100 р бонус за первый заказ
Выберите тип работы Дипломная работа Курсовая работа Реферат Магистерская диссертация Отчёт по практике Статья Доклад Рецензия Контрольная работа Монография Решение задач Бизнес-план Ответы на вопросы Творческая работа Эссе Чертёж Сочинения Перевод Презентации Набор текста Другое Повышение уникальности текста Кандидатская диссертация Лабораторная работа Помощь on-line
Узнать цену
Чаще всего гипохромные анемии - железодефицитного генеза. Дефицит железа может быть следствием:
Недостаточного поступления железа в организм плода и ребенка;
Плохого всасывания из кишечника (синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, прием тетрациклинов и других антибиотиков);
Избыточные кровопотери (глистная инвазия, носовые и геморроидальные кровотечения);
Повышенного расхода железа (интенсивный рост, инфекции).
Железо является важнейшим компонентом ряда ферментов как геминовой, так и негиминовой структуры. Геминовые ферменты: - гемо- и миоглобин;
Цитохромы (Р-450);
Пероксидазы;
Каталазы.
Негеминовые ферменты: - сукцинатдегидрогеназа;
Ацетил-КоА-дегидрогеназа;
НАДН-дегидрогеназа др.
При недостатке железа снижается содержание гемоглобина (цветовой показатель меньше единицы), а также активность дыхательных ферментов в тканях (гипотрофия).
Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в других отделах тонкой кишки. Двухвалентное железо всасывается хорошо. Поступившее с пищей трехвалентное железо под влиянием соляной кислоты желудка переходит в двухвалентное. Кальций, фосфаты, содержащиеся в молоке, особенно коровьем, фитиновая кислота, тетрациклины препятствуют всасыванию железа. Максимальное количество железа (двухвалентного, которое может поступить в организм за сутки, равно 100 мг).
Железо всасывается в два этапа:
I этап: железо захватывается клетками слизистой.
Поддерживается этот процесс фолиевой кислотой.
II этап: транспортировка железа через клетку слизистой и отдача его в кровь. В крови железо
окисляется до трехвалентного, связывается с трансферрином.
Чем тяжелее железодефицитная анемия, тем менее насыщен этот белок и тем больше его емкость и способность связывать железо. Трансферрин транспортирует железо в органы кроветворения (костный мозг) или депонирования (печень, селезенка).
Для лечения больных с гипохромной анемией используют препараты, назначаемые как внутрь, так и в инъекциях.
Внутрь применяют преимущественно препараты двухвалентного железа, так как оно лучше всасывается и меньше раздражает слизистую.
В свою очередь препараты, назначаемые внутрь подразделяют на:
1. Органические препараты железа:
Лактат железа; - феррокаль;
Гемостимулин; - ферроплекс;
Конферон; - ферроцерон;
Сироп алоэ с железом; - феррамид.
2. Неорганические препараты железа:
Сульфат закисного железа;
Хлорид железа;
Карбонат железа.
Самым доступным и дешевым препаратом является препарат СУЛЬФАТА ЗАКИСНОГО ЖЕЛЕЗА (Ferrosi sulfas; таб. по 0, 2 (60 мг железа)) и порошки в желатиновых капсулах по 0, 5 (200 мг железа)). В данном препарате - высокая концентрация чистого железа.
Помимо этого препарата существует еще много других. ЛАКТАТ ЖЕЛЕЗА (Ferri lactas; в желатиновых капсулах по 0, 1- 0, 5 (1, 0 - 190 мг железа)).
СИРОП АЛОЭ С ЖЕЛЕЗОМ (во флаконах по 100 мл) содержит 20% раствор хлорида закисного железа, лимонную кислоту, сок алоэ. Используется по одной чайной ложке на прием в четверти стакана воды. Среди нежелательных эффектов при приеме этого препарата часты диспепсии.
ФЕРРОКАЛЬ (Ferrocallum; комбинированный официнальный препарат, содержащий в одной таблетке 0,2 закисного жлеза, 0,1 кальция фруктозодифосфата и церебролецитина). Препарат назначается три раза в день.
ФЕРРОПЛЕКС - драже, содержащее сульфат железа и аскорбиновую кислоту. Последняя резко повышает всасывание железа.
Препарат ФЕФОЛ представляет комбинацию железа с фолиевой кислотой.
Более современными считаются препараты пролонгированного действия (ТАРДИФЕРОН, ФЕРРО - ГРАДУМЕТ), изготовленные по особой технологии на инертной пластической губкообразной субстанции, из которой происходит постепенное освобождение железа.
Препаратов много, можно использовать любой, но необходимо помнить, что терапевтический эффект развивается не сразу, а через 3-4 недели приема лекарства. Часто требуется проведение повторных курсов. Это означает, что побочные эффекты прежде всего связаны с раздражающим действием ионов железа на слизистую ЖКТ (понос, тошнота). У 10% больных развиваются запоры так как двухвалентное железо связывает сероводород, который является естественным раздражителем ЖКТ. Отмечается окрашивание зубов. Возможны отравления, особенно у детей (капсулы сладкие, цветные).
Клиника отравления препаратами железа:
1) рвота, понос (каловые массы приобретают черный цвет);
2) падает АД, появляется тахикардия;
3) развивается ацидоз, шок, гипоксия, гастроэнтероколит.
Борьба с ацидозом - промывание желудка (3% раствором соды). Существует антидот, представляющий собой комплексон. Это ДЕФЕРОКСАМИН (десферал), который используется также при хроническим отравлении алюминием. Его назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно капельно по 60 мг/кг в сутки. Внутрь назначается 5-10 грамм. Если нет этого препарата, то можно назначить ТЕТАЦИН-КАЛЬЦИЙ в/в капельно.
Только в самых тяжелых случаях гипохромной анемии, при нарушении всасывания железа прибегают к препаратам для парентерального введения.
ФЕРКОВЕН (Fercovenum) вводится внутривенно, содержит двухвалентное железо и кобальт. При введении препарат вызывает боль по ходу вены, возможны тромбозы и тромбофлебиты, могут появиться боли за грудиной, гиперемия лица. препарат очень токсичен.
ФЕРРУМ-ЛЕК (Ferrum-lec; в амп. по 2 и 5 мл) - зарубежный препарат для внутримышечного и внутривенного введения с содержанием 100 мг трехвалентного железа в комплексе с мальтозой. В ампулах для внутривенного введения содержится 100 мг железа сахарата. Препарат для внутримышечных инъекций нельзя использовать для внутривенного введения. При назначении препарата в вену, введение препарата должно осуществляться медленно, предварительно содержимое ампулы необходимо развести в 10 мл изотонического раствора.
При лечении больных с гипехромными анемиями используют препараты витаминов:
Витамин В12 (цианокобаламина);
Витамин Вс (фолиевая кислота).
Цианокобаламин синтезируется в организме микрофлорой кишечника, а также поступает вместе с мясной и молочной пищей. В печени витамин В12 превращается в коэнзим кобамамид, который входит в состав различных восстанавливающих ферментов, в частности в редуктазу, которая переводит неактивную фолиевую кислоту в биологически активную фолиниевую кислоту.
Тем самым витамин В12:
1) активизирует процессы кроветворения;
2) активизирует регенерацию тканей;
Кобамамид в свою очередь необходим для образования дезоксирибозы и способствует:
3) синтезу ДНК;
4) завершению синтеза эритроцитов;
5) поддержанию активности сульфгидрильных групп в
глутатионе, защищающем эритроциты от гемолиза;
6) улучшению синтеза миелина.
Для усвоения поступающего с пищей витамина В12 нужен в желудке внутренний фактор Кастла. При его отсутствии в крови появляются незрелые эритроциты - мегалобласты.
Препарат витамина В12 ЦИАНОКОБАЛАМИН (Сianocobalaminum; вып. в амп. по 1 мл 0, 003%, 0, 01%, 0, 02% и 0, 05% раствора) - средство заместительной терапии, вводят его парентерально. В своей структуре препарат имеет группы циана и кобальта.
Препарат показан:
При злокачественных мегалобластических анемиях Аддисона-Бирмера и после резекции желудка, кишечника;
При дифилоботриозе у детей;
При терминальном илеите;
При дивертикулезе, спру, целиакии;
При длительных кишечных инфекциях;
При лечении гипотрофий недоношенных детей;
При радикулитах (улучшает синтез миелина);
При гепатитах, интоксикациях (способствует образованию холина, препятствующего образованию жира в гепатоцитах);
При невритах, параличах.
Применяется при гиперхромных анемиях и фолиевая кислота (витамин Вс). Основной ее источник - микрофлора кишечника. Поступает и с пищей (бобы, шпинат, спаржа, салат; яичный белок, дрожжи, печень). В организме она превращается в тетрагидрофолиевую (фолиниевую) кислоту, необходимую для синтеза нуклеиновых кислот и белков. Это превращение происходит под влиянием редуктаз, активируемых витамином В12, аскорбиновой кислотой и биотином.
Особенно важно влияние фолиниевой кислоты на деление клеток быстро пролиферирующих тканей - кроветворной и сли
зистой оболочки ЖКТ. Фолиниевая кислота необходима для синтеза гемопротеидов, в частности гемоглобина. Она стимулирует эритро-, лейко- и тромбоцитопоэз. При хронической недостаточности фолиевой кислоты развивается макроцитарная анемия, при острой - агранулоцитоз и алейкия.
Показания к применению:
Обязательно вместе с цианокобаламином при мегалобластической анемии Аддисона-Бирмера;
При беременности и лактации;
При лечении больных с железодефицитными анемиями, так как фолиевая кислота необходима для нормального всасывания железа и включения его в гемоглобин;
При ненаследственных лейкопениях, агранулоцитозах, некоторых тромбоцитопениях;
При назначении больным средств, которые угнетают кишечную флору, синтезирующую этот витамин (антибиотики, сульфаниламиды), а также средств, стимулирующих обезвреживающую функцию печени (противоэпилептические средства: дифенин, фенобарбитал);
Детям при лечении гипотрофий (белоксинтезирующая функция);
При лечении больных язвенной болезнью (регенераторная функция).
Антианемические средства (греч. anti- против + анемии ) - лекарственные средства, применяемые для лечения анемий.
Общепринятой классификации антианемических средств нет. Среди них условно различают препараты, нормализующие образование эритроцитов и гемоглобина, и препараты, препятствующие разрушению эритроцитов. К числу антианемических средств первой группы относят в первую очередь препараты двухвалентного (закисного) и трехвалентного (окисного) железа , нормализирующие эритропоэз и синтез гемоглобина. Из монокомпонентных препаратов железа, предназначенных для перорального применения, в качестве антианемических средств используют соли железа - сульфат, хлорид, фумарат, глюконат и др.; некоторые органические комплексные соединения - мальтофер (железо-гидроксид полимальтозный комплекс), ферроцирон (натриевая соль орто-карбоксибензоилферроцена) и др. Применяются также многочисленные комбинированные пероральные препараты, компонентами которых могут быть фолиевая кислота и (или) цианокобаламин; средства, улучшающие всасывание железа, - аскорбиновая кислота, хлористоводородная разведенная кислота, поверхностно-активное вещество диоктилсульфосукцинат натрия; микроэлементы медь и марганец, участвующие в окислительно-восстановительных реакциях. Например, ферроплекс наряду с сульфатом железа содержит аскорбиновую кислоту, фефол-фолиевую кислоту. Пролонгированные препараты железа, как монокомпонентные (тардиферон, гемофер пролонгум и др.), так и комбинированные (гино-тардиферон, сорбифер дурулекс и др.) обеспечивают медленное высвобождение железа в желудочно-кишечном тракте, однократный прием их внутрь поддерживает терапевтическую концентрацию железа в крови в течение 12- 24 ч . К препаратам железа для парентерального применения относят фербитол, ферковен, феррум Лек и др., содержащие железо в форме сахарата, сорбитолового или мальтозного комплексов.
В качестве стимуляторов эритропоэза используют витаминные средства - цианокобаламин и фолиевую кислоту, а также анаболические стероиды (см. Анаболические средства ), лития соли , препарат кобальта коамид, а также человеческие рекомбинантные эритропоэтины - эпоэтины альфа и омега.
Группа антианемических средств , препятствующих разрушению эритроцитов, включает преднизолон, триамци-нолон, дексаметазон и другие препараты глюкокортикоидов (см. Кортикостероидные гормоны ), иммунодепрессивные средства, например меркаптопурин, азатиоприн, циклофосфан, хлорбутин и др. (см. Иммунокорригирующие средства , Противоопухолевые средства ), а также производные аминохинолина (хингамин и плаквенил), обладающие иммунодепрессивными свойствами (см. Противомалярийные средства ).
Препараты железа в современной медицинской практике применяют главным образом для лечения и профилактики железодефицитных анемий (ЖДА). Терапию таких анемий рекомендуется начинать с назначения препаратов железа, предназначенных для перорального применения. Предпочтение отдают тем из них, которые обеспечивают наиболее быстрый суточный прирост количества гемоглобина и эритроцитов и не вызывают при этом выраженных побочных эффектов. Препараты железа для парентерального введения целесообразно назначать в тех случаях, когда противопоказаны его препараты для перорального применения: при заболеваниях желудка и кишечника (например, при язвенной болезни, синдроме нарушенного всасывания, энтероколитах и др.), непереносимости или отсутствии эффекта от их введения.
При лечении ЖДА препаратами железа для перорального применения вначале их назначают в невысоких дозах для выяснения переносимости. При отсутствии реакции на введение пробных доз препаратов дозу увеличивают до максимально целесообразной, которая определяется количеством всасываемого из желудочно-кишечного тракта железа и способностью костного мозга его утилизировать. Хотя эти показатели индивидуальны, можно исходить из следующих общих закономерностей. В норме всасывается около 7-10% вводимого внутрь железа, при истощении его запасов (прелатентное и латентное железодефицитное состояние) - до 17%, а при железодефицитных анемиях - до 25%. Максимальное количество железа, включаемого в эритробласты и используемого для синтеза гемоглобина, составляет около 25-30 мг в сутки. Увеличение суточной дозы свыше 200 мг (в пересчете на элементарное железо) значительно повышает частоту и выраженность побочных реакций. В связи с этим наиболее целесообразно назначать 100-200 мг железа в сутки. Такие суточные дозы полностью обеспечивают потребность организма в железе для восстановления количества гемоглобина. При хорошей переносимости препарата его количество может быть увеличено до 300-400 мг (в пересчете на элементарное железо), но при этом скорость восстановления уровня гемоглобина не увеличивается, хотя общая продолжительность лечения сокращается.
Количество препарата, необходимое для всего курса лечения в каждом конкретном случае, рассчитывают с учетом содержания в препарате элементарного железа и степени анемии (согласно специальным инструкциям к препаратам). Обычно уровень гемоглобина восстанавливается в течении 15-30 дней.
Общая продолжительность лечения больных ЖДА определяется временем, необходимым для нормализации количества гемоглобина, уровня сывороточного железа и восстановления его запасов в организме. В связи с тем, что для восстановления запасов железа необходимо примерно 2-3 мес, лечение после нормализации содержания гемоглобина следует проводить еще около 2 мес. В случае продолжающейся хронической кровопотери, являющейся причиной дефицита железа, срок лечения увеличивают до 6 мес. и более. При этом препараты железа после окончания основного курса лечения назначают в поддерживающих дозах (30-60 мг в сутки).
Наибольший лечебный эффект и наименьшее побочное действие оказывают комбинированные препараты, содержащие сульфат железа и органические кислоты или сахара. Перспективным препаратом является мальтофер. Железо, включенное в состав полимальтозного комплекса, подвергается в желудочно-кишечном тракте активной абсорбции, степень которой определяется выраженностью дефицита железа и величины дозы препарата (чем она выше, тем слабее абсорбция). Невсосавшаяся часть железа выделяется с калом. Препарат относительно хорошо переносится, не обладает прооксидантными свойствами, что приводит к снижению окисления липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Может применяться у детей (в т.ч. новорожденных, недоношенных), а также в периоды беременности и лактации. Железосодержащие препараты пролонгированного действия позволяют в меньших дозах и при лучшей переносимости добиться большей утилизации железа. Однако подобные препараты могут применяться только у взрослых и детей старше 12 лет, за исключением специальных пролонгированных форм для детей - например бебе-тардиферона.
При приеме препаратов железа внутрь их побочное действие может проявляться ухудшением аппетита, металлическим вкусом во рту, тошнотой, рвотой, поносом, запором, окрашиванием кала в черный цвет, потемнением зубов (отложение на их поверхности сульфида железа), аллергическими реакциями. При появлении тошноты, рвоты, диареи, аллергических реакций лечение следует на время прекратить или уменьшить дозу препарата. Если это не помогает, рекомендуется заменить препарат. В случае непереносимости всех имеющихся в распоряжении врача соединений железа для перорального применения следует назначать препараты для парентерального введения. Дозу этих препаратов подбирают на основании определения дефицита железа (по специальным формулам).
Препараты железа для парентерального введения могут вызвать металлический вкус во рту, покраснение кожи, головную боль, головокружение, снижение АД, тахикардию, судороги, кожные аллергические реакции, анафилактический шок. В связи с этим при их использовании необходимо соблюдать осторожность и до начала лечения определять индивидуальную чувствительность пациента к назначаемому препарату путем его введения в малых (пробных) дозах.
Противопоказания к применению препаратов железа: гемохроматоз; анемии, не связанные с дефицитом железа, повышенная чувствительность к препаратам железа. Дополнительные противопоказания для парентерального применения: тяжелая коронарная недостаточность, артериальная гипертензия, аллергические заболевания кожи, легких и предрасположенность к ним, острый гломерулонефрит, активный пиелонефрит и гепатит, выраженные нарушения функции печени и почек. Осторожность следует соблюдать при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, энтерите, язвенном колите. Не рекомендуется назначать препараты железа одновременно с антацидами, содержащими соли алюминия, магния, кальция (уменьшается всасывание железа), с тетрациклинами и пенициламином (ухудшается всасывание железа и этих препаратов).
Терапия препаратами железа должна проводиться под контролем за состоянием пациента и уровнем сывороточного железа. При острых отравлениях препаратами железа применяют дефероксамин (см. Железо , отравления).
Витаминные препараты цианокобаламин и фолиевую кислоту применяют при мегалобластных анемиях. Эти витамины необходимы для нормального биосинтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. При их дефиците нарушается нормальное образование ДНК и РНК, а также кодируемых ими белков, что проявляется развитием эритропоэза мегалобластного типа. Витаминные препараты быстро нормализуют содержание гемоглобина. Одновременное назначение цианокобаламина и фолиевой кислоты целесообразно только при сочетанном дефиците этих витаминов, что встречается редко. В связи с этим при мегалобластных анемиях рекомендуется начинать лечение с назначения цианокобаламина. В некоторых случаях лечебный эффект цианокобаламина усиливается при сочетании его с глюкокортикоидами. Это обусловлено, по-видимому, тем, что глюкокортикоиды подавляют продукцию антител к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка или внутреннему фактору Касла и тем самым устраняют одну из причин развития дефицита цианокобаламина. При отдельных видах железорефрактерных анемий, развивающихся вследствие нарушения синтеза гема, лечебный эффект оказывают пиридоксин и пиридоксальфосфат.
Коамид способствует усвоению железа, стимулирует процессы его преобразования, в том числе синтез гемоглобина, увеличивает продукцию эритропоэтина почками. Применяется при ЖДА, гипопластических анемиях, при сидеробластных анемиях, резистентных к препаратам железа.
Рекомбинантные эритропоэтины человека - очищенные гликопротеины, стимулирующие эритропоэз. Синтезируются в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и иммунологическим свойствам идентичны эритропоэтину человека, выделяемому из почки. Эпоэтины альфа и омега эффективны при анемии, обусловленной хронической почечной недостаточностью. Их вводят парентерально в условиях стационара. Лечение проводят под контролем показателей гемоглобина, гематокритного числа, ферритина. Побочные эффекты: повышение АД, тахикардия, тромбозы, аллергические и иммунопатологические реакции. Противопоказания к применению: неконтролируемая артериальная гипертензия, беременность, лактация. Безопасность применения препаратов в детском возрасте не установлена.
При гипопластических анемиях в качестве антианемических средств применяют преднизолон и другие препараты глюкокортикоидов, андрогенные препараты, анаболические стероиды, гормон роста (соматотропный гормон), коамид, препараты лития. Лечебный эффект глюкокортикоидов при таких анемиях развивается обычно в течение 1-2 нед. При отсутствии эффекта в эти сроки дальнейшее применение препаратов данной группы нецелесообразно. Механизм действия глюкокортикоидов при гипопластических анемиях объясняют их стимулирующим влиянием на выход эритроцитов из депо, удлинением срока их циркуляции в крови, а также действием препаратов на коммитированные стволовые клетки.
Андрогены и анаболические стероиды при анемиях усиливают продукцию эндогенного эритропоэтина, а также оказывают прямое действие на эритропоэтинреагирующие клетки. Общими побочными эффектами андрогенов и анаболических стероидов являются вирилизация, аменорея, аспермия, задержка натрия и воды и судороги. При пероральном применении эти препараты могут вызывать холестатическую желтуху. Все эти эффекты обратимы при отмене препарата или уменьшении дозы.
Противоанемическое действие препаратов лития связано, по-видимому, с повышением выработки колониестимулирующего фактора и влиянием на содержание цАМФ.
При гемолитических анемиях, развивающихся в результате аутоиммунных процессов, используют главным образом препараты с иммунодепрессивными свойствами. Наиболее быстро и эффективно при таких анемиях действуют глюкокортикоиды. При отсутствии лечебного эффекта от глюкокортикоидов и спленэктомии целесообразно назначение иммунодепрессантов из группы цитостатиков (меркаптопурина, азатиоприна, хлорбутина, циклофосфана под контролем показателей периферической крови и функции печени. Для поддерживающей иммунодепрессивной терапии можно использовать производные аминохинолина хингамин и плаквинил.
Заместительная терапия при анемиях в современной медицинской практике имеет ограниченное значение и наиболее оправдана при апластических анемиях. Для заместительной терапии рекомендуется эритроцитная масса.
При анемиях, развивающихся при воздействии прямых гемолизинов (мышьяковистого водорода, свинца, солей меди, бензола, токсинов гемолитического стрептококка, стафилококка и др.), применяют соответствующие антидоты или химиотерапевтические средства.
Основные антианемические средства (формы выпуска, применение) описаны ниже.
Гемостимулин - таблетки, содержащие железа закисного лактат 0,246 г, меди сульфат 0,005 г и крови пищевой сухой 0,123 г. Назначают взрослым по 1 таблетке 3 раза в день во время еды, запивая раствором разведенной хлористоводородной кислоты (10-15 капель на полстакана воды). Курс лечения - 3-5 нед. При возникновении диареи и рвоты препарат применять не рекомендуется.
Гино-тардиферон - таблетки ретард, в состав которых входят железа сульфат 256 мг (80 мг Fe ++), фолиевая кислота (0,35 мг ), аскорбиновая кислота (30 мг ), мукопротеоза (50 мг ). Применяют для профилактики и лечения ЖДА с дефицитом фолиевой кислоты, при скрытом дефиците железа с одновременным дефицитом фолиевой кислоты у женщин в период беременности. Назначают по 1-2 таблетки 1-2 раза в день.
Железа глюконат (апо-ферроглюконат) - таблетки, покрытые оболочкой, по 300 мг (33 мг Fe ++). Средняя терапевтическая доза при ЖДА у взрослых - 1,2-1,8 г /сут, профилактическая - 600 мг /сут (делится на 2-3 приема); для детей 6-12 лет - соответственно 300-900 и 300-600 мг /сут. Железа глюконат входит в состав комбинированного препарата «Тотема».
Железа сульфат (актиферрин и др.) - капсулы по 113, 85 мг (34,5 мг Fe ++); капли для приема внутрь во флаконах по 30 мл (в 1 мл или 18 каплях содержится 47,2 мг железа сульфата, 9,8 мг Fe ++); сироп во флаконах по 100 мл (в 5 мл 171 мг железа сульфата, 34 мг Fe ++). Назначают взрослым вначале по 1 капсуле 2-3 раза в сутки, затем при длительной поддерживающей терапии дозу уменьшают до 1 капсулы в сутки. Детям старше 6 лет дают по 1 капсуле в сутки. Детям до 6 лет препарат назначают в виде сиропа или капель, грудным детям только в виде капель. Средние дозы для детей первого года жизни - 10-15 капель 3 раза в сутки, 2-6 лет - 23-35 капель 3 раза в сутки или 5 мл сиропа на 12 кг массы тела в сутки.
Пролонгированные формы - гемофер пролонгатум (драже по 325 мг железа сульфата, 105 мг Fe ++), тардиферон (таблетки ретард по 256,3 мг железа сульфата, 80 мг Fe ++), бебе-тардиферон (драже по 34,5 мг железа сульфата, 12 мг Fe ++), ферроград, ферро-градумет (таблетки, покрытые оболочкой, и фильм-таблетки по 525 мг железа сульфата, 105 мг Fe ++).
Комбинированные препараты, в состав которых входит сульфат железа, - гино-тардиферон, сорбифер дурулекс, ферроград С, ферроград фоллик, ферроплекс, фефол и др.
Железа фумарат (ферронат) - таблетки, покрытые оболочкой, по 200 мг ; суспензия для приема внутрь во флаконах по 100 мл (в 1 мл 30 мг железа фумарата, 10 мг элементарного железа). Взрослым назначают обычно по 1 таблетке 3 раза в сут, до 6 таблеток в сут. или по 10 мл суспензии 3-4 раза в сут. Не рекомендуется в I триместре беременности. Детям назначают в виде суспензии: до 2 лет - по 5 мл 1 раз в сут, 2-6 лет - по 5 мл 2 раза в сут, старше 6 лет - по 5 мл 3-4 раза в сутки.
Пролонгированный препарат - «Хеферол» (капсулы по 350 мг железа фумарата, 100 мг элементарного железа). Назначают взрослым и детям старше 12 лет по 1 капсуле в сутки (до 2 капсул в сутки в 1-2 приема).
Железа хлорид (гемофер) - капли для приема внутрь во флаконе по 10 мл (в 1 мл или 30 каплях 157 мг железа хлорида, 45 мг Fe ++). Применяется главным образом у детей. Средняя суточная терапевтическая доза - 4-6 мг/кг , профилактическая - 2 мг/кг (делят на 3-4 приема).
Конферон - капсулы, содержащие по 250 мг железа сульфата (50 мг Fe ++) и 35 мг диоктилсульфосукцината натрия. Средняя доза для взрослых и подростков - 1-2 капсулы 3 раза в сутки, для детей 3-6 лет - 1 капсула 2 раза в сутки, 7-12 лет - 1 капсула 3 раза в сутки.
Мальтофер - капли для приема внутрь во флаконах по 30 мл (в 1 мл 50 мг Fe +++ в форме железо-гидроксид полимальтозного комплекса). Суточные дозы препарата при клинически выраженной ЖДА, латентном дефиците железа и для профилактики ЖДА составляют: для детей до 1 года соответственно 10-20; 8-10 и 2-4 капли, 1 года - 12 лет - 20-40; 10-20 и 4-6 капель, для детей старше 12 лет и взрослых, в том числе женщин в период лактации - 40-120; 20-40 и 4-6 капель, для беременных женщин - 80-120; 40 и 20-40 капель. Курс лечения при клинически выраженной ЖДА 3-5 мес. (затем дозу уменьшают), при латентном дефиците железа - 1-2 мес. Недоношенным детям препарат назначают из расчета 1-2 капли/кг (2,5-5 мг Fe +++) в течение 3-5 мес. Мальтофер входит в состав комбинированного препарата «Мальмофер фол».
Мальтофер фол - жевательные таблетки, содержащие по 100 мг Fe +++ в форме железо-гидроксид полимальтозного комплекса и 350 мкг фолиевой кислоты. Применяют для лечения и профилактики ЖДА в периоды беременности и лактации. С лечебной целью назначают по 1 таблетке 2-3 раза в сутки до нормализации показателей гемоглобина периферической крови, затем по 1 таблетке в сутки до окончания беременности или лактации.
Сорбифер дурулекс - драже, содержащие по 320 мг железа сульфата (100 мг Fe ++) и 60 мг аскорбиновой кислоты. Взрослым и детям старше 12 лет рекомендуется по 1 драже 1-2 раза в сут. При ЖДА у женщин в I и II триместрах беременности дают по 1 драже в сут, в III триместре и в период лактации - по 1 драже 2 раза в сут. Не назначают детям до 12 лет.
Тотема - раствор для приема внутрь в ампулах по 10 мл (в 1 мл 5 мг железа глюконата, 70 мкг меди глюконата, 133 мкг марганца глюконата). Содержимое ампул растворяют в воде или любом напитке, не содержащем спирт. Принимают натощак. Взрослым для лечения ЖДА назначают по 100-200 мг в сутки в течение 3-6 мес. С целью профилактики анемии во время беременности назначают по 50 мг в сутки в течение двух последних триместров. Доза для детей грудного возраста (начиная с 1 мес) - 5-10 мг/кг/ сут, курс - 3-6 мес, при необходимости более длительный.
Фербитол (железосорбитоловый комплекс) - водный раствор во флаконах по 2 мл для внутримышечных инъекций (в 1 мл около 50 мг железа). Вводят взрослым по 2 мл, детям до 2 лет - по 0,5-1 мл, старше 2 лет по 1-2 мл в день ежедневно. Курс лечения 15-30 дней, затем вводят с профилактической целью 2-4 раза в месяц в тех же дозах.
Ферковен (железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов) - раствор в ампулах по 5 мл для внутривенного введения (в 1 мл около 20 мг железа и 90 мкг кобальта). Вводят внутривенно медленно 1 раз в день ежедневно в течение 10-15 дней, первые 2 инъекции - по 2 мл, затем - по 5 мл .
Ферроград С - фильм-таблетки, содержащие 325 мг железа сульфата (105 мг Fe ++) и 500 мг натриевой соли аскорбиновой кислоты. Назначают взрослым по 1 таблетке в сутки.
Ферроград фоллик - фильм-таблетки, содержащие по 325 мг железа сульфата (105 мг Fe ++) и 350 мкг фолиевой кислоты. Назначают взрослым по 1 таблетке в сут.
Феррокаль - таблетки, покрытые оболочкой, содержащие по 0,2 г железа сульфата, 0,1 г кальция фруктозодифосфата и 0,02 г церебролецитина. Принимают при различных формах вторичных гипохромных анемий, общем упадке сил, после инфекционных заболеваний, операций и др. Назначают взрослым по 2-6 таблеток 3 раза в день после еды.
Ферроплекс - драже, содержащие по 50 мг железа сульфата и 30 мг аскорбиновой кислоты. Назначают взрослым по 1-2 драже в день (после еды), детям с 4-летнего возраста по 1 драже 3 раза в день.
Ферроцерон - таблетки по 0,1 и 0,3 г. Применяют при ЖДА, озене. Назначают внутрь (после еды) взрослым по 0,3 г 3 раза в сутки, детям до 2 лет - по 0,1 г 1-2 раза в сутки, 2-4 лет - по 0,1 г 2 раза в сутки, 4-6 лет - по 0,1 г 3 раза в сутки, 6-14 лет - по 0,2 г 3 раза в сутки. Курс лечения 30 дней. Препарат хорошо переносится, возможна тошнота. Моча окрашивается в красный цвет из-за частичного выделения препарата почками. Во время лечения необходимо исключить из рациона кислые продукты, не принимать аскорбиновую и хлористоводородную кислоту.
Феррум Лек - раствор для внутримышечного введения в ампулах по 2 мл, содержащий в 1 мл 50 мг Fe +++ в форме комплекса с мальтозой; раствор для внутривенного введения в ампулах по 5 мл, содержащий в 1 мл 20 мг Fe ++ в форме сахарата. Внутримышечно вводят через день. Максимальная суточная доза для взрослых 4 мл, для детей с массой тела до 5 кг - 0,5 мл, 5-10 кг - 1 мл . Внутривенно вводят взрослым, в 1-й день обычно - 2,5 мл, во 2-й - 5 мл, в 3-й - 10 мл, затем 2 раза в нед. по 10 мл . Внутривенно препарат необходимо вводить медленно, предварительно растворив содержимое ампулы в изотоническом растворе натрия хлорида.
Фефол - капсулы, содержащие по 150 мг железа сульфата и 0,5 мг фолиевой кислоты. Применяют только у взрослых, по 1 капсуле в сут.
Фитоферролактол - таблетки, содержащие по 0,2 г железа лактата и фитина. Применяют при ЖДА, заболеваниях, связанных с истощением нервной системы, при гипотрофии. Назначают внутрь взрослым по 1 таблетке 3 раза в сут.
Препараты кобальта и рекомбинантных эритропоэтинов человека
Коамид (дихлорникотинамид-кобальт) - порошок; 1% р-р в ампулах по 1 мл . Вводят взрослым подкожно по 1 мл 1% р-ра ежедневно или внутрь по 0,1 г 3 раза в сутки. Средний курс лечения - 25-30 дней.
Эпоэтин альфа (эпрекс) - раствор для инъекций в шприцах по 0,3 мл (3000 ЕД); 0,4 мл (4000 ЕД); 0,5 мл (1000 и 2000 ЕД) и 1 мл (10 000 ЕД); раствор для инъекций во флаконах по 0,5 мл (1000 ЕД) и 1 мл (2000, 4000 и 10 000 ЕД во флаконе). Вводят взрослым подкожно или внутривенно медленно. Разовая доза - 30-100 ЕД/кг , кратность введения - 3 раза в нед. Максимальная доза - 200 ЕД/кг 3 раза в нед.
Эпоэтин омега (эпомакс) - раствор для инъекций во флаконах по 1 мл (в 1 мл 2000 и 4000 МЕ). Вводят взрослым подкожно или внутривенно вначале по 25-50 МЕ/кг 3 раза в нед, при необходимости дозу увеличивают до 60-75 МЕ/кг 3 раза в нед. Недельная доза не должна превышать 180-225 МЕ/кг . Поддерживающая доза - 60-100 МЕ/кг в нед. (делят на 2-3 введения).
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ
СРЕДСТВА, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ АГРЕГАЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ
ПЕНТОКСИФИЛЛИН или трентал (Pentoxyphillinum; в драже по 0, 1 и в амп. по 5 мл 2% раствора) - производное диметилксантина, похожее на теобромин. Основной эффект препарата - улучшение реологических свойств крови. Он способствует изгибаемости эритроцитов, что улучшает их прохождение через капилляры (диаметр эритроцитов 7 мкм, а капилляров - 5 мкм).
Так как трентал способствует повышению изгибаемости эритроцитов, ограничивает агрегацию клеток крови, снижает уровень фибриногена, то в итоге он уменьшает вязкость крови и делает ее более текучей, снижая резистентность току крови. Улучшение реологических свойств крови происходит медленно. Эффект наступает через 2-4 недели.
Показания к применению:
1) при нарушениях периферического кровообращения:
Болезнь Рейно;
Сосудистая патология глаза;
2) при нарушениях мозгового и коронарного кровообращения;
3) при циркуляторном шоке.
Трентал противопоказан при беременности, больным с геморрагиями и при инфаркте миокарда. Нежелательные эффекты: тошнота, анорексия, диарея, головокружение, покраснение лица.
АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Антианемические средства применяют для усиления гемопоэза и устранения качественных нарушений эритропоэза.
Анемии могут развиваться в результате недостаточности различных гемопоэтических факторов:
Железа (железодефицитные анемии);
Некоторых витаминов (В12-дефицитная, фолиеводефицитная, Е-дефицитная);
Белков (белководефицитная).
Помимо этого очень значительна роль наследственных нарушений эритропоэза, недостаточности меди и магния. Различают гипохромные и гиперхромные анемии. Гиперхромные анемии возникают при дефиците витаминов группы В (фолиевой кислоты - Вс и цианокобаламина - В12). Все остальные анемии - гипохромные. Частота анемий высока, особенно среди беременных.
Чаще всего гипохромные анемии - железодефицитного генеза. Дефицит железа может быть следствием:
Недостаточного поступления железа в организм плода и ребенка;
Плохого всасывания из кишечника (синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, прием тетрациклинов и других антибиотиков);
Избыточные кровопотери (глистная инвазия, носовые и геморроидальные кровотечения);
Повышенного расхода железа (интенсивный рост, инфекции).
Железо является важнейшим компонентом ряда ферментов как геминовой, так и негиминовой структуры. Геминовые ферменты: - гемо- и миоглобин;
Цитохромы (Р-450);
Пероксидазы;
Каталазы.
Негеминовые ферменты: - сукцинатдегидрогеназа;
Ацетил-КоА-дегидрогеназа;
НАДН-дегидрогеназа др.
При недостатке железа снижается содержание гемоглобина (цветовой показатель меньше единицы), а также активность дыхательных ферментов в тканях (гипотрофия).
Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в других отделах тонкой кишки. Двухвалентное железо всасывается хорошо. Поступившее с пищей трехвалентное железо под влиянием соляной кислоты желудка переходит в двухвалентное. Кальций, фосфаты, содержащиеся в молоке, особенно коровьем, фитиновая кислота, тетрациклины препятствуют всасыванию железа. Максимальное количество железа (двухвалентного, которое может поступить в организм за сутки, равно 100 мг).
Железо всасывается в два этапа:
I этап: железо захватывается клетками слизистой.
Поддерживается этот процесс фолиевой кислотой.
II этап: транспортировка железа через клетку слизистой и отдача его в кровь. В крови железо
окисляется до трехвалентного, связывается с трансферрином.
Чем тяжелее железодефицитная анемия, тем менее насыщен этот белок и тем больше его емкость и способность связывать железо. Трансферрин транспортирует железо в органы кроветворения (костный мозг) или депонирования (печень, селезенка).
Для лечения больных с гипохромной анемией используют препараты, назначаемые как внутрь, так и в инъекциях.
Внутрь применяют преимущественно препараты двухвалентного железа, так как оно лучше всасывается и меньше раздражает слизистую.
В свою очередь препараты, назначаемые внутрь подразделяют на:
1. Органические препараты железа:
Лактат железа; - феррокаль;
Гемостимулин; - ферроплекс;
Конферон; - ферроцерон;
Сироп алоэ с железом; - феррамид.
2. Неорганические препараты железа:
Сульфат закисного железа;
Хлорид железа;
Карбонат железа.
Самым доступным и дешевым препаратом является препарат СУЛЬФАТА ЗАКИСНОГО ЖЕЛЕЗА (Ferrosi sulfas; таб. по 0, 2 (60 мг железа)) и порошки в желатиновых капсулах по 0, 5 (200 мг железа)). В данном препарате - высокая концентрация чистого железа.
Помимо этого препарата существует еще много других. ЛАКТАТ ЖЕЛЕЗА (Ferri lactas; в желатиновых капсулах по 0, 1- 0, 5 (1, 0 - 190 мг железа)).
СИРОП АЛОЭ С ЖЕЛЕЗОМ (во флаконах по 100 мл) содержит 20% раствор хлорида закисного железа, лимонную кислоту, сок алоэ. Используется по одной чайной ложке на прием в четверти стакана воды. Среди нежелательных эффектов при приеме этого препарата часты диспепсии.
ФЕРРОКАЛЬ (Ferrocallum; комбинированный официнальный препарат, содержащий в одной таблетке 0,2 закисного жлеза, 0,1 кальция фруктозодифосфата и церебролецитина). Препарат назначается три раза в день.
ФЕРРОПЛЕКС - драже, содержащее сульфат железа и аскорбиновую кислоту. Последняя резко повышает всасывание железа.
Препарат ФЕФОЛ представляет комбинацию железа с фолиевой кислотой.
Более современными считаются препараты пролонгированного действия (ТАРДИФЕРОН, ФЕРРО - ГРАДУМЕТ), изготовленные по особой технологии на инертной пластической губкообразной субстанции, из которой происходит постепенное освобождение железа.
Препаратов много, можно использовать любой, но необходимо помнить, что терапевтический эффект развивается не сразу, а через 3-4 недели приема лекарства. Часто требуется проведение повторных курсов. Это означает, что побочные эффекты прежде всего связаны с раздражающим действием ионов железа на слизистую ЖКТ (понос, тошнота). У 10% больных развиваются запоры так как двухвалентное железо связывает сероводород, который является естественным раздражителем ЖКТ. Отмечается окрашивание зубов. Возможны отравления, особенно у детей (капсулы сладкие, цветные).
Клиника отравления препаратами железа:
1) рвота, понос (каловые массы приобретают черный цвет);
2) падает АД, появляется тахикардия;
3) развивается ацидоз, шок, гипоксия, гастроэнтероколит.
Борьба с ацидозом - промывание желудка (3% раствором соды). Существует антидот, представляющий собой комплексон. Это ДЕФЕРОКСАМИН (десферал), который используется также при хроническим отравлении алюминием. Его назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно капельно по 60 мг/кг в сутки. Внутрь назначается 5-10 грамм. Если нет этого препарата, то можно назначить ТЕТАЦИН-КАЛЬЦИЙ в/в капельно.
Только в самых тяжелых случаях гипохромной анемии, при нарушении всасывания железа прибегают к препаратам для парентерального введения.
ФЕРКОВЕН (Fercovenum) вводится внутривенно, содержит двухвалентное железо и кобальт. При введении препарат вызывает боль по ходу вены, возможны тромбозы и тромбофлебиты, могут появиться боли за грудиной, гиперемия лица. препарат очень токсичен.
ФЕРРУМ-ЛЕК (Ferrum-lec; в амп. по 2 и 5 мл) - зарубежный препарат для внутримышечного и внутривенного введения с содержанием 100 мг трехвалентного железа в комплексе с мальтозой. В ампулах для внутривенного введения содержится 100 мг железа сахарата. Препарат для внутримышечных инъекций нельзя использовать для внутривенного введения. При назначении препарата в вену, введение препарата должно осуществляться медленно, предварительно содержимое ампулы необходимо развести в 10 мл изотонического раствора.
При лечении больных с гипехромными анемиями используют препараты витаминов:
Витамин В12 (цианокобаламина);
Витамин Вс (фолиевая кислота).
Цианокобаламин синтезируется в организме микрофлорой кишечника, а также поступает вместе с мясной и молочной пищей. В печени витамин В12 превращается в коэнзим кобамамид, который входит в состав различных восстанавливающих ферментов, в частности в редуктазу, которая переводит неактивную фолиевую кислоту в биологически активную фолиниевую кислоту.
Тем самым витамин В12:
1) активизирует процессы кроветворения;
2) активизирует регенерацию тканей;
Кобамамид в свою очередь необходим для образования дезоксирибозы и способствует:
3) синтезу ДНК;
4) завершению синтеза эритроцитов;
5) поддержанию активности сульфгидрильных групп в
глутатионе, защищающем эритроциты от гемолиза;
6) улучшению синтеза миелина.
Для усвоения поступающего с пищей витамина В12 нужен в желудке внутренний фактор Кастла. При его отсутствии в крови появляются незрелые эритроциты - мегалобласты.
Препарат витамина В12 ЦИАНОКОБАЛАМИН (Сianocobalaminum; вып. в амп. по 1 мл 0, 003%, 0, 01%, 0, 02% и 0, 05% раствора) - средство заместительной терапии, вводят его парентерально. В своей структуре препарат имеет группы циана и кобальта.
Препарат показан:
При злокачественных мегалобластических анемиях Аддисона-Бирмера и после резекции желудка, кишечника;
При дифилоботриозе у детей;
При терминальном илеите;
При дивертикулезе, спру, целиакии;
При длительных кишечных инфекциях;
При лечении гипотрофий недоношенных детей;
При радикулитах (улучшает синтез миелина);
При гепатитах, интоксикациях (способствует образованию холина, препятствующего образованию жира в гепатоцитах);
При невритах, параличах.
Применяется при гиперхромных анемиях и фолиевая кислота (витамин Вс). Основной ее источник - микрофлора кишечника. Поступает и с пищей (бобы, шпинат, спаржа, салат; яичный белок, дрожжи, печень). В организме она превращается в тетрагидрофолиевую (фолиниевую) кислоту, необходимую для синтеза нуклеиновых кислот и белков. Это превращение происходит под влиянием редуктаз, активируемых витамином В12, аскорбиновой кислотой и биотином.
Особенно важно влияние фолиниевой кислоты на деление клеток быстро пролиферирующих тканей - кроветворной и сли
зистой оболочки ЖКТ. Фолиниевая кислота необходима для синтеза гемопротеидов, в частности гемоглобина. Она стимулирует эритро-, лейко- и тромбоцитопоэз. При хронической недостаточности фолиевой кислоты развивается макроцитарная анемия, при острой - агранулоцитоз и алейкия.
Показания к применению:
Обязательно вместе с цианокобаламином при мегалобластической анемии Аддисона-Бирмера;
При беременности и лактации;
При лечении больных с железодефицитными анемиями, так как фолиевая кислота необходима для нормального всасывания железа и включения его в гемоглобин;
При ненаследственных лейкопениях, агранулоцитозах, некоторых тромбоцитопениях;
При назначении больным средств, которые угнетают кишечную флору, синтезирующую этот витамин (антибиотики, сульфаниламиды), а также средств, стимулирующих обезвреживающую функцию печени (противоэпилептические средства: дифенин, фенобарбитал);
Детям при лечении гипотрофий (белоксинтезирующая функция);
При лечении больных язвенной болезнью (регенераторная функция).
Химическое строение и свойства . Злокачественная анемия (болезнь Аддисон-Бирмера) оставалась смертельным заболеванием до 1926 г., когда впервые для ее лечения применили сырую печень. Поиски содержащегося в печени антианемического фактора привели к успеху, и в 1955 г. Д. Ходжкин расшифровала структуру этого фактора и его пространственную конфигурацию с помощью метода рентгеноструктурного анализа.
Структура витамина В 12 отличается от строения всех других витаминов своей сложностью и наличием в его молекуле иона металла – кобальта. Кобальт связан кооординационной связью с 4 атомами азота, входящими в состав порфириноподобной структуры (называемой корриновым ядром), и с атомом азота 5,6-диметилбензимидазола. Кобальтсодержащее ядро молекулы представляет собой плоскостную структуру, с перпендикулярно расположенным к ней нуклеотидом. Последний, помимо 5,6-диметилбензимидазола, содержит рибозу и фосфорную кислоту (циановая группа, связанная с кобальтом, присутствует только в очищенных препаратах витамина, в клетке она замещается водой или гидроксильной группой). Из-за присутствия в молекуле витамина кобальта и амидного азота это соединение получило название “кобаламин ”.
Метаболизм . Содержащийся в пище витамин В 12 в желудочном соке связывается с вырабатываемым обкладочными клетками слизистой желудка белком – гликопротеином, получившим название “внутренний фактор Касла”. Одна молекула этого белка избирательно связывает одну молекулу витамина; далее в подвздошной кишке этот комплекс взаимодействует со специфическими рецепторами мембран энтероцитов и всасывается путем эндоцитоза.
Затем витамин освобождается в кровь воротной вены. При пероральном назначении высоких доз цианкобаламина он может абсорбироваться в тонком кишечнике путем пассивной диффузии без участия внутреннего фактора, но это медленный процесс. При заболеваниях желудка, сопровождающихся нарушением синтеза внутреннего фактора, всасывания кобаламина не происходит.
Цианкобаламин, используемый в медицинской практике, в энтероцитах превращается в оксикобаламин, являющийся транспортной формой витамина. Транспорт оксикобаламина кровью осуществляется двумя специфическими белками: транскобаламином I (α-глобулин с молекулярной массой около120 000) и транскобаламином II (β-глобулин с молекулярной массой 35 000). Второй из этих белков в транспорте витамина играет главную роль, а транскобаламин I служит своеобразным циркулирующим депо витамина. В печени и почках оксикобаламин превращается в свои коферментные формы: метилкобаламин (метил-В 12) и дезоксиаденозинкобаламин (дезоксиаденозин-В 12). Коферменты с током крови разносятся по всем тканям организма.
Из организма витамин выводится с мочой.
Биохимические функции . К настоящему времени известно приблизительно 15 различных В 12 -регулируемых реакций, но только две из них протекают в клетках млекопитающих: 1) синтез метионина из гомоцистеина (явно не удовлетворяющий потребностям организма) и 2) изомеризация D -метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Рассмотрим эти реакции.
В первой реакции участвует метил-В 12 , являющийся коферментом метионинсинтазы (гомоцистеинметилтрансферазы). Фермент переносит метильную группу с N 5 -метил-ТГФК на гомоцистеин с образованием метионина:
ТГФК N 5 -метил-ТГФК
|
|
CH – NH 2 CH – NH 2
COOH М етионинсинтаза COOH
Гомоцистеин Метионин
При уменьшении содержания в диете витамина В 12 синтез метионина метионинсинтазой снижается, но поскольку при полноценном питании метионин поступает с пищей, метаболизм белков нарушается не сразу. Вместе с тем, падение активности метиоинсинтазы приводит к накоплению N 5 -метил-ТГФК (см. схему), который образуется при восстановлении N 5 ,N 10 -метилен-ТГФК, т.е. исчерпывается пул других коферментов ТГФК. Таким образом, даже при условии вполне достаточного общего уровня фолатов создается их функциональный дефицит – уменьшается содержание формил- и метилен-производных ТГФК, а они, точнее, приносимые ими одноуглеродные радикалы, необходимы для синтеза предшественников нуклеиновых кислот. Этот феномен получил название “секвестрация” пула ТГФК.
Описанная реакция служит примером тесной взаимосвязи межу двумя витаминами- фолиевой кислотой и кобаламином. Не удивительна поэтому и схожесть симптомов заболевания при дефиците какого-либо из них. При недостаточности витамина В 9 , а также при снижении активности метионинсинтазы – В 12 -зависимого фермента, функциональный пул ТГФК может быть легко исчерпан путем “секвестрации”, что влечет за собой избыточное накопление субстрата метионинсинтазной реакции – гомоцистеинаметионин. Таким образом, коферментная функция ТГФК в переносе метильной группы (ключевая реакция) зависит от доступности фолата, т.е. от адекватного его поступления в организм.
Отмечена прямая корреляция между показателями тромбоэмболических осложнений, смертностью от ишемической болезни сердца и уровнем гомоцистеинемии у этих больных. Увеличенный уровень гомоцистеина в крови постулируется в настоящее время как независимый фактор риска развития ИБС и ее тромбоэмболических осложнений. Роль гипергомоцистеинурии как пускового фактора атерогенеза связана с прооксидантным действием гомоцистеина, со способностью этой аминокислоты угнетать рост эндотелиальных клеток, оказывать митогенный эффект на гладкомышечные клетки, стимулировать адсорбцию белков в холестериновой бляшке и интенсифицировать биосинтез коллагена. Принципиально важными являются: индуцированное гомоцистеином гиперкоагуляционное состояние; снижение мощности систем антиоксидантной защиты тканей; активация биосинтеза NO-синтазы.
Во второй реакции принимает участие другая коферментная форма витамина – дезоксиаденозин-В 12 . Кофермент входит в состав метималонил-КоА-мутазы. Особенностями катализа этого фермента является образование свободнорадикальных промежуточных продуктов реакции и изменение валентности кобальта. Субстратом для его действия является метилмалонил-КоА, образующийся при карбоксилировании пропионил-КоА (реакция рассматривается ниже в параграфе “Биотин”).
│ метилмалонил-КоА-мутаза │
CH 2 – CH CH 2
Метилмалонил~ SKoA Сукцинил~ SkoA
Эта реакция является весьма важной в метаболизме пропионовой кислоты (точнее, пропионил~SКoA), которая образуется при окислении жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, боковой цепи холестерина, окислительном распаде аминокислот: изолейцина, метионина и серина.
Гиповитаминоз . Недостаточность кобаламинов возникает вследствие низкого содержания их в пище при вегетарианской диете и тем более – при голодании. Но большее значение имеет нарушение всасывания витамина при гастритах с пониженной кислотностью (в случаях нарушения образования внутреннего фактора Касла), оперативном удалении желудка или подвздошной кишки.
Гиповитаминоз проявляется злокачественной мегалобластической анемией, или анемией Аддисон–Бирмера. Болезнь также называется пернициозной анемией. Нарушения кроветворной функции аналогичны наблюдаемой при недостатке фолиевой кислоты. Помимо этого, поражаются задние и боковые столбы спинного мозга вследствие нарушения синтеза миелина; дегенеративные изменения отмечаются также в периферической нервной системе и головном мозге. Неврологическая симптоматика сводится к парастезиям, ощущению онемения кистей и стоп, неустойчивости походки, ослаблению памяти вплоть до спутанности сознания.
Нарушения кроветворения при кобаламиновом гиповитаминозе трудно увязать непосредственно с дефектом коферментных функций витамина В 12 . Однако, если учесть тесное «сотрудничество» этого витамина с фолиевой кислотой, патогенез злокачественной анемии становится более понятным. Как уже указывалось, при недостаточности витамина В 12 нарушается использование 5-метил-ТГФК в реакции синтеза метионина, вследствие чего вся фолиевая кислота попадает постепенно в своеобразную ловушку (“секвестируется”), создающую функциональный дефицит ее коферментных производных. Это объясняет нарушение биосинтеза нуклеиновых кислот и, следовательно, угнетение костно-мозгового кроветворения.
Описаны врожденные нарушения всасывания, транспорта и обмена витамина В 12 , основным симптомом при которых является анемия.
Гипервитаминоз . Введение витамина даже в тысячекратной, по сравнению с физиологической, дозе не оказывало токсического эффекта.
Оценка обеспеченности организма витамином В 12 . Для этой цели служит определение содержания витамина в сыворотке крови, либо определение суточной экскреции метилмалоновой кислоты, которая возрастает при низкой обеспеченности организма кобаламином в десятки и сотни раз. Иногда применяется также метод нагрузки с помощью парэнтерального введения меченного по кобальту витамина В 12.
Суточная потребность. Пищевые источники . Синтез кобаламинов в природе осуществляется исключительно микроорганизмами. Животные и растительные клетки такой способностью не обладают. Основные пищевые источники витамина – печень, мясо (в нем кобаламина 20 раз меньше, чем в печени), морские продукты (крабы, лососевые, сардины), молоко, яйца. У строгих вегетарианцев, исключающих из пищи не только мясные, но и молочные продукты, рано или поздно развивается В 12 -дефицитная анемия. Суточная потребность – 3 мкг.
Источники
Из пищевых продуктов витамин содержат только животные продукты : печень, рыба, почки, мясо. Также он синтезируется кишечной микрофлорой , однако не доказана возможность всасывания витамина в нижних отделах ЖКТ.
Суточная потребность
Строение
Содержит 4 пиррольных кольца, ион кобальта (с валентностью от Co 3+ до Co 6+), группу CN – . В организме при синтезе коферментных форм цианидная группа CN – заменяется метильной или 5"-дезоксиаденозильной.
Метаболизм
Для всасывания в кишечнике необходим внутренний фактор Касла – гликопротеин, синтезируемый обкладочными клетками желудка. В крови витамин транспортируется в виде гидроксикобаламина специфическими транспортными белками (α- и β-глобулинами).
Биохимические функции
Витамин В 12 участвует в двух видах реакций – реакции изомеризации и метилирования .
1. Основой изомеризующего действия витамина В 12 является возможность способствовать переносу атома водорода на атом углерода в обмен на какую-либо группу.
Общая схема реакции изомеризации
Эта функция имеет значение в процессе окисления остатков жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, на последних реакциях утилизации углеродного скелета валина , лейцина , изолейцина , треонина , метионина , боковой цепи холестерола . В результате этих реакций образуется метилмалонил-SКоА, который при участии витамина В12 превращается в сукцинил-SКоА и в дальнейшем сгорает в цикле трикарбоновых кислот.
Пример реакции изомеризации с участием витамина В 12
Метилмалонил-SKoA образуется из пропионил-SКоА в реакции карбоксилирования при участии витамина Н (биотина) . Пропионил-SKoA, в свою очередь, образуется в реакциях окисления указанных выше аминокислот.
Накопление метилмалоната является абсолютным диагностическим признаком дефицита витамина В12.
Пример реакции метилирования с участием витамина В 12
Данная реакция обеспечивает удержание свободной фолиевой кислоты в клетке. При нехватке кобаламина метил-ТГФК не используется в данной реакции, легко проникает через плазматическую мембрану и выходит из клетки. Возникает внутриклеточная недостаточность фолиевой кислоты, хотя в крови ее может быть много.
Роль и место витамина В12 и фолиевой кислоты в метаболизме
Гиповитаминоз В12
Причина
Пищевая недостаточность – как правило, наблюдается у вегетарианцев . В то же время, если человек какое-то время жизни питался мясом, то запасы витамина в печени бывают настолько велики, что их хватает на несколько лет.
Однако чаще причиной гиповитаминоза В 12 является не отсутствие витамина в пище, а плохое всасывание при заболеваниях желудка (атрофический и гипоацидный гастрит) и отсутствии внутреннего фактора Кастла, и заболеваний кишечника .
Также иногда встречаются аутоиммунные нарушения , при которых образуются антитела против обкладочных клеток желудка и против внутреннего фактора Касла, что препятствует всасыванию витамина. При этом развивается анемия, называемая пернициозной .
Клиническая картина
1. Макроцитарная анемия, при которой количество эритроцитов снижено в 3-4 раза. Она возникает чаще у пожилых, но может быть и у детей. Непосредственной причиной анемии является потеря фолиевой кислоты клетками при недостаточности витамина В 12 и, как следствие, замедление деления клеток из-за снижения синтеза инозинмонофосфата и, соответственно пуриновых нуклеотидов, и уменьшения синтеза тимидилмонофосфата , а значит и ДНК.
Нехватка витамина В 12 без гематологических нарушений поразительно широко распространена, особенно среди пожилых.
2. Неврологические нарушения:
- замедление окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и накопление токсичного метилмалоната вызывает жировую дистрофию нейронов и демиелинизацию нервных волокон. Это проявляется в онемении кистей, стоп, ухудшении памяти, нарушении походки, снижении кожной чувствительности, нарушении сухожильных рефлексов (ахиллов, коленный),
- недостаточный ресинтез метионина (из гомоцистеина) приводит к снижению объема реакций метилирования, в частности, уменьшается синтез нейромедиатора ацетилхолина .
Лекарственные формы
Цианокобаламин, кобамамид, оксикобаламин, метилкобаламин.
В медицине цианокобаламин используют для лечения различных хронических анемий и нормализации кроветворения, при полиневритах, рассеянном склерозе, радикулитах, для нормализации липидного обмена при жировой дистрофии печени.
Витамин проявляет анаболические свойства и используется в педиатрии для лечения новорожденных с недостаточной массой тела.
