиль- ная зернистость эритроцитов. C началом стихания острых проявлений эти показатели постепенно нормализуются; в период реконва- лесценции выявляютлимфоцитоз и эозинофилию. СОЭ может быть нерезко увеличена.

Анализ мочи. B разгар болезни повышено содержание белка, возможна не только микро-, но и макрогематурия.

Спинномозговая жидкость - в большинстве случаев не изменена даже при наличии менингеального синдрома и общемозговых явлений. Возможно повышение содержания белка.

Биохимические методы исследования. Несмотря на повышение активности АлАТ и AcAT (AcAT > АлАТ), содержание билирубина в крови обычно остается нормальным. Ha фоне рвоты и диареи бывает снижено содержание калия и натрия в сыворотке крови. Уменьшено содержание белка и I, V, VII, VIII, X факторов свертываемости крови, а также снижен уровень протромбина. При развитии олигурии и особенно анурии повышается уровень мочевины и креатинина.

(синонимы: лихорадка Марбург, геморрагическая лихорадка Мариди; Marburg disease - англ.) - острая вирусная болезнь, характеризующаяся тяжелым течением, высокой летальностью, геморрагическим синдромом, поражением печени, желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы.
Возбудитель болезни Марбурга

Вирусы Марбурга и Эбола сходны по своей морфологии, но отличаются по антигенной структуре. Характерен полиморфизм, вирионы могут быть червеобразной, спиралевидной и округлой формы. Длина их колеблется от 665 до 1200 нм, диаметр поперечного сечения - 70-80 нм. По ультраструктуре и антигенному составу отличаются от всех известных вирусов. Вирусные частицы содержат РНК, липопротеин; присутствия гемагглютининов и гемолизинов не выявлено. Антигенная активность связана с вирусными частицами, существования растворимого антигена не доказано. Вирусы выделяются и пассируются на морских свинках и в культуре перевиваемых клеток почки зеленой мартышки (Vero). При пассировании в культурах тканей вирус оказывает неполный цитопатический эффект или вовсе его не вызывает. Относится к семейству Filoviridae, роду Lyssavirus.

Первые вспышки заболевания возникли в 1967 году одновременно в гг. Марбурге и Франкфурте-на-Майне, один больной наблюдался в это время в Югославии. Источником инфекции в основном служили ткани африканских зеленых мартышек (25 больных), были и вторичные заболевания (6 больных) - у двух врачей, одной медсестры, работника морга и жены ветеринарного врача. Из 25 первично зараженных больных 7 человек умерли. В дальнейшем подобные заболевания наблюдались в Судане (район деревни Мариди, болезнь назвали лихорадкой Мариди), в Кении, ЮАР. Источником инфекции и резервуаром вируса в природе во время всех этих вспышек были африканские зеленые мартышки (Ceropithecus aethiops), у которых инфекция может протекать инаппарантно. Участие других животных в природных очагах инфекции, а также пути передачи инфекции обезьянам пока не изучены.

Больной человек представляет опасность для окружающих. Выделение вируса происходит с носоглоточным содержимым, мочой, заразна также кровь больных. Инфицирование людей может происходить воздушно-капельным путем, при попадании вируса на конъюнктивы, а также на кожу (случайные уколы иглой или порезы), не исключается возможность полового пути передачи инфекции (вирус обнаруживался в семенной жидкости). Вирус в организме переболевшего человека может сохраняться до 3 мес.
Патогенез болезни Марбурга

Воротами инфекции служат поврежденная кожа, слизистые оболочки (ротовая полость, глаза). Характерна диссеминация вируса. Размножение его может происходить в различных органах и тканях (печень, селезенка, легкие, костный мозг, яички и др.). Вирус длительно обнаруживается в крови, сперме (до 12 нед). Патогистологические изменения отмечаются в печени (ожирение печеночных клеток, некробиоз отдельных клеток, клеточная инфильтрация), почках (поражение эпителия почечных канальцев), селезенке, миокарде, легких. Множественные мелкие кровоизлияния в различных органах (головной мозг и др.).
Симптомы Лихорадки Марбург

Инкубационный период 2-16 сут. Клинические симптомы, тяжесть течения и исходы при заболеваниях, описанных как лихорадка Марбург и геморрагическая лихорадка Мариди, ничем не различаются. Продромальный период отсутствует. Болезнь начинается остро с быстрым повышением температуры тела до высокого уровня, часто с ознобом. С первых дней болезни отмечаются признаки общей интоксикации (головная боль, разбитость, мышечные и суставные боли), через несколько дней присоединяются поражения желудочно-кишечного тракта, геморрагический синдром; развивается обезвоживание, нарушается сознание.

В начальный период больной жалуется на головную боль разлитого характера или более выраженную в лобной области, боли в груди колющего характера, усиливающиеся при дыхании, загрудинные боли, иногда сухой кашель. Появляется ощущение сухости и боль в горле. Отмечается гиперемия слизистой оболочки глотки, кончик и края языка красные; на твердом и мягком небе, языке появляются везикулы, при вскрытии которых образуются поверхностные эрозии; в отличие от лихорадки Ласса выраженного некроза не наблюдается. Тонус мышц, особенно спины, шеи, жевательных мышц повышен, пальпация их болезненна. С 3-4-го дня болезни присоединяются боли в животе схваткообразного характера. Стул жидкий, водянистый, у половины больных отмечается примесь крови в стуле (иногда сгустками) или наблюдаются признаки желудочно-кишечного кровотечения (мелена). У отдельных больных появляется рвота с примесью желчи и крови в рвотных массах. Понос наблюдается почти у всех больных (83%), длится около недели; рвота бывает реже (68%), продолжается 4-5 дней.

У половины больных на 4-5-й день болезни на туловище появляется сыпь (иногда кореподобная), у некоторых больных на фоне макулопапулезной сыпи могут отмечаться везикулезные элементы. Сыпь распространяется на верхние конечности, шею, лицо. Иногда беспокоит кожный зуд. При развитии геморрагического синдрома появляются кровоизлияния в кожу (у 62% больных), в конъюнктиву, слизистую оболочку полости рта. В это время появляются носовые, маточные, желудочно-кишечные кровотечения. В конце 1-й, иногда на 2-й неделе признаки токсикоза достигают максимальной выраженности. Появляются симптомы дегидратации, инфекционно-токсического шока. Иногда наблюдаются судороги, потеря сознания. В этот период больные нередко умирают.

При исследовании крови отмечаются лейкопения, тромбоцитопения, анизоцитоз, пойкилоцитоз, базофильная зернистость эритроцитов. Цереброспинальная жидкость даже у больных с признаками раздражения мозговых оболочек остается без изменений. Период выздоровления затягивается на 3-4 нед. В это время отмечается облысение, периодические боли в животе, ухудшение аппетита и длительные психические расстройства. К поздним осложнениям относят поперечный миелит и увеит.

Осложнения
Возможно развитие ранних энцефалитов, а также миелитов, орхитов, психических нарушений, снижения интеллекта. В тяжёлых случаях причинами летального исхода могут послужить инфекционно-токсический шок, гиповолемический шок, отёк лёгких и мозга.

Показатель летальности достигает 30% и более, смерть наступает обычно между 8-17-ми сутками болезни от геморрагических проявлений.
Диагностика болезни Марбурга

Специфические методы лабораторных исследований позволяют выявить вирус или антитела к нему. Работа с вируссодержащим материалом проводится с соблюдением мер профилактики только в специально оборудованных лабораториях. При взятии материала для лабораторных исследований соблюдают правила упаковки и пересылки, рекомендуемых для особо опасных инфекций (помещать в металлические биксы, направлять в лаборатории нарочным). Антитела в сыворотке крови больных определяют с помощью иммунофлюоресцентного метода.
Лечение Лихорадки Марбург

Средства этиотропной терапии отсутствуют. Проводят патогенетическую и симптоматическую терапию, вводят плазму реконвалесцентов. Применение интерферона и их индукторов малоэффективно.
Профилактика Лихорадки Марбург

Выявление больных, их изоляция, карантинные мероприятия. Разработан гетерогенный (лошадиный) сывороточный иммуноглобулин для иммунопрофилактики контингентов высокого риска.

Лихорадка Марбург (болезнь Марбурга, Marburg virus disease) – одна из геморрагических лихорадок вирусной этиологии, тяжелая инфекция с высокими показателями смертности, которая также реже известна как геморрагическая лихорадка Мариди . Действительно, показатели смертности геморрагической лихорадки Марбурга одни из наиболее высоких среди инфекционных заболеваний – от 50 до 75%.

Лихорадка Марбург стала известной в 1967 году после одновременных вспышек заболевания, зарегистрированных в Марбурге и Франкфурте в Германии, а также в Белграде, Югославия (болезнь, соответственно, назвали в честь города, где появился первый пациент).

Лихорадка Марбург: механизм передачи

Возбудитель инфекции – вирус Марбург (Marburgvirus), принадлежащий к семейству филовирусов (Filoviridae). К Filoviridae также относятся вирусы лихорадки Эбола (пять разных видов). Filoviridae содержат одну цепь -РНК и покрыт липидной оболочкой.

Природными резервуарами возбудителя инфекции являются летучие мыши Rousettus aegyptiacus семейства Pteropodidae: вирус Марбурга передается людям от этих травоядных животных, а также распространяется путем передачи от человека к человеку. Соответственно, эндемическая зона болезни Марбурга ограничивается ареалом обитания этих животных: Уганда, Кения, Ангола, Конго .

Впрочем, во время первой эпидемии лихорадки Марбург природным резервуаром инфекции были признаны африканские зеленые мартышки (Cercopithecus aethiops), попавшие в Германию из Уганды. Инфекцией заразились сотрудники лабораторий, работавшие в лаборатории (тогда только в Германии заболело 29 человек, 7 из которых умерли). Также эксперименты показали, что к этому вирусу восприимчивы свиньи, поэтому они рассматриваются как потенциальные хозяева вируса, пока не будет доказано обратное.

Возбудитель может проникнуть через поврежденную кожу или слизистые оболочки, с кровью, выделениями или другими физическими жидкостями инфицированных людей, а также через контакт с зараженными поверхностями и материалами (например, постельными принадлежностями, одеждой) – при условии, что они контактировали ранее с инфицированным материалом. Также можно заразиться при уходе за больным лихорадкой Марбург.

Также возможен половой путь передачи болезни Марбург : передача вируса через инфицированную сперму была зарегистрирована после семи недель после клинического выздоровления.

Известно, что у некоторых людей, перенесших эту инфекцию, вирус Марбурга сохраняется в некоторых частях организма (яички и часть глаз). У женщин, которые были инфицированы во время беременности, вирус сохраняется в плаценте, околоплодной жидкости и плоде. Возбудитель также может персистировать в грудном молоке.

Симптомы лихорадки Марбург

Инкубационный период (интервал от заражения до начала проявления симптомов инфекции) может составлять от 2 до 21 суток.

Болезнь, которую вызывает вирус Марбурга, начинается внезапно со следующих симптомов: высокая температура, сильная головная боль и тяжелое недомогание. Еще одна характерная черта инфекции – ломота и боль в мышцах.

На третий день отмечаются боль и судороги в животе, сильная водянистая диарея, тошнота и рвота. Диарея может сохраняться в течение недели. В связи с этим изменяется внешность пациентов: западают глаза, обостряются черты лица.

В европейской эпидемии 1967 года у большинства пациентов была отмечена сыпь, которая возникла в течение 2-7 дней после появления первых симптомов.

В период от 5 до 7 дней после первых проявлений инфекции у многих пациентов развиваются тяжелые геморрагические проявления, а смертельные случаи болезни обычно сопровождаются разными формами кровотечений, часто из нескольких участков: свежая кровь в рвоте и фекалиях часто сопровождается кровотечением из носа, десен и влагалища. Возможно спонтанное кровотечение на местах венепункции, что затрудняет медицинские манипуляции.

На поздней стадии болезни (15 дней) мужчины могут страдать от орхита.

Во время тяжелой фазы болезни пациенты страдают от тяжелой лихорадки. Поражение центральной нервной системы может привести к спутанности сознания, бреду, раздражительности и агрессии. Другие симптомы нарастающего обострения лихорадки Марбург: желтуха; воспаление поджелудочной железы; тяжелая потеря веса; печеночная недостаточность; массивная кровопотеря с полиорганной недостаточностью.

В летальных случаях смерть, которой обычно предшествуют тяжелая кровопотеря и шок, чаще всего наступает через 8-9 дней после появления первых симптомов.

Диагностика лихорадки Марбурга

Многие признаки геморрагической лихорадки Марбурга сходны с симптомами других распространенных в эндемических зонах инфекционных заболеваний, таких как или брюшной тиф, затрудняя диагностику этой инфекции.

Точный диагноз помогают установить следующие методы:

• Твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), в т.ч. с захватом IgM.
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Эти тесты можно использовать для подтверждения случая болезни Марбурга в течение нескольких дней после начала симптомов. Также может быть выполнено выделение вируса (только в условиях специализированной лаборатории).

Лечение геморрагической лихорадки Марбурга

До сих пор не разработано этиотропного лечения, которое могло бы нейтрализовать вирус в организме пациента, хотя в настоящее время разрабатывается целый ряд подходов, направленных на профилактику и терапию этой болезни. Правда, экспериментальные методы лечения лихорадки Марбурга проверяются пока на моделях приматов и еще никогда не испытывались на людях.

Лихорадкой Марбург называют остро возникающее инфекционно-вирусное заболевание, характеризующееся тяжелым поражением капилляров, интоксикацией, полиорганными поражениями, и вызывающееся содержащим РНК вирусом из семейства Filoviridae. Именно симптоматика этого недуга стала причиной того, что лихорадку назвали геморрагической – она сопровождается высокой лихорадкой, возникновением геморрагий на коже и кровотечений, интенсивной интоксикацией, рвотой, поражениями сердца, почек, яичек, центральной нервной системы и печени.

Геморрагическая лихорадка Марбург (ГЛМ) выделяется инфекционистами как особо опасная природно-очаговая инфекция. Это вирусное заболевание по праву называют карантинным, так как оно способно вызывать масштабные эпидемии и приводить к наступлению большого количества летальных исходов (от 25 до 85 %). Вирус Марбург выявляется в южной и экваториальной части африканского континента: ареал распространения данной инфекции включает такие государства:

• Гвинея,
• Судан,
• Заир,
• Габон,
• Кения,
• Либерия,

Впервые вспышка рассматриваемой в этой статье инфекции была зарегистрирована в 1967 году в немецких городах Марбурге и Франкфурте-на-Майне, в которые были завезены инфицированные африканские зеленые мартышки. Этот географический факт и предопределил ее название. Также в медицинской литературе иногда можно встретить и другие названия-синонимы:

• геморрагическая лихорадка Мариди;
• болезнь Марбурга;
• заболевание зеленых мартышек.

Вспышки ГЛМ наблюдалась в Уганде, Кении, ЮАР, Анголе, Конго, Судане и Сербии. А самые крупные эпидемии этого опасного недуга возникали в Анголе (в 2005 году умерло 329 больных из 374) и Конго (в 1998-2000 годах умерло 128 людей из 154 заразившихся). Такие высокие показатели летальности (88 и 83 %) указывают на высокую актуальность необходимости поиска решения многих проблем, связанных с разработкой методов лечения и предупреждения этой смертельно опасной инфекции.

Художественное изображение вспышки похожей геморрагической лихорадки представлено в известном фильме «Эпидемия» (США, 1995 г.).

Причины

Источник вируса - зеленые мартышки Cerсopithecus aethiops, которые обитают в Африке.

Развитие лихорадки Марбург провоцируется филовирусом из семейства Filoviridae и рода Lissavirus. В состав этого вируса входит РНК и липопротеин, а его представленный 7 белками вирион делает его очень схожим с вирусом Эбола. Эти два микроорганизма отличаются своими антигенными структурами.

Вирус Марбург характеризуется полиморфизмом, так как его форма может быть закругленной или спиралевидной, а длина варьирует от 665 до 1200 нм. Во внешней среде он среднеустойчив, но устойчив к высоким температурам (при нагревании до 60 °С остается жизнеспособным на протяжении получаса). Под воздействием УФ-лучей вирус сохраняется на протяжении 2 минут, кроме этого, он чувствителен к ряду дезинфицирующих средств:

• хлороформу;
• ацетону;
• этиловому и метиловому спирту;
• эфиру;
• формальдегиду.

Марбургский вирус, как и вирус Эбола, относят к I группе патогенности, так как они способны представлять существенную эпидемиологическую опасность для общественности и зараженных. Источниками этого вируса являются:

• зеленые мартышки Cerсopithecus aethiops, обитающие в Африке;
• летучие мыши Rousettus aegypti, живущие в естественных пещерах или рудниках.

Эти представители фауны способны переносить недуг инаппарантно (то есть без проявления симптомов). Однако при этом они могут инфицировать человека, побывавшего с ними в контакте (например, побывавшего в пещере или руднике на экскурсии). Также резервуарами инфекции могут являться привозимые из Африки животные.

После инфицирования больной становится заразным для других людей. Он выделяет вирус с биологическими жидкостями:

• истечениями из носа и глотки;
• кровью;
• мочой.

При ГЛМ инфицированный становится опасным для окружающих уже с первых часов появления признаков недуга, а опасным он остается на протяжении 3 недель. По некоторым данным вирус Марбург может сохраняться в крови переболевшего около 2 месяцев.

Механизм инфицирования при этой лихорадке такой же, как и при лихорадке Эбола. Самым частым путем распространения инфекции является контактно-бытовой.

• После попадания на кожные покровы или слизистые РНК-вирус через микротравмы и микротрещинки проникает в организм. Заражение может происходить при контакте с мочой, кровью или выделениями из носоглотки. Они могут вследствие разных причин попадать на различные предметы, которые после этого становятся источником опасности.
• Известны случаи, когда инфицирование происходило среди медперсонала, ухаживающего за больными ГЛМ.
• Кроме этого, не исключается и воздушно-капельный путь заражения – ведь после чихания или кашля капельки инфицированных выделений из носа и глотки тоже могут попадать на кожу и слизистые оболочки, являющиеся входными воротами для инфекции.

В литературе можно встретить описания и других, более редких, механизмов передачи вируса Марбург:

• повторное применение одноразовых шприцев или игл;
• неправильная дезинфекция и стерилизация многоразового медицинского инструментария;
• незащищенные половые контакты.

Сезонность для ГЛМ нехарактерна. После выздоровления у переболевшего формируется длительный иммунитет, и пока случаи повторного инфицирования не описаны.

Воротами для проникновения вируса служат микроповреждения на коже и слизистая носоглотки и глаза. После поступления в организм возбудитель ГЛМ диссеминирует (то есть распространяется) в органы (печень, надпочечники, костный мозг, почки, селезенку, сердце, легкие, яички и др.) и ткани. Там он размножается, вызывает поражение клеток и возникновение очагов кровоизлияний и некроза (так называемые полиорганные поражения). Кроме этого, массивная вирусемия провоцирует:

• подавление иммунитета;
• развитие капилляротоксикоза;
• нарушение микроциркуляции;
• возникновение ДВС-синдрома.

Симптомы

С первых дней у больного на коже появляется кореподобная сыпь.

После внедрения вируса в организм у инфицированного через 2-21 день возникают первые признаки ГЛМ. Начало этой лихорадки всегда острое:

• Вначале у больного повышается температура до высоких цифр (39-40 °С).
• Возникают проявления интоксикационного синдрома, озноб, ощущения разбитости и выраженной слабости.
• Он предъявляет жалобы на боли в мышцах и суставах.

С первых дней инфекции у пациента выявляются симптомы и экзантемы (кореподобной сыпи), а на слизистой рта возникают эрозии. Через 3-4 суток появляются:

• схваткообразного характера;
• водянистый понос;
• рвота.

Эти признаки поражения пищеварительного тракта вызывают развитие обезвоживания, ухудшающего общее состояние больного в еще большей мере. Диарея при ГЛМ наблюдается примерно у 83 % инфицированных и продолжается на протяжении 7 дней, а рвота присутствует реже, выявляется у 68 % пациентов и длится 4-5 дней.

Спустя 5-6 дней у больного возникает макулопапулезная сыпь, которая в ряде клинических случаев сопровождается ощущением и последующим шелушением кожных покровов. Обычно она локализуется на лице, туловище, руках и шее. У некоторых инфицированных на фоне макулопапулезных высыпаний (пятен) присутствуют везикулы (пузырьки).

После этого лихорадка Марбург принимает геморрагическое течение. У больного возникают следующие симптомы:

• кровоизлияния на кожных покровах и конъюнктиве;
• возникновение кровотечений: из , десен.

Примерно к 8-му дню ГЛМ у пациентов выявляются признаки полиорганных поражений тканей сердечной мышцы, почек, мозга и печени. Из-за поражения центральной нервной системы у больного возникают следующие симптомы:

• заторможенность,
• судороги,
• обмороки,
• адинамия.

Интоксикация, обезвоживание и геморрагические проявления достигают пика своего развития на второй неделе лихорадки Марбург. В тяжелых случаях именно в эти сроки пациенты могут погибать из-за следующих состояний:

• ДВС-синдром;
• гиповолемический шок;
• отек мозга;

При проведении диагностики зараженных вирусом Марбург в развернутом клиническом анализе крови выявляется:

• базофильная зернистость эритроцитов;
• тромбоцитопения;
• лейкопения;
• анизоцитоз;
• пойкилоцитоз.

При исследовании цереброспинальной жидкости пациентов с симптомами поражения ЦНС изменения не выявляются.

Выздоровление при лихорадке Марбург всегда длительное. Обычно оно занимает до 21-30 дней. В этот период у инфицированных могут возникать:

• облысение;
• головные боли;
• астенизация;
• миалгии;
• эпизодические боли в животе;
• нарушения аппетита;
• продолжительные психические расстройства.

Позднее у переболевшего могут развиваться такие остаточные явления ГЛМ:

• увеит;
• орхит;
• атрофия тканей яичек;
• миелит;
• нарушения в психике;
• изменения в интеллектуальных способностях.

Показатели по смертям пациентов с этой геморрагической лихорадкой очень высоки – 25-88 %. Обычно больные умирают на 8-17 сутки от осложнений, вызванных геморрагическими проявлениями.

Диагностика

При постановке диагноза «лихорадка Марбург» врач руководствуется данными об эпидемиологической обстановке и полученными результатами осмотра пациента. Для утверждения окончательного диагноза всегда проводятся лабораторные исследования.

• При сборе анамнеза доктор всегда задает вопросы о фактах нахождения в природных и географических очагах этой вирусной инфекции и контакта с заболевшими ГЛМ.
• При оценке анализов крови ( и ) специалист обращает внимание на присутствие сниженного уровня тромбоцитов и лейкоцитов, повышение показателей .
• Для окончательного подтверждения диагноза проводятся серологические анализы (ИФА, РИФ, РН, ОТ- , РСК). Они дополняются электронно-микроскопическими и молекулярно-биологическими методиками. Тестирование таких материалов выполняется только в специализированных лабораториях, в которых может обеспечиваться предельно максимальная безопасность.

ГЛМ всегда сопровождается поражением внутренних органов. Для оценки их состояния пациенту назначается выполнение следующих исследований:

• УЗИ органов брюшной полости и яичек;
• коагулограмма;
• КОС (анализ кислотно-основного состояния крови).

Диагностика больного дополняется консультациями:

• невролога;
• гематолога;
• кардиолога;
• гастроэнтеролога;
• офтальмолога;
• нефролога.

Для исключения ошибок выполняется дифференциация инфекции с другими лихорадками геморрагического характера:

• омской,
• желтой,
• аргентинской,
• Ласа,

Лечение

Пока ученые не смогли создать лекарственные средства, которые бы обеспечивали этиотропное лечение лихорадки Марбург. Для облегчения состояния пациентов применяются средства для симптоматической и патогенетической терапии.

Все больные с подозрением на эту инфекцию обязательно госпитализируются в специализированный стационар, в котором возможна их изоляция в отдельных боксовых палатах. При уходе за такими пациентами персонал обязан соблюдать правила повышенного санитарно-эпидемиологического контроля, обеспечивающего безопасность окружающих:

• организуется усиленный дезинфекционный режим;
• используются специальные средства защиты для медицинских работников (противочумный костюм первого типа или его современные модификации);
• все манипуляции больным проводятся с соблюдением особой безопасности.

В план лечения включают дезинтоксикационные мероприятия и предпринимают меры для регидратации организма. Также больному, страдающему от геморрагического синдрома, выполняются переливания тромбоцитарной массы. Если у пациента выявляются осложнения, вызванные бактериальной инфекцией, то в план терапии добавляют антибактериальные препараты.

В медицинской литературе появляются данные о том, что при ГЛМ эффективно:

• применение интерферонов;
• внутривенное введение плазмы переболевших;
• назначение плазмафереза.

Выписка пациента из стационара может выполняться только при клиническом выздоровлении, которое подтверждается трехкратным результатом вирусологического анализа. Эта мера может предприниматься не ранее, чем через 21 день после возникновения первых симптомов инфекции.

Прогноз

Имеются данные о том, что состояние больного лихорадкой Марбург может облегчить плазмаферез.

Лихорадка Марбург всегда опасна и несет угрозу для населения в местах вспышки инфекции. Прогноз этого заболевания серьезен, так как вирус способен приводить к развитию осложнений, грозящих:

• инвалидизацией больного;
• летальным исходом (показатели смертности крайне высоки и составляют 25-85 %).

Именно поэтому при выявлении случаев заболеваемости ГЛМ всегда соблюдаются особенные меры предосторожности. Для этого проводится оповещение общественности о возникновении инфекции и необходимости соблюдения правил ее неспецифической профилактики. Лечение инфицированных должно проводиться только в специализированных стационарах с боксами для изоляции.

Профилактика

К сожалению, пока ученые не смогли разработать специфических мер профилактики и вакцины от лихорадки Марбург нет.

Для предупреждения распространения инфекции в очагах вспышек ГЛМ должны проводиться следующие профилактические мероприятия:

1. При выявлении зараженных территория должна закрываться на карантин: запрещается выезд и въезд населения, ввоз или вывоз животных.
2. Все, кто принимает участие в борьбе с этим вирусным недугом, обязаны носить специальные костюмы, защищающие от особо опасных инфекций, лицевой щиток, маску, очки и перчатки.
3. Осуществление изоляции больных в инфекционные палаты-боксы и особых мер при уходе за ними (тщательная дезинфекция и правильная утилизация всех предметов, с которыми они соприкасались).
4. Активное выявление заразившихся среди населения и лиц, которые были с ними в контакте. Инфицированные должны направляться в стационар, а побывавшие в контакте – получать иммуноглобулин (желательно как можно раньше) и находиться под карантинным наблюдением на протяжении 21 дня. Во время карантина таким лицам должна измеряться температура и проводиться врачебный осмотр для выявления симптомов ГЛМ.
5. Выполнение кремации погибших пациентов или захоронение только после правильно выполненной дезинфекции останков.
6. Постоянная информационная работа с населением и туристами, находящимися в зоне карантина. Все должны знать о первых признаках заболевания и необходимости незамедлительного обращения к врачу.
7. Выявление попыток укрывания больных в семьях.
8. Населению предоставляется информация о мерах профилактики и необходимости подвергать достаточной термической обработке молоко, мясо или блюда из крови животных.
9. Обработка в очагах проводится при помощи раствора фенола (2%), в который добавляется в пропорции 1:500 0,5% гидрокарбонат натрия, или раствора йодоформа 450 г активного йода с добавлением 0,2% нитрата натрия.
10. При работе в местах скопления летучих мышей обязательно применяются индивидуальные средства защиты (маски, перчатки, защитная одежда).

Кроме интенсивной профилактической работы в очаге инфекции обязательно проводятся мероприятия, направленные на предотвращение ввоза вируса Марбург из Африки на другие континенты. Для этого осуществляется контроль за въезжающими из Южной и Центральной Африки, определяется риск инфицирования и при появлении опасений накладываются карантинные санкции на 21 день.