Восстановление структуры и функции может осуществляться с помощью клеточных или внутриклеточных гиперпластических процессов. На этом основании различают клеточную и внутриклеточную формы регенерации. Для клеточной формырегенерации характерно размножение клеток митотическим и амитотическим путем, для внутриклеточной – увеличение числа (гиперплазия) и размеров (гипертрофия) ультраструктур (ядра, ядрышек, митохондрий, рибосом, пластинчатого комплекса и т.д.) и их компонентов.
Внутриклеточная форма регенерации является универсальной, так как она свойственна всем органам и тканям. Однако структурно-функциональная специализация органов и тканей в фило - и онтогенезе «отобрала» для одних преимущественно клеточную форму, для других – преимущественно или исключительно внутриклеточную, для третьих – в равной мере обе формы регенерации. Преобладание той или иной формы регенерации в определенных органах и тканях определяется их функциональным назначением, структурно-функциональной специализацией. Необходимость сохранения целостности покровов тела объясняет, например, преобладание клеточной формы регенерации эпителия кожи и слизистых оболочек (см. схему).
Морфогенез регенераторного процесса складывается из двух фаз – пролиферации и дифференцировки. В фазу пролиферации размножаются молодые, недифференцированные клетки. Эти клетки называют камбиальными(от лат. cambium – обмен, смена), стволовыми клетками и клетками-предшественниками.
 |  |
||||
Для каждой ткани характерны свои камбиальные клетки, которые отличаются степенью пролиферативной активности и специализации, однако одна стволовая клетка может быть родоначальником нескольких видов клеток (например, стволовая клетка кроветворной системы, лимфоидной ткани, некоторые клеточные представители соединительной ткани).
В фазу дифференцировкимолодые клетки созревают, происходит их структурно-функциональная специализация.
Развитие регенераторного процесса во многом зависит от ряда общих и местных условий, или факторов. К общим следует отнести возраст, конституцию, характер питания, состояние обмена и кроветворения, к местным – состояние иннервации, крово- и лимфообращения ткани, пролиферативную активность ее клеток, характер патологического процесса.
ВИДЫ РЕГЕНЕРАЦИИ
Различают три основных вида регенерации:
Физиологическая;
Репаративная;
Патологическая.
Физиологическая регенерация – восстановление всех элементов, погибших в процессе жизнедеятельности вне патологии. Физиологическая регенерация совершается в течение всей жизни и характеризуется постоянным обновлением клеток, волокнистых структур, основного вещества соединительной ткани.
Репаративная регенерация – восстановление структур поврежденных или погибших в результате патологии. Полное восстановление называется реституция. Она развивается преимущественно в тканях, где преобладает клеточная регенерация. Так, в соединительной ткани, костях, коже и слизистых оболочках даже относительно крупные дефекты органа могут путем деления клеток замещаться тканью, идентичной погибшей. Нередко регенерация завершается рубцеванием – замещением утраченных тканей грануляционной, а затем фиброзной тканью с образованием рубца. Неполное восстановление с замещением погибших структур соединительнотканным рубцом – субституция характерна для органов и тканей, в которых преобладает внутриклеточная форма регенерации, либо она сочетается с клеточной регенерацией.
Регенерация физиологическая и репаративная – явление универсальное, свойственное не только тканям и клеткам, но и внутриклеточному, молекулярному уровням (регенерация повреждённой структуры ДНК).
Патологическая регенерация (дисрегенерация). Отражает процессы перестройки тканей и проявляется в том, что образуется ткань, не полностью соответствующая утраченной и при этом функция регенерирующей ткани не восстанавливается или извращается. О патологической регенерации говорят в тех случаях, когда в результате тех или иных причин имеется нарушение смены фаз пролиферации и дифференцировки. Патологическая регенерация представлена четырьмя видами:
Гипорегенерация;
Гиперрегенерация;
Метаплазия;
Дисплазия.
Гипорегенерация – недостаточная, медленная или остановившаяся регенерация (при трофических язвах, пролежнях).
Гиперрегенерация проявляется в том, что ткань регенерирует избыточно и при этом функция органа страдает (образование келоидного рубца, избыточная регенерация периферических нервов и избыточное образование костной мозоли при срастании перелома).
Метаплазия (от греч. metaplasso – превращать) – переход одного вида ткани в другой, гистогенетически родственный ей вид. Метаплазия чаще встречается в эпителии и соединительной ткани. Метаплазия эпителия может проявляться в виде перехода призматического эпителия в ороговевающий плоский (эпидермизация, или плоскоэпителиальная, метаплазия). Она наблюдается в дыхательных путях при хроническом воспалении, при недостатке витамина А, в поджелудочной, предстательной и других железах. Переход многослойного неороговевающего плоского эпителия в цилиндрический носит название прозоплазии. Возможна метаплазия эпителия желудка в кишечный эпителий (кишечная метаплазия или энтеролизация слизистой оболочки желудка), а также метаплазия эпителия кишки в желудочный эпителий (желудочная метаплазия слизистой оболочки кишки).
Метаплазия соединительной ткани с образованием хряща и кости встречается в рубцах, в стенке аорты (при атеросклерозе), в строме мышц, в капсуле заживших очагов первичного туберкулеза, в строме опухолей.
Метаплазия эпителия может быть фоном для развития раковой опухоли.
Дисплазия (от греч. dys – нарушение + plaseo – образую) – патологическая регенерация с развитием клеточной атипии и нарушением гистоархитектоники. Клеточная атипия представлена различной величиной и формой клеток, увеличением размеров ядер и их гиперхромией, увеличением числа фигур митоза, появлением атипичных митозов. Нарушения гистоархитектоники при дисплазии проявляются потерей полярности эпителия, а иногда и тех его черт, которые характерны для данной ткани или данного органа.
В соответствии со степенью пролиферации и выраженностью клеточной и тканевой атипии выделяют три стадии (степени) дисплазии: I – легкая; II – умеренная; III – тяжелая.
Дисплазия встречается главным образом при воспалительных и регенераторных процессах, отражая нарушение пролиферации и дифференцировки клеток. Ее начальные стадии (I-II) трудно отличимы от репаративной регенерации, они чаще всего обратимы. Изменения при тяжелой дисплазии (III стадия) значительно реже подвергаются обратному развитию и рассматриваются как предраковые – предрак. Поскольку дисплазию III степени практически невозможно отличить от карциномы in situ («рак на месте»), в последнее время дисплазию называют внутриэпителиальной неоплазией.
АТРОФИЯ
__________________________________________________________________
Атрофия (а – исключение, греч. trophe – питание) – прижизненное уменьшение объема клеток, тканей, органов со снижением их функции.
Не всякое уменьшение органа относится к атрофии. В связи с нарушениями в ходе онтогенеза орган может полностью отсутствовать – агенезия, сохранять вид раннего зачатка – аплазия, не достигать полного развития – гипоплазия. Если наблюдается уменьшение всех органов и общее недоразвитие всех систем организма, говорят о карликовом росте.
Атрофию делят на физиологическую и патологическую.
Различают два вида регенерации: физиологическую и репаративную . Восстановление органов, тканей, клеток или внутриклеточных структур после разрушения их в процессе жизнедеятельности организма называют физиологической регенерацией. Восстановление структур после травмы или действия других повреждающих факторов называют репаративной регенерацией. При регенерации происходят такие процессы, как детерминация, дифференцировка, рост, интеграция и др., сходные с процессами, имеющими место в эмбриональном развитии. Однако при регенерации все они идут уже вторично, т.е. в сформированном организме.
Физиологическая регенерация представляет собой процесс обновления функционирующих структур организма. Благодаря физиологической регенерации поддерживается структурный гомеостаз и обеспечивается возможность постоянного выполнения органами их функций. С общебиологической точки зрения, физиологическая регенерация, как и обмен веществ, является проявлением такого важнейшего свойства жизни, как самообновление .
Примером физиологической регенерации на внутриклеточном уровне являются процессы восстановления субклеточных структур в клетках всех тканей и органов. Значение ее особенно велико для так называемых «вечных» тканей, утративших способность к регенерации путем деления клеток. В первую очередь это относится к нервной ткани.
Примерами физиологической регенерации на клеточном и тканевом уровнях являются обновление эпидермиса кожи, роговицы глаза, эпителия слизистой кишечника, клеток периферической крови и др. Обновляются производные эпидермиса - волосы и ногти. Это так называемая пролиферативная регенерация, т.е. восполнение численности клеток за счет их деления. Во многих тканях существуют специальные камбиальные клетки и очаги их пролиферации. Это крипты в эпителии тонкой кишки, костный мозг, пролиферативные зоны в эпителии кожи. Интенсивность клеточного обновления в перечисленных тканях очень велика. Это так называемые «лабильные» ткани. Все эритроциты теплокровных животных, например, сменяются за 2-4 месяца, а эпителий тонкой кишки полностью сменяется за 2 сутки. Это время требуется для перемещения клетки из крипты на ворсинку, выполнения ею функции и гибели. Клетки таких органов, как печень, почка, надпочечник и др., обновляются значительно медленнее. Это так называемые «стабильные» ткани.
Об интенсивности пролиферации судят по количеству митозов, приходящихся на 1000 подсчитанных клеток. Если учесть, что сам митоз в среднем длится около 1 часа, а весь митотический цикл в соматических клетках в среднем протекает 22-24 часа, то становится ясно, что для определения интенсивности обновления клеточного состава тканей необходимо подсчитать количество митозов в течение одних или нескольких суток. Оказалось, что количество делящихся клеток не одинаково в разные часы суток. Так был открыт суточный ритм клеточных делений , пример которого изображен на рис. 8.23.
Рис. 8.23. Суточные изменения митотического индекса (МИ)
в эпителии пищевода (I ) и роговицы (2 ) мышей.
Митотический индекс выражен в промилле (0 / 00), отражающем число митозов
в тысяче подсчитанных клеток
Суточный ритм количества митозов обнаружен не только в нормальных, но и в опухолевых тканях. Он является отражением более общей закономерности, а именно ритмичности всех функций организма. Одна из современных областей биологии -хронобиология - изучает, в частности, механизмы регуляции суточных ритмов митотической активности, что имеет весьма важное значение для медицины. Существование самой суточной периодичности количества митозов указывает на регулируемость физиологической регенерации организмом. Кроме суточных существуют лунные и годичные циклы обновления тканей и органов.
В физиологической регенерации выделяют две фазы: разрушительную и восстановительную. Полагают, что продукты распада части клеток стимулируют пролиферацию других. Большую роль в регуляции клеточного обновления играют гормоны.
Физиологическая регенерация присуща организмам всех видов, но особенно интенсивно она протекает у теплокровных позвоночных, так как у них вообще очень высока интенсивность функционирования всех органов по сравнению с другими животными.
Репаративная (от лат. reparatio - восстановление) регенерация наступает после повреждения ткани или органа. Она очень разнообразна по факторам, вызывающим повреждения, по объемам повреждения, по способам восстановления. Механическая травма, например оперативное вмешательство, действие ядовитых веществ, ожоги, обморожения, лучевые воздействия, голодание, другие болезнетворные агенты,- все это повреждающие факторы. Наиболее широко изучена регенерация после механической травмы. Способность некоторых животных, таких, как гидра, планария, некоторые кольчатые черви, морские звезды, асцидия и др., восстанавливать утраченные органы и части организма издавна изумляла ученых. Ч. Дарвин, например, считал удивительными способность улитки воспроизводить голову и способность саламандры восстанавливать глаза, хвост и ноги именно в тех местах, где они отрезаны.
Объем повреждения и последующее восстановление бывают весьма различными. Крайним вариантом является восстановление целого организма из отдельной малой его части, фактически из группы соматических клеток. Среди животных такое восстановление возможно у губок и кишечнополостных. Среди растений возможно развитие целого нового растения даже из одной соматической клетки, как это получено на примере моркови и табака. Такой вид восстановительных процессов сопровождается возникновением новой морфогенетической оси организма и назван Б.П. Токиным «соматическим эмбриогенезом», ибо во многом напоминает эмбриональное развитие.
Существуют примеры восстановления больших участков организма, состоящих из комплекса органов. В качестве примера служат регенерация ротового конца у гидры, головного конца у кольчатого червя и восстановление морской звезды из одного луча (рис. 8.24). Широко распространена регенерация отдельных органов, например конечности у тритона, хвоста у ящерицы, глаз у членистоногих. Заживление кожных покровов, ран, повреждений костей и других внутренних органов является менее объемным процессом, но не менее важным для восстановления структурно-функциональной целостности организма. Особый интерес представляет способность зародышей на ранних стадиях развития восстанавливаться после значительной утраты материала. Эта способность была последним аргументом в борьбе между сторонниками преформизма и эпигенеза и привела в 1908 г. Г. Дриша к концепции эмбриональной регуляции.
Рис. 8.24. Регенерация комплекса органов у некоторых видов беспозвоночных животных. А - гидра;Б - кольчатый червь; В - морская звезда
(пояснение см. в тексте)
Существует несколько разновидностей или способов репаративной регенерации. К ним относят эпиморфоз, морфаллаксис, заживление эпителиальных ран (эпителиализация), регенерационную гипертрофию, компенсаторную гипертрофию.
Эпителизация при заживлении ран с нарушенным эпителиальным покровом идет примерно одинаково, независимо от того, будет далее происходить регенерация органа путем эпиморфоза или нет. Эпидермальное заживление раны у млекопитающих происходит в том случае, когда раневая поверхность высыхает с образованием корки, проходит следующим образом (рис. 8.25). Эпителий на краю раны утолщается вследствие увеличения объема клеток и расширения межклеточных пространств. Сгусток фибрина играет роль субстрата для миграции эпидермиса вглубь раны. В мигрирующих эпителиальных клетках нет митозов, однако они обладают фагоцитарной активностью. Клетки с противоположных краев вступают в контакт. Затем наступает кератинизация раневого эпидермиса и отделение корки, покрывающей рану.
Рис. 8.25. Схема некоторых событий, происходящих
при эпителизации кожной раны у млекопитающих.
А- начало врастания эпидермиса под некротическую ткань; Б- срастание эпидермиса и отделение струпа:
1 -соединительная ткань, 2- эпидермис, 3- струп, 4- некротическая ткань
К моменту встречи эпидермиса противоположных краев в клетках, расположенных непосредственно вокруг края раны, наблюдается вспышка митозов, которая затем постепенно падает. По одной из версий, эта вспышка вызвана понижением концентрации ингибитора митозов - кейлона.
Эпиморфоз представляет собой наиболее очевидный способ регенерации, заключающийся в отрастании нового органа от ампутационной поверхности. Регенерация конечности тритона и аксолотля изучена детально. Выделяют регрессивную и прогрессивную фазы регенерации. Регрессивная фаза начинается с заживления раны, во время которого происходят следующие основные события: остановка кровотечения, сокращение мягких тканей культи конечности, образование над раневой поверхностью сгустка фибрина и миграция эпидермиса, покрывающего ампутационную поверхность.
Затем начинается разрушение остеоцитов на дистальном конце кости и других клеток. Одновременно в разрушенные мягкие ткани проникают клетки, участвующие в воспалительном процессе, наблюдается фагоцитоз и местный отек. Затем вместо образования плотного сплетения волокон соединительной ткани, как это происходит при заживлении ран у млекопитающих, в области под раневым эпидермисом утрачиваются дифференцированные ткани. Характерна остеокластическая эрозия кости, что является гистологическим признаком дедифференцировки. Раневой эпидермис, уже пронизанный регенерирующими нервными волокнами, начинает быстро утолщаться. Промежутки между тканями все более заполняются мезенхимоподобными клетками. Скопление мезенхимных клеток под раневым эпидермисом является главным показателем формирования регенерационной бластемы. Клетки бластемы выглядят одинаково, но именно в этот момент закладываются основные черты регенерирующей конечности.
Затем начинается прогрессивная фаза , для которой наиболее характерны процессы роста и морфогенеза. Длина и масса регенерационной бластемы быстро увеличиваются. Рост бластемы происходит на фоне идущего полным ходом формирования черт конечности, т.е. ее морфогенеза. Когда форма конечности в общих чертах уже сложилась, регенерат все еще меньше нормальной конечности. Чем крупнее животное, тем больше эта разница в размерах. Для завершения морфогенеза требуется время, по истечении которого регенерат достигает размеров нормальной конечности.
Некоторые стадии регенерации передней конечности у тритона после ампутации на уровне плеча показаны на рис. 8.26. Время, необходимое для полной регенерации конечности, варьирует в зависимости от размера и возраста животного, а также от температуры, при которой она протекает.
Рис. 8.26. Стадии регенерации передней конечности у тритона
У молодых личинок аксолотлей конечность может регенерировать за 3 недели, у взрослых тритонов и аксолотлей - за 1-2 месяца, а у наземных амбистом для этого требуется около 1 года.
При эпиморфной регенерации не всегда образуется точная копия удаленной структуры. Такую регенерацию называют атипичной. Существует много разновидностей атипичной регенерации. Гипоморфоз - регенерация с частичным замещением ампутированной структуры. Так, у взрослой шпорцевой лягушки возникает шиловидная структура вместо конечности. Гетероморфоз - появление иной структуры на месте утраченной. Это может проявляться в виде гомеозисной регенерации, заключающейся в появлении конечности на месте антенн или глаза у членистоногих, а также в изменении полярности структуры. Из короткого фрагмента планарии можно стабильно получать биполярную планарию (рис. 8.27).
Встречается образование дополнительных структур, или избыточная регенерация . После надреза культи при ампутации головного отдела планарии возникает регенерация двух голов или более (рис. 8.28). Можно получить больше пальцев при регенерации конечности аксолотля, повернув конец культи конечности на 180°. Дополнительные структуры являются зеркальным отражением исходных или регенерировавших структур, рядом с которыми они расположены (закон Бэйтсона).
Рис. 8.27. Биполярная планария
Морфаллаксис - это регенерация путем перестройки регенерирующего участка. Примером служит регенерация гидры из кольца, вырезанного из середины ее тела, или восстановление планарии из одной десятой или двадцатой ее части. На раневой поверхности в этом случае не происходит значительных формообразовательных процессов. Отрезанный кусочек сжимается, клетки внутри него перестраиваются, и возникает целая особь
уменьшенных размеров, которая затем растет. Этот способ регенерации впервые описал Т. Морган в 1900 г. В соответствии с его описанием морфаллаксис осуществляется без митозов. Нередко имеет место сочетание эпиморфного роста на месте ампутации с реорганизацией путем морфаллаксиса в прилежащих частях тела.
Рис. 8.28. Многоголовая планария, полученная после ампутации головы
и нанесения насечек на культю
Регенерационная гипертрофия относится к внутренним органам. Этот способ регенерации заключается в увеличении размеров остатка органа без восстановления исходной формы. Иллюстрацией служит регенерация печени позвоночных, в том числе млекопитающих. При краевом ранении печени удаленная часть органа никогда не восстанавливается. Раневая поверхность заживает. В то же время внутри оставшейся части усиливается размножение клеток (гиперплазия) и в течение двух недель после удаления 2/3 печени восстанавливаются исходные масса и объем, но не форма. Внутренняя структура печени оказывается нормальной, дольки имеют типичную для них величину. Функция печени также возвращается к норме.
Компенсаторная гипертрофия заключается в изменениях в одном из органов при нарушении в другом, относящемся к той же системе органов. Примером является гипертрофия в одной из почек при удалении другой или увеличение лимфатических узлов при удалении селезенки.
Последние два способа отличаются местом регенерации, но механизмы их одинаковы: гиперплазия и гипертрофия.
Восстановление отдельных мезодермальных тканей, таких, как мышечная и скелетная, называют тканевой регенерацией . Для регенерации мышцы важно сохранение хотя бы небольших ее культей на обоих концах, а для регенерации кости необходима надкостница. Регенерация путем индукции происходит в определенных мезодермальных тканях млекопитающих в ответ на действие специфических индукторов, которые вводят внутрь поврежденной области. Этим способом удается получить полное замещение дефекта костей черепа после введения в него костных опилок.
Таким образом, существует множество различных способов или типов морфогенетических явлений при восстановлении утраченных и поврежденных частей организма. Различия между ними не всегда очевидны, и требуется более глубокое понимание этих процессов.
Изучение регенерационных явлений касается не только внешних проявлений. Существует целый ряд вопросов, носящих проблемный и теоретический характер. К ним относятся вопросы регуляции и условий, в которых протекают восстановительные процессы, вопросы происхождения клеток, участвующих в регенерации, способности к регенерации у различных групп, животных и особенностей восстановительных процессов у млекопитающих.
Установлено, что в конечности амфибий после ампутации и в процессе регенерации происходят реальные изменения электрической активности. При проведении электрического тока через ампутированную конечность у взрослых шпорцевых лягушек наблюдается усиление регенерации передних конечностей. В регенератах увеличивается количество нервной ткани, из чего делается вывод, что электрический ток стимулирует врастание нервов в края конечностей, в норме не регенерирующих.
Попытки стимулировать подобным образом регенерацию конечностей у млекопитающих оказались безуспешными. Так, под действием электрического тока или при сочетании действия электрического тока с фактором роста нервов удавалось получить у крысы только разрастание скелетной ткани в виде хрящевых и костных мозолей, которые не походили на нормальные элементы скелета конечностей.
Несомненна регуляция регенерационных процессов со стороны нервной системы. При тщательной денервации конечности во время ампутации эпиморфная регенерация полностью подавляется и бластема никогда не образуется. Были проведены интересные опыты. Если нерв конечности тритона отвести под кожу основания конечности, то образуется дополнительная конечность. Если его отвести к основанию хвоста - стимулируется образование дополнительного хвоста. Отведение нерва на боковую область никаких дополнительных структур не вызывает. Эти эксперименты привели к созданию концепции регенерационных полей.
Было установлено, что для инициации регенерации решающим является число нервных волокон. Тип нерва роли не играет. Влияние нервов на регенерацию связывается с трофическим действием нервов на ткани конечностей.
Получены данные в пользу гуморальной регуляции регенерационных процессов. Особенно распространенной моделью для изучения этого является регенерирующая печень. После введения нормальным интактным животным сыворотки или плазмы крови от животных, подвергшихся удалению печени, у первых наблюдалась стимуляция митотической активности клеток печени. Напротив, при введении травмированным животным сыворотки от здоровых животных получали снижение количества митозов в поврежденной печени. Эти опыты могут свидетельствовать как о присутствии в крови травмированных животных стимуляторов регенерации, так и о присутствии в крови интактных животных ингибиторов клеточного деления. Объяснение результатов опытов затрудняется необходимостью учитывать иммунологический эффект инъекций.
Важнейшим компонентом гуморальной регуляции компенсаторной и регенерационной гипертрофии является иммунологический ответ. Не только частичное удаление органа, но и многие воздействия вызывают возмущения в иммунном статусе организма, появление аутоантител и стимуляцию процессов клеточной пролиферации.
Большие разногласия существуют по вопросу о клеточных источниках регенерации. Откуда берутся или как возникают недифференцированные клетки бластемы, морфологически сходные с мезенхимными? Существует три предположения.
1. Гипотеза резервных клеток подразумевает, что предшественниками регенерационной бластемы являются так называемые резервные клетки, которые останавливаются на некоем раннем этапе своей дифференцировки и не участвуют в процессе развития до получения стимула к регенерации.
2. Гипотеза временной дедифференцировки, или модуляции, клеток предполагает, что в ответ на регенерационный стимул дифференцированные клетки могут утрачивать признаки специализации, но затем снова дифференцируются в тот же клеточный тип, т.е., потеряв на время специализацию, они не утрачивают детерминацию.
3. Гипотеза полной дедифференцировки специализированных клеток до состояния, сходного с мезенхимными клетками и с возможной последующей трансдифференцировкой или метаплазией, т.е. превращением в клетки другого типа, полагает, что в этом случае клетка утрачивает не только специализацию, но и детерминацию.
Современные методы исследования не позволяют с абсолютной достоверностью доказать все три предположения. Тем не менее абсолютно верно, что в культях пальцев аксолотля происходит высвобождение хондроцитов из окружающего матрикса и миграция их в регенерационную бластему. Дальнейшая их судьба не определена. Большинство исследователей признают дедифференцировку и метаплазию при регенерации хрусталика у амфибий. Теоретическое значение этой проблемы заключается в допущении возможности или невозможности изменений клеткой ее программы до такой степени, что она возвращается в состояние, когда снова способна делиться и репрограммироватьсвой синтетический аппарат. Например, хондроцит становится миоцитом или наоборот.
Способность к регенерации не имеет однозначной зависимости от уровня организации, хотя давно уже было замечено, что более низко организованные животные обладают лучшей способностью к регенерации наружных органов. Это подтверждается удивительными примерами регенерации гидры, планарий, кольчатых червей, членистоногих, иглокожих, низших хордовых, например асцидий. Из позвоночных наилучшей регенерационной способностью обладают хвостатые земноводные. Известно, что разные виды одного и того же класса могут сильно отличаться по способности к регенерации. Кроме того, при изучении способности к регенерации внутренних органов оказалось, что она значительно выше у теплокровных животных, например у млекопитающих, по сравнению с земноводными.
Регенерация у млекопитающих отличается своеобразием. Для регенерации некоторых наружных органов нужны особые условия. Язык, ухо, например, не регенерируют при краевом повреждении. Если же нанести сквозной дефект через всю толщу органа, восстановление идет хорошо. В некоторых случаях наблюдали регенерацию сосков даже при ампутации их по основанию. Регенерация внутренних органов может идти очень активно. Из небольшого фрагмента яичника восстанавливается целый орган. Об особенностях регенерации печени уже было сказано выше. Различные ткани млекопитающих тоже хорошо регенерируют. Есть предположение, что невозможность регенерации конечностей и других наружных органов у млекопитающих носит приспособительный характер и обусловлена отбором, поскольку при активном образе жизни нежные морфогенетические процессы затрудняли бы существование. Достижения биологии в области регенерации успешно применяются в медицине. Однако в проблеме регенерации очень много нерешенных вопросов.
Регенера́ция (восстановление) - способность живых организмов со временем восстанавливать повреждённые ткани, а иногда и целые потерянные органы. Регенерацией также называется восстановление целого организма из его искусственно отделённого фрагмента (например, восстановление гидры из небольшого фрагмента тела или диссоциированных клеток). У протистов регенерация может проявляться в восстановлении утраченных органоидов или частей клетки.
Бывает физиологическая и репаративная. Регенерацию в процессе нормальной жизнедеятельности организма, обычно не связанную с повреждениями или утратой, называют физиологической. В каждом организме на протяжении всей его жизни постоянно идут процессы восстановления и обновления. У человека, например, постоянно обновляется наружный слой кожи. Птицыпериодически сбрасывают перья и отращивают новые, а млекопитающие сменяют шерстный покров. У листопадных деревьев листья ежегодно опадают и заменяются свежими.
Примеромфизиологическойрегенерациинавнутриклеточномуровнеявляютсяпроцессывосстановлениясубклеточныхструктурвклеткахвсехтканейиорганов. Значениеееособенновеликодлятакназываемых «вечных» тканей, утратившихспособностькрегенерациипутемделенияклеток. Впервуюочередьэтоотноситсякнервнойткани.
Примерамифизиологическойрегенерациинаклеточномитканевомуровняхявляютсяобновлениеэпидермисакожи, роговицыглаза, эпителияслизистойкишечника, клетокпериферическойкровиидр. Обновляютсяпроизводныеэпидермиса - волосыиногти. Этотакназываемая пролиферативная регенерация, т.е. восполнениечисленностиклетокзасчетихделения.
Регенерация. Виды регенерации. Репаративная регенерация, ее значение. Способы репаративной регенерации (эпиморфоз, морфолаксис). Гомоморфоз, гипоморфоз, гетероморфоз, гиперморфоз. Примеры.
Репаративной называют регенерацию, происходящую после повреждения или утраты какой-либо части тела. Выделяют типичную и атипичную репаративную регенерацию.
При типичной регенерации утраченная часть замещается путём развития точно такой же части. Причиной утраты может быть внешнее воздействие (например, ампутация), или же животное намеренно отрывает часть своего тела (автотомия), как ящерица, обламывающая часть своего хвоста, спасаясь от врага.
При атипичной регенерации утраченная часть замещается структурой, отличающейся от первоначальной количественно или качественно. У регенерировавшей конечности головастика число пальцев может оказаться меньше исходного, а у креветки вместо ампутированного глаза может вырасти антенна.
Эпиморфо́з - вариант процесса регенерации органа при потере части органа, характеризующийся, в отличие от морфаллаксиса, отрастанием недостающей части органа без изменения формы и размера оставшейся части органа.
Морфаллаксис (от греч. morphe - вид, форма и allaxis - изменение), один из способов регенерации у животных, при котором образование целого организма или его органа из оставшегося после повреждения участка тела или органа происходит путём перестройки этого участка (ср. Эпиморфоз). М. наблюдается у многих кишечнополостных, плоских и кольчатых червей, членистоногих, а также у оболочников.
Гомоморфоз (полная регенерация, реституция) - завершение процесса регенерации удаленного органа восстановлением идентичного по форме, размерам и функциональности органа.
Гетероморфо́з (неполная регенерация, реституция) - завершение процесса регенерации удаленного органа восстановлением органа, отличающегося от исходного функциональностью (образование другого органа).
Гиперморфоз (от гипер... и греч. morphe - вид, форма), гипертелия, сверхспециализация, тип филогенетического развития, ведущий к нарушению отношений организма со средой вследствие гипертрофииотдельных органов (например, клыков у ископаемого саблезубого тигра - махайрода, рогов у гигантского оленя, клыков у современного кабана - бабируссы и т.п.). Частный случай Г. - общее увеличение размеров тела, ведущее к нарушению корреляций отдельных органов
Регенерация. Виды регенерации. Репаративная регенерация. Морфолаксис. Эндоморфоз (регенерационная гипертрофия, компенсаторная гипертрофия). Примеры. Проявление регенерационной способности в филогенезе. Применение в медицине. Факторы, влияющие на процесс регенерации.
Эндоморфоз – этовосстановление, идущеевнутриоргана.Приэтомвосстанавливаетсянеформа, а массаоргана.Регенерацияпотипуэндоморфозаначинается с заживленияраны, а затемпроисходитувеличениеоставшейсячастиорганазасчетразмноженияклеток и ихгипертрофии.
Регенерационная гипертрофия относится к внутренним органам. Этот способ регенерации заключается в увеличении размеров остатка органа без восстановления исходной формы. Иллюстрацией служит регенерация печени позвоночных, в том числе млекопитающих. При краевом ранении печени удаленная часть органа никогда не восстанавливается. Раневая поверхность заживает. В то же время внутри оставшейся части усиливается размножение клеток (гиперплазия) и в течение двух недель после удаления 2/3 печени восстанавливаются исходные масса и объем, но не форма. Внутренняя структура печени оказывается нормальной, дольки имеют типичную для них величину. Функция печени также возвращается к норме.
Компенсаторная гипертрофия заключается в изменениях в одном из органов при нарушении в другом, относящемся к той же системе органов. Примером является гипертрофия в одной из почек при удалении другой или увеличение лимфатических узлов при удалении селезенки.
Регенерация в медицине. Различают физиологическую, репаративную и патологическую регенерацию. При травмах и др. патологических состояниях, которые сопровождаются массовой гибелью клеток, восстановление тканей осуществляется за счёт репаративнои (восстановительной) регенерации. Если в процессе репаративной регенерации утраченная часть замещается равноценной, специализированной тканью, говорят о полной регенерации (реституции); если на месте дефекта разрастается неспециализированная соединительная ткань,- о неполной регенерации (заживлении посредством рубцевания). В ряде случаев при субституции функция восстанавливается за счёт интенсивного новообразования ткани (аналогичной погибшей) в неповреждённой части органа. Это новообразование происходит путём либо усиленного размножения клеток, либо за счёт внутриклеточной регенерации- восстановления субклеточных структур при неизменённом числе клеток (сердечная мышца, нервная ткань). Возраст, особенности обмена веществ, состояние нервной и эндокринной систем, питание, интенсивность кровообращения в повреждённой ткани, сопутствующие заболевания могут ослабить, усилить или качественно изменить процесс регенерации. В некоторых случаях это приводит к патологической регенерации. Её проявления: длительно незаживающие язвы, нарушения срастания переломов костей, избыточные разрастания тканей или переход одного типа ткани в другой. Лечебные воздействия на процесс регенерации заключаются в стимуляции полной и предотвращении патологической регенерации.
процесс регенерации зависит не только от уровня организации животного, но и от многих других факторов и характеризуется значит, изменчивостью. Неправильно также утверждение, что способность к регенерации закономерно падает с возрастом; она может и повышаться в процессе онтогенеза, но в период старости часто наблюдают её снижение. За последнюю четверть века показано, что, хотя у млекопитающих и человека целые наружные органы не регенерируют, внутренние их органы, а также мышцы, скелет, кожа способны к регенерации, которую изучают на органном, тканевом, клеточном и субклеточном уровнях
. 71. Характеристика трансплантации. Виды трансплантации- аутотрансплантация, аллотрансплантация, ксенотрансплантация. Пути преодоления тканевой несовместимости. Значение для медицины.
Трансплантациейназываетсяпересадкаилиприживлениеорганов и тканей.Пересаживаемыйучастокоргананазываетсятрансплантатом.Организм, откоторогоберуттканьдляпересадки, являетсядонором; организм, которомупересаживаюттрансплантат - реципиентом.
Различаютаутотрансплантацию, когдапересадкаосуществляется на другуючастьтелатогожеорганизма, аллотрансплантацию, когдапроизводятпересадкуотоднойособидругой, принадлежащейтомужевиду, и ксенотрансплантацию, когдадонор и реципиентотносятся к разнымвидам.
Трансплантация в медицинскойпрактике.
В техслучаях, когдаорганнеможетрегенерировать, нооннеобходим, остаетсяодинметод – заменитьеготакимжеестественнымилиискусственныморганом.
Припластическихоперациях, проводимых с цельювосстановленияформы и функциикакого-либоорганаилидеформированнойповерхноститела, распространенапересадкакожи, хряща, мышц, сухожилий, кровеносныхсосудов, нервов, сальника.Значительнуючастьпластическихоперацийсоставляюткосметические, направленные на восстановлениедеформированныхчастейлица.Пластическимиоперациямиустраняютсяуродствалица, например «заячьягуба», «волчьяпасть».Операцииповосстановлениюгортани, пищевода, половыхорганов, дефектов в брюшной и груднойстенках, черепе, такжеявляютсяпластическими.
Припластическихоперацияхпользуютсяпреимущественноаутотрансплантацией.Длятогочтобытрансплантатприжился, необходимообеспечитьегопитанием на новомместе.С этойцельюдляпересадкикожибылразработанметодкруглогостебля, обеспечивающийпитаниекожноголоскута на старомместе.Такжебылсозданметодпересадкироговицы, взятойоттрупа, с цельюлеченияслепоты, вызваннойповреждениями и язвами на роговице.Благодаряоперациям, проведеннымпоэтомуметоду, возвращенозрениемногимтысячамлюдей.Пересадкароговицыпротекаетбезосложнений, которыесопровождаютпересадкудругихорганов, таккакроговицанесодержиткровеносныхкапилляров и, следовательно, в неёнепопадаютклеткииммуннойсистемыкрови.
Посколькуабсолютноточноподобратьдонора и реципиентаповсемантигенамневозможно, возникаетпроблемаподавленияиммуннойреакцииотторжения.Большоезначение в этомимеетявлениеиммунологическойтолерантности к чужероднымклеткам.Этоявлениебылооткрыто на разныхорганизмахнезависимодруготдруга.Иммуннаясистема, направленнаяпротивлюбыхгенетическичужеродныхвеществ и клеток, защищаеторганизмотмикробов и вирусов.Однакоэтосвойство, выработанное в процесседлительнойэволюции, обращаетсяпротив интереса человека в случаепересадкиорганов и тканей.В этомслучае, а такжеприаутоиммунныхзаболеваниях, передученымивсталазадачаподавленияиммунитета – иммунодепрессии.Этодостигаетсяразличнымиспособами: подавлениемактивностииммуннойсистемы, облучением, введениемспециальнойантилимфатическойсыворотки, гормоновкорынадпочечников.
Применяюттакжеразличныехимическиепрепараты – антидепрессанты.
72. Эксплантация. Современные направления (использование стволовых клеток, клонирование)
Эксплантация – культивированиеизолированныхорганов и тканей.
Культивированиеизолированныхоргановвнеорганизмабазируется на том, что в органах, отделенныхотцелогоорганизма, приопределенныхусловияхмогутосуществлятьсяпроцессыжизнедеятельности.
Виды регенерации: физиологическая, репаратив-ная и патологическая.
Физиологическая регенерация не связана с действием какого-либо повреждающего фактора и осуществляется с помощью апоп-тоза. Апоптоз – это генетически запрограммированная гибель клетки в живом организме. Никакой воспалительной реакции не происходит.
Репаративная регенерация происходит при возникновении различных повреждающих факторов (травма, воспаление). Полная регенерация, или реституция, – полное структурное и функциональное восстановление; неполная регенерация, или субституция, возникает в органах с внутриклеточной формой регенерации и в органах со смешанной формой регенерации, но при обширном повреждении.
Патологическая регенерация может быть избыточной (гиперрегенерация), замедленной (гипорегене-рация), метаплазией и дисплазией. Избыточная регенерация возникает при выраженной активации первой фазы регенерации. Гипорегенерация имеет место, когда фаза пролиферации протекает вяло. Это происходит в таких органах и тканях, где имеется хроническое воспаление и где часто нарушаются процессы сосудистой и нервной трофики. Метаплазия возникает в органах и тканях с клеточной формой регенерации, и нередко ей предшествует хроническое воспаление. При анемиях и болезнях крови происходит метаплазия желтого костного мозга в красный. Это компенсаторный механизм. Дисплазия возникает при нарушении пролиферации и при дифференцировке клеток, поэтому появляются атипичные клетки, т. е. имеющие различные формы и величину, имеющие крупные гиперхромные ядра. Такие клетки появляются среди обычных эпителиальных клеток.
Различают три степени дисплазии: легкая, умеренная, тяжелая (когда почти все клетки эпителиального пласта становятся атипичными и диагностируются как рак на месте).
В течении регенерации соединительной ткани различают 3 этапа.
1. Образование молодой, незрелой соединительной – грануляционной – ткани.
2. Образование волокнистой соединительной ткани.
3. Образование рубцовой соединительной ткани, в которой содержатся толстые грубые коллагеновые волокна.
Заживление ран относится к репаративной регенерации. Различают четыре вида: непосредственное закрытие дефекта наползающим эпителием, заживление под струпом, заживление первичным и вторичным натяжением. Непосредственное закрытие дефекта эпителиального покрова – это простейшее заживление, заключающееся в наползании эпителия на поверхностный дефект и закрытии его эпителиальным слоем. Заживление под струпом касается мелких дефектов, на поверхности которых возникает подсыхающая корочка (струп) из свернувшейся крови и лимфы.
Первичным натяжением происходит заживление глубоких ран с повреждением не только кожи, но и глубоколежащих тканей; рубчик на 10-15-е сутки. Вторичным натяжением заживают раны инфицированные, размозженные, загрязненные и с неровными краями; заживают через очищение лейкоцитами и макрофагами на 5-6-е сутки.
Регенерация (от лат. regeneratio — возрождение) — процесс восстановления биологических структур в ходе жизнедеятельности организма. Регенерация поддерживает строение и функции организма, его целостность.Регенерационные процессы реализуются на разных уровнях организации — молекулярно-генетическом, субклеточном, клеточном, тканевом, органном, организменном.На молекулярно-генетическом уровне осуществляется репликация ДНК, ее репарация, синтез новых ферментов, молекул АТФ и т.д. Все эти процессы входят в обмен веществ клетки.На субклеточном уровне происходит восстановление структур клетки за счет образования новых структурных единиц и сборки органелл или деления сохранившихся органелл. Например, подвижные образования клеточной мембраны — рецепторы, ионные каналы и насосы — могут перемещаться, концентрироваться или распределяться в составе мембраны. Помимо этого они выходят из мембраны, разрушаются и заменяются новыми. Так, в миобластах каждую минуту деградирует и заменяется новыми молекулами примерно 1 мкм2 поверхности. В фоторецептор-ных клетках — палочках (рис. 8.73) есть наружный сегмент, состоящий примерно из тысячи так называемых фоторецепторных дисков — плотно уложенных участков клеточной мембраны, в которые погружены светочувствительные белки, связанные со зрительным пигментом. Эти диски непрерывно обновляются — деградируют на наружном конце и вновь возникают на внутреннем со скоростью 3-4 диска в час. Аналогично осуществляются процессы восстановления после повреждений. Воздействие митохондриальных ядов вызывает утрату крист митохондрий. После прекращения действия яда в печеночной клетке митохондрии восстанавливают свою структуру за 2-3 сут.Клеточный уровень регенерации подразумевает восстановление структуры и, в некоторых случаях, функций клетки. К примерам такого рода относится восстановление отростка нервной клетки нейрона. У млекопитающих этот процесс идет со скоростью 1 мм в сутки. Восстановление функций клетки может осуществляться за счет гиперплазии — увеличения количества внутриклеточных органелл (внутриклеточная регенерация).На следующем уровне — тканевом или клеточно-популяционном — происходит восполнение теряемых клеток определенного направления дифференцировки. Происходят перестройки в пределах клеточных по-пуляций, и их результатом становится восстановление функций ткани. Так, у человека время жизни клеток кишечного эпителия — 4-5 сут, тромбоцитов — 5-7 сут, эритроцитов — 120-125 сут. Ежесекундно разрушается порядка 1 млн эритроцитов и столько же образуется в красном костном мозге вновь. Возможность восстановления утраченных клеток обеспечивается благодаря тому, что в тканях существует два клеточных компартмента. Один — дифференцированные рабочие клетки, а другой — камбиальные клетки, способные к делению и последующей дифференцировке. Эти последние в настоящее время называют региональными стволовыми клетками (см. пп. 3.1.2, 3.2). Они коммити-рованы, т.е. судьба их предопределена (см. п. 8.3.1), поэтому они способны дать начало одному или нескольким определенным клеточным типам. Их дальнейшая дифференцировка определяется сигналами, поступающими извне: от окружения (межклеточными взаимодействиями) и дистантными (например, гормонами), в зависимости от которых в клетках избирательно активируются конкретные гены. Так, в эпителии тонкой кишки камбиальные клетки находятся в придонных зонах крипт (рис. 8.74). При определенных воздействиях они способны дать начало клеткам «каемчатого» всасывающего эпителия и некоторым одноклеточным железам.Органный уровень регенерации предполагает восстановление функции или структуры органа. На этом уровне наблюдаются не только преобразования клеточных популяций, но также и морфогенетические процессы. При этом реализуются те же механизмы, что и при формировании органов в эмбриогенезе. Та- Рис. 8.73. Схематическое изображение фоторецептора сетчатки — палочки: 1 — синаптическое тельце, примыкающее к нейральному слою сетчатки, 2 — ядро, 3 — аппарат Гольджи, 4 — внутренний сегмент с митохондриями, 5 — соединительная ресничка, 6 — наружный сегмент с фото-рецепторными дискамикая регенерация может осуществляться путем эпиморфоза, морфолаксиса, регенерационной гипертрофии. Эти способы и механизмы регенерации обсуждаются далее. На организменном уровне возможно в отдельных случаях воссоздание целостного организма из одной или группы клеток. Различают два вида регенерации: физиологическую и репаративную. Физиологическая (гомеостати-ческая) регенерация представляет собой процесс восстановления структур, которые снашиваются в процессе нормальной жизнедеятельности. Благодаря ей поддерживается структурный гомеостаз и обеспечивается возможность постоянного выполнения органами их функций. С общебиологической точки зрения физиологическая регенерация, как и обмен веществ, является проявлением такого важнейшего свойства жизни, как самообновление. Самообновление обеспечивает существование организма во времени и пространстве. В его основе лежит биогенная миграция атомов. На внутриклеточном уровне значение физиологической регенерации особенно велико для так называемых «вечных» тканей, утративших способность к регенерации путем деления клеток. В первую очередь это относится к нервной ткани, сетчатке глаза. На клеточном и тканевом уровнях осуществляется физиологическая регенерация в «лабильных» тканях, где Рис. 8.74. Локализация региональных стволовых клеток в эпителии тонкой кишки: 1 — неде-лящиеся клетки; 2 — делящиеся стволовые клетки; 3 — быстро делящиеся клетки; 4 — неделящиеся дифференцированные клетки; 5 — направление перемещения клеток; 6 — клетки, слущенные с поверхности кишечной ворсиныинтенсивность клеточного обновления очень велика, и в «растущих» тканях, клетки которых обновляются значительно медленнее. К первой группе относятся, например, роговица глаза, эпителий слизистой оболочки кишечника, клетки периферической крови, эпидермис кожи и его производные — волосы и ногти. Клетки таких органов, как печень, почка, надпочечник составляют вторую из указанных групп.Об интенсивности пролиферации судят по числу митозов, приходящихся на 1000 подсчитанных клеток. Если учесть, что сам митоз в среднем длится около 1 ч, а весь митотический цикл в соматических клетках в среднем протекает 22-24 ч, становится ясно, что для определения интенсивности обновления клеточного состава тканей необходимо подсчитать число митозов в течение одних или нескольких суток. Оказалось, что число делящихся клеток не одинаково в разные часы суток. Так был открыт суточный ритм клеточных делений, пример которого изображен на рис. 8.75.Суточный ритм числа митозов обнаружен не только в нормальных, но и в опухолевых тканях. Он отражает более общую закономерность, Рис. 8.75. Суточные изменения митотиче-ского индекса (МИ) в эпителии пищевода (1) и роговицы (2) мышей. Митотический индекс выражен в промилле (0/00), отражающем число митозов в тысяче подсчитанных клетока именно, ритмичность всех функций организма. Одна из современных областей биологии — хронобиология — изучает, в частности, механизмы регуляции суточных ритмов митотической активности, что имеет весьма большое значение для медицины. Существование самой суточной периодичности числа митозов указывает на регулируемость физиологической регенерации организмом. Кроме суточных, существуют лунные и годичные циклы обновления тканей и органов. Физиологическая регенерация присуща организмам всех видов, но особенно интенсивно она протекает у теплокровных позвоночных, так как у них вообще очень высока интенсивность функционирования всех органов по сравнению с другими животными. Репаративная регенерация (от лат. reparatio — восстановление) — восстановление биологических структур после травм и действия других повреждающих факторов. К таким факторам могут быть отнесены ядовитые вещества, болезнетворные агенты, высокие и низкие температуры (ожоги и обморожения), лучевые воздействия, голодание и т.д. Способность к регенерации не имеет однозначной зависимости от уровня организации, хотя давно уже было замечено, что более низко организованные животные обладают лучшей способностью к регенерации наружных органов. Это подтверждается удивительными примерами регенерации гидры, планарий, кольчатых червей, членистоногих, иглокожих, низших хордовых, например асцидий. Из позвоночных наилучшей регенерационной способностью обладают хвостатые земноводные. Известно, что разные виды одного и того же класса могут сильно отличаться по способности к регенерации. Кроме того, при изучении способности к регенерации внутренних органов оказалось, что она значительно выше у теплокровных животных, например у млекопитающих, по сравнению с земноводными. Регенерация у млекопитающих отличается своеобразием. Для регенерации некоторых наружных органов нужны особые условия. Язык, ухо, например, не регенерируют при краевом повреждении (фактически речь идет об ампутации краевой части структуры). Если же нанести сквозной дефект через всю толщу органа, восстановление идет хорошо. Регенерация внутренних органов может идти очень активно. Из небольшого фрагмента яичника восстанавливается целый орган. Есть предположение, что невозможность регенерации конечностей и других наружных органов у млекопитающих носит приспособительный характер и обусловлена отбором, поскольку при активном образе жизни требующие сложной регуляции морфогенетические процессы затрудняли бы существование. Ряд исследователей полагает, что организмы первоначально имели два способа исцеления от ран — действие иммунной системы и регенерацию. Но в ходе эволюции они стали несовместимы друг с другом. Хотя регенерация может показаться лучшим выбором, для нас более важны Т-клетки иммунной системы — основное оружие против опухолей. Регенерация конечности становится бессмысленной, если одновременно в организме бурно развиваются раковые клетки. Получается, что иммунная система, защищая нас от инфекций и рака, одновременно подавляет наши способности к восстановлению.Объем репаративной регенерации может быть очень разным.Крайний вариант — восстановление целого организма из отдельной малой его части, фактически из группы соматических клеток. Среди животных такое восстановление возможно у губок и кишечнополостных. Регенерацию гидры можно осуществить из группы клеток, полученных при продавливании ее через сито. Среди растений возможно развитие целого нового растения даже из одной соматической клетки, как это получено на примере моркови и табака. Такой вид восстановительных процессов сопровождается возникновением новой морфогенетической оси организма и назван Б.П. Токиным «соматическим эмбриогенезом», так как во многом напоминает эмбриональное развитие. В качестве подобного варианта регенерации может рассматриваться клонирование в эксперименте целого организма из одной соматической клетки у млекопитающих.Следующий по объему вариант — восстановление больших участков организма, состоящих из комплекса органов. Примером служит регенерация у гидры, ресничного червя (планарии), морской звезды (рис. 8.76). При удалении части животного из оставшегося фрагмента, даже очень небольшого, возможно восстановление полноценного организма. Например, восстановление морской звезды из сохранившегося луча.Далее в этом ряду следует регенерация отдельных органов, которая широко распространена в животном царстве, например, хвоста у ящерицы, глаз у членистоногих, глаза, конечности, хвоста у тритона.Заживление кожных покровов, ран, повреждений костей и других внутренних органов — наименее объемный процесс, но не менее важный для восстановления структурно-функциональной целостности организма.Существует несколько способов репаративной регенерации. К ним относят эпиморфоз, морфаллаксис, регенерационную гипертрофию, компенсаторную гипертрофию, заживление эпителиальных ран, тканевую регенерацию. Рис. 8.76. Регенерация комплекса органов у некоторых видов беспозвоночных животных: а — гидра; б — плоский червь; в — морская звезда; г — восстановление морской звезды из лучаЭпиморфоз представляет собой наиболее очевидный способ регенерации, заключающийся в отрастании нового органа от ампутационной поверхности. Иллюстрацией может служить регенерация хрусталика или конечности у хвостатых амфибий (рис. 8.77). Рассмотрим более детально процесс регенерации на примере эпиморфоза конечности тритона. В процессе восстановления выделяют регрессивную и прогрессивную фазы регенерации. Регрессивная фаза начинается с заживления раны, во время которого происходят следующие основные события: остановка Рис. 8.77. Регенерация хрусталика (1) из дорзальной радужки (2) у тритонакровотечения, сокращение мягких тканей культи конечности, образование над раневой поверхностью сгустка фибрина и миграция эпидермиса, покрывающего ампутационную поверхность.Затем начинается разрушение тканей непосредственно проксималь-нее места ампутации. Одновременно в разрушенные мягкие ткани проникают клетки, участвующие в воспалительном процессе, наблюдается фагоцитоз и местный отек. Вслед за этим в области под раневым эпидермисом начинается дедифференцировка специализированных клеток: мышечных, костных, хрящевых и т.д. Клетки приобретают черты мезенхимных, образуют скопление и формируют регенерационную бластему (рис. 8.78). В это же время раневой эпидермис быстро утолщается и образует апикальную эктодермальную шапочку. На этом этапе в регенерационную бластему и эктодермальную шапочку врастают сосуды и нервные волокна.Далее начинается прогрессивная фаза, для которой наиболее характерны процессы роста и морфогенеза. Длина и масса регенерационной бластемы быстро увеличиваются. Она приобретает коническую форму. Мезенхимные клетки бластемы дедифференцируются, давая начало всем специализированным клеточным типам, которые необходимы для формирования структур конечности. Осуществляется рост конечности и ее морфогенез (формообразование). Когда форма конечности в общих чертах уже сложилась, регенерат все еще меньше нормальной конечности. Чем крупнее животное, тем больше эта разница в размерах. Для завершения морфогенеза требуется время, по истечении которого регенерат достигает размеров нормальной конечности.Некоторые стадии восстановления передней конечности у тритона после ампутации на уровне плеча показаны на рис. 8.79. Рис. 8.78. Регенерация конечности у тритона: а — нормальная конечность, б — ампутация; в — формирование апикальной шапочки и бластемы; г — редиф-ференцировка клеток; д — вновь сформированная конечность. 1 — бластема; 2 — апикальная эктодермальная шапочка; 3 — редифференцировка клеток бластемы (пояснения в тексте)У молодых личинок аксолотлей конечность может регенерировать за 3 нед, у взрослых тритонов и аксолотлей — за 1-2 мес, а у наземных амбистом для этого требуется около 1 года.Морфаллаксис — регенерация путем перестройки регенерирующего участка. Примером служит регенерация гидры из кольца, вырезанного из середины ее тела, или восстановление планарии из одной десятой или двадцатой ее части. На раневой поверхности в этом случае не происходит значительных формообразовательных процессов. Отрезанный кусочек сжимается, клетки внутри него перестраиваются, и возникает целая особь уменьшенных размеров, которая затем растет. Этот способ регенерации впервые описал Т. Морган в 1900 г. В соответствии с его описанием, морфаллаксис осуществляется без митозов. Нередко имеет место сочетание эпиморфного роста наместе ампутации с реорганизацией путем морфаллаксиса в прилежащих частях тела.Регенерационная гипертрофия (эндоморфоз) относится к внутренним органам. Этот способ регенерации заключается в увеличении размеров остатка органа без восстановления исходной формы. Иллюстрацией служит регенерация печени позвоночных, в том числе млекопитающих. При краевом ранении печени удаленная часть органа никогда не восстанавливается. Раневая поверхность заживает. В то же время вну- Рис. 8.79. Регенерация передней конечности у тритона в эксперименте Рис. 8.80. Влияние возраста на увеличение числа клубочков нефронов после удаления одной почки у крыс вскоре после рождения: 1 — кривая прироста числа клубочков в нормальном постнатальном развитии в одной почке; 2 — кривые увеличения числа вновь образуемых клубочков после удаления почки на разных сроках онтогенезатри оставшейся части усиливается размножение клеток (гиперплазия) и даже после удаления 2/3 печени восстанавливаются исходные масса и объем, но не форма. Внутренняя структура печени оказывается нормальной, дольки имеют типичную для них величину. Функция печени также возвращается к норме.Компенсаторная (викарная) гипертрофия заключается в изменениях в одном из органов при нарушении в другом, относящемся к той же системе органов. Пример — гипертрофия в одной из почек при удалении другой или увеличение лимфатических узлов при удалении селезенки. Изменения способности к такого типа регенерации в зависимости от возраста показаны на рис. 8.80.Последние два способа отличаются местом регенерации, но механизмы их одинаковы: гиперплазия и гипертрофия (рис. 8.81)1.1 Гипертрофия (греч. hyper- + trophe — пища, питание) — увеличение объема и массы органа тела или отдельной его части. Гиперплазия (греч. hyper- + plasis — образование, формирование) — увеличение числа структурных элементов тканей путем их избыточного новообразования. Это не только размножение клеток, но и увеличение цитоплазма-тических ультраструктур (изменяются в первую очередь митохондрии, миофиламенты, эндоплазматический ретикулум, рибосомы). Рис. 8.81. Схема, иллюстрирующая механизмы гипертрофии и гиперплазии: а — норма; б — гиперплазия; в — гипертрофия; г — комбинированное изменениеЭпителизация при заживлении ран с нарушенным эпителиальным покровом идет примерно одинаково, независимо от того, будет далее происходить регенерация органа путем эпиморфоза или нет. Эпидер-мальное заживление раны у млекопитающих в том случае, когда раневая поверхность высыхает с образованием корки, проходит следующим образом (рис. 8.82). Эпителий на краю раны утолщается вследствие увеличения объема клеток и расширения межклеточных пространств. Сгусток фибрина играет роль субстрата для миграции эпидермиса в глубь раны. В мигрирующих эпителиальных клетках нет митозов, одна- Рис. 8.82. Схема некоторых событий, происходящих при эпителизации кожной раны у млекопитающих: а — начало врастания эпидермиса под некротическую ткань, б — срастание эпидермиса и отделение струпа; 1 — соединительная ткань; 2 — эпидермис; 3 — струп; 4 — некротическая тканько они обладают фагоцитарной активностью. Клетки с противоположных краев вступают в контакт. Затем наступает кератинизация раневого эпидермиса и отделение корки, покрывающей рану. К моменту встречи эпидермиса противоположных краев в клетках, расположенных непосредственно вокруг края раны, наблюдается вспышка митозов, которая затем постепенно угасает.Восстановление отдельных мезодермальных тканей, таких как мышечная и скелетная, называют тканевой регенерацией. Для регенерации мышцы важно сохранение хотя бы небольших ее культей на обоих концах, а для регенерации кости необходима надкостница.Таким образом, существует множество различных способов или типов морфогенетических явлений при восстановлении утраченных и поврежденных частей организма. Различия между ними не всегда очевидны, и требуется более глубокое понимание этих процессов.При регенерации не всегда образуется точная копия удаленной структуры. В случае типичной регенерации восстанавливается утраченная часть правильной структуры (гомоморфоз), чего не происходит при атипичной регенерации. Примером последней является появление иной структуры на месте утраченной — гетероморфоз. Она может проявляться в виде гомеозисной регенерации, заключающейся в появлении антенны или конечности на месте глаза у членистоногих. Еще один вариант — гипоморфоз, регенерация с частичным замещением ампутированной структуры. Например, у ящерицы возникает шиловидная структура вместо конечности (рис. 8.83).К атипичной регенерации могут быть отнесены случаи изменения полярности структуры. Так, из короткого фрагмента планарии можно стабильно получать биполярную планарию. Встречается образование дополнительных структур, или избыточная регенерация. После надреза культи при ампутации головного отдела планарии возникает регенерация двух голов или более (рис. 8.84).Изучение регенерации касается не только внешних проявлений. Существует целый ряд аспектов, носящих проблемный и теоретический характер. К ним относятся вопросы регуляции и условий, в которых протекают восстановительные процессы, вопросы происхождения клеток, участвующих в регенерации, способности к регенерации у различных групп животных и особенностей восстановительных процессов у млекопитающих.Установлено, что при регенерации происходят такие процессы, как детерминация, дифференцировка и дифференциация, рост, морфоге- Рис. 8.83. Примеры атипичной регенерации: а — нормальная голова рака; б — формирование антенны вместо глаза; в — образование шиловидной структуры вместо конечности у саламандры. 1 — глаз; 2 — антенна; 3 — место ампутации; 4 — нервный ганглий Рис. 8.84. Примеры атипичной регенерации: а — биполярная планария; б — многоголовая планария, полученная после ампутации головы и нанесения насечек на культюнез, сходные с процессами, имеющими место в эмбриональном развитии. Данные, полученные к настоящему времени, указывают на то, что восстановление утраченных структур, по сути дела, осуществляется на основе той же самой программы развития, которая руководит формированием их у эмбриона, и на основе клеточных и системных механизмов развития. Однако при регенерации все процессы развития идут уже вторично, т.е. в сформированном организме, поэтому восстановление структур имеет ряд отличий и специфичных черт. Несомненно, что в ходе регенерации большое значение принадлежит системным механизмам — межклеточным и межзачатковым взаимодействиям, нервной и гуморальной регуляции. Так, при эпиморфозе конечности тритона сформированный в ходе эпителизации эпидермис стимулирует лизис подлежащих мезодермальных тканей. В его отсутствие или при образовании шрама регенерации не происходит. Клетки под сформированным эпидермисом дедифференцируются и формируют бластему. На этом этапе наблюдаются реципрокные индуктивные влияния между эпидермисом, который формирует апикальную эктодермальную шапочку, и мезодер-мальной бластемой. В ходе эмбрионального развития при формировании конечности осуществлялись сходные взаимодействия между мезодермаль-ной почкой конечности и апикальным эктодермальным гребнем. В ходе дедифференцировки в клетках подавляется активность типо-специфических генов, определяющих специализацию клетки, например генов MRF и Mif5 в мышечных волокнах. Затем активируются гены, необходимые для пролиферации клеток. Один из них msx1. На этой стадии врастающие в бластему нервные отростки и эпидермис продуцируют трофические и ростовые факторы, необходимые для пролиферации и выживания клеток бластемы. Среди них фактор роста фибробластов FGF-10. Этот же фактор необходим для пролиферации самого эпидермиса. Бластема, в свою очередь, синтезирует в ответ нейротрофические факторы, стимулирующие врастание нервов. Нервы нужны для формирования апикальной эктодермальной шапочки. Помимо этого бластема, так же как и апикальная эпидермальная шапочка, продуцирует FGF-8, который стимулирует врастание капилляров. Следует отметить наблюдаемые на этой стадии различия между регенерацией и эмбриональным развитием. Для реализации регенерации необходима иннервация. Без нее может проходить дедифференцировка клеток, но последующее развитие отсутствует. В период эмбрионального морфогенеза конечности (в ходе клеточных дифференцировок) нервы еще не сформированы. Помимо иннервации на ранней стадии регенерации требуется действие ферментов металлопротеиназ. Они разрушают компоненты ма-трикса, что позволяет клеткам разделиться (диссоциировать) и активно пролиферировать. Контактирующие между собой клетки не могут продолжать регенерацию и отвечать на действие ростовых факторов. Таким образом, в ходе регенерации наблюдаются все варианты межклеточных взаимодействий: путем выделения паракринных факторов, диффундирующих от одной клетки к другой, взаимодействия через матрикс и при непосредственном контакте клеточных поверхностей. В стадии дедифференцировки в клетках культи экспрессируются гомеозисные гены HoxD8 и HoxDlO, а с началом дифференцировки — гены HoxD9 и HoxD13. Как было показано в п. 8.3.4, эти же гены активно транскрибируются и в эмбриональном морфогенезе конечности. Важно отметить, что в ходе регенерации утрачивается дифферен-цировка клеток, а их детерминация сохраняется. Уже на стадии недифференцированной бластемы закладываются основные черты регенерирующей конечности. При этом не требуется активация генов, обеспечивающих спецификацию конечности (Tbx-5 для передней и Tbx-4 для задней). Конечность формируется в зависимости от локализации бластемы. Ее развитие происходит так же, как и в эмбриогенезе: сначала проксимальные отделы, а затем дистальные. Проксимально-дистальный градиент, от которого зависит, какие части растущего зачатка станут плечом, какие — предплечьем, а какие — кистью, задается градиентом белка Prod 1. Он локализован на поверхности клеток бластемы и его концентрация выше у основания конечности. Этот белок играет роль рецептора, а сигнальной молекулой (лигандом) для него является белок nAG. Он синтезируется шванновскими клетками, окружающими регенерирующий нерв. При отсутствии этого белка, который через лиганд-рецепторное взаимодействие запускает активацию необходимого для развития каскада генов, регенерации не происходит. Это объясняет феномен отсутствия восстановления конечности при перерезке нерва, а также и при врастании в бластему недостаточного количества нервных волокон. Интересно, что если нерв конечности тритона отвести под кожу основания конечности, то образуется дополнительная конечность. Если его отвести к основанию хвоста — стимулируется образование дополнительного хвоста. Отведение нерва на боковую область никаких дополнительных структур не вызывает. Все это привело к созданию концепции регене-рационных полей. Рис. 8.85. Эксперимент с поворотом бластемы конечности (пояснения в тексте)Аналогично процессу эмбриогенеза формируется и передне-задняя ось в поле развивающейся конечности. В формирующемся зачатке появляется зона поляризующей активности, определяющая асимметрию конечности. Повернув конец культи конечности на 180°, можно получить конечность с зеркальным удвоением пальцев (рис. 8.85).Таким образом, справедливо утверждение, что формирование конечности происходит в поле органа, а бластема является саморегулирующейся системой. Наряду с вышесказанным, доказательством этому служат результаты, полученные в серии экспериментов по пересадке бластемы передней конечности на бластему середины бедра (рис. 8.86). При пересадке в регене-рационное поле другой конечности трансплантат располагается в соответствии с полученной позиционной информацией (градиенты веществ): бластема плеча смещается к середине бедра, предплечья — к голени, запястья — к лапке. Развитие трансплантированной бластемы в соответствующую часть передней конечности происходит в соответствии с ее детерминацией, которая определяется уровнем ампутации.Помимо межклеточных и индукционных взаимодействий, которые оказываются менее разнообразными, чем в ходе эмбрионального морфогенеза, на регенерациюзначительное влияние оказывает нервная и гуморальная регуляция. Это вполне объяснимо тем, что регенерация осуществляется в уже сформированном организме, где основными регулирующими механизмами являются именно последние. Среди гуморальных влияний следует остановиться на действии гормонов. Альдостерон, гормоны щитовидной железы и гипофиза оказывают стимулирующее влияние на восстановление утраченных Рис. 8.86. Опыты по пересадке бластемы передней конечности в поле задней (пояснения в тексте)структур. Сходное действие имеют и метаболиты, выделяемые поврежденной тканью и транспортируемые плазмой крови или передающиеся через межклеточную жидкость. Именно поэтому дополнительное повреждение в некоторых случаях ускоряет процесс регенерации. Помимо перечисленного на регенерацию оказывают влияние и другие факторы, среди которых температура, при которой происходит восстановление, возраст животного, функционирование органа, стимулирующее регенерацию, и в определенных ситуациях изменение электрического заряда в регенерате. Установлено, что в конечности амфибий после ампутации и в процессе регенерации происходят реальные изменения электрической ак- тивности. При проведении электрического тока через ампутированную конечность у взрослых шпорцевых лягушек наблюдается усиление регенерации передних конечностей. В регенератах увеличивается количество нервной ткани, из чего делается вывод, что электрический ток стимулирует врастание нервов в края конечностей, в норме не регенерирующих. Попытки стимулировать подобным образом восстановление конечностей у млекопитающих оказались безуспешными. Под действием электрического тока или при сочетании действия электрического тока с фактором роста нервов удавалось получить у крысы только разрастание скелетной ткани в виде хрящевых и костных мозолей, которые не походили на нормальные элементы скелета конечностей. Один из наиболее интригующих в теории регенерации — вопрос об ее клеточных источниках. Откуда берутся или как возникают недифференцированные клетки бластемы, морфологически сходные с мезен-химными? В настоящее время говорят о трех возможных источниках регенерации. Первый — это дедифференцированные клетки, второй — региональные стволовые клетки и третий — стволовые клетки из других структур, мигрировавшие к месту регенерации. Большинство исследователей признают дедифференцировку и метаплазию при регенерации хрусталика у амфибий. Теоретическое значение этой проблемы заключается в допущении возможности или невозможности изменений клеткой ее программы до такой степени, что она возвращается в состояние, когда снова способна делиться и репро-граммировать свой синтетический аппарат. Наличие региональных стволовых клеток установлено к настоящему времени во многих тканях: в мышцах, кости, эпидермисе кожи, печени, сетчатке и других. Такие клетки обнаружены даже в нервной ткани — в определенных зонах головного мозга. Во многих случаях считают, что источником, из которого образуются дифференцированные клетки в ходе регенерации, являются именно они (регенеративная медицина, регенеративная ветеринария). Предполагается, что по мере увеличения возраста особи численность популяций региональных стволовых клеток сокращается. Если же в органе не хватает своих региональных стволовых клеток, то в него могут мигрировать клетки из других и дать начало нужной ткани. Недавно показано, что стволовые клетки, изолированные из одной взрослой ткани, могут дать начало зрелым клеткам других клеточных линий, независимо от назначения классического зародышевого слоя. Так, эндотелий крупных магистральных артерий не имеет собственных запасов стволовых клеток. Его обновление происходит за счет стволовых клеток костного мозга, поступающих в кровоток. Однако сравнительная неэффективность подобных преобразований in vivo (в организме), даже при наличии повреждения ткани, ставит вопрос о том, имеет ли этот механизм физиологическое значение.Интересно, что среди взрослых стволовых клеток способность к перемене линий наиболее велика у стволовых клеток, которые могут быть культивируемы в среде в течение длительного времени.Если удастся решить вопрос трансформации клеточных линий, то вполне возможным станет использование этих технологий в репаратив-ной медицине для лечения широкого круга болезней. Однако, несмотря на достижения биологии последних лет, в проблеме регенерации еще остается очень много нерешенных вопросов.
