La flemma è un muco viscoso prodotto dalle ghiandole delle mucose dei bronchi e della trachea. È costituito da cellule immunocompetenti: linfociti e macrofagi, che impediscono la proliferazione di agenti patogeni nelle vie respiratorie. La secrezione, di consistenza densa, favorisce l'eliminazione (distruzione) di particelle estranee, metaboliti e detriti cellulari, che vengono evacuati dal sistema respiratorio durante la pulizia mucociliare. Perché il muco si accumula in gola?
L'ipersecrezione di muco è un sintomo patologico che indica lo sviluppo di disturbi nel sistema respiratorio. L'accumulo di secrezioni viscose nella faringe può essere associato all'influenza negativa di fattori esogeni ed endogeni.
In presenza di processi patologici nelle vie aeree, il volume dell'espettorato secreto può aumentare più volte.
Il meccanismo di sviluppo della patologia
Perché il muco si accumula in gola? L’infiammazione settica è una delle principali cause di ipersecrezione e accumulo di muco nelle vie aeree. In assenza di processi patologici, il volume di muco tracheobronchiale scaricato al giorno non supera i 100 ml. L'infiammazione catarrale negli organi ORL stimola la produzione di una secrezione che ha proprietà battericide, a seguito della quale il volume dell'espettorato può aumentare fino a ½ litro.
Il muco incolore è prodotto dalle cellule caliciformi, che si trovano nell'epitelio ciliato. Previene l'essiccamento delle mucose e la penetrazione di agenti patogeni nei tessuti. L'espettorato è prodotto non solo dall'albero tracheobronchiale, ma anche dal rinofaringe. Un aumento del suo volume è associato allo sviluppo di infezioni, all'esposizione ad allergeni e alla penetrazione di corpi estranei nel sistema respiratorio.
L'ipersecrezione dell'espettorato è una risposta naturale del corpo all'influenza di fattori patologici esogeni ed endogeni.
Fattori provocatori
Cosa dovresti fare se il muco si accumula in gola? Le ragioni dell'aumentata attività delle cellule epiteliali ciliate risiedono nello sviluppo di patologie infettive e non infettive. È possibile determinare il regime di trattamento ottimale per le malattie solo dopo aver subito la diagnosi differenziale e aver formulato una diagnosi.
I principali fattori che provocano l'accumulo di secrezioni viscose nelle vie aeree includono:
- allergeni- irritare la mucosa del rinofaringe, a seguito della quale inizia a produrre muco in eccesso nel rinofaringe;
- neoplasie- stimolare l'attività secretoria delle cellule caliciformi, che successivamente porta ad un aumento del volume dell'espettorato in gola;
- microrganismi- interrompere l'attività funzionale dell'epitelio ciliato e stimolare la produzione di espettorato da parte dell'albero tracheobronchiale;
- patologie gastrointestinali- il contenuto duodenale dello stomaco, penetrando nelle parti superiori dell'esofago, irrita l'epitelio ciliato, che stimola l'attività delle cellule caliciformi.
Perché il catarro si accumula costantemente nella mia gola? Le cause dell'iperattività delle mucose degli organi ORL sono spesso dovute agli effetti negativi dello smog del tabacco, dei reagenti chimici, dell'aria polverosa o secca. Tutti questi fattori hanno un effetto distruttivo sulla condizione dei tessuti delle vie respiratorie, che stimola la produzione di muco in grandi volumi.
Carattere dell'espettorato
Le secrezioni mucose sono inodori, ma in caso di infiammazione settica non si può escludere un odore putrido. Il muco costante in gola non è una patologia separata, ma solo un sintomo che indica lo sviluppo di alcune malattie. Il tipo di patologia può essere determinato dal colore e dalla consistenza del muco espettorato quando si tossisce:
- membrana mucosa- espettorato trasparente, inodore di moderata densità, che si verifica sullo sfondo dello sviluppo di patologie del tratto respiratorio;
- sieroso- muco incolore, liquido e schiumoso che appare durante l'ostruzione polmonare;
- mucopurulento- espettorato maleodorante di colore giallo o verde, derivante dallo sviluppo di tubercolosi, polmonite, bronchite cronica, ecc.;
- purulento- muco di consistenza semiliquida con un odore sgradevole, che si forma più spesso con bronchite purulenta, ascesso dei tessuti degli organi ENT, cancrena polmonare, ecc.
Importante! Alcune malattie otorinolaringoiatriche possono manifestarsi in forma atipica, quindi è impossibile determinare il tipo di patologia solo in base alla consistenza e alle manifestazioni cliniche concomitanti.
Dovrebbe essere chiaro che la causa esatta del muco in gola può essere determinata solo da uno specialista competente dopo un esame visivo e hardware del paziente. Lo sviluppo dell'infiammazione settica o asettica negli organi respiratori può essere giudicato solo dai risultati della coltura batterica e dalle manifestazioni locali della malattia.
Cause infettive
Perché si forma il catarro in gola? Le cause dell'ipersecrezione del muco nella faringe sono spesso associate allo sviluppo dell'infiammazione settica. Funghi patogeni, virus e microbi che entrano nel corpo causano infiammazioni nella cavità nasale, nella gola, nei bronchi, nella trachea, ecc. Per eliminare le reazioni patologiche nei tessuti, le cellule caliciformi iniziano a funzionare in modo potenziato, il che porta all'accumulo di secrezioni viscose nelle vie aeree.
Di norma, la sensazione di un nodulo mucoso in gola si verifica sullo sfondo dello sviluppo di patologie come:
- sinusite- infiammazione catarrale o purulenta dei seni paranasali, accompagnata da copiosa secrezione di muco dai canali nasali;
- tonsillite-infiammazione settica dei tessuti dell'anello faringeo, che colpisce più spesso le tonsille, la faringe e la parete posteriore della faringe; a seconda della forma della malattia, durante l'espettorazione, l'espettorato chiaro o verdastro viene evacuato dagli organi ENT, il che indica lo sviluppo di un'infiammazione batterica;
- adenoidite- crescita eccessiva e infiammazione delle tonsille nasofaringee, il cui aumento di volume impedisce la normale espettorazione del muco che si forma sulle pareti delle vie aeree;
- bronchite-infiammazione virale o batterica dei tessuti dell'albero bronchiale, che porta all'interruzione della funzione di drenaggio dei polmoni e, di conseguenza, all'accumulo di secrezioni patologiche nella faringe;
- tracheite-infiammazione catarrale o purulenta della trachea, caratterizzata da iperattività delle cellule caliciformi dell'epitelio mucoso, a seguito della quale il muco viscoso inizia ad accumularsi negli organi ENT;
- polmonite- danno infettivo al tessuto polmonare con infiammazione predominante degli alveoli, che porta all'essudazione;
- nasofaringite- infiammazione catarrale dell'epitelio mucoso del rinofaringe e della gola, accompagnata dalla formazione di una quantità eccessiva di essudato negli organi respiratori;
- faringite- una lesione infettiva dei tessuti linfoidi della faringe e delle mucose della gola, in cui una moderata quantità di espettorato inizia ad accumularsi nelle vie respiratorie.
Le patologie del sistema broncopolmonare vengono trattate principalmente in ambito ospedaliero, poiché molte di esse portano allo sviluppo di gravi complicanze.
Prima di prescrivere farmaci, lo specialista deve condurre un esame completo dell'espettorato, della broncoscopia, della radiografia, ecc. La terapia prevede l'utilizzo di un approccio integrato che garantisce non solo l'eliminazione delle reazioni infiammatorie negli organi respiratori, ma anche la normalizzazione della funzione di drenaggio dei bronchi.
Cause non infettive 
Perché si accumula il muco in gola? Dovrebbe essere chiaro che la secrezione attiva dell'espettorato è una reazione protettiva che si verifica a seguito dell'infiammazione settica o asettica dell'epitelio mucoso. L'ipersecrezione dell'espettorato può essere provocata da patologie extrapolmonari e reazioni allergiche a sostanze irritanti esogene.
L'eccessiva formazione di muco negli organi ENT è spesso associata a:
- rinite allergica- infiammazione catarrale della mucosa del rinofaringe, che è associata a una reazione allergica dei tessuti all'influenza degli allergeni (polvere, peli di animali, polline di piante); la secrezione patologica accumulata nel rinofaringe scorre lungo la parete posteriore della gola, provocando tosse e lacrimazione gravi;
- lesioni alle mucose- lesioni meccaniche e chimiche portano a danni all'epitelio ciliato, con conseguente infiammazione e, di conseguenza, eccessiva produzione di espettorato negli organi respiratori;
- riflesso gastroesofageo- il reflusso del succo gastrico nelle parti superiori dell'esofago porta ad un'ustione sulle pareti della faringe, che inevitabilmente porta ad un aumento della secrezione di muco viscoso;
- mangiare cibo piccante- il cibo caldo e piccante provoca irritazione della mucosa dell'orofaringe, che stimola un aumento della quantità di secrezione patologica negli organi ENT;
- fumare- l'esposizione sistematica allo smog di tabacco nelle vie respiratorie porta all'atrofia dei tessuti e all'interruzione del processo di secrezione del muco da parte delle cellule caliciformi.
L'espettorazione di secrezione viscosa striata di sangue può indicare lo sviluppo di embolia polmonare, che porta all'arresto cardiaco.
Il trattamento ritardato delle patologie minaccia il paziente con gravi complicazioni sistemiche e persino la morte. Pertanto, quando vengono rilevati i primi segni di patologia, è necessario sottoporsi ad un esame da parte di uno specialista. Va notato che l'iperattività delle cellule caliciformi può essere associata allo sviluppo di tumori benigni e maligni. Un trattamento inadeguato del cancro porta spesso alla stenosi faringea e al soffocamento.
Quando andare dal medico? 
Una sensazione di nodo alla gola, difficoltà a deglutire e respiro sibilante nel sistema respiratorio indicano molto spesso la presenza di una quantità eccessiva di secrezione viscosa in gola. I sintomi possono peggiorare al mattino o immediatamente dopo aver mangiato. Non è consigliabile posticipare la visita dallo specialista se si rilevano i seguenti segni patologici:
- dolore e bruciore alla gola;
- espettorato che scorre lungo le pareti della gola;
- tosse con espettorazione di secrezioni viscose;
- incapacità di deglutire o tossire muco;
- cattivo odore dalla bocca;
- formazione di muco in eccesso nel naso.
Se l'iperattività dell'epitelio ciliato è causata da un'infiammazione settica degli organi ENT, i sintomi della patologia includeranno ipertermia, febbre, malessere, nausea, mialgia, ecc. Se appare un quadro clinico del genere, dovresti cercare l'aiuto di un medico. Solo in questo caso al paziente possono essere prescritti i farmaci necessari di azione sintomatica e patogenetica.
I cambiamenti fisiopatologici nella BPCO includono i seguenti cambiamenti patologici:- ipersecrezione di muco,
- disfunzione delle ciglia,
- ostruzione bronchiale,
- distruzione del parenchima e dell'enfisema,
- disturbi dello scambio di gas,
- ipertensione polmonare,
- cuore polmonare,
- manifestazioni sistemiche.
Ipersecrezione di muco
L'ipersecrezione di muco è causata dalla stimolazione delle ghiandole secernenti e delle cellule caliciformi da parte di leucotrieni, proteinasi e neuropeptidi.Disfunzione delle ciglia
L'epitelio ciliato subisce metaplasia squamosa, che porta ad una compromissione della clearance mucociliare (difficoltà nell'evacuazione dell'espettorato dai polmoni). Queste manifestazioni iniziali della BPCO possono persistere per molti anni senza progredire.Ostruzione bronchiale
Si distinguono le seguenti cause di ostruzione bronchiale:- Irreversibile:
- Rimodellamento e fibrosi delle vie aeree,
- Perdita della trazione elastica del polmone a seguito della distruzione degli alveoli,
- Distruzione del supporto alveolare del lume delle piccole vie aeree;
- Reversibile:
- Accumulo di cellule infiammatorie, muco ed essudato plasmatico nei bronchi,
- Contrazione della muscolatura liscia bronchiale
- Iperinflazione dinamica durante l'attività fisica.
Iperinflazione polmonare
L'iperinflazione polmonare (PHI) è un aumento dell'ariosità del tessuto polmonare, la formazione e l'aumento di un "cuscino d'aria" nei polmoni. A seconda della causa dell'evento, è diviso in due tipi:LGI statico: dovuto allo svuotamento incompleto degli alveoli durante l'espirazione per diminuzione della trazione elastica dei polmoni
LGI dinamico: dovuto alla diminuzione del tempo espiratorio in condizioni di grave limitazione del flusso d'aria espiratorio Dal punto di vista fisiopatologico, l'LGI è un meccanismo adattivo, poiché porta ad una diminuzione della resistenza delle vie aeree, a una migliore distribuzione dell'aria e ad un aumento della ventilazione minuto a riposo. Tuttavia, LGI porta alle seguenti conseguenze negative:
Debolezza dei muscoli respiratori. Il diaframma si accorcia e si appiattisce, rendendo inefficaci le sue contrazioni.
Limitazione dell'aumento del volume corrente durante l'attività fisica. Nelle persone sane, durante l'attività fisica, il volume minuto della respirazione aumenta a causa dell'aumento della frequenza e della profondità della respirazione. Nei pazienti con BPCO, l'iperinflazione polmonare aumenta durante l'esercizio, poiché un aumento della frequenza respiratoria nella BPCO porta ad una riduzione dell'espirazione e una quantità maggiore di aria viene trattenuta negli alveoli. Un aumento del “cuscino d'aria” non consente un aumento significativo della profondità della respirazione.
Ipercapnia durante l'esercizio. A causa di una diminuzione del rapporto tra TLC e VC dovuta alla diminuzione di VC dovuta all'LHI, si verifica un aumento della PaCO2 nel sangue arterioso.
Aumento del carico elastico sui polmoni.
Ipertensione polmonare. Il PHI alla fine porta all’ipertensione polmonare.
Enfisema
La distruzione del parenchima porta ad una diminuzione della trazione elastica dei polmoni e quindi è direttamente correlata alla limitazione della velocità del flusso d'aria e all'aumento della resistenza dell'aria nei polmoni. I piccoli bronchi, perdendo la connessione con gli alveoli, che prima erano in uno stato raddrizzato, collassano e cessano di essere percorribili.Disturbi dello scambio gassoso
L'ostruzione delle vie aeree, la distruzione del parenchima e i disturbi del flusso sanguigno polmonare riducono la capacità polmonare di scambio gassoso, portando prima all'ipossiemia e poi all'ipercapnia. La correlazione tra i valori della funzionalità polmonare e i livelli dei gas nel sangue arterioso è debole, ma raramente si verificano cambiamenti significativi nella composizione dei gas nel sangue quando il FEV1 è maggiore di 1 L. Nelle fasi iniziali, l'ipossiemia si verifica solo durante l'attività fisica e, con il progredire della malattia, si verifica anche a riposo.Ipertensione polmonare
L'ipertensione polmonare si sviluppa allo stadio IV - un decorso estremamente grave della BPCO, con ipossiemia (PaO2 inferiore a 8 kPa o 60 mm Hg) e spesso anche ipercapnia. Questa grave complicanza cardiovascolare della BPCO è associata ad una prognosi sfavorevole. Tipicamente, nei pazienti con BPCO grave, la pressione arteriosa polmonare a riposo è moderatamente elevata, sebbene possa aumentare con l'esercizio. La complicanza progredisce lentamente, anche senza trattamento. Lo sviluppo dell'ipertensione polmonare è legato al restringimento dei vasi polmonari e all'ispessimento della parete vascolare dovuto al rimodellamento delle arterie polmonari, alla distruzione dei capillari polmonari durante l'enfisema, che aumenta ulteriormente la pressione necessaria affinché il sangue possa passare attraverso i polmoni. La vasocostrizione può verificarsi a causa dell'ipossia, che provoca la contrazione della muscolatura liscia delle arterie polmonari, l'interruzione dei meccanismi di vasodilatazione endotelio-dipendente (diminuzione della produzione di NO) e la secrezione patologica di peptidi vasocostrittori. Il rimodellamento vascolare è una delle principali cause dello sviluppo dell'ipertensione polmonare, che a sua volta avviene a causa del rilascio di fattori di crescita o a causa dello stress meccanico durante la vasocostrizione ipossica.Cuore polmonare
L’ipertensione polmonare è definita come “ipertrofia ventricolare destra derivante da malattie che colpiscono la funzione e/o la struttura dei polmoni, esclusi quei disturbi polmonari che derivano da malattie che colpiscono principalmente il lato sinistro del cuore, come nelle cardiopatie congenite”. L'ipertensione polmonare e la riduzione del letto vascolare dovuta all'enfisema portano all'ipertrofia del ventricolo destro e al suo fallimento solo in alcuni pazienti.Manifestazioni sistemiche
Nella BPCO sono presenti infiammazione sistemica e disfunzione del muscolo scheletrico. L'infiammazione sistemica si manifesta con la presenza di stress ossidativo sistemico, aumento delle concentrazioni di citochine circolanti e attivazione delle cellule infiammatorie. La manifestazione della disfunzione del muscolo scheletrico è la perdita di massa muscolare e vari disturbi bioenergetici. Queste manifestazioni portano alla limitazione delle capacità fisiche del paziente, riducono il livello di salute e peggiorano la prognosi della malattia.La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è un grave problema medico e sociale, essendo una delle principali cause di ridotta qualità della vita e di prestazioni, disabilità e mortalità.
Nel 2011, il comitato GOLD (Iniziativa globale per la malattia polmonare ostruttiva) ha pubblicato una nuova versione, significativamente rivista, delle raccomandazioni cliniche della Strategia globale per la diagnosi, la gestione e la prevenzione della BPCO, che riflettono le questioni relative a classificazione, diagnosi, presentazione clinica, trattamento e prevenzione della BPCO.
Definizione
La BPCO è una malattia comune, prevenibile e curabile, caratterizzata da una limitazione persistente delle vie aeree (solitamente progressiva) ed è associata ad un aumento della risposta infiammatoria cronica nelle vie aeree e nei polmoni a particelle o gas nocivi. La presenza di frequenti riacutizzazioni e malattie concomitanti ha un impatto significativo sulla gravità della malattia e sulla prognosi.
Prevalenza
La BPCO è caratterizzata da una prevalenza diffusa. Secondo una meta-analisi su larga scala, la sua prevalenza nel mondo è in media del 7,6%, in Europa del 7,4%. La malattia si osserva molto più spesso nei fumatori e negli ex fumatori che nei non fumatori; nelle persone di età superiore ai 40 anni rispetto ai più giovani; più spesso negli uomini che nelle donne; tra i residenti urbani quasi il doppio rispetto a quelli delle zone rurali. Il basso livello di diagnosi di BPCO è chiaramente notato. Pertanto, secondo gli studi di screening della popolazione, tra le persone con BPCO di nuova diagnosi, solo il 20% aveva avuto questa diagnosi in precedenza.
Morbilità e mortalità
Nel valutare la morbilità, la qualità della vita, il numero di visite dal medico e di ricoveri ospedalieri per esacerbazioni della malattia vengono tradizionalmente presi in considerazione, nonché i cambiamenti nel regime di trattamento. Nella maggior parte dei paesi, il numero di visite mediche per la BPCO supera di gran lunga quelle per l’asma, la polmonite, il cancro ai polmoni e la tubercolosi. I tassi di morbilità nella BPCO possono essere influenzati da malattie croniche concomitanti (ad esempio, malattie cardiovascolari, malattie muscoloscheletriche, diabete mellito, ansia e disturbi depressivi).
La BPCO è associata ad un alto rischio di mortalità. Negli ultimi 30 anni si è registrato un costante aumento dei decessi dovuti alla BPCO. Secondo gli esperti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, entro il 2030 la BPCO sarà al 4° posto tra le altre cause di mortalità.
Significato socioeconomico
La BPCO causa elevati costi finanziari, sia diretti (risorse di bilancio del sistema sanitario per fornire diagnosi e trattamento) che indiretti (perdite economiche dovute a disabilità, assenze per malattia, mortalità prematura, costi aggiuntivi per le famiglie che si prendono cura del paziente). Nell’Unione Europea, i costi diretti totali delle malattie respiratorie rappresentano circa il 6% del budget totale dell’assistenza sanitaria, di cui la BPCO rappresenta il 56%.
Eziologia, patomorfologia, fisiopatologia
A fattori di rischio per lo sviluppo della BPCO includere:
— fumo attivo e passivo (il fattore principale!) ;
— esposizione a lungo termine ad inquinanti professionali (polveri industriali) o domestici (inquinamento atmosferico, prodotti della combustione di carburante) sulle vie respiratorie;
— età superiore a 40 anni (a causa dell'esposizione prolungata a fattori aggressivi - fumo e rischi professionali);
— frequenti infezioni respiratorie;
— compromissione dello sviluppo polmonare durante l'infanzia;
— predisposizione ereditaria (inclusa la carenza geneticamente determinata di α1-antitripsina).
Studi epidemiologici confermano che il fumo attivo di tabacco è il fattore di rischio più importante per lo sviluppo della BPCO. Se il paziente fuma o ha fumato in precedenza, è necessario valutare l'intensità del fumo (esperienza di fumo, numero di sigarette al giorno) e calcolare l'indice di fumo (SI):
IR (pacchetti-anno) = [numero di sigarette al giorno´ esperienza di fumo (anni)]/20.
Pertanto, fumando 1 pacchetto (20 sigarette) al giorno per 10 anni o 0,5 pacchetti (10 sigarette) per 20 anni, l’IC è pari a 10 pacchetti-anno. La CI superiore a 10 confezioni-anno rappresenta il fattore di rischio più importante per la BPCO.
In circa il 25% dei casi, lo sviluppo della BPCO è causato da altri fattori aggressivi inalatori (professionali, ambientali, domestici, ecc.). Il rischio di sviluppare la BPCO aumenta nelle persone di età superiore ai 40 anni. Quando si associa un'età superiore ai 40-50 anni al fumo accanito, il rischio di sviluppare la BPCO raggiunge l'85%.
Il fumo di sigaretta inalato o altri fattori aggressivi inalati provocano l'infiammazione dei polmoni, caratterizzando la normale risposta protettiva dell'organismo. Allo stesso tempo, questa risposta diventa patologica con lo sviluppo della BPCO. I meccanismi di questa risposta infiammatoria rimangono poco conosciuti, ma potrebbero essere determinati geneticamente. Lo stress ossidativo e l’eccesso di proteinasi nei polmoni sono considerati i principali meccanismi per lo sviluppo della BPCO. Gli ossidanti generati dal fumo di sigaretta o da altre particelle nocive espirate vengono rilasciati dalle cellule infiammatorie attivate: macrofagi e neutrofili. Biomarcatori di stress ossidativo sono rilevati nel condensato del respiro esalato, nell'espettorato e nella circolazione sistemica nei pazienti con BPCO. Lo stress ossidativo aumenta chiaramente durante l’esacerbazione della BPCO.
Sono state ottenute prove convincenti di uno squilibrio nei polmoni dei pazienti con BPCO tra proteasi che distruggono i componenti del tessuto connettivo e proteinasi che lo contrastano. La distruzione dell'elastina mediata dalle proteine, il componente principale del tessuto connettivo dei polmoni, è la principale causa dello sviluppo dell'enfisema.
La BPCO è caratterizzata da una natura specifica dell'infiammazione, che comprende, insieme alla presenza di neutrofili e macrofagi, un aumento del numero di linfociti CD8 (citotossici) Tc1, presenti solo nei fumatori. Queste cellule, insieme ai neutrofili e ai macrofagi, rilasciano mediatori ed enzimi dell'infiammazione, interagendo con le cellule strutturali delle vie aeree, del parenchima polmonare e dei vasi polmonari.
Una varietà di mediatori infiammatori osservati nei pazienti con BPCO reclutano cellule infiammatorie dalla circolazione (effetti chemiotattici), potenziano il processo infiammatorio (citochine proinfiammatorie) e inducono cambiamenti strutturali (fattori di crescita).
Sebbene la BPCO e l’asma bronchiale (BA) siano associati all’infiammazione cronica delle vie respiratorie, esistono differenze nella composizione delle cellule infiammatorie e dei mediatori di queste malattie, il che spiega le differenze nei sintomi clinici e nella risposta alla terapia. Alcuni pazienti affetti da BPCO presentano manifestazioni cliniche caratteristiche dell'asma e reazioni infiammatorie simil-asma con aumentati livelli di eosinofili.
I cambiamenti fisiopatologici caratteristici della BPCO sono l'ipersecrezione di muco, la limitazione della velocità del flusso d'aria e le "trappole d'aria" che portano all'iperinflazione dei polmoni.
L'ipersecrezione di espettorato (stimolata da una serie di mediatori e proteasi), che porta a una tosse cronica produttiva, è un segno di bronchite cronica e non è sempre associata a ostruzione bronchiale (cioè BPCO). Tuttavia, non tutti i pazienti con BPCO manifestano sintomi associati all’ipersecrezione dell’espettorato.
Morfologicamente negli stadi iniziali della BPCO si osserva infiammazione non purulenta e ipersecrezione di muco nei bronchi con diametro superiore a 2 mm, infiammazione produttiva meno pronunciata nei bronchioli di diametro inferiore in assenza di alterazioni nella zona degli acini (parte respiratoria distale dei polmoni). Caratteristiche caratteristiche dell'infiammazione nella BPCO sono: aumento del numero di neutrofili, macrofagi e linfociti CD8+ (questo tipo di infiammazione differisce dall'infiammazione nell'asma bronchiale, in cui predomina la componente eosinofila).
La persistenza della BPCO e soprattutto lo sviluppo di esacerbazioni della malattia sono accompagnati dalla progressione dei cambiamenti strutturali nei bronchi. Pertanto, l'infiammazione produttiva nei bronchioli con un diametro inferiore a 2 mm è accompagnata da un ispessimento delle pareti dei bronchioli, dalla formazione di bronchiolectasie e bronchiolite poliposa con formazione di disturbi di ventilazione ostruttiva. La gravità dell'infiammazione, dell'essudazione e della fibrosi nelle vie aeree distali è correlata principalmente con una diminuzione del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e con il rapporto tra FEV1 e capacità vitale forzata (FVC). L'ostruzione periferica porta ad una limitazione della velocità del flusso d'aria e ad un progressivo aumento delle "trappole d'aria" durante l'espirazione, con conseguente aumento dell'ariosità dei polmoni - iperinflazione. L’iperinflazione si sviluppa nelle fasi iniziali della BPCO ed è il meccanismo principale nello sviluppo della dispnea espiratoria. L'iperinflazione dinamica (durante l'attività fisica) porta ad un aumento della mancanza di respiro e ad una diminuzione della tolleranza all'esercizio (ETT).
Con lo sviluppo dell'enfisema centrolobulare (principalmente nei segmenti superiori dei polmoni), inizia la devastazione del letto capillare, l'ispessimento delle pareti delle arteriole dovuto alla proliferazione dell'intima e, nelle aree di enfisema, il rivestimento muscolare delle loro pareti. Successivamente, l'enfisema si diffonde ad un volume significativo dei polmoni (è di natura panlobulare bilaterale o irregolare).
La progressiva distruzione del parenchima polmonare causata dall'enfisema contribuisce ad un aumento delle “trappole d'aria” durante l'espirazione. I broncodilatatori che riducono le trappole d'aria migliorano il quadro clinico e la funzione fisica nella BPCO.
La distruzione del parenchima causata dall'enfisema contribuisce sia alla limitazione del flusso aereo che ai disturbi dello scambio gassoso. Una ventilazione alveolare compromessa e una diminuzione del volume vascolare polmonare portano al progressivo deterioramento del Va/Q e della ritenzione di CO2 (cioè ipossiemia e ipercapnia) . Tutti questi fattori contribuiscono all'interruzione delle proprietà contrattili dei muscoli respiratori.
Negli stadi avanzati della BPCO si può sviluppare ipertensione polmonare, causata principalmente dalla vasocostrizione ipossica delle piccole arterie polmonari. Allo stesso tempo, i cambiamenti strutturali nei vasi arteriosi del piccolo cerchio si sviluppano sotto forma di iperplasia dell'intima, della media e della muscolatura liscia. Insieme a questo si sviluppa la disfunzione endoteliale vascolare.
Una diminuzione del numero dei capillari polmonari causata dall'enfisema contribuisce anche ad un aumento della pressione nella circolazione polmonare, alla comparsa di ipertrofia a mosaico dei cardiomiociti del ventricolo destro (RV) con ipertrofia dei muscoli papillari e trabecolari e quindi fibrosi del RV . Allo stesso tempo, la rigidità del miocardio aumenta, la perfusione coronarica diminuisce, il che alla fine porta all'insufficienza cardiaca ventricolare destra. Il rigurgito tricuspide, che si sviluppa a seguito della dilatazione del ventricolo destro, aumenta ulteriormente il sovraccarico di volume del ventricolo destro, riduce il volume di sangue espulso nella circolazione polmonare e riduce la pressione di riempimento del ventricolo sinistro. La pressione nell'atrio destro aumenta gradualmente; in caso di forame ovale aperto si può sviluppare un notevole deflusso di sangue da destra a sinistra (un ulteriore fattore di riduzione dell'ossigenazione del sangue arterioso).
Le riacutizzazioni - episodi con aumento dei sintomi respiratori - si osservano spesso nei pazienti con BPCO e sono solitamente causate da fattori infettivi (batteri e virus, nonché le loro associazioni). Durante le riacutizzazioni della BPCO, si verifica un aumento dell’iperinflazione e delle “trappole d’aria” con una diminuzione della pervietà delle vie aeree espiratorie, che porta ad un aumento della dispnea, al peggioramento del rapporto Va/Q e all’ipossiemia. L’ipercapnia e l’acidosi riducono significativamente la contrattilità miocardica, che è un importante meccanismo di scompenso della cardiopatia polmonare cronica (CPP) durante le riacutizzazioni della BPCO. Altre malattie e condizioni patologiche (polmonite, tromboembolia dei rami dell'arteria polmonare, scompenso dell'insufficienza ventricolare sinistra) possono assomigliare alle esacerbazioni della BPCO o addirittura prendere parte alla loro formazione.
Pertanto, i principali fattori fisiopatologiciLe fasi logiche della BPCO sono:
- ipersecrezione di muco e infiammazione produttiva non purulenta, che creano le condizioni per una ridotta clearance mucociliare (mucostasi) e lo sviluppo di un processo infettivo;
- cambiamenti strutturali nelle pareti dei bronchioli distali con formazione di disturbi ventilatori ostruttivi persistenti e “trappole d'aria” – iperinflazione polmonare;
- trasformazione enfisematosa del parenchima polmonare (sclerosi dei setti interalveolari) con una graduale interruzione della funzione di perfusione dei polmoni (processi di scambio gassoso);
- ipertensione polmonare progressiva e formazione di cardiopatia polmonare cronica con insufficienza circolatoria.
Caratteristiche cliniche
Denunce, contestazioni
I pazienti affetti da BPCO nelle prime fasi della malattia spesso non presentano alcun disturbo specifico. Il quadro clinico completo della BPCO si osserva 10-20 o più anni dopo l'inizio del fumo regolare o dell'esposizione a sostanze ambientali dannose.
Le manifestazioni cliniche caratteristiche della BPCO comprendono mancanza di respiro cronica e progressiva, tosse e produzione di espettorato.
Dispnea - un sintomo cardinale della BPCO, che è la principale causa di diminuzione della qualità della vita, della tolleranza all'esercizio fisico e della capacità lavorativa. Tipicamente, i pazienti affetti da BPCO descrivono la mancanza di respiro come una sensazione di difficoltà respiratoria, pesantezza al petto, mancanza d'aria e/o soffocamento (ansimare).
Tosse cronica e produzione di espettorato può verificarsi molto prima che si sviluppi la limitazione delle vie aeree e, al contrario, può svilupparsi una significativa compromissione delle vie aeree in individui senza precedente tosse e/o produzione di espettorato. La combinazione di respiro corto, tosse e produzione di espettorato suggerisce fortemente la BPCO.
La tosse cronica è spesso il primo sintomo dello sviluppo della BPCO e può migliorare significativamente o addirittura scomparire dopo aver smesso di fumare o dopo l’esposizione a particelle ambientali dannose. Nelle fasi iniziali della malattia, la tosse è spesso intermittente, ma negli stadi avanzati della malattia si osserva quotidianamente (spesso durante il giorno). La tosse cronica nella BPCO potrebbe non essere produttiva. In alcuni casi, la BPCO può svilupparsi senza tosse.
La tosse può essere presente anche in una serie di malattie e condizioni patologiche non correlate alla BPCO, che richiedono una diagnosi differenziale. Nella tabella 1 presenta diverse cause che determinano lo sviluppo della tosse cronica.
La tosse e la produzione regolare di espettorato per 3 o più mesi nell'arco di 2 anni consecutivi (in assenza di altre cause) sono criteri diagnostici per la bronchite cronica senza ostruzione. La presenza di una quantità significativa di espettorato (solitamente purulento) o di emottisi suggerisce la presenza di bronchiectasie. La presenza di espettorato purulento riflette un aumento dei marcatori infiammatori e può indicare l'insorgenza di una riacutizzazione infettiva. Dopo aver escluso le ragioni di cui sopra, si determina la presenza di una tosse idiopatica.
Respiro sibilante e senso di costrizione toracica - sintomi non specifici della BPCO, che sono più spesso osservati con lo sviluppo di esacerbazioni della malattia. In questo caso, si può sentire il respiro sibilante sopra i polmoni durante l'inspirazione e l'espirazione. La fonte del respiro sibilante può anche essere il livello della laringe (in questo caso, durante l'auscultazione non si notano rantoli secchi sui polmoni). La sensazione di compressione toracica è una conseguenza della partecipazione attiva dei muscoli intercostali all'atto della respirazione.
Molti pazienti con BPCO hanno manifestazioni sistemiche (extrapolmonari), influenzando significativamente la qualità della vita e la sopravvivenza. La restrizione della pervietà delle vie aeree e soprattutto l'iperinflazione polmonare influiscono negativamente sulla funzione cardiaca. Affaticamento, anoressia e perdita di peso con perdita di massa muscolare sono sintomi comuni nei pazienti con BPCO grave. La persistenza dei mediatori dell'infiammazione in circolo contribuisce alla perdita di massa muscolare e di peso, fino allo sviluppo della cachessia, nonché al peggioramento di malattie coronariche, scompenso cardiaco, osteoporosi, diabete mellito, depressione e ansia, e alla diminuzione attività sessuale.
Con una tosse parossistica, possono svilupparsi sintomi bettolessia ́ E (Greco bēttō - tosse e lēpsis - attacco) - comparsa di sincope al culmine di un attacco di tosse, che dura da alcuni secondi a diversi minuti (a volte in combinazione con convulsioni). Tali attacchi si basano su disturbi nell'afflusso di sangue al cervello causati dall'aumento della pressione intratoracica e dall'iperventilazione.
Con lo sviluppo della CLS compaiono sintomi di insufficienza circolatoria che progrediscono sotto forma di epatomegalia, edema periferico e ascite.
Dati anamnestici
Nella diagnosi di BPCO un posto importante è dato ad un'anamnesi dettagliata, compresa l'identificazione dei principali fattori di rischio per la malattia:
— fumo e altri fattori ambientali dannosi;
— indizi della presenza di asma, allergie, sinusiti, polipi nasali, infezioni respiratorie frequenti, soprattutto nell'infanzia;
— presenza di malattie polmonari nei consanguinei;
— presenza di patologie concomitanti dell'apparato cardiovascolare (malattia coronarica, ipertensione arteriosa, sindrome metabolica), muscolo-scheletrico (deformità toraciche, miopatia).
Esame fisico
I dati dell'esame fisico dei polmoni non svolgono un ruolo decisivo nella diagnosi precoce della BPCO, ma sono necessariamente presi in considerazione quando si effettua tale diagnosi in combinazione con gli indicatori della funzionalità polmonare (RF).
I risultati di uno studio obiettivo in pazienti con BPCO dipendono dal grado di ostruzione bronchiale, dalla presenza di enfisema e insufficienza polmonare (PF), segni di malattia polmonare cronica, ecc.
Pertanto, durante l'esame, viene prestata attenzione alla partecipazione dei muscoli respiratori all'atto della respirazione, che è associata a grave ostruzione (grado III-IV).
Nelle persone con sviluppo di enfisema, all'esame, il torace ha spesso una forma a forma di botte, gli spazi sopraclavicolari sono riempiti, i confini dei polmoni vengono spostati verso il basso e durante la percussione - un suono di percussione squadrato, respirazione vescicolare indebolita.
La cianosi/acrocianosi è caratterizzata da calore ed è un segno di ipossia/ipercapnia, osservata in caso di grave insufficienza respiratoria/cardiaca.
Un segno di ostruzione bronchiale è la presenza di respiro sibilante secco (sibilo e ronzio), principalmente durante l'espirazione, il cui numero spesso aumenta in posizione orizzontale.
La dispnea nei pazienti con BPCO è di natura espiratoria e, anche se grave, non porta a ortopnea.
L'assenza di qualsiasi patologia nei reperti fisici non esclude la presenza di BPCO.
Test di funzionalità polmonare
I test di funzionalità polmonare sono un passaggio obbligatorio nella diagnosi di BPCO. Solo la spirometria consente di determinare la presenza di disturbi ostruttivi, un segno diagnostico chiave della malattia. Consente di valutare una serie di indicatori di volume e velocità della funzione polmonare, identificare la presenza di disturbi di ventilazione ostruttivi o restrittivi e valutare la reversibilità dei cambiamenti sotto l'influenza di broncodilatatori.
Il principale criterio spirometrico che conferma la diagnosi di BPCO è il rapporto tra il volume espiratorio forzato nel primo secondo e la capacità vitale forzata (FEV1/FVC)<< 0,7 после ингаляции сальбутамола в дозе 400 мкг (т.е. после проведения бронходилатационного теста). Степень тяжести обструкции оценивается по постбронходилатационной величине ОФВ 1 secondo la classificazione presentata in tabella. 2.
Va notato che fino a poco tempo fa, la presenza di un aumento del FEV1 ≥ ≥ 12% (e/o ≥ 200 ml) durante l’esecuzione di un test di broncodilatazione era considerato un segno di ostruzione bronchiale reversibile, il che, a sua volta, forniva motivo di la diagnosi differenziale tra BPCO e BA. Negli ultimi anni, numerosi studi su larga scala hanno dimostrato che fino al 40% dei pazienti con BPCO ha una risposta positiva a un test con broncodilatatore, vale a dire un aumento del FEV1 di oltre il 12%, raggiungendo talvolta il 30-40%! Pertanto, un criterio obbligatorio per la diagnosi di BPCO è il mantenimento del FEV1*/FVC dopo la broncodilatazione<< 0,7, а не отсутствие значительного прироста ОФВ 1 . Таким образом, проведение бронходилатационного теста позволяет диагностировать ХОЗЛ, а также оценить тяжесть обструкции по постбронходилатационным значениям ОФВ 1 (ОФВ 1 *).
Gli atteggiamenti riguardo alla questione dell’opportunità dello screening spirometrico nella popolazione generale sono ambigui. Gli esperti GOLD ritengono che lo screening per identificare i pazienti con BPCO non sia idoneo e raccomandano di studiare i parametri spirometrici nei soggetti con i fattori di rischio sopra presentati.
Quando si diagnostica la BPCO dopo la valutazione del FEV1, si esclude infine la presenza di condizioni in cui si può osservare un'ostruzione bronchiale non completamente reversibile (BA, bronchiolite obliterante, sarcoidosi, processi interstiziali diffusi), nonché una diminuzione del FEV1 correlata all'età.
Pertanto, la diagnosi di BPCO dovrebbe essere presa in considerazione in ogni paziente di età superiore a 40 anni con respiro corto/tosse cronica/espettorato e/o presenza di vari fattori di rischio come presentato sopra.
Approcci chiave per la diagnosi della BPCO e le ragioni più comuni per una diagnosi errata sono illustrate in Fig. 1.
Come mostrato nella Fig. 1, la BPCO dovrebbe essere presa in considerazione in tutte le persone di età superiore ai 40 anni che sono state esposte a fattori di rischio (fumo, inquinamento atmosferico domestico e industriale) e presentano manifestazioni cliniche caratteristiche (respiro corto/tosse cronica/produzione di espettorato): in tali casi , è necessario uno studio spirometrico. L'identificazione di un'ostruzione che persiste dopo l'assunzione di un broncodilatatore (irreversibile o non completamente reversibile) conferma la presenza di BPCO.
Le ragioni più comuni per una diagnosi errata di BPCO:
1. Nessuna storia di esposizione a fattori di rischio per inalazione (principalmente fumo) - segmenti A e B .
2. Giovane età— segmento C: Nelle persone sotto i 40 anni, la probabilità di avere la BPCO è molto bassa (meno del 2%).
3. Mancanza di conferma spirometrica - segmenti D e d: Senza spirometria, una diagnosi affidabile di BPCO è impossibile, poiché in 2/3 delle persone con manifestazioni cliniche e fattori di rischio per BPCO, l'ostruzione può essere assente o reversibile (d).
Diagnosi differenziale
La BPCO deve essere differenziata da una serie di malattie che presentano sintomi clinici simili. Nella tabella 3 fornisce una breve descrizione della BPCO e delle malattie che dovrebbero essere diagnosticate in modo differenziale.
Valutazione clinica del paziente e classificazione della BPCO
Le linee guida GOLD del 2011 hanno proposto una nuova classificazione della BPCO basata su un approccio modificato alla valutazione clinica delle condizioni del paziente. Pertanto, la valutazione dello stato clinico della BPCO dovrebbe basarsi su: 1) l'intensità dei sintomi; 2) prevedere il rischio di complicanze; 3) gravità dei disturbi spirometrici; 4) identificazione di gravi malattie concomitanti e condizioni patologiche (coronaropatia, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, ipertensione arteriosa, osteoporosi, disturbi d'ansia e depressivi, cancro ai polmoni, diabete mellito, insufficienza renale, infezioni croniche).
L’innovazione fondamentale è l’abbandono del concetto di stadiazione della malattia. Ciò è dovuto al fatto che non tutti i pazienti sperimentano una progressione clinicamente significativa della malattia nel tempo, nonché alla mancanza di una stretta correlazione tra età e stadi della malattia (ad esempio, in un ampio studio di Jones P.W. et al. (2011) l'età media dei pazienti in tutti gli stadi della BPCO si è rivelata la stessa: circa 65 anni). Inoltre, invece di distinguere gli stadi della BPCO, viene proposta una distribuzione dei pazienti in base alla gravità dell'ostruzione bronchiale (vedere la Tabella 2 sopra).
Le caratteristiche cliniche dei pazienti con BPCO, corrispondenti alle gradazioni indicate di gravità dell'ostruzione, sono riportate nella Tabella. 4.
Un'importante innovazione è l'approccio alla valutazione combinata della BPCO. Lo scopo della valutazione combinata è determinare la gravità della malattia e il rischio di future complicanze (riacutizzazioni e ricoveri ospedalieri) per la successiva selezione delle tattiche terapeutiche. L’algoritmo di valutazione del paziente secondo il nuovo approccio consiste nei seguenti passaggi.
1. Valutare l'intensità dei sintomi. A questo scopo si consiglia di utilizzare la Modified Medical Research Council Dyspnea Scale (MMRC) (Tabella 5) o un semplice test di valutazione della BPCO (COPD Assessment Test) (Fig. 2). La preferenza dovrebbe essere data all’uso del questionario CAT, poiché caratterizza in modo più completo lo stato funzionale del paziente; Non è pratico utilizzare entrambi gli indicatori.
Il punteggio nei questionari proposti permette di identificare le categorie di pazienti (“poco sintomatici” e “significativamente sintomatici”) che dovrebbero essere incluse nella diagnosi clinica. Pertanto, sono considerati “significativamente sintomatici” i pazienti con un livello di dispnea sulla scala MMRC ≥ 2 punti o quelli che hanno ≥ 10 punti sul questionario CAT.
2. Valutare il rischio di complicanze della BPCO. Esistono due modi per determinare il rischio di complicanze. Innanzitutto, in base alla gravità spirometrica dell'ostruzione. Pertanto, con gradi di gravità I-II (FEV1* post-broncodilatatore > 50%) si presuppone un basso rischio di complicanze, mentre con gradi III-IV (FEV1*< 50 %) — высокий. Во-вторых, следует оценить количество перенесенных обострений за прошедший год. Наличие в течение 12 месяцев 2 и более обострений ХОЗЛ, потребовавших лечения, является достоверным предиктором частых обострений и госпитализаций в будущем. Таким образом, прогнозирование риска обострений у пациента с ХОЗЛ оценивается в зависимости от спирометрической тяжести или частоты перенесенных ранее обострений. Если эти два подхода у конкретного пациента оценивают риск неоднозначно, необходимо опираться на более высокую (тяжелую) оценку.
3. Determinare il gruppo clinico. Sulla base di una valutazione della gravità dei sintomi e del rischio di possibili complicanze, è necessario determinare a quale gruppo clinico (A, B, C o D) appartiene il paziente affetto da BPCO. Ciò è mostrato schematicamente in Fig. 2. Il gruppo A è “Basso rischio, sintomi lievi”, il Gruppo B è “Basso rischio, sintomi significativi”, il Gruppo C è “Alto rischio, sintomi lievi” e il Gruppo D è “Alto rischio, sintomi significativi”. La stragrande maggioranza dei pazienti (80-90%) appartiene ai gruppi B e D, circa il 10% al gruppo A e solo una piccola percentuale al gruppo C.
Formulare una diagnosi
Nel formulare la diagnosi di BPCO deve essere indicato il gruppo clinico (A-D), la gravità dell'ostruzione bronchiale (I-IV), l'esacerbazione o la remissione della malattia, il grado di insufficienza polmonare e la presenza di altre complicanze della malattia. Le indicazioni della presenza di bronchite cronica e/o enfisema sono inutili e ridondanti, perché sono componenti integranti del concetto di BPCO.
Quando si formula una diagnosi, si dovrebbe prestare particolare attenzione alle caratteristiche di tali manifestazioni degli stadi avanzati della BPCO come insufficienza polmonare, malattia polmonare cronica e insufficienza circolatoria. Il termine “insufficienza polmonare” si riferisce all’incapacità dei polmoni di mantenere i normali livelli di gas nel sangue arterioso a riposo e/o durante un esercizio moderato. La classificazione della LN utilizzata in Ucraina distingue 3 gradi:
— LN 1° grado- compare mancanza di respiro, che prima non c'era, durante l'attività fisica abituale (il livello di attività abituale è individuale per ciascun paziente e dipende dalle condizioni fisiche e dalla modalità dell'attività fisica quotidiana);
— LN 2° grado- la mancanza di respiro si manifesta con uno sforzo fisico minimo (camminare su un terreno pianeggiante);
— LN 3° grado- La mancanza di respiro ti dà fastidio a riposo.
A titolo illustrativo, si consideri la valutazione clinica di un paziente di 57 anni che presentava aumento di tosse e produzione di espettorato e dispnea di grado 3 e a cui era stata diagnosticata BPCO (FEV1/FVC).<< 0,7, постбронходилатационное значение ОФВ 1 * — 57 %, 17 баллов по шкале САТ и за последние 12 месяцев он перенес 2 обострения, потребовавших госпитализации). Оценка симптомов по САТ относит его к «значительно симптомным» пациентам (группа В или D). Из-за высокой частоты обострений в течение года пациент относится к группе более высокого риска — группе D. Таким образом, клинический диагноз у больного выглядит следующим образом: ХОЗЛ, бронхиальная обструкция 2-й степени, клиническая группа D, обострение, ЛН 2-й степени.
L’approccio combinato sopra descritto per la valutazione di un paziente con BPCO riflette meglio la natura multifattoriale della malattia e consente l’individualizzazione del trattamento in misura maggiore rispetto alla valutazione unidirezionale del paziente precedentemente utilizzata, basata principalmente sul grado di compromissione spirometrica.
Letteratura
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Nel 1963, Laurell ed Eriksson riferirono l'osservazione che gli individui con deficit di α1-antitripsina, che inibisce un certo numero di proteinasi sieriche come l'elastasi dei neutrofili, hanno un rischio maggiore di sviluppare enfisema perché l'elastasi dei neutrofili distrugge l'elastina, che è un componente importante del tessuto alveolare. parete. Inoltre, i frammenti di elastina, agendo sui macrofagi e sui neutrofili, supportano l’infiammazione. Anche se oggi il deficit di α1-antitripsina viene distinto dal concetto di BPCO, nella BPCO nel vero senso del termine si verifica uno squilibrio del sistema enzimatico. È noto che i macrofagi, i neutrofili e le cellule epiteliali secernono una combinazione di proteasi. L'attività del sistema antiproteasi è ridotta a causa dello stress ossidativo, dell'esposizione al fumo di tabacco e di altri fattori. È probabile che l'elastasi dei neutrofili non sia importante nella BPCO, nella patogenesi della quale la catepsina G dei neutrofili, la proteinasi-3 dei neutrofili, le catepsine dei macrofagi (in particolare le catepsine B, L e S) e varie metalloproteinasi della matrice svolgono un ruolo nella patogenesi delle proteasi .
Lo stress ossidativo
Il ruolo dello stress ossidativo è evidenziato dai marcatori presenti nel fluido sulla superficie dell'epitelio, nell'aria espirata e nelle urine dei fumatori e dei pazienti con BPCO: perossido di idrogeno (H 2 O 2) e ossido nitrico (NO), formati durante il fumo o rilasciati dai leucociti e dalle cellule epiteliali durante l'infiammazione. L'H 2 O 2 appare in quantità maggiore nell'aria espirata dei pazienti sia in remissione che durante la riacutizzazione, e il contenuto di NO aumenta nell'aria espirata durante la riacutizzazione. La concentrazione dell'isomero prostaglandina isoprostano F2α-III, un biomarcatore dello stress ossidativo nei polmoni in vivo, formato durante l'ossidazione dei radicali liberi dell'acido arachidonico, aumenta nel condensato dell'aria espirata e nell'urina nei pazienti con BPCO rispetto alle persone sane e aumenta ancora di più durante la riacutizzazione.
Gli ossidanti distruggono le molecole biologiche: proteine, grassi, acidi nucleici, che portano alla disfunzione e alla morte cellulare, alla distruzione della matrice extracellulare. Inoltre, a causa dello stress ossidativo, lo squilibrio proteinasi-antiproteinasi viene aggravato dall’inattivazione delle antiproteinasi e dall’attivazione delle proteinasi come le metalloproteinasi. Gli ossidanti aumentano l’infiammazione attivando NF-κB, che promuove l’espressione di geni infiammatori come IL-8 e TNF-α. Infine, lo stress ossidativo può causare un'ostruzione bronchiale reversibile: l'H 2 O 2 porta alla contrazione delle cellule muscolari lisce in vitro e l'isoprostano F2α-III nell'uomo è un agente che causa una grave ostruzione bronchiale.
Corso del processo patologico
I cambiamenti fisiopatologici nella BPCO includono i seguenti cambiamenti patologici:
ipersecrezione di muco,
disfunzione delle ciglia,
ostruzione bronchiale,
distruzione del parenchima e dell'enfisema,
disturbi dello scambio di gas,
ipertensione polmonare,
cuore polmonare,
manifestazioni sistemiche.
Ipersecrezione di muco
L'ipersecrezione di muco è causata dalla stimolazione delle ghiandole secernenti e delle cellule caliciformi da parte di leucotrieni, proteinasi e neuropeptidi.
Disfunzione delle ciglia
L'epitelio ciliato subisce metaplasia squamosa, che porta ad una compromissione della clearance mucociliare (difficoltà nell'evacuazione dell'espettorato dai polmoni). Queste manifestazioni iniziali della BPCO possono persistere per molti anni senza progredire.
Un team della Washington University School of Medicine (St. Louis, Missouri) ha descritto per la prima volta il meccanismo molecolare dell’ipersecrezione di muco tracheobronchiale in gravi malattie respiratorie come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), l’asma o la fibrosi cistica. Sulla base dei risultati ottenuti, gli autori del lavoro hanno sviluppato una serie di farmaci che bloccano questo processo. Il lavoro è stato pubblicato il 26 novembre sulla rivista Giornale di indagine clinica.
Come stabilito in precedenza, all’inizio della catena di segnali che porta alla sovraespressione del gene MUC5AC, responsabile della secrezione di muco da parte delle cellule epiteliali delle vie respiratorie, si verifica una sovrapproduzione della proteina interleuchina 13 (IL-13) da parte cellule immunitarie in risposta all'ingresso di un allergene o di un virus nelle vie respiratorie. Tuttavia, fino ad ora non era chiaro esattamente come IL-13 induce la sovraespressione di MUC5AC.
Un team guidato dal professor Michael J. Holtzman ha scoperto che il gene CLCA1, attivato dall'IL-13, svolge un ruolo chiave in questo meccanismo. Questo gene è responsabile della produzione dell'omonima molecola di segnalazione che, a sua volta, penetra nelle membrane cellulari e attiva il gene MAPK13. Viene rilasciato l'enzima omonimo che stimola direttamente l'espressione di MUC5AC.
Tutto il lavoro per stabilire i collegamenti della catena è stato effettuato su cellule epiteliali umane isolate, poiché il meccanismo di produzione del muco tracheobronchiale negli animali da laboratorio comunemente utilizzati si è rivelato diverso da quello umano. I risultati ottenuti sono stati confermati studiando campioni di tessuto polmonare di pazienti con BPCO grave. Oltre all'eccesso di muco, in essi è stato trovato un aumento del livello di molecole CLCA1 e dell'enzima MAPK13.
Gli autori hanno concluso che l'obiettivo principale di un potenziale farmaco progettato per fermare l'ipersecrezione dell'espettorato dovrebbe essere il gene MAPK13, il cui prodotto di espressione ne regola la secrezione. Gli inibitori MAPK13 sono stati sviluppati dagli autori sulla base del BIRB-796, un già noto bloccante del gene MAPK14, al quale MAPK13 è omologo al 60%. Per aumentare l'efficacia di questa sostanza contro MAPK13 sono stati apportati opportuni aggiustamenti a livello molecolare.
Testare una serie di nuovi farmaci inibitori di MAPK13 in vitro hanno dimostrato che riducono la produzione di muco da parte delle cellule epiteliali di quasi cento volte. Come notano gli autori, un'efficienza così elevata di queste sostanze dimostra anche indirettamente la correttezza della determinazione del meccanismo alla base del processo di secrezione.
Oltre alla BPCO, all'asma e alla fibrosi cistica - malattie in cui l'ipersecrezione di muco che blocca le vie respiratorie è un importante fattore di rischio - i farmaci sviluppati possono essere utilizzati anche per le infezioni virali respiratorie e le allergie, ritiene Holtzman. "I nostri studi mostrano che in questi casi è all'opera un meccanismo simile. Poiché gli inibitori di MAPK13 sono attivi sia nel tratto respiratorio superiore che in quello inferiore, sono adatti per il trattamento di un'ampia gamma di malattie respiratorie", ha affermato.
Le malattie respiratorie croniche che producono muco eccessivo, in particolare la BPCO, sono la terza causa di morte prematura negli Stati Uniti e in altri paesi del mondo. Attualmente non esistono farmaci efficaci nella pratica medica volti a ridurre la secrezione di muco tracheobronchiale.
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