تبني الطبيعة هامشًا عاليًا جدًا من الأمان في الدماغ النامي: أثناء التطور الجنيني، يتم تشكيل فائض كبير من الخلايا العصبية. ويموت حوالي 70% منهم قبل ولادة الطفل. يستمر الدماغ البشري في فقدان الخلايا العصبية بعد الولادة، طوال الحياة. موت الخلايا هذا مبرمج وراثيا. بالطبع، لا تموت الخلايا العصبية فحسب، بل تموت أيضًا خلايا الجسم الأخرى. فقط جميع الأنسجة الأخرى لديها قدرة تجديدية عالية، أي أن خلاياها تنقسم لتحل محل الخلايا الميتة. تكون عملية التجديد أكثر نشاطًا في الخلايا الظهارية والأعضاء المكونة للدم (نخاع العظم الأحمر). ولكن هناك خلايا يتم فيها حظر الجينات المسؤولة عن التكاثر بالانقسام. بالإضافة إلى الخلايا العصبية، تشمل هذه الخلايا خلايا عضلة القلب. كيف يتمكن الإنسان من الحفاظ على ذكائه حتى سن الشيخوخة إذا ماتت الخلايا العصبية ولم تتجدد؟
تمثيل تخطيطي للخلية العصبية، أو العصبون، الذي يتكون من جسم به نواة ومحور واحد وعدة تشعبات
أحد التفسيرات المحتملة: في الجهاز العصبي، لا تعمل جميع الخلايا العصبية في نفس الوقت، ولكن 10٪ فقط من الخلايا العصبية. غالبًا ما يتم الاستشهاد بهذه الحقيقة في الأدبيات الشعبية وحتى العلمية. لقد اضطررت مرارًا وتكرارًا إلى مناقشة هذا البيان مع زملائي المحليين والأجانب. ولا أحد منهم يفهم من أين جاء هذا الرقم. أي خلية تعيش و "تعمل" في نفس الوقت. في كل خلية عصبية، تحدث عمليات التمثيل الغذائي طوال الوقت، ويتم تصنيع البروتينات، ويتم إنشاء النبضات العصبية ونقلها. لذلك، بعيدًا عن فرضية الخلايا العصبية "الراحة"، ننتقل إلى إحدى خصائص الجهاز العصبي، وهي اللدونة الاستثنائية.
ومعنى اللدونة هو أن وظائف الخلايا العصبية الميتة يتم الاستيلاء عليها من قبل "زملائها" الباقين على قيد الحياة، والتي تزداد في الحجم وتشكل اتصالات جديدة، للتعويض عن الوظائف المفقودة. ويمكن توضيح الفعالية العالية، ولكن ليست غير المحدودة، لمثل هذا التعويض من خلال مثال مرض باركنسون، حيث يحدث الموت التدريجي للخلايا العصبية. اتضح أنه حتى يموت حوالي 90٪ من الخلايا العصبية في الدماغ، لا تظهر الأعراض السريرية للمرض (ارتعاش الأطراف، محدودية الحركة، مشية غير مستقرة، الخرف)، أي أن الشخص يبدو بصحة جيدة عمليًا. وهذا يعني أن خلية عصبية حية واحدة يمكنها أن تحل محل تسع خلايا عصبية ميتة.
تختلف الخلايا العصبية عن بعضها البعض في الحجم، والتفرع الشجيري، وطول المحور العصبي.
لكن مرونة الجهاز العصبي ليست الآلية الوحيدة التي تسمح للإنسان بالحفاظ على ذكائه حتى سن الشيخوخة. لدى الطبيعة أيضًا خيار احتياطي - ظهور خلايا عصبية جديدة في دماغ الثدييات البالغة، أو تكوين الخلايا العصبية.
ظهر أول تقرير عن تكوين الخلايا العصبية في عام 1962 في المجلة العلمية المرموقة Science. كان المقال بعنوان "هل تتشكل خلايا عصبية جديدة في دماغ الثدييات البالغة؟" واستخدم مؤلفها، البروفيسور جوزيف ألتمان من جامعة بوردو (الولايات المتحدة الأمريكية)، تيارًا كهربائيًا لتدمير أحد بنيات دماغ الجرذ (الجسم الركبي الجانبي) وحقنه بمادة مشعة تخترق الخلايا الناشئة حديثًا. وبعد بضعة أشهر، اكتشف العالم خلايا عصبية مشعة جديدة في المهاد (منطقة من الدماغ الأمامي) والقشرة الدماغية. على مدى السنوات السبع التالية، نشر ألتمان عدة أوراق بحثية أخرى توضح وجود تكوين الخلايا العصبية في دماغ الثدييات البالغة. ومع ذلك، في الستينيات، أثار عمله الشكوك فقط بين علماء الأعصاب؛
يشمل مصطلح "الدبقية" جميع خلايا الأنسجة العصبية التي ليست خلايا عصبية.
وبعد عشرين عاما فقط، تم "اكتشاف" تكوين الخلايا العصبية مرة أخرى، ولكن في دماغ الطيور. لاحظ العديد من الباحثين في الطيور المغردة أنه خلال كل موسم تزاوج، يقوم ذكر الكناري Serinus canaria بأداء أغنية باستخدام "ركبتين" جديدتين. علاوة على ذلك، فهو لا يتبنى تريلات جديدة من إخوته، حيث تم تحديث الأغاني حتى في عزلة. بدأ العلماء في دراسة المركز الصوتي الرئيسي للطيور بالتفصيل، والذي يقع في جزء خاص من الدماغ، واكتشفوا أنه في نهاية موسم التزاوج (يحدث بالنسبة لطيور الكناري في أغسطس ويناير)، فإن جزءًا كبيرًا من الخلايا العصبية في مات المركز الصوتي، ربما بسبب الحمل الوظيفي المفرط. في منتصف الثمانينيات، تمكن البروفيسور فرناندو نوتيبوم من جامعة روكفلر (الولايات المتحدة الأمريكية) من إظهار أنه في ذكور طيور الكناري البالغة، تحدث عملية تكوين الخلايا العصبية في المركز الصوتي باستمرار، لكن عدد الخلايا العصبية المنتجة يخضع للتقلبات الموسمية. ذروة تكوين الخلايا العصبية في جزر الكناري تحدث في شهري أكتوبر ومارس، أي بعد شهرين من مواسم التزاوج. ولهذا السبب يتم تحديث "مكتبة التسجيلات" لأغاني ذكور الكناري بانتظام.
تتم برمجة الخلايا العصبية وراثيا للهجرة إلى جزء أو جزء آخر من الجهاز العصبي، حيث تقوم، بمساعدة العمليات، بإنشاء اتصالات مع الخلايا العصبية الأخرى.
في أواخر الثمانينيات، تم اكتشاف تكوين الخلايا العصبية أيضًا في البرمائيات البالغة في مختبر عالم لينينغراد البروفيسور أ.ل.بولينوف.
من أين تأتي الخلايا العصبية الجديدة إذا لم تنقسم الخلايا العصبية؟ وتبين أن مصدر الخلايا العصبية الجديدة في كل من الطيور والبرمائيات هو خلايا جذعية عصبية من جدار بطينات الدماغ. أثناء تطور الجنين، تتشكل خلايا الجهاز العصبي من هذه الخلايا: الخلايا العصبية والخلايا الدبقية. ولكن ليس كل الخلايا الجذعية تتحول إلى خلايا الجهاز العصبي - فبعضها "كامن" وينتظر في الأجنحة.
يتم تدمير الخلايا العصبية الميتة بواسطة البلاعم التي تدخل الجهاز العصبي من الدم.
مراحل تكوين الأنبوب العصبي في الجنين البشري.
لقد ثبت أن الخلايا العصبية الجديدة تنشأ من الخلايا الجذعية البالغة في الفقاريات السفلية. ومع ذلك، فقد استغرق الأمر ما يقرب من خمسة عشر عامًا لإثبات حدوث عملية مماثلة في الجهاز العصبي للثدييات.
أدى التقدم في علم الأعصاب في أوائل التسعينيات إلى اكتشاف الخلايا العصبية "حديثة الولادة" في أدمغة الجرذان والفئران البالغة. تم العثور عليها في الغالب في الأجزاء القديمة من الدماغ التطورية: البصلات الشمية وقشرة الحصين، المسؤولة بشكل رئيسي عن السلوك العاطفي، والاستجابة للتوتر وتنظيم الوظائف الجنسية في الثدييات.
كما هو الحال في الطيور والفقاريات السفلية، توجد الخلايا الجذعية العصبية في الثدييات بالقرب من البطينين الجانبيين للدماغ. تحولها إلى خلايا عصبية مكثف للغاية. في الفئران البالغة، يتم تكوين حوالي 250.000 خلية عصبية من الخلايا الجذعية شهريًا، لتحل محل 3٪ من جميع الخلايا العصبية في الحصين. عمر هذه الخلايا العصبية مرتفع جدًا - يصل إلى 112 يومًا. تنتقل الخلايا الجذعية العصبية لمسافات طويلة (حوالي 2 سم). كما أنهم قادرون على الهجرة إلى البصلة الشمية، والتحول إلى خلايا عصبية هناك.
المصابيح الشمية في دماغ الثدييات هي المسؤولة عن الإدراك والمعالجة الأولية للروائح المختلفة، بما في ذلك التعرف على الفيرومونات - وهي مواد قريبة في تركيبها الكيميائي من الهرمونات الجنسية. يتم تنظيم السلوك الجنسي في القوارض في المقام الأول عن طريق إنتاج الفيرومونات. يقع الحصين تحت نصفي الكرة المخية. ترتبط وظائف هذا الهيكل المعقد بتكوين الذاكرة قصيرة المدى وتحقيق بعض المشاعر والمشاركة في تكوين السلوك الجنسي. يفسر وجود التولد العصبي المستمر في البصلة الشمية والحصين لدى الفئران بحقيقة أن هذه الهياكل في القوارض تتحمل العبء الوظيفي الرئيسي. ولذلك، فإن الخلايا العصبية الموجودة فيها غالبا ما تموت، مما يعني أنها بحاجة إلى التجديد.
من أجل فهم الظروف التي تؤثر على تكوين الخلايا العصبية في الحُصين والبصلة الشمية، قام البروفيسور غيج من جامعة سالكا (الولايات المتحدة الأمريكية) ببناء مدينة مصغرة. لعبت الفئران هناك، وقامت بتمارين بدنية، وبحثت عن مخارج من المتاهات. اتضح أنه في فئران "المدينة" ظهرت خلايا عصبية جديدة بأعداد أكبر بكثير من تلك الموجودة في أقاربها السلبيين الغارقين في الحياة الروتينية في الحظيرة.
ويمكن استخراج الخلايا الجذعية من الدماغ وزراعتها في جزء آخر من الجهاز العصبي، حيث تتحول إلى خلايا عصبية. أجرى البروفيسور غيج وزملاؤه عدة تجارب مماثلة، وكان أكثرها إثارة للإعجاب ما يلي. تم زرع قطعة من أنسجة المخ تحتوي على خلايا جذعية في شبكية عين فأر مدمرة. (الجدار الداخلي الحساس للضوء للعين له أصل "عصبي": فهو يتكون من خلايا عصبية معدلة - قضبان ومخاريط. وعندما يتم تدمير الطبقة الحساسة للضوء، يحدث العمى.) تحولت الخلايا الجذعية الدماغية المزروعة إلى خلايا عصبية شبكية، وصلت عملياتها إلى العصب البصري، واستعاد الفأر بصره! علاوة على ذلك، عندما تم زرع الخلايا الجذعية الدماغية في عين سليمة، لم تحدث أي تحولات فيها. ربما، عند تلف شبكية العين، يتم إنتاج بعض المواد (على سبيل المثال، ما يسمى بعوامل النمو) التي تحفز تكوين الخلايا العصبية. ومع ذلك، فإن الآلية الدقيقة لهذه الظاهرة لا تزال غير واضحة.
واجه العلماء مهمة إظهار أن تكوين الخلايا العصبية لا يحدث فقط في القوارض، ولكن أيضًا عند البشر. ولتحقيق هذه الغاية، قام الباحثون بقيادة البروفيسور غيج مؤخرًا بعمل مثير. في إحدى عيادات الأورام الأمريكية، تناولت مجموعة من المرضى الذين يعانون من أورام خبيثة غير قابلة للشفاء عقار العلاج الكيميائي بروموديوكسيوريدين. تتمتع هذه المادة بخاصية مهمة - القدرة على التراكم في الخلايا المنقسمة للأعضاء والأنسجة المختلفة. يتم دمج بروموديوكسيوريدين في الحمض النووي للخلية الأم ويتم الاحتفاظ به في الخلايا الوليدة بعد انقسام الخلية الأم. أظهرت دراسة مرضية أن الخلايا العصبية التي تحتوي على بروموديوكسيوريدين موجودة في جميع أجزاء الدماغ تقريبًا، بما في ذلك القشرة الدماغية. وهذا يعني أن هذه الخلايا العصبية كانت خلايا جديدة نشأت من انقسام الخلايا الجذعية. وأكدت النتائج دون قيد أو شرط أن عملية تكوين الخلايا العصبية تحدث أيضًا عند البالغين. ولكن إذا كان تكوين الخلايا العصبية يحدث عند القوارض فقط في الحصين، فمن المحتمل أن يشمل مناطق أكبر من الدماغ، بما في ذلك القشرة الدماغية. أظهرت الأبحاث الحديثة أن الخلايا العصبية الجديدة في الدماغ البالغ يمكن تشكيلها ليس فقط من الخلايا الجذعية العصبية، ولكن من خلايا الدم الجذعية. أثار اكتشاف هذه الظاهرة نشوة في العالم العلمي. ومع ذلك، فإن النشر في مجلة Nature في أكتوبر 2003 برد العقول المتحمسة إلى حد كبير. وتبين أن خلايا الدم الجذعية تخترق الدماغ فعليا، لكنها لا تتحول إلى خلايا عصبية، بل تندمج معها لتشكل خلايا ثنائية النواة. ثم يتم تدمير نواة الخلية العصبية "القديمة"، ويتم استبدالها بالنواة "الجديدة" لخلية الدم الجذعية. في جسم الفئران، تندمج خلايا الدم الجذعية بشكل رئيسي مع الخلايا العملاقة للمخيخ - خلايا بوركينجي، على الرغم من أن هذا يحدث نادرًا جدًا: يمكن العثور على عدد قليل فقط من الخلايا المندمجة في المخيخ بأكمله. يحدث اندماج أكثر كثافة للخلايا العصبية في الكبد وعضلة القلب. لا يزال من غير الواضح تمامًا ما هو المعنى الفسيولوجي لذلك. إحدى الفرضيات هي أن خلايا الدم الجذعية تحمل معها مادة وراثية جديدة، والتي عند دخولها إلى الخلية المخيخية "القديمة"، تطيل عمرها.
لذلك، يمكن أن تنشأ خلايا عصبية جديدة من الخلايا الجذعية حتى في الدماغ البالغ. تُستخدم هذه الظاهرة بالفعل على نطاق واسع لعلاج أمراض التنكس العصبي المختلفة (الأمراض المصحوبة بموت الخلايا العصبية في الدماغ). يتم الحصول على مستحضرات الخلايا الجذعية للزرع بطريقتين. الأول هو استخدام الخلايا الجذعية العصبية، والتي توجد في كل من الجنين والبالغ حول بطينات الدماغ. أما النهج الثاني فهو استخدام الخلايا الجذعية الجنينية. وتقع هذه الخلايا في الكتلة الخلوية الداخلية في المرحلة المبكرة من تكوين الجنين. يمكنهم التحول إلى أي خلية في الجسم تقريبًا. إن أكبر صعوبة في العمل مع الخلايا الجنينية هي جعلها تتحول إلى خلايا عصبية. التقنيات الجديدة تجعل هذا ممكنا.
وقد أنشأت بعض المؤسسات الطبية في الولايات المتحدة بالفعل "مكتبات" للخلايا الجذعية العصبية التي تم الحصول عليها من الأنسجة الجنينية وتقوم بزرعها في المرضى. تعطي المحاولات الأولى للزرع نتائج إيجابية، على الرغم من أن الأطباء اليوم لا يستطيعون حل المشكلة الرئيسية لمثل هذه عمليات الزرع: فالتكاثر غير المنضبط للخلايا الجذعية في 30-40٪ من الحالات يؤدي إلى تكوين أورام خبيثة. لم يتم العثور على أي نهج لمنع هذا التأثير الجانبي. لكن على الرغم من ذلك، فإن زراعة الخلايا الجذعية ستكون بلا شك أحد الأساليب الرئيسية في علاج أمراض التنكس العصبي مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون، والتي أصبحت آفة الدول المتقدمة.
عقود من المناقشات، والأقوال الراسخة، والتجارب على الفئران والأغنام - ولكن لا يزال بإمكان الدماغ البالغ تكوين خلايا عصبية جديدة لتحل محل الخلايا المفقودة؟ وإذا كان الأمر كذلك، كيف؟ وإذا كان لا يستطيع، لماذا؟
سوف يلتئم الإصبع المقطوع في غضون أيام قليلة، وسوف يشفى العظم المكسور. يستبدل عدد لا يحصى من خلايا الدم الحمراء بعضها البعض في أجيال قصيرة العمر، وتنمو العضلات تحت الحمل: يتجدد جسمنا باستمرار. لفترة طويلة كان يُعتقد أنه لم يتبق سوى شخص خارجي واحد في هذا الاحتفال بالولادة الجديدة - الدماغ. أهم خلاياها، الخلايا العصبية، هي على درجة عالية من التخصص بحيث لا يمكنها الانقسام. يتناقص عدد الخلايا العصبية سنة بعد سنة، وعلى الرغم من أنها كثيرة جدًا لدرجة أن فقدان عدة آلاف منها ليس له تأثير ملحوظ، إلا أن القدرة على التعافي من الضرر لن تؤذي الدماغ. ومع ذلك، لم يتمكن العلماء منذ فترة طويلة من اكتشاف وجود خلايا عصبية جديدة في الدماغ الناضج. ومع ذلك، لم يكن هناك ما يكفي من الأدوات المتطورة للعثور على مثل هذه الخلايا و"آبائها".
تغير الوضع عندما استخدم مايكل كابلان وجيمس هيندز، في عام 1977، الثيميدين المشع [3H]، والذي يمكن دمجه في الحمض النووي الجديد. تقوم سلاسلها بتوليف الخلايا المنقسمة بشكل فعال، ومضاعفة مادتها الوراثية وفي نفس الوقت تتراكم العلامات المشعة. وبعد شهر من إعطاء الدواء للفئران البالغة، حصل العلماء على شرائح من أدمغتها. أظهر التصوير الشعاعي الذاتي أن العلامات كانت موجودة في خلايا التلفيف المسنن في الحصين. ومع ذلك، فإنها تتكاثر، ويوجد "تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين".
عن الرجال والفئران
خلال هذه العملية، لا تنقسم الخلايا العصبية الناضجة، تمامًا كما لا تنقسم خلايا الألياف العضلية وخلايا الدم الحمراء: فالخلايا الجذعية المختلفة التي تحتفظ بقدرتها "الساذجة" على التكاثر هي المسؤولة عن تكوينها. يصبح أحد أحفاد الخلية السلفية المنقسمة خلية شابة متخصصة وينضج إلى حالة بالغة تعمل بكامل طاقتها. تظل الخلية الوليدة الأخرى خلية جذعية: وهذا يسمح بالحفاظ على عدد الخلايا السلفية عند مستوى ثابت دون التضحية بتجديد الأنسجة المحيطة.
تم العثور على الخلايا العصبية السليفة في التلفيف المسنن في الحصين. تم العثور عليها لاحقًا في أجزاء أخرى من دماغ القوارض، في البصلة الشمية والبنية تحت القشرية للجسم المخطط. من هنا، يمكن للخلايا العصبية الشابة أن تهاجر إلى المنطقة المرغوبة في الدماغ، وتنضج في مكانها، وتندمج في أنظمة الاتصال الموجودة. وللقيام بذلك، تثبت الخلية الجديدة فائدتها لجيرانها: حيث تزداد قدرتها على الإثارة، بحيث يؤدي أي تأثير ضعيف إلى قيام العصبون بإنتاج وابل كامل من النبضات الكهربائية. كلما كانت الخلية أكثر نشاطا، كلما زادت الاتصالات التي تكوّنها مع جيرانها، وكلما زادت سرعة استقرار هذه الاتصالات.
تم تأكيد تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين عند البشر بعد عقدين فقط من الزمن بمساعدة نيوكليوتيدات مشعة مماثلة - في نفس التلفيف المسنن في الحصين، ثم في الجسم المخطط. يبدو أن بصيلتنا الشمية لم تتجدد. ومع ذلك، فإن مدى نشاط هذه العملية وكيف تتغير بمرور الوقت ليس واضحًا تمامًا اليوم.
على سبيل المثال، أظهرت دراسة أجريت عام 2013 أنه حتى سن الشيخوخة، يتم تجديد ما يقرب من 1.75٪ من الخلايا في التلفيف المسنن في الحصين كل عام. وفي عام 2018، ظهرت نتائج تظهر أن تكوين الخلايا العصبية هنا يتوقف بالفعل في مرحلة المراهقة. قام الأول بقياس تراكم المتتبعات المشعة، واستخدم الثاني الأصباغ التي ترتبط بشكل انتقائي بالخلايا العصبية الشابة. من الصعب تحديد أي الاستنتاجات هي الأقرب إلى الحقيقة: فمن الصعب مقارنة النتائج النادرة التي تم الحصول عليها بطرق مختلفة تمامًا، والأهم من ذلك استقراء العمل المنجز على الفئران وتطبيقه على البشر.
مشاكل النموذج
يتم إجراء معظم دراسات تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين على حيوانات المختبر، والتي تتكاثر بسرعة ويسهل الحفاظ عليها. تم العثور على هذا المزيج من العلامات عند الأشخاص الصغار الحجم والذين يعيشون لفترة قصيرة جدًا - في الفئران والجرذان. لكن في أدمغتنا، التي لا تنتهي من النضج إلا بحلول سن العشرين، يمكن أن تحدث الأمور بشكل مختلف تمامًا.
يعد التلفيف المسنن في الحصين جزءًا من القشرة الدماغية، وإن كان بدائيًا. في نوعنا، كما هو الحال في الثدييات الأخرى طويلة العمر، تكون القشرة أكثر تطورًا بشكل ملحوظ من القوارض. ربما يغطي تكوين الخلايا العصبية حجمها بالكامل، حيث يتم تحقيقه من خلال بعض آلياتها الخاصة. لا يوجد دليل مباشر على ذلك حتى الآن: لم يتم إجراء دراسات حول تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين في القشرة الدماغية سواء على البشر أو على الرئيسيات الأخرى.
ولكن تم تنفيذ هذا العمل مع ذوات الحوافر. لم تجد دراسة أقسام الدماغ من الحملان حديثي الولادة، وكذلك الأغنام الأكبر سنا قليلا والأفراد الناضجين جنسيا، خلايا مقسمة - سلائف الخلايا العصبية في القشرة الدماغية والهياكل تحت القشرية لأدمغتهم. من ناحية أخرى، في قشرة الحيوانات الأكبر سنا، تم العثور على خلايا عصبية شابة ولدت بالفعل ولكنها غير ناضجة. على الأرجح، فإنهم مستعدون لإكمال التخصص في اللحظة المناسبة، وتشكيل خلايا عصبية كاملة وأخذ مكان الموتى. بالطبع، هذا ليس تكوينًا عصبيًا تمامًا، لأنه لا يتم تشكيل خلايا جديدة خلال هذه العملية. ومع ذلك، فمن المثير للاهتمام أن مثل هذه الخلايا العصبية الشابة موجودة في تلك المناطق من دماغ الأغنام المسؤولة عن التفكير (القشرة الدماغية)، وتكامل الإشارات الحسية والوعي (العائق)، والعواطف (اللوزة). هناك احتمال كبير بأن نجد أيضًا خلايا عصبية غير ناضجة في هياكل مماثلة. ولكن لماذا قد يحتاجها شخص بالغ مدرب بالفعل وذوي خبرة؟
فرضية الذاكرة
عدد الخلايا العصبية كبير جدًا بحيث يمكن التضحية ببعضها بأمان. ومع ذلك، إذا توقفت الخلية عن العمل، فهذا لا يعني أنها ماتت. قد تتوقف الخلية العصبية عن توليد الإشارات والاستجابة للمحفزات الخارجية. المعلومات التي جمعها لا تختفي، بل يتم "حفظها". وقد دفعت هذه الظاهرة كارول بارنز، عالمة الأعصاب في جامعة أريزونا، إلى وضع نظرية مفادها أن هذه هي الطريقة التي يخزن بها الدماغ ويشارك الذكريات من فترات مختلفة من الحياة. ووفقا للبروفيسور بارنز، تظهر من وقت لآخر مجموعة من الخلايا العصبية الشابة في التلفيف المسنن في الحصين لتسجيل تجارب جديدة. وبعد مرور بعض الوقت - أسابيع، أو أشهر، أو ربما سنوات - يدخلون جميعًا في حالة من الراحة ولا يرسلون إشارات بعد الآن. هذا هو السبب في أن الذاكرة (مع استثناءات نادرة) لا تحتفظ بأي شيء حدث لنا قبل السنة الثالثة من الحياة: يتم حظر الوصول إلى هذه البيانات في مرحلة ما.
وبالنظر إلى أن التلفيف المسنن، مثل الحصين ككل، هو المسؤول عن نقل المعلومات من الذاكرة قصيرة المدى إلى الذاكرة طويلة المدى، فإن هذه الفرضية تبدو منطقية. ومع ذلك، لا يزال يتعين إثبات أن الحصين البالغ ينتج بالفعل خلايا عصبية جديدة، وبأعداد كبيرة إلى حد ما. لا يوجد سوى مجموعة محدودة للغاية من الإمكانيات لإجراء التجارب.
تاريخ التوتر
عادة، يتم الحصول على عينات من الدماغ البشري أثناء تشريح الجثة أو جراحة الأعصاب، مثل صرع الفص الصدغي، حيث لا يمكن علاج النوبات بالأدوية. كلا الخيارين لا يسمحان لنا بتتبع كيفية تأثير شدة تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين على وظائف المخ وسلوكه.
تم إجراء مثل هذه التجارب على القوارض: تم قمع تكوين الخلايا العصبية الجديدة عن طريق إشعاع جاما المستهدف أو عن طريق إيقاف تشغيل الجينات المقابلة. أدى هذا التعرض إلى زيادة تعرض الحيوانات للاكتئاب. لم تكن الفئران غير القادرة على تكوين الخلايا العصبية سعيدة تقريبًا بالمياه المحلاة وسرعان ما تخلت عن محاولة البقاء طافية في حاوية مملوءة بالماء. وكان محتوى الكورتيزول، هرمون التوتر، في دمائهم أعلى حتى من الفئران التي تم الضغط عليها بالطرق التقليدية. وكانوا أكثر عرضة للإدمان على الكوكايين وكان تعافيهم من السكتة الدماغية أقل.
تجدر الإشارة إلى ملاحظة مهمة حول هذه النتائج: من الممكن أن يتم إغلاق الاتصال الموضح "عدد أقل من الخلايا العصبية الجديدة - رد فعل أكثر حدة للتوتر" على نفسه. تقلل أحداث الحياة غير السارة من شدة تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين، مما يجعل الحيوان أكثر حساسية للإجهاد، وبالتالي ينخفض معدل تكوين الخلايا العصبية في الدماغ - وهكذا في دائرة.
الأعمال على الأعصاب
على الرغم من عدم وجود معلومات دقيقة حول تكوين الخلايا العصبية للبالغين، فقد ظهر بالفعل رجال أعمال مستعدون لبناء أعمال تجارية مربحة عليها. منذ أوائل عام 2010، قامت شركة تبيع المياه من الينابيع في جبال روكي الكندية بإنتاج الزجاجات تكوين الخلايا العصبية المياه السعيدة. ويقال أن المشروب يحفز تكوين الخلايا العصبية بسبب أملاح الليثيوم التي يحتوي عليها. يعتبر الليثيوم بالفعل عقارًا مفيدًا للدماغ، على الرغم من وجوده في الأقراص أكثر بكثير من وجوده في "المياه السعيدة". تم اختبار تأثير المشروب المعجزة من قبل علماء الأعصاب من جامعة كولومبيا البريطانية. لقد أعطوا الفئران "ماء سعيد" لمدة 16 يومًا، ومجموعة مراقبة - ماء عادي من الصنبور، ثم قاموا بفحص شرائح من التلفيف المسنن في الحصين. وعلى الرغم من أن القوارض الذين شربوا تكوين الخلايا العصبية المياه السعيدة، ظهر ما يصل إلى 12٪ من الخلايا العصبية الجديدة، وتبين أن العدد الإجمالي لها صغير ومن المستحيل التحدث عن ميزة ذات دلالة إحصائية.
في الوقت الحالي، لا يسعنا إلا أن نذكر أن تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين موجود بوضوح في أدمغة ممثلي جنسنا البشري. ربما يستمر حتى الشيخوخة، أو ربما حتى سن المراهقة فقط. انها في الواقع ليست بهذه الأهمية. والأمر الأكثر إثارة للاهتمام هو أن ولادة الخلايا العصبية في الدماغ البشري الناضج تحدث بشكل عام: من الجلد أو من الأمعاء، ويحدث تجديدها باستمرار وبشكل مكثف، ويختلف العضو الرئيسي في جسمنا كميًا، ولكن ليس نوعيًا. وعندما يتم دمج المعلومات حول تكوين الخلايا العصبية للبالغين في صورة واحدة مفصلة، \u200b\u200bسوف نفهم كيفية ترجمة هذه الكمية إلى الجودة، مما أجبر الدماغ على "إصلاح"، واستعادة أداء الذاكرة والعواطف - كل ما نسميه حياتنا.
في العالم الحديث، المليء بالتوتر والتوتر العاطفي والعقلي، فضلاً عن العمل الجاد، يتعرض الدماغ البشري لضغوط لا تصدق، مما يؤدي في بعض الأحيان إلى أمراض مختلفة. عبارة "الخلايا العصبية لا تتعافى" مألوفة لدى الجميع منذ الطفولة المبكرة، لكن هل هذا صحيح؟ سؤال: هل تتجدد الخلايا العصبية؟ - أمر مثير للجدل للغاية ويمكن الإجابة عليه بثقة إما بـ "نعم" أو "لا".
لقد اكتشف العلماء مؤخرًا فقط سبب عدم تعافي الخلايا العصبية. يحدث هذا بسبب جين الانقسام، الذي يكون في حالة غير نشطة في الخلايا العصبية وخلايا عضلة القلب. أي أنسجة أخرى في جسم الإنسان قادرة على استبدال نظيراتها الميتة أو الضعيفة من خلال الانقسام، وخاصة الخلايا المكونة للدم والخلايا الظهارية، ولكن الدماغ البشري ليس كذلك.
وهذا مبرر منطقيا تماما، لأن الجلد والدم والأنسجة العضلية والأنسجة المعوية والكبد وغيرها الكثير هي مواد مستهلكة للجسم تنفق في الكدمات والجروح أثناء أداء وظائفها وتحت تأثير البيئة. إن قدرتهم على التعافي ضرورية للحفاظ على الوظائف الحيوية للجسم.
على العكس من ذلك، فإن الدماغ والقلب البشري هما أكثر الأعضاء حماية، ولا يتأثران عمليا بالعوامل البيئية الخارجية، وإذا كان من الممكن استعادتهما من خلال انقسام الخلايا، فسوف ينموان إلى أحجام وأشكال لا تصدق، الأمر الذي لا يمكن أن يؤدي إلى أي شيء. جيد. بالإضافة إلى ذلك، إذا تعرض أحد أهم الأعضاء لأضرار بالغة، فإن بقية الجسم سوف يموت في الدقائق القليلة المقبلة، وحتى يشفى القلب أو الدماغ، لن يكون هناك أحد ليقوم بوظائفه.
عند الولادة، يفرز الجسم العدد المطلوب من الخلايا العصبية، والذي يزيد إلى العدد المطلوب أثناء نمو الطفل.
ولهذا السبب من الضروري محاولة تنمية الأطفال قدر الإمكان، عقليًا وجسديًا، والشيء الرئيسي هو القيام بذلك بكفاءة، حتى لا تتحول الفائدة المقصودة إلى ضرر حقيقي للغاية. ومن هذه الميزة أيضًا جاءت النظرية القائلة بأن الإنسان يستخدم 10% فقط من دماغه، والباقي في حالة غير نشطة. ومع ذلك، لم يجد الأول ولا الثاني أدلة علمية كافية حتى الآن.
لماذا تموت الخلايا العصبية؟
على الرغم من أن الجهاز العصبي البشري محمي بشكل موثوق، إلا أن الخلايا العصبية لا تزال تموت. يحدث هذا لأسباب عديدة يقع اللوم عليها على الشخص نفسه.
أعظم موت للخلايا العصبية يحدث بشكل طبيعي في الجنين البشري، حيث أنه خلال مرحلة التطور الجنيني يتكون فائض كبير منها، مما يقتل حوالي 70٪ من المجموع قبل الولادة. يبقى فقط العدد الضروري للوجود.
ثانيا، غالبا ما تموت خلايا الجهاز العصبي المحيطي، والذي يحدث بسبب إصابات مختلفة في الجلد والأنسجة الأخرى، والتهابات مختلفة.
العديد من الأمراض المعدية والوراثية الناجمة عن العواقب التي لا رجعة فيها للتأثيرات السلبية تدمر الجهاز العصبي البشري. تشمل هذه الأمراض التهاب الدماغ والتهاب السحايا وإصابات الدماغ المؤلمة والتأثيرات الحرارية القوية للبيئة، سواء الحرارة أو البرودة، والتقلبات الطبيعية في درجة حرارة الجسم أثناء المرض، واضطرابات التنكس العصبي التي لا رجعة فيها - مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، ومرض هنتنغتون وغيرها الكثير.
إلا أن نسبة الأسباب الطبيعية للموت الدماغي ضئيلة جداً مقارنة بالتأثير الانتحاري للشخص نفسه. لقد أحاط الناس الآن أنفسهم بكمية هائلة من المواد السامة لدرجة أنه لا يمكنك إلا أن تتساءل كيف لم تنقرض البشرية على الإطلاق.
يقوم الدماغ البشري والجهاز العصبي المحيطي بتدمير الكحول والتدخين والمخدرات والأدوية والمواد الحافظة والمواد الكيميائية الغذائية والمبيدات الحشرية والمواد الكيميائية المنزلية ونقص الأكسجة الناجم عن ارتفاع مستويات ثاني أكسيد الكربون في الغلاف الجوي والإجهاد وما إلى ذلك.
في حين أن كل شيء واضح فيما يتعلق بالتأثير المميت للإصابات والمواد الكيميائية، فإن الكثير من الناس لا يأخذون التأثير المجهد على محمل الجد. وينطبق هذا بشكل خاص على الشرائح ذات الدخل المنخفض من السكان، الذين يعتبرون أن المناقشات حول مخاطر التوتر هي جزء من طبقة اجتماعية متقلبة، معتادة على راحة الطبقة الاجتماعية الثرية.
وفي حالة الخطر، تفرز الغدد الكظرية الكورتيزول والأدرينالين، بهدف زيادة سرعة الدماغ وردود أفعال الجهاز العصبي المحيطي لحل المشكلة وإنقاذ الجسم بأكمله. أثناء الإجهاد قصير المدى، يكون للهرمونات الوقت الكافي للقيام بعملها ويتم إزالتها من الدم. يؤدي الإجهاد المستمر إلى زيادة الهرمونات في الدم، مما يسبب الإجهاد الزائد و"حرق" الخلايا العصبية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للإشارات الكهربائية المستمرة التي تنقل من خلالها الخلايا العصبية المعلومات أن تتراكم وتعطل البنية الدقيقة بالكامل. حتى الإجهاد الصغير ولكن المستمر يمكن أن يؤدي إلى عواقب وخيمة، لأن هرموناتها، حتى بكميات ضئيلة، لا تسمح لخلايا الدماغ بالعودة إلى حالة الراحة، والتي ترتديها بسرعة كبيرة. يتم التخلص من هرمونات التوتر ببطء شديد، وفي بعض الأحيان حتى أيام، ناهيك عن بضع ساعات من النوم في الليل، لا تكفي لتنظيف الجسم بالكامل.
هل صحيح أن الخلايا العصبية لا تتجدد؟
إن مسألة ما إذا كان صحيحا أن الخلايا العصبية لا تتجدد لا تزال مثيرة للجدل إلى حد كبير. إذا كان الجهاز العصبي قد مات فقط دون القدرة على استعادة خلاياه، فمن الصعب أن تبقى البشرية على قيد الحياة، وتموت في مرحلة الطفولة والمراهقة.
أثبتت التجارب التي أجريت على الديدان والحشرات أن خلاياها العصبية قادرة على الانقسام، رغم أنها غير قادرة على القيام بالإجهاد العقلي.
وفي الثدييات، لا تنقسم خلايا الدماغ، بل تتجدد بالكامل بخلايا جديدة، وهو ما لوحظ من خلال التجارب التي أجريت على الفئران التي دمرت أدمغتها جزئيا بالتيار الكهربائي. تم التعرف على الخلايا المتكونة حديثًا باستخدام مادة مشعة خاصة يتم امتصاصها فقط بواسطة الخلايا العصبية المتكونة حديثًا.
قصة الطيور المغردة أكثر إثارة للاهتمام. لاحظ العلماء أنه في كل موسم تزاوج، يطور نفس الطائر المغرد، المعزول عن الطيور الأخرى والأصوات التي يصدرها، ترديدات جديدة ويصبح الغناء أكثر جمالا. بناء على دراسة مفصلة، اتضح أنه بسبب زيادة الضغط العاطفي خلال موسم التزاوج، تموت الكثير من خلايا الدماغ في الطيور، والتي يتم استبدالها بشكل مثالي بخلايا جديدة، وتجدد الدماغ بأكمله بشكل دوري.
وفي البشر، يتم أيضًا استعادة الخلايا العصبية بطرق معينة. يفقد المريض الذي نجا من العملية الحساسية في منطقة الشق، والتي يتم استعادتها بعد فترة طويلة من الزمن. يتم تفسير ذلك من خلال تعطيل الاتصالات العصبية بين الخلايا العصبية، والتي يتم تنفيذها باستخدام محاور عصبية - عمليات خاصة ذات طول لا يصدق لنقل النبضات. يمكن أن يصل طول محور الخلية الواحدة إلى 120 سم، وهو أمر مثير للإعجاب حقًا، لأن متوسط ارتفاع الإنسان يتراوح بين 1.5 إلى 2 متر. فإذا تخيلت عدد الخلايا العصبية وعملياتها الموجودة في الجسم، فسوف تحصل على صورة مذهلة لأعقد وأعقد جهاز عصبي يتشابك في الجسم كله وكل خلية منه. عندما تنقطع الاتصالات، تقوم الخلايا العصبية بتكوين خلايا أخرى ببطء شديد، ولكن بسهولة تامة، مما يؤدي إلى نمو عمليات جديدة. وباستخدام هذا المبدأ، يتم في بعض الأحيان استعادة حساسية الأطراف أو بعض وظائف الجسم المفقودة نتيجة الإصابة الجسدية الشديدة.
مع بعض الأضرار التي لحقت بالدماغ، يحدث أن يفقد الشخص الذاكرة. ويتم استعادته عن طريق تجديد الاتصالات العصبية المفقودة. إذا لم يتم فقدان الروابط، بل الخلايا العصبية نفسها، فإن وصلات النهايات العصبية التي تم تشكيلها حديثًا يمكن أن تساعد في استعادة الصورة العامة من أجزاء المعلومات المتبقية.
لكن كل قدرة لها حدودها. لا يمكن للخلايا العصبية أن تنمو روابط جديدة إلى ما لا نهاية، وبدون القدرة على استعادة عددها، سيموت الشخص بسرعة كبيرة، ويفقد عقله وحساسيته.
تتم عملية تكوين الخلايا العصبية عند البشر بطريقتين فقط:
- الطريقة الأولى هي أن يتم إنتاج خلايا عصبية جديدة بأعداد صغيرة جدًا في الدماغ. وهذه الكمية صغيرة جدًا بحيث لا يمكنها حتى استبدال الخلايا التي تموت بشكل طبيعي.
- الطريقة الثانية هي التجديد الطبيعي للأنسجة العصبية من الخلايا الجذعية للجسم. الخلايا الجذعية هي خلايا خاصة بدون مؤهلات ولا يمكنها التحول إلا مرة واحدة إلى أي خلية مضيفة. توجد بكميات كبيرة إلى حد ما في نخاع العظم، وتشكلها على المستوى الجنيني، فهي غير قادرة على تقسيم نفسها. لا يعلم الكثير من الناس أن أنسجة الجسم غير قادرة على الانقسام إلى ما لا نهاية: فكل خلية يمكنها الانقسام لعدد معين فقط من المرات.
يبدأ استخدام الخلايا الجذعية عندما يكون هناك تلف كبير في الأنسجة أو عندما تكون هناك بقايا صغيرة من الخلايا المتخصصة القادرة على الانقسام، مما يؤدي إلى إطالة عمر الإنسان بشكل كبير.
يعمل العلم الحديث على إيجاد طرق لزراعة الخلايا الجذعية التي يتم الحصول عليها من الأطفال الذين لم يولدوا بعد في بداية الحمل. لا تمتلك الخلايا الجذعية أي خصائص تحدد ما إذا كانت تنتمي إلى شخص معين، لذلك لا يرفضها المتلقي وتستمر في أداء وظائفها بشكل صحيح كما لو كانت خاصة به. في الآونة الأخيرة نسبيًا، كان هناك طفرة حقيقية في عمليات زرع الخلايا الجذعية للشفاء وتجديد شباب الجسم، ولكن على الرغم من التأثير المذهل، فقد تلاشت الموضة بسرعة بسبب النسبة المذهلة لحالات الإصابة بالسرطان لدى الأشخاص الذين تلقوا جرعة من الحياة. مصل. ولا يستطيع العلم حتى الآن معرفة ما إذا كانت الخلايا الجذعية المزروعة تتحول إلى خلايا سرطانية، أو ما إذا كان السرطان ينجم عن وجود كمية زائدة منها، أو ربما تؤثر عليه عوامل أخرى. كما يعتمد ذلك على عدم وجود معلومات كافية عن المرض نفسه.
أما الطريقة الثالثة فلم يسجلها العلم بعد وهي في المرحلة التجريبية. ويكمن جوهرها في زرع الحمض النووي الريبوزي (RNA) من الحيوانات ذات الخلايا العصبية القادرة على الانقسام إلى الإنسان من أجل نقل هذه القدرة إليه. لكن حتى الآن التجربة في مرحلة الدراسة النظرية ولم يتم تحديد الآثار الجانبية المحتملة.
إذن هناك الحقيقة
بالنظر إلى جميع العوامل المتعلقة بموت الخلايا العصبية في الجهاز العصبي البشري وطرق استعادة عددها، عندما يُسأل العلماء عما إذا كانت الخلايا العصبية البشرية قد تم ترميمها، فإن الإجابة على الأرجح هي لا أكثر من نعم.
الخلايا العصبية لا تتعافى؟ تحت أي ظروف يموتون؟ بسبب التوتر؟ هل "تآكل الجهاز العصبي" ممكن؟ تحدثنا عن الخرافات والحقائق مع ألكسندرا بوتشكوفا، مرشحة العلوم البيولوجية، باحثة أولى في مختبر البيولوجيا العصبية للنوم واليقظة في معهد الطب الباطني والفرع العلمي في الأكاديمية الروسية للعلوم.
الخلايا العصبية والتوتر
اضطرابات الجهاز العصبي
يجب أن تكون هناك أسباب جدية لموت الخلايا العصبية. على سبيل المثال، تلف الدماغ، ونتيجة لذلك، تلف كامل أو جزئي للجهاز العصبي. يحدث هذا أثناء السكتة الدماغية، وهناك خياران لتطوير الأحداث. في الحالة الأولى، يتم انسداد الوعاء الدموي ويتوقف تدفق الأكسجين إلى منطقة الدماغ. نتيجة لتجويع الأكسجين، يحدث الموت الجزئي (أو الكامل) للخلايا في هذه المنطقة. في الحالة الثانية، تنفجر الأوعية الدموية ويحدث نزيف في الدماغ، وتموت الخلايا لأنها ببساطة لا تتكيف مع هذا.
بالإضافة إلى ذلك، هناك أمراض مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون. ترتبط على وجه التحديد بموت مجموعات معينة من الخلايا العصبية. هذه حالات خطيرة للغاية يتلقاها الشخص نتيجة لمجموعة من العوامل. ولسوء الحظ، لا يمكن التنبؤ بهذه الأمراض في مراحلها المبكرة أو عكس اتجاهها (على الرغم من أن العلم لا يزال يحاول). على سبيل المثال، يتم اكتشاف مرض باركنسون عندما ترتجف يد الشخص ويصعب عليه التحكم في حركاته. وهذا يعني أن 90% من الخلايا العصبية في المنطقة التي تتحكم في كل هذا قد ماتت بالفعل. وقبل ذلك، كانت الخلايا الباقية تتولى عمل الموتى. وفي المستقبل تضعف الوظائف العقلية وتظهر مشاكل في الحركة.
متلازمة الزهايمر هي مرض معقد تبدأ فيه خلايا عصبية معينة في جميع أنحاء الدماغ بالموت. يفقد الإنسان نفسه ويفقد ذاكرته. يتم دعم هؤلاء الأشخاص بالأدوية، لكن الطب لا يستطيع حتى الآن استعادة ملايين الخلايا الميتة.
وهناك أمراض أخرى أقل شهرة وانتشارا ترتبط بموت الخلايا العصبية. كثير منهم يتطور في سن الشيخوخة. ويقوم عدد كبير من المعاهد حول العالم بدراستها ومحاولة إيجاد طريقة لتشخيصها وعلاجها، لأن سكان العالم يتقدمون في السن.
تبدأ الخلايا العصبية بالموت ببطء مع تقدم العمر. وهذا جزء من عملية الشيخوخة الطبيعية للإنسان.
ترميم الخلايا العصبية وتأثير المهدئات
إذا لم تكن المنطقة المتضررة كبيرة جدًا، فيمكن استعادة الوظائف التي كانت مسؤولة عنها. يحدث هذا بسبب مرونة الدماغ وقدرته على التعويض. يمكن للدماغ البشري أن ينقل المهام التي كانت القطعة المتوفاة تحلها "إلى أكتاف" مناطق أخرى. تحدث هذه العملية ليس بسبب استعادة الخلايا العصبية، ولكن بسبب قدرة الدماغ على إعادة ترتيب الاتصالات بين الخلايا بمرونة شديدة. على سبيل المثال، عندما يتعافى الأشخاص من السكتة الدماغية، فإنهم يتعلمون المشي والتحدث مرة أخرى - وهذه هي نفس اللدونة.
هنا يجدر بنا أن نفهم: الخلايا العصبية الميتة لم تعد تستأنف عملها. ما ضاع فقد ضاع بلا رجعة. ولا يتم تكوين خلايا جديدة، بل يتم إعادة بناء الدماغ بحيث يتم حل المهام التي كانت تقوم بها المنطقة المصابة مرة أخرى. وهكذا، يمكننا أن نستنتج بشكل قاطع أن الخلايا العصبية لا تتعافى بالتأكيد، ولكنها أيضًا لا تموت نتيجة الأحداث التي تحدث في حياة الإنسان اليومية. يحدث هذا فقط مع الإصابات والأمراض الخطيرة التي ترتبط مباشرة بخلل في الجهاز العصبي.
إذا ماتت الخلايا العصبية في كل مرة نشعر فيها بالتوتر، فسنصبح عاجزين بسرعة كبيرة ثم نختفي من الوجود بنفس السرعة. إذا توقف الجهاز العصبي عن العمل بشكل كامل، فهذا يعني أن الجسم قد مات.
يدعي مصنعو المهدئات أن استخدامها المنتظم خلال الحياة "المجهدة" سوف يحافظ على خلايانا العصبية. في الواقع، فهي تعمل على تقليل ردود الفعل السلبية. تعمل المهدئات بطريقة تجعل محاولة الاستجابة للمشاعر السلبية لا تبدأ بهذه السرعة. الخلايا ليس لها أي علاقة بها على الإطلاق. بشكل تقريبي، فهي تساعدك على عدم فقدان أعصابك في نصف دورة وأداء وظيفة الوقاية. الضغط العاطفي هو عبئ ليس فقط على الجهاز العصبي، ولكن أيضًا على الجسم بأكمله، الذي يستعد لمحاربة عدو غير موجود. لذلك تساعدك المهدئات على تجنب الدخول في وضع القتال أو الهروب عندما لا تكون هناك حاجة إليه.
غالبًا ما تُستخدم عبارة "تآكل الجهاز العصبي" - لكن الجهاز العصبي ليس سيارة، ولا يرتبط تآكله بالمسافة المقطوعة. إن الميل إلى التفاعل عاطفياً هو جزئياً الوراثة المقترنة بالتنشئة والبيئة.
