دور إنزيمات الكبد الميكروسومية. التفاعلات الدوائية التي تقلل من تركيز الدواء

يمكن اعتبار تفاعل عدد من المواد الطبية في عملية توزيعها في الجسم إحدى المراحل الحركية الدوائية المهمة التي تميز تحولها الحيوي، مما يؤدي في معظم الحالات إلى تكوين المستقلبات.

التمثيل الغذائي (التحول الحيوي) - عملية التعديل الكيميائي للمواد الطبية في الجسم.

وتنقسم التفاعلات الأيضية إلى غير اصطناعية(عندما تخضع المواد الطبية لتحولات كيميائية، وتخضع للأكسدة والاختزال والانقسام المائي أو العديد من هذه التحولات) - المرحلة الأولى من التمثيل الغذائي و اصطناعية(رد فعل الاقتران، وما إلى ذلك) - المرحلة الثانية. عادةً ما تكون التفاعلات غير الاصطناعية مجرد مراحل أولية من التحول الحيوي، ويمكن أن تشارك المنتجات الناتجة في التفاعلات الاصطناعية ومن ثم يتم التخلص منها.

قد يكون لمنتجات التفاعلات غير الاصطناعية نشاط دوائي. إذا كان النشاط لا يمتلكه المادة نفسها التي يتم إدخالها إلى الجسم، ولكن بعض المستقلبات، فإنه يطلق عليه دواء أولي.

بعض المواد الطبية التي يكون لمنتجاتها الأيضية نشاط علاجي مهم
مادة طبية	المستقلب النشط
الوبيورينول	ألوكسانثين
أميتريبتيلين	نورتريبتيلين
حمض أسيتيل الساليسيليك*	حمض الصفصاف
أسيتوهيكساميد	هيدروكسيهكساميد
الجلوتيثيميد	4-هيدروكسي جلوتيثيميد
ديازيلام	ديسميثيلديازيبام
ديجيتوكسين	الديجوكسين
إيميبرامين	ديسيبرامين
كورتيزون	الهيدروكورتيزون
يدوكائين	ديسيثيليدوكائين
ميثيل دوبا	ميثيل نورإبينفرين
بريدنيزون*	بريدنيزولون
بروبرانولول	4-هيدروكسي برولرانولول
سبيرونولاكتون	canrenon
تريميبيريدين	نورميبيريدين
الفيناسيتين*	أسِيتامينُوفين
فينيل بوتازون	أوكسيفينبوتازون
فلورازيبام	ديسيثيل فلورازيبام
الكلورال هيدرات*	ثلاثي كلورو إيثانول
الكلورديازيبوكسيد	ديسميثيلكلورديازيبوكسيد
* العقاقير الأولية، التأثير العلاجي هو بشكل رئيسي منتجات استقلابها.

يتم تحفيز التفاعلات الأيضية غير الاصطناعية للمواد الطبية عن طريق أنظمة الإنزيم الميكروسومي للشبكة الإندوبلازمية للكبد أو أنظمة الإنزيمات غير الميكروسومية. وتشمل هذه المواد: الأمفيتامين، الوارفارين، إيميبرامين، ميبروبامات، بروكاييناميد، الفيناسيتين، الفينيتوين، الفينوباربيتال، الكينيدين.

في التفاعلات الاصطناعية (تفاعلات الاقتران)، يكون الدواء أو المستقلب هو نتاج تفاعل غير اصطناعي، ويتحد مع ركيزة داخلية (الجلوكورونيك، وأحماض الكبريتيك، والجليسين، والجلوتامين) لتكوين اتحادات. كقاعدة عامة، ليس لديهم نشاط بيولوجي، ولأنهم مركبات قطبية للغاية، يتم تصفيتهم جيدًا، ولكن يتم إعادة امتصاصهم بشكل سيء في الكلى، مما يساهم في إفرازهم السريع من الجسم.

ردود الفعل الاقتران الأكثر شيوعا هي: أستلة(الطريق الرئيسي لاستقلاب السلفوناميدات، وكذلك الهيدرالازين، أيزونيازيد وبروكيناميد)؛ كبريت(التفاعل بين المواد التي تحتوي على مجموعات الفينول أو الكحول والكبريتات غير العضوية. يمكن أن يكون مصدر الأخير أحماض تحتوي على الكبريت، مثل السيستين)؛ مثيلة(يتم تعطيل بعض الكاتيكولامينات والنياسيناميد والثيوراسيل). ترد في الجدول أمثلة على أنواع مختلفة من تفاعلات مستقلبات المواد الطبية.

أنواع تفاعلات استقلاب الدواء
نوع التفاعل	مادة طبية
I. التفاعلات غير الاصطناعية (المحفزة بواسطة الشبكة الإندوبلازمية أو الإنزيمات غير الميكروسومية)
أكسدة
الهيدروكسيل الأليفاتي، أو أكسدة السلسلة الجانبية للجزيء	ثيولنثال، ميثوهكسيتال، بنتازوسين
الهيدروكسيل العطري، أو الهيدروكسيل للحلقة العطرية	الأمفيتامين، ليدوكائين، حمض الساليسيليك، فيناسيتين، فينيل بوتازون، كلوربرومازين
O-نزع الألكلة	الفيناسيتين والكوديين
نزع الألكلة N	المورفين، الكوديين، الأتروبين، إيميبرامين، الأيزوبرينالين، الكيتامين، الفنتانيل
نزع الألكلة S	مشتقات حمض الباربيتوريك
أكسدة N	أمينازين، إيميبرامين، مورفين
الأكسدة S	أمينازين
تبليل	فينامين، هيسجاميني
إزالة الكبريت	ثيوباربيتورات، ثيوريدازين
إزالة الهالوجين	الهالوثان، ميثوكسي فلوران، إنفلوران
استعادة
استعادة مجموعة الآزو	سلفانيلاميد
استعادة مجموعة نيترو	نيترازيبام، كلورامفينيكول
استعادة الأحماض الكربوكسيلية	بريدنيزولون
يتم تحفيز التخفيض بواسطة هيدروجيناز الكحول	الإيثانول، هيدرات الكلورال
التحلل المائي للأثير	حمض أسيتيل الساليسيليك، النورزبينفرين، الكوكايين، البروكيناميد
أميد التحلل المائي	ليدوكائين، بيلوكاربين، أيزونيازيد، نوفوكايناميد فنتانيل
ثانيا. ردود الفعل الاصطناعية
الاقتران مع حمض الجلوكورونيك	حمض الساليسيليك، المورفين، الباراسيتامول، النالورفين، السلفوناميدات
الاقتران مع الكبريتات	إيزوبرينالين، مورفين، باراسيتامول، ساليسيلامايد
الاقتران مع الأحماض الأمينية:
الجليكاين	حمض الساليسيليك، وحمض النيكوتينيك
الجلوجاثيون	حمض الأيزونيكوتينيك
الجلوتامين	الباراسيتامول
أستلة	نوفوكايناميد، السلفوناميدات
الميثيل	نورإبينفرين، هيستامين، ثيوراسيل، حمض النيكوتينيك

يعتمد تحول بعض المواد الطبية التي يتم تناولها عن طريق الفم بشكل كبير على نشاط الإنزيمات التي تنتجها البكتيريا المعوية، حيث يتم تحلل جليكوسيدات القلب غير المستقرة، مما يقلل بشكل كبير من تأثيرها القلبي. تعمل الإنزيمات التي تنتجها الكائنات الحية الدقيقة المقاومة على تحفيز تفاعلات التحلل المائي والأستلة، مما يؤدي إلى فقدان العوامل المضادة للميكروبات لنشاطها.

هناك أمثلة عندما يساهم النشاط الأنزيمي للنباتات الدقيقة في تكوين مواد طبية تظهر نشاطها. وبالتالي، فإن الفثالازول (فثاليل سلفاثيازول) خارج الجسم لا يُظهر عمليا نشاطًا مضادًا للميكروبات، ولكن تحت تأثير إنزيمات البكتيريا المعوية، يتم تحلله بتكوين نورسولفازول وحمض الفثاليك، اللذين لهما تأثير مضاد للميكروبات. بمشاركة إنزيمات الغشاء المخاطي المعوي، يتم تحلل الريسيربين وحمض أسيتيل الساليسيليك.

ومع ذلك، فإن العضو الرئيسي الذي يتم فيه التحول الحيوي للمواد الطبية هو الكبد. بعد امتصاصها في الأمعاء، تدخل الكبد عبر الوريد البابي، حيث تخضع لتحولات كيميائية.

تدخل الأدوية ومستقلباتها إلى الدورة الدموية الجهازية عبر الوريد الكبدي. ويسمى الجمع بين هذه العمليات "تأثير المرور الأول"، أو الإزالة قبل النظامية، ونتيجة لذلك قد تتغير كمية وفعالية المادة التي تدخل الدورة الدموية العامة.

المواد الطبية ذات "تأثير المرور الأول" عبر الكبد
ألبرينولول	كورتيزون	أوكسبرينولول
الألدوستيرون	لابيتالول	النترات العضوية
حمض أسيتيل الساليسيليك	يدوكائين	بنتازوسين
فيراباميل	ميتوبرولول	برولرانولول
هيدرالازين	موراسيزين	ريسيربين
الأيزوبرينالين		الفيناسيتين
إيميبرامين	ميتوكلوباميد	فلورويوراسيل
الأيزوبرينالين	ميثيلتستوستيرون

يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه عندما يتم تناول الأدوية عن طريق الفم، فإن التوافر البيولوجي لها يكون فرديًا لكل مريض ويختلف لكل دواء. المواد التي تخضع لتحولات استقلابية كبيرة خلال المرور الأول في الكبد قد لا يكون لها تأثير دوائي، على سبيل المثال، يدوكائين، النتروجليسرين. بالإضافة إلى ذلك، يمكن إجراء عملية التمثيل الغذائي للمرور الأول ليس فقط في الكبد، ولكن أيضًا في الأعضاء الداخلية الأخرى. على سبيل المثال، يتم استقلاب الكلوربرومازين في الأمعاء بشكل أكبر منه في الكبد.

غالبًا ما يتأثر مسار الإزالة قبل النظامية لمادة ما بمواد طبية أخرى. على سبيل المثال، يقلل الكلوربرومازين من "تأثير المرور الأول" للبروبرانولول، ونتيجة لذلك، يزداد تركيز حاصرات بيتا في الدم.

يحدد الامتصاص والإزالة قبل النظامية التوافر البيولوجي، وإلى حد كبير، فعالية الأدوية.

يتم لعب الدور الرائد في التحول الحيوي للمواد الطبية بواسطة إنزيمات الشبكة الإندوبلازمية لخلايا الكبد، والتي تسمى غالبًا الانزيمات الميكروسومية. من المعروف أن أكثر من 300 دواء يمكنه تغيير نشاط الإنزيمات الميكروسومية.. تسمى المواد التي تزيد من نشاطها المحاثات.

محفزات إنزيم الكبد هي: الحبوب المنومة(الباربيتورات، هيدرات الكلورال)، المهدئات(ديازيبام، كلورديازيبوكسيد، ميبروبامات)، مضادات الذهان(كلوربرومازين، تريفلوبيرازين)، مضادات الاختلاج(الفينيتوين) مضاد التهاب(فينيل بوتازون)، بعض المضادات الحيوية(ريفامبيسين)، مدرات البول(سبيرونولاكتون)، الخ.

تعتبر المضافات الغذائية، والجرعات الصغيرة من الكحول، والقهوة، والمبيدات الحشرية المكلورة (ثنائي كلورو ثنائي فينيل ثلاثي كلورو الإيثان (DDT)، وسداسي كلوران) أيضًا من المحفزات النشطة لأنظمة إنزيمات الكبد. عند تناول جرعات صغيرة، يمكن لبعض الأدوية، مثل الفينوباربيتال، والفينيل بوتازون، والنترات، أن تحفز عملية التمثيل الغذائي الخاصة بها (التحريض الذاتي).

مع التعيين المشترك لمادتين طبيتين، إحداهما تحفز إنزيمات الكبد، والثانية يتم استقلابها في الكبد، يجب زيادة جرعة الأخيرة، وعندما يتم إلغاء المحفز، يتم تخفيضها. والمثال الكلاسيكي لمثل هذا التفاعل هو مزيج من مضادات التخثر غير المباشرة والفينوباربيتال. أظهرت دراسات خاصة أنه في 14٪ من الحالات، يكون سبب النزيف أثناء علاج مضادات التخثر هو إلغاء الأدوية التي تحفز إنزيمات الكبد الميكروسومي.

يحتوي المضاد الحيوي ريفامبيسين على نشاط تحريضي مرتفع جدًا لإنزيمات الكبد الميكروسومي، وأقل إلى حد ما - الفينيتوين والميبروبامات.

لا يُنصح باستخدام الفينوباربيتال ومحفزات إنزيمات الكبد الأخرى مع الباراسيتامول والأدوية الأخرى التي تكون منتجات التحول الحيوي فيها أكثر سمية من المركبات الأصلية. في بعض الأحيان يتم استخدام محفزات إنزيمات الكبد لتسريع التحول الحيوي للمركبات (النواتج الأيضية) الغريبة عن الجسم. لذلك يمكن استخدام الفينوباربيتال، الذي يعزز تكوين الجلوكورونيدات، لعلاج اليرقان مع ضعف اقتران البيليروبين مع حمض الجلوكورونيك.

غالبًا ما يجب اعتبار تحريض الإنزيمات الميكروسومية ظاهرة غير مرغوب فيها، حيث أن تسارع التحول الحيوي للدواء يؤدي إلى تكوين مركبات غير نشطة أو أقل نشاطًا وانخفاض في التأثير العلاجي. على سبيل المثال، يمكن أن يقلل الريفامبيسين من فعالية العلاج بالجلوكوكورتيكوستيرويدات، مما يؤدي إلى زيادة جرعة الدواء الهرموني.

بشكل أقل تكرارًا، نتيجة للتحول الحيوي للمادة الطبية، يتم تشكيل مركبات أكثر نشاطًا، على وجه الخصوص، أثناء العلاج باستخدام فيورازولدون، يتراكم ثنائي هيدروكسي إيثيل هيدرازين في الجسم لمدة 4-5 أيام، مما يمنع أوكسيديز أحادي الأمين (MAO) وألدهيد ديهيدروجينيز. الذي يحفز أكسدة الألدهيدات إلى أحماض. لذلك، يجب على المرضى الذين يتناولون فيورازولدون عدم شرب الكحول، لأن تركيز الأسيتالديهيد، الذي يتكون من الكحول الإيثيلي، يمكن أن يصل إلى المستوى الذي يتطور فيه التأثير السام الواضح لهذا المستقلب (متلازمة الأسيتالديهيد).

تسمى الأدوية التي تقلل أو تمنع نشاط إنزيمات الكبد تمامًا بالمثبطات.

تشمل الأدوية المثبطة لنشاط إنزيمات الكبد المسكنات المخدرة، وبعض المضادات الحيوية (الأكتينوميسين)، ومضادات الاكتئاب، والسيميتيدين وغيرها. ونتيجة لاستخدام مجموعة من الأدوية، أحدها يثبط إنزيمات الكبد، فإن معدل الأيض لدواء آخر ينخفض. تباطأ الدم وخطر الآثار الجانبية. وبالتالي، فإن مضادات مستقبلات الهيستامين H 2 السيميتيدين يثبط نشاط إنزيمات الكبد ويبطئ عملية التمثيل الغذائي لمضادات التخثر غير المباشرة، مما يزيد من احتمال النزيف، وكذلك حاصرات بيتا، مما يؤدي إلى بطء القلب الشديد وانخفاض ضغط الدم الشرياني. من الممكن تثبيط استقلاب مضادات التخثر ذات التأثير غير المباشر بواسطة الكينيدين. الآثار الجانبية التي تتطور مع هذا التفاعل يمكن أن تكون شديدة. يمنع الكلورامفينيكول استقلاب التولبوتاميد، ثنائي فينيل هيدانتوين والنيوديكومارين (إيثيل بيسكوماسيتات). تم وصف تطور غيبوبة نقص السكر في الدم في العلاج المركب مع الكلورامفينيكول والتولبوتاميد. تُعرف الحالات المميتة بالإدارة المتزامنة للمرضى الذين يعانون من الآزويثوبرين أو ميركابتوبورين والوبيورينول ، الذي يثبط أوكسيديز الزانثين ويبطئ استقلاب الأدوية المثبطة للمناعة.

أحيانًا يتم استخدام قدرة بعض المواد على تعطيل عملية التمثيل الغذائي لمواد أخرى بشكل خاص في الممارسة الطبية. على سبيل المثال، يستخدم ديسفلفرام في علاج إدمان الكحول. يمنع هذا الدواء استقلاب الكحول الإيثيلي في مرحلة الأسيتالديهيد، الذي يسبب تراكمه عدم الراحة. تعمل أيضًا أدوية الميترونيدازول والعوامل المضادة لمرض السكر من مجموعة مشتقات السلفونيل يوريا بطريقة مماثلة.

يتم استخدام نوع من حصار نشاط الإنزيم في حالة التسمم بكحول الميثيل، والذي يتم تحديد سميته بواسطة الفورمالديهايد المتكون في الجسم تحت تأثير إنزيم هيدروجيناز الكحول. كما أنه يحفز تحويل الكحول الإيثيلي إلى أسيتالديهيد، وتكون ألفة الإنزيم للكحول الإيثيلي أعلى من ألفة كحول الميثيل. لذلك، إذا كان كلا الكحولين موجودين في الوسط، فإن الإنزيم يحفز بشكل أساسي التحول الحيوي للإيثانول، ويتشكل الفورمالديهايد، الذي له سمية أعلى بكثير من الأسيتالديهيد، بكمية أقل. وبالتالي، يمكن استخدام الكحول الإيثيلي كترياق (ترياق) للتسمم بكحول الميثيل.

يغير الكحول الإيثيلي التحول الحيوي للعديد من المواد الطبية. استخدامه لمرة واحدة يمنع تعطيل العديد من الأدوية ويمكن أن يعزز تأثيرها. في المرحلة الأولية من إدمان الكحول، قد يزيد نشاط إنزيمات الكبد الميكروسومي، مما يؤدي إلى إضعاف عمل الأدوية بسبب تسريع تحولها الحيوي. على العكس من ذلك، في المراحل اللاحقة من إدمان الكحول، عندما يتم انتهاك العديد من وظائف الكبد، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن تأثير الأدوية التي ينتهك التحول الحيوي في الكبد قد يزيد بشكل ملحوظ.

يمكن تحقيق تفاعل المواد الطبية على مستوى التمثيل الغذائي من خلال التغيير في تدفق الدم الكبدي. من المعروف أن العوامل التي تحد من استقلاب الأدوية ذات التأثير الواضح للتخلص الأولي (بروبرانولول، فيراباميل، وما إلى ذلك) هي مقدار تدفق الدم الكبدي، وبدرجة أقل بكثير، نشاط خلايا الكبد. وفي هذا الصدد، فإن أي مواد طبية تقلل من الدورة الدموية الكبدية الإقليمية، تقلل من شدة التمثيل الغذائي لهذه المجموعة من الأدوية وتزيد محتواها في بلازما الدم.

التحول الحيوي (الأيض) - تغيير في التركيب الكيميائي للمواد الطبية وخصائصها الفيزيائية والكيميائية تحت تأثير إنزيمات الجسم. التركيز الرئيسي لهذه العملية هو تحويل المواد المحبة للدهون، والتي يتم إعادة امتصاصها بسهولة في الأنابيب الكلوية، إلى مركبات قطبية محبة للماء، والتي تفرز بسرعة عن طريق الكلى (لا يتم إعادة امتصاصها في الأنابيب الكلوية). في عملية التحول الأحيائي، كقاعدة عامة، هناك انخفاض في نشاط (سمية) المواد الأولية.
يحدث التحول الحيوي للأدوية المحبة للدهون بشكل رئيسي تحت تأثير إنزيمات الكبد الموضعية في غشاء الشبكة الإندوبلازمية لخلايا الكبد. تسمى هذه الإنزيمات بالميكروسومال لأنها
وهي مرتبطة بشظايا تحت خلوية صغيرة من الشبكة الإندوبلازمية الملساء (الجسيمات المجهرية)، والتي تتشكل أثناء تجانس أنسجة الكبد أو أنسجة الأعضاء الأخرى ويمكن عزلها عن طريق الطرد المركزي (المترسب في ما يسمى بالجزء "الجسيمي الصغير").
في بلازما الدم، وكذلك في الكبد والأمعاء والرئتين والجلد والأغشية المخاطية والأنسجة الأخرى، توجد إنزيمات غير مجهرية موضعية في العصارة الخلوية أو الميتوكوندريا. قد تشارك هذه الإنزيمات في استقلاب المواد المحبة للماء.
هناك نوعان رئيسيان من استقلاب الدواء (المراحل):
ردود الفعل غير الاصطناعية (التحول الأيضي)؛
التفاعلات الاصطناعية (الاقتران).

يحدث التحول الحيوي (التفاعلات الأيضية للمرحلة الأولى) تحت تأثير الإنزيمات - الأكسدة والاختزال والتحلل المائي.

الاقتران (التفاعلات الأيضية للمرحلة الثانية)، حيث يتم ربط بقايا الجزيئات الأخرى (الجلوكورونيك، وأحماض الكبريتيك، وجذور الألكيل) بجزيء المادة، مع تكوين مركب غير نشط يتم إخراجه بسهولة من الجسم مع البول أو البراز.

يمكن أن تخضع المواد الطبية إما للتحول الحيوي الأيضي (حيث تتشكل مواد تسمى المستقلبات) أو الاقتران (يتم تشكيل الاتحادات). ولكن يتم استقلاب معظم الأدوية أولاً بمشاركة تفاعلات غير اصطناعية مع تكوين مستقلبات تفاعلية، والتي تدخل بعد ذلك في تفاعلات الاقتران.
يتضمن التحول الأيضي التفاعلات التالية: الأكسدة والاختزال والتحلل المائي. تتأكسد العديد من المركبات المحبة للدهون في الكبد بواسطة نظام مجهري من الإنزيمات المعروفة باسم أوكسيدازات الوظيفة المختلطة، أو إنزيمات الأكسجين الأحادية. المكونات الرئيسية لهذا النظام هي إنزيم السيتوكروم P450 المختزل وبروتين الهيموبروتين السيتوكروم P450، الذي يربط جزيئات الدواء والأكسجين في مركزه النشط. يستمر التفاعل بمشاركة NADPH. ونتيجة لذلك، يتم ربط ذرة أكسجين واحدة بالركيزة (الدواء) لتكوين مجموعة الهيدروكسيل (تفاعل الهيدروكسيل).

تحت تأثير بعض الأدوية (الفينوباربيتال، ريفامبيسين، كاربامازيبين، الجريزوفولفين) قد يحدث تحريض (زيادة في معدل التوليف) من إنزيمات الكبد الميكروسومي. ونتيجة لذلك، عند وصف أدوية أخرى (على سبيل المثال، الجلايكورتيكويدات، وسائل منع الحمل عن طريق الفم) مع محفزات الإنزيمات الميكروسومية، فإن معدل التمثيل الغذائي لهذه الأخيرة يزيد وينخفض ​​تأثيرها. في بعض الحالات، قد يرتفع معدل التمثيل الغذائي للمحث نفسه، ونتيجة لذلك تنخفض آثاره الدوائية (كاربامازيبين).
بعض المواد الطبية (سيميتيدين، كلورامفينيكول، كيتوكونازول، إيثانول) تقلل من نشاط (مثبطات) إنزيمات التمثيل الغذائي. على سبيل المثال، السيميتيدين هو مثبط للأكسدة الميكروسومية، ومن خلال إبطاء استقلاب الوارفارين، قد يزيد من تأثيره المضاد للتخثر ويسبب النزيف. المواد المعروفة (الفورانوكومارين) الموجودة في عصير الجريب فروت تمنع استقلاب الأدوية مثل السيكلوسبورين والميدازولام والألبرازولام وبالتالي تزيد من تأثيرها. مع الاستخدام المتزامن للمواد الطبية مع محفزات أو مثبطات التمثيل الغذائي، من الضروري ضبط الجرعات الموصوفة من هذه المواد.

12. طرق إخراج المواد الطبية من الجسم بمعنى مفهوم الحصة الإخراجية ونصف العمر (T 1/2) والتصفية الكلية للبلازما. اعتماد عمل المواد الطبية على طريق الإفراز، أمثلة.

يتم إفراز الدواء غير المتغير أو مستقلباته عن طريق جميع أعضاء الإخراج (الكلى والأمعاء والرئتين والثدي واللعاب والغدد العرقية وما إلى ذلك).

الكلى هي العضو الرئيسي لإزالة المخدرات من الجسم. يتم إفراز الأدوية عن طريق الكلى عن طريق الترشيح والنقل النشط أو السلبي. يتم ترشيح المواد القابلة للذوبان في الدهون بسهولة في الكبيبات، ولكن يتم إعادة امتصاصها بشكل سلبي في الأنابيب. يتم طرح الأدوية ضعيفة الذوبان في الدهون بشكل أسرع في البول بسبب ضعف إعادة امتصاصها في الأنابيب الكلوية. التفاعل الحمضي للبول يعزز إفراز المركبات القلوية ويجعل من الصعب إفراز المركبات الحمضية. لذلك، في حالة التسمم بالأدوية الحمضية (على سبيل المثال، الباربيتورات)، يتم استخدام بيكربونات الصوديوم أو المركبات القلوية الأخرى، وفي حالة التسمم بالقلويات القلوية، يتم استخدام كلوريد الأمونيوم. من الممكن أيضًا تسريع إفراز الأدوية من الجسم عن طريق تعيين مدرات البول القوية، على سبيل المثال، مدرات البول الأسموزي أو فوروسيميد، على خلفية إدخال كمية كبيرة من السوائل إلى الجسم (إدرار البول القسري). تفرز القواعد والأحماض من الجسم عن طريق النقل النشط. تتم هذه العملية باستهلاك الطاقة وبمساعدة أنظمة حاملة إنزيمية معينة. من خلال خلق منافسة على الناقل مع بعض المواد، من الممكن إبطاء إفراز الدواء (على سبيل المثال، يتم إفراز الإيتاميد والبنسلين باستخدام نفس أنظمة الإنزيم، لذلك يبطئ الإيتاميد إفراز البنسلين).

تفرز الأمعاء الأدوية التي يتم امتصاصها بشكل سيئ من الجهاز الهضمي وتستخدم لعلاج التهاب المعدة والتهاب الأمعاء والتهاب القولون (على سبيل المثال، الأدوية القابضة، وبعض المضادات الحيوية المستخدمة في الالتهابات المعوية). بالإضافة إلى ذلك، تدخل الأدوية ومستقلباتها من خلايا الكبد إلى الصفراء وتدخل إلى الأمعاء، حيث يتم إعادة امتصاصها من هناك، وإيصالها إلى الكبد، ثم مع الصفراء إلى الأمعاء (الدورة المعوية الكبدية)، أو تفرز من الكبد. الجسم مع البراز. لا يتم استبعاد الإفراز المباشر لعدد من الأدوية ومستقلباتها عن طريق جدار الأمعاء.

تفرز المواد المتطايرة والغازات (الأثير، وأكسيد النيتروز، والكافور، وما إلى ذلك) من خلال الرئتين. لتسريع إطلاق سراحهم، من الضروري زيادة حجم التهوية الرئوية.

يمكن أن تفرز العديد من الأدوية في الحليب، وخاصة القواعد الضعيفة وغير الشوارد، والتي ينبغي أخذها في الاعتبار عند علاج الأمهات المرضعات.

تفرز بعض المواد الطبية جزئيًا عن طريق غدد الغشاء المخاطي للفم، مما يؤدي إلى تأثير موضعي (على سبيل المثال، مزعج) على مسارات الإفراز. لذلك، فإن المعادن الثقيلة (الزئبق والرصاص والحديد والبزموت) التي تطلقها الغدد اللعابية تسبب تهيج الغشاء المخاطي للفم، ويحدث التهاب الفم والتهاب اللثة. بالإضافة إلى أنها تسبب ظهور حدود داكنة على طول حافة اللثة، خاصة في منطقة تسوس الأسنان، وذلك بسبب تفاعل المعادن الثقيلة مع كبريتيد الهيدروجين في تجويف الفم وتكوين كبريتيدات غير قابلة للذوبان عمليا. مثل هذه "الحدود" هي علامة تشخيصية للتسمم المزمن بالمعادن الثقيلة.

مع الاستخدام المطول للديفينين وفالبروات الصوديوم (مضادات الاختلاج)، يمكن أن يسبب تهيج الغشاء المخاطي اللثوي التهاب اللثة الضخامي ("التهاب اللثة الديفينين"). يتم تقييم مستوى التخلص من أي مادة دوائية باستخدام اختبارين رئيسيين:

• أولاً، يتم تحديد الوقت الذي يتم خلاله التخلص من نصف الجرعة المعطاة من عقار العلاج الكيميائي، أي العثور على نصف عمر الأخير (T 1/2)؛
• ثانيًا، يتم حساب النسبة المئوية لذلك الجزء من جرعة واحدة من الدواء الذي يتم التخلص منه خلال اليوم (معامل أو حصة التخلص).

وهذان المعياران للتخلص من أي مادة دوائية ليسا مستقرين، لأنهما يعتمدان على مجموعة من الشروط. ومن بين هذه الأخيرة، يتم إعطاء دور مهم لخصائص الدواء نفسه وحالة الجسم. وهي تعتمد على معدل استقلاب الدواء في الأنسجة وسوائل الجسم، وكثافة إفرازه، والحالة الوظيفية للكبد والكلى، وطريقة إعطاء دواء العلاج الكيميائي، والمدة وظروف التخزين، وقابلية ذوبان الدهون، والتركيب الكيميائي، إلخ.
إن التخلص من الأدوية المتأينة القابلة للذوبان في الدهون والمرتبطة بالبروتينات يكون أبطأ من التخلص من الأدوية القابلة للذوبان في الماء والمتأينة وغير المرتبطة بالبروتين. مع إدخال جرعات عالية من الأدوية، يتم التخلص منها لفترة طويلة، وذلك بسبب تكثيف جميع العمليات المشاركة في النقل والتوزيع والتمثيل الغذائي وإطلاق أدوية العلاج الكيميائي.
إن التخلص من معظم الأدوية لدى الأطفال أقل بكثير منه لدى البالغين. يتباطأ بشكل خاص عند الأطفال المبتسرين في الأشهر الأولى من الحياة. يطيل بشكل حاد القضاء على اعتلالات الإنزيمات الخلقية والمكتسبة (نقص هيدروجيناز الجلوكوز 6 فوسفات ، N-acetyltransferase ، وما إلى ذلك) ، وأمراض الكبد والكلى التي تحدث مع نقص وظائفها.
هناك عوامل أخرى تؤثر أيضًا على معدل الإزالة:جنس المريض، ودرجة حرارة الجسم، والإيقاعات الحيوية الفسيولوجية، وبقاء الطفل في السرير، وما إلى ذلك. تتيح البيانات المتعلقة بنصف عمر الأدوية للطبيب أن يصف بشكل معقول جرعة واحدة ويومية من دواء معين، وتكرار تناوله.

توجد إنزيمات الكبد (الإنزيمات ومركبات البروتين النشطة) داخل خلاياه. وبفضلها يقوم الجسم بتنظيف الدم من السموم (100 لتر في الساعة) التي تأتي من الأمعاء مع العناصر الغذائية. يقوم الكبد بتحييد السموم وإخراجها من الجسم. يترك فقط المركبات الضرورية لعملية التمثيل الغذائي الطبيعي. عند تلف بنية خلايا الغدة، يدخل عدد كبير من الإنزيمات إلى مجرى الدم. يشير هذا إلى التغيرات المرضية والانتهاك والحاجة إلى علاج عاجل.

إنزيمات الكبد وأهميتها

إنزيمات الكبد هي المواد التي يتواجد بها الجسم. مع الأخذ في الاعتبار عدد التفاعلات الكيميائية التي تحفزها إنزيمات الكبد وما هي التفاعلات التي يتم تقسيمها إلى أنواع.

ألانين أمينوترانسفيراز

يوجد الإنزيم في البيئة الداخلية لخلايا الكبد في الغدة. مسؤول عن إنتاج الجليكوجين (أحد أشكال تخزين الكربوهيدرات في الجسم). إذا أدت العملية المعدية النامية إلى إتلاف غشاء خلايا الكبد، فإن ناقلة أمين الألانين تتسرب إلى الدم. يسمح لك المستوى غير الطبيعي بالحكم على أصل الأعطال في العضو. يمكن أن يكون سببها المخدرات، وأمراض الكحول، وما إلى ذلك.

الشخص الذي لا يشرب الكحول ولكنه يعاني من تليف الكبد سيكون لديه مستويات ALT أقل من AST.

إن إنزيمات الكبد في الدم ترتفع ليس فقط لسبب ما. على سبيل المثال، قد يرتفع مستواها نتيجة لأمراض القلب. لذلك يعتمد التشخيص على التاريخ الطبي للمريض ونتائج الاختبارات الأخرى.

ناقلة أمين الأسبارتات

على عكس ALT، يوجد إنزيم الكبد هذا، الذي يشارك في استقلاب الأحماض الأمينية، في خلايا الأعضاء الأخرى (الرئتين والقلب والكلى والبنكرياس والعضلات الهيكلية). ولذلك، فإن النشاط المرتفع بشكل غير طبيعي للترانساميناسات في مجرى الدم قد يشير إلى مرض واحد أو حتى العديد من هذه الأعضاء.

الفوسفاتيز القلوية

يتم اختصار الإنزيم كـ AP. تم العثور عليها في غمد الخلايا داخل الكبد.

يتم إنتاج الإنزيمات (إنزيمات الكبد) بكميات كبيرة وتدخل مجرى الدم. وعندما تضطرب وظائف هذا العضو، ترتفع أو تنقص بعض الإنزيمات في الدم، وهذا يدل على وجود مرض.

تحتوي الخلايا على نتوءات رفيعة تتشكل بسببها حدود تشبه الرموش. في هذه الحدود يقع AP. وبمجرد تلف القنوات الصفراوية في الكبد، يدخل هذا الإنزيم إلى مجرى الدم.

يضمن الفوسفاتيز القلوي فصل مواد الفوسفات عن الاسترات وإيصالها إلى أنسجة الجسم. يعزز العملية الصفراوية.

غاما غلوتاميل ترانسفيراز

تشارك مجموعة من إنزيمات الكبد في استقلاب الأحماض الأمينية. يقع الإنزيم في البيئة الداخلية لخلايا الكبد، في أغشيةها وتحتها (في جزء الخلية الذي لا يتغير تركيبه). تم العثور على فائض من الانزيم في أمراض الكبد والبنكرياس.

الكولينستراز

المادة مسؤولة عن انهيار الكولين (فيتامين ب 4). يوفر تجديد خلايا الغدة، وتطبيع عملية التمثيل الغذائي للدهون. يتم تحديد إنزيم الكولينستراز في الوسط شبه السائل الداخلي لخلايا الكبد.

فك رموز الكيمياء الحيوية في الدم: القاعدة وعلم الأمراض

يؤخذ من أجل توضيح أمراض العضو وتقييم عمل القناة الصفراوية:

• Aminotransferases - القيمة الطبيعية للنسبة وفقًا لمعامل دي ريتيس هي 1.3. مع فشل الكبد، ينخفض ​​​​الرقم. معيار AST هو من 15 إلى 40 وحدة / لتر. مع موت خلايا الكبد، يزيد نشاط الإنزيم بنسبة 5-10 مرات. يتراوح معدل ALT في مجرى الدم من 10 إلى 40 وحدة / لتر. تشير الزيادة في حجم الإنزيمات بمقدار 5 مرات أو أكثر إلى مرض الكبد الحاد.
• الفوسفاتيز القلوي - في الشخص السليم يتراوح من 30 إلى 90 وحدة / لتر. تشير القيمة التي زادت بمقدار 2-3 مرات إلى تلف أنسجة العظام أو بداية فشل الكبد.
• الجلوتاميل ترانسفيراز - يعتبر المؤشر من 167 إلى 1800 نانومول / لتر مقبولاً، حسب الجنس. نموه مرتين أو أكثر يدل على وجود عدوى. هذا الإنزيم حساس للكحول، وهو ما يؤخذ بعين الاعتبار في التشخيص التفريقي.
• الكولينستراز - في الأشخاص الأصحاء يتراوح مستوى المادة من 5800 إلى 11800 وحدة / لتر (يختلف عند الرجال والنساء). يشير الانخفاض الحاد في كميته إلى وجود مرض مزمن في الغدة.

أسباب زيادة الانزيمات

ترتفع إنزيمات الكبد ALT وAST بسبب تدمير أنسجة الكبد. مثل هذه التغيرات المرضية تسبب الأورام السرطانية والفيروسية وأنواع أخرى من تليف الكبد. ترتفع أيضًا مستويات ناقلة الأمين في حالات احتشاء عضلة القلب وإصابة العضلات والتهاب البنكرياس الحاد.

يزداد حجم الفوسفاتيز القلوي لدى النساء أثناء الحمل والمراهقين. لوحظ وجود مستوى غير طبيعي من إنزيم الجلوتاميل ترانسفيراز مع و. بدون التحليل الكيميائي الحيوي، من الصعب تحديد سبب انتهاك العمليات الأنزيمية. ويلاحظ ارتفاع مستويات الكولينستريز عند التعرض للكحول.

لماذا تنخفض مستويات الانزيم

تنخفض كمية الكولينستراز مع تليف الكبد والتهاب الكبد في القنوات. إذا انخفضت إنزيمات الكبد الميكروسومية (غاما-غلوتاميل ترانسفيراز)، فإن المريض يعاني من أشد أنواع تليف الكبد، وهو النوع اللا تعويضي. يتم أيضًا تقليل GGT عند النساء بسبب استخدام بعض حبوب منع الحمل.

إن انخفاض مستوى ناقلات الأمين لا يشكل خطورة على العمليات البيوكيميائية التي تحدث في الكبد البشري. فقط المستويات العالية من ALT وAST يجب أن تكون مثيرة للقلق.

أعراض إضافية

قد تشير الزيادة في حجم الدم إلى انتهاك وظيفة الكبد المضادة للسموم أو تطور فقر الدم الانحلالي. ويشير النمو عادة إلى انسداد القنوات الصفراوية. ولهذا السبب، لا تفرز المادة مع الإفراز الكبدي، بل يتم امتصاصها جزئيًا في مجرى الدم.

كيفية تطبيع وظائف الكبد

من المستحيل استعادة عمل الكبد من تلقاء نفسه. يمكن حل المشكلة من قبل الطبيب المعالج. بالنظر إلى السبب الجذري للمرض والتركيز على نتائج التحليل الكيميائي الحيوي، سيقوم الأخصائي بوضع نظام علاج فعال. مع المستوى المرضي لإنزيمات الكبد، يوصف عادة. يسمح لك بتفريغ الجهاز الهضمي والتخلص من تراكم الدهون الزائدة وتطهير الجسم من السموم والسموم. البروتين هو المسؤول عن استعادة خلايا الكبد، لذلك يجب أن تكون مصادره الغنية موجودة في القائمة اليومية للمريض.

الأدب

• Kamyshnikov، V.S. الاختبارات المعملية السريرية من الألف إلى الياء وملفاتها التشخيصية. الدليل المرجعي / V. S. Kamyshnikov. - م: MEDpress-inform، 2007. - 320 ص.
• Kozlova، N. M. الاضطرابات الوظيفية والتمثيل الغذائي والمناعي والمورفولوجية المعقدة في أمراض القناة الصفراوية وتصحيحها الدوائي: أطروحة لدرجة الدكتوراه في العلوم الطبية / جامعة إيركوتسك الطبية الحكومية. إيركوتسك، 2007.
• Ovchinnikov، Yu. A. البنية الأولية الكاملة لناقلة أمين الأسبارتات / Yu. A. Ovchinnikov، A. E. Braunstein، Ts. A. Egorov، O. L. Polyanovskiy، N. A. Aldanova، M. Yu. Feigina et al. // تقرير أكاديمية العلوم من اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية. -1972. - 728-731 ص.
• Semenova، E. V. التشخيص والعلاج المعقد لتلف الكبد: أطروحة لدرجة مرشح العلوم الطبية / NII im. إن في سكليفوسوفسكي. موسكو، 1993.
• فيليبوفيتش، يو.ب. البروتينات ودورها في عمليات الحياة. قراءة كتاب الكيمياء العضوية. مساعدة الطلاب. - م: التربية، 1975. - 216-234 ص.
• Tsygan VN الفسيولوجيا المرضية للجهاز الهضمي. كتاب مدرسي / V. N. Tsygan، E. V. Zinoviev، A. V. Dergunov، O. Yu. Pakhalskaya. - سانت بطرسبرغ: SpecLit، 2017. - 8-35 ص.

التفاعلات التي تقلل من تركيز الأدوية تشمل:

انخفاض الامتصاص في الجهاز الهضمي.

تحريض الانزيمات الكبدية.

انخفاض الامتصاص الخلوي.

1. انخفاض الامتصاص في الجهاز الهضمي.

ثانيا-تحفيز انزيمات الكبد.

إذا كان الطريق الرئيسي للتخلص من الدواء هو التمثيل الغذائي، فإن تسارع عملية التمثيل الغذائي يؤدي إلى انخفاض في تركيز الدواء في الأعضاء المستهدفة. يتم استقلاب معظم الأدوية في الكبد، وهو عضو ذو كتلة خلايا كبيرة وتدفق دم مرتفع ومحتوى إنزيمي. يتم تحفيز التفاعل الأول في استقلاب العديد من الأدوية بواسطة إنزيمات الكبد الميكروسومية المرتبطة بالسيتوكروم P450 والموجودة في الشبكة الإندوبلازمية. تقوم هذه الإنزيمات بأكسدة جزيئات الدواء من خلال آليات مختلفة - هيدروكسيل الحلقة العطرية، وإزالة الميثيل N، وإزالة الميثيل O، وأكسدة الكبريت. تكون جزيئات نواتج هذه التفاعلات عادة أكثر قطبية من جزيئات سلائفها، وبالتالي يتم إزالتها بسهولة أكبر عن طريق الكلى.

يتم تنظيم التعبير عن بعض نظائر الإنزيمات السيتوكروم P450، وقد يزيد محتواها في الكبد تحت تأثير بعض الأدوية.

المادة النموذجية التي تسبب تحفيز إنزيمات الكبد الميكروسومي هي الفينوباربيتال. تعمل الباربيتورات الأخرى بنفس الطريقة. يتجلى التأثير المحفز للفينوباربيتال بالفعل بجرعة 60 ملغ / يوم.

يحدث أيضًا تحفيز إنزيمات الكبد الميكروسومية بسبب الريفامبيسين والكاربامازيبين والفينيتوين والغلوتيثيميد. ويحدث عند المدخنين، والتعرض للمبيدات الحشرية التي تحتوي على الكلور مثل مادة دي دي تي، واستهلاك الكحول المزمن.

يتسبب الفينوباربيتال والريفامبيسين ومحفزات إنزيمات الكبد الميكروسومية الأخرى في انخفاض تركيز العديد من الأدوية في المصل، بما في ذلك الوارفارين والكينيدين والميكسيليتين وفيراباميل والكيتوكونازول والإيتراكونازول والسيكلوسبورين والديكساميثازون وميثيل بريدنيزولون والبريدنيزولون (المستقلب النشط للبريدنيزون) والستيرويد. موانع الحمل الفموية، الميثادون، الميترونيدازول والميتيرابون. هذه التفاعلات لها أهمية سريرية كبيرة. لذلك، إذا كان المريض، على خلفية مضادات التخثر غير المباشرة، يحقق المستوى المناسب من تخثر الدم، ولكن في الوقت نفسه يأخذ أي محفز لإنزيمات الكبد الميكروسومية، فعندما يتم إلغاء الأخير (على سبيل المثال، عند التفريغ)، فإن سوف يزيد تركيز مضادات التخثر في الدم. ونتيجة لذلك، قد يحدث النزيف.

توجد فروق فردية كبيرة في استحثاث إنزيمات استقلاب الدواء. في بعض المرضى، يزيد الفينوباربيتال بشكل حاد من عملية التمثيل الغذائي، وفي حالات أخرى ليس له أي تأثير تقريبًا.

لا يحفز الفينوباربيتال تحفيز بعض نظائر إنزيمات السيتوكروم P450 فحسب، بل يعزز أيضًا تدفق الدم الكبدي، ويحفز إفراز الصفراء ونقل الأنيونات العضوية في خلايا الكبد.

قد تعمل بعض المواد الطبية أيضًا على تعزيز اقتران مواد أخرى مع البيليروبين.

III.انخفاض الامتصاص الخلوي.

يتم نقل مشتقات الجوانيدين المستخدمة لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني (الجوانيثيدين والجوانادريل) إلى الخلايا العصبية الأدرينالية عن طريق النقل النشط للأمينات الحيوية. الدور الفسيولوجي لهذا النقل هو إعادة امتصاص الوسطاء الأدريناليين، ولكن بمساعدته يمكن نقل العديد من المركبات الأخرى المشابهة في البنية، بما في ذلك مشتقات الجوانيدين، ضد تدرج التركيز.

نظرًا للدور الهام الذي تلعبه إنزيمات الشبكة الإندوبلازمية في تثبيط نشاط المواد الغريبة، تنقسم التحولات الأيضية للمواد الطبية إلى تحولات يتم تحفيزها بواسطة إنزيمات الكبد الميكروسومية (وربما إنزيمات الأنسجة الأخرى) والتحولات التي يتم تحفيزها بواسطة إنزيمات موضعية في أجزاء أخرى من الخلية (غير الميكروسومي).

يتضمن تكوين الإنزيمات الميكروسومية أكاسيداز ذات وظائف مختلطة (وتسمى أيضًا إنزيمات الأكسدة الأحادية الميكروسومي أو إنزيمات الأكسدة الحرة) بالإضافة إلى العديد من الإستريزات (الجلوكوز 6-فوسفاتيز، فوسفات النيوكليوزيد المعتمد على الماغنيسيوم، استريزات غير محددة)، إنزيمات تخليق البروتينات، والدهون، والدهون الفوسفاتية، والبروتينات السكرية، والأحماض الصفراوية، وأخيرا الإنزيمات التي تحفز تفاعلات الاقتران. ومن بين هذه الآليات، تتضمن آليات إزالة السموم من الكائنات الحية الغريبة (بما في ذلك الأدوية) ما يلي:

إنزيمات الأكسيداز المختلطة الوظائف (أي الأكسيداز الميكروسومي)؛

استراس.

انزيمات الاقتران.

وبالتالي، تقوم الإنزيمات الميكروسومية بشكل رئيسي بعمليات الأكسدة والاختزال والتحلل المائي والاقتران للكائنات الغريبة الحيوية (بما في ذلك الأدوية).

تحفز إنزيمات الأكسدة الأحيائية الميكروسومية التحول الحيوي للمركبات الغريبة الحيوية ذات التأثير الدهني في الغالب، وكذلك الستيرويدات الداخلية، والأحماض الدهنية غير المشبعة، والبروستاجلاندين. إنازات الأكسجين الأحادية هذه، التي تشارك في استقلاب السموم والمواد الطبية، تحفز تفاعلات الأكسدة مثل تفاعلات الأكسدة مثل C-hydroxylation في السلسلة الأليفاتية، في الحلقات العطرية والأليسيكلية، في السلاسل الجانبية الألكيلية، N-hydroxylation، O-، N-، S-. إزالة الألكلة، والتمييع التأكسدي، وإزالة الأميدات، والإيبوكسيدات.

بالإضافة إلى التحولات المؤكسدة، تحفز هذه الإنزيمات تفاعلات الاختزال لمركبات النيترو والأزو العطرية، وتفاعلات إزالة الهالوجين الاختزالية. نتيجة لهذه التفاعلات، تكتسب المواد الغريبة الحيوية مجموعات تفاعلية - -OH، -COOH، -NH 2 ، -SH، إلخ. تدخل المستقلبات المتكونة بهذه الطريقة بسهولة في تفاعل الاقتران مع تكوين مركبات منخفضة السمية، وهي ثم تفرز من الجسم، بشكل رئيسي مع البول والصفراء والبراز.

إنزيمات الأكسجين الأحادية الميكروسومي عبارة عن مركب متعدد الإنزيمات موضعي على الشبكة الإندوبلازمية الملساء ويرتبط بسلسلتين لنقل الإلكترون خارج الميتوكوندريا التي تولد أشكالًا مخفضة من NADP و NAD. مصدر NADPH.H 2 هو بشكل رئيسي دورة فوسفات البنتوز، وNAD.H 2 هو تحلل السكر.

رابط التأكسد الذاتي الشائع لهذه المجمعات متعددة الإنزيمات هو السيتوكروم P-450. يتضمن هذا المركب أيضًا السيتوكروم ب 5، وNADP.H- السيتوكروم P-450 المختزل (EP 1) وNAD.H- السيتوكروم b 5 المختزل (EP 2).

السيتوكروم P 450 هو بروتين يحتوي على الهيم وينتشر على نطاق واسع في الأنسجة الحيوانية والنباتية. يتم تحديده في الطبقات العميقة من أغشية الشبكة الإندوبلازمية. عند التفاعل مع ثاني أكسيد الكربون، يشكل السيتوكروم المخفض مركب كربونيل يتميز بنطاق امتصاص عند 450 نانومتر، والذي يحدد اسم الإنزيم. يتميز السيتوكروم P 450 بمجموعة متنوعة من الأشكال الإسوية واتساع نطاق خصوصية الركيزة. يتميز هذا الاتساع في خصوصية الركيزة بأنه خصوصية للكارهة للماء للمواد.

يعد السيتوكروم P 450 مكونًا أساسيًا في نظام أحادي الأكسجين الميكروسومي. هذا الإنزيم مسؤول عن تنشيط الأكسجين الجزيئي (عن طريق نقل الإلكترونات إليه) وعن ربط الركيزة. يستخدم السيتوكروم P450 الأكسجين المنشط لأكسدة الركيزة وتكوين الماء.

عنصر آخر من نظام أحادي الأكسجين الميكروسومي NADP*H 2 السيتوكروم R 450 ريدوكتيز (FP 1) يعمل كحامل إلكترون من NADP*H 2 إلى السيتوكروم P 450. يرتبط هذا الإنزيم، وهو بروتين فلافوبروتين يحتوي على FAD وFMN، بجزء صغير من بروتينات الغشاء السطحي للشبكة الإندوبلازمية. هذا الإنزيم قادر على نقل الإلكترونات ليس فقط إلى السيتوكروم P 450، ولكن أيضًا إلى المستقبلات الأخرى (إلى السيتوكروم ب 5، السيتوكروم ج).

السيتوكروم ب 5 هو بروتين هيموبروتين، على عكس السيتوكروم P 450، يتمركز بشكل رئيسي على سطح أغشية الشبكة الإندوبلازمية. السيتوكروم في 5 قادر على استقبال الإلكترونات ليس فقط من NADP*H 2، ولكن أيضًا من NAD*H 2 من خلال المشاركة في عمل سلسلة نقل الإلكترون المعتمدة على NAD*H 2.

تشتمل هذه السلسلة أيضًا على إنزيم NAD * H 2 - السيتوكروم - ب 5 - المختزل (FP 2).

هذا الإنزيم، مثل السيتوكروم ب 5، لا يتم تثبيته بشكل صارم على أجزاء معينة من غشاء الشبكة الإندوبلازمية، ولكنه قادر على تغيير موضعه عن طريق نقل الإلكترونات من NAD*H 2 إلى السيتوكروم ب 5.

في عملية التمثيل الغذائي للأجانب الحيوي، حيث تلعب التفاعلات المعتمدة على NADP*H 2 الدور الرئيسي، يحدث تفاعل السلاسل المعتمدة على NADP*H 2 وNPD*H 2. تم إنشاء علاقة وظيفية وثيقة بين السيتوكرومات P 450 و B 5. يمكنها تكوين مجمعات بروتينية معقدة، والتي تضمن معدلًا مرتفعًا من تفاعلات التحول الحيوي للأجانب المحفزة بها.

من بين مخططات التحول الحيوي للأجانب الحيوية تحت تأثير أحاديات الأكسجين، يتم استخدام مخطط Estabrook وHildenbrandt وBaron على نطاق واسع. وفقًا لهذا المخطط، من المفترض أن المادة –SH (بما في ذلك الدواء) تتفاعل في المرحلة الأولى مع الشكل المؤكسد للسيتوكروم P 450 (Fe 3+) مع تكوين مركب إنزيم-ركيزة (SH-Fe 3) +). في المرحلة الثانية، يتم اختزال مركب الإنزيم-الركيزة بواسطة إلكترون قادم من NADP*H 2 عبر NADP*H 2 - السيتوكروم R 450 المختزل (FP 1) مع احتمال مشاركة السيتوكروم B 5 . يتم تشكيل مركب إنزيم-ركيزة مخفض (SH-Fe 2+). تتميز المرحلة الثالثة بتفاعل مركب الركيزة الإنزيمي المخفض مع الأكسجين لتكوين مركب ثلاثي المكونات SH-Fe 2+ -O 2 . تتم إضافة الأكسجين بمعدل مرتفع. في المرحلة الرابعة، يتم اختزال مركب الإنزيم-الركيزة-الأكسجين الثلاثي بواسطة إلكترون ثانٍ، والذي، على ما يبدو، يأتي من سلسلة النقل الخاصة بـ NAD * H 2، بما في ذلك NAD * H 2 - السيتوكروم B 5 - المختزلة (FP 2). ) وربما السيتوكروم ب 5 . يتكون المركب المخفض SH-Fe 2+ -O 2 1-.

تتميز المرحلة الخامسة بالتحولات الجزيئية لمركب الإنزيم الثلاثي المختزل-الركيزة-الأكسجين (SH-Fe 2+ -O 2 1- ↔ SH-Fe 3+ -O 2 2-) وتحلله مع إطلاق الماء و الركيزة الهيدروكسيلية. في هذه الحالة، يدخل السيتوكروم P450 إلى الشكل المؤكسد الأصلي.

أثناء عمل أحاديات الأكسجين، يتم إنشاء الجذور النشطة، أولاً وقبل كل شيء، أنيون الأكسيد الفائق (O 2 -): يمكن لمركب الإنزيم الثلاثي-الركيزة-الأكسجين، قبل الاختزال بواسطة الإلكترون الثاني، أن يدخل في تفاعل عكسي للتحول إلى مركب إنزيم-ركيزة مؤكسد، وفي نفس الوقت، يتم إنشاء أنيون الأكسيد الفائق O 2 - .

يمكن تمثيل مخطط Estabrook وHildenbrandt وBaron على النحو التالي:

على عكس سلسلة الميتوكوندريا التنفسية، حيث الأكسجين الجزيئي، وهو متقبل مباشر للإلكترون في القسم الأخير من السلسلة، يذهب فقط إلى تكوين الماء، في نظام أحادي الأكسجين الميكروسومي، إلى جانب تكوين الماء (الذي يستهلك ذرة أكسجين واحدة)، يتم تنفيذها من خلال السيتوكروم P 450، حيث يتم الارتباط المباشر للأكسجين (ذرته الثانية) بالركيزة المؤكسدة (الدواء) ويحدث الهيدروكسيل الخاص به.

بالإضافة إلى ذلك، على عكس سلسلة الميتوكوندريا، حيث تتحقق الطاقة المنطلقة في عملية نقل الإلكترون على شكل ATP في ثلاثة أجزاء من السلسلة التنفسية بسبب اقتران الأكسدة مع الفسفرة، في السلسلة الميكروسومية، لا توجد طاقة الأكسدة يتم إطلاقه على الإطلاق، ولكن يتم استخدام مكافئات الاختزال فقط من NADP*H.2 اللازمة لاختزال الأكسجين في الماء. لذلك، يعتبر الهيدروكسيل التأكسدي حرًا (أي الأكسدة غير مصحوبة بتكوين ATP).

تعمل أنظمة أحادي الأكسجين الميكروسومي على تحفيز التفاعلات المختلفة للتحول التأكسدي للمركبات الغريبة الحيوية الدهنية، بما في ذلك الأدوية. تعلق الأهمية الكبرى على التفاعلات التأكسدية التالية لتحويل المواد الطبية:

1) هيدروكسيل المركبات العطرية (على سبيل المثال: حمض الساليسيليك ← حمض الجنتيسيك ← أحماض الديوكسي وثلاثي هيدروكسي بنزويك)؛

2) هيدروكسيل المركبات الأليفاتية (على سبيل المثال: ميبروبامات → كيتوميبروبامات)؛

3) تمييع الأكسدة (على سبيل المثال: الفينامين → حمض البنزويك)؛

4) نزع الألكلة S (على سبيل المثال: 6-ميثيلثيوبورين → 6-ثيوبورين)؛

5) نزع الألكلة O (على سبيل المثال: الفيناسيتين ← باراسيتاميدوفينول)؛

6) نزع الألكلة N (على سبيل المثال: إيبرونيازيد → أيزونيازيد)؛

7) أكسدة الكبريت (على سبيل المثال: الثيوباربيتال → الباربيتال)؛

8) أكسدة N (على سبيل المثال: ثنائي ميثيل أنيلين → ثنائي ميثيل أنيلين N- أكسيد).

بالإضافة إلى أنظمة الإنزيمات المؤكسدة، تحتوي الشبكة الإندوبلازمية للكبد على إنزيمات مختزلة. تحفز هذه الإنزيمات اختزال مركبات النيترو والأزو العطرية إلى أميدات. بطبيعتها الكيميائية، فإن الإنزيمات المختزلة هي بروتينات فلافوبروتينية، حيث تكون المجموعة الاصطناعية FAD. مثال على ذلك هو اختزال البرونتوسين إلى سلفانيلاميد.

وتشارك أيضًا إنزيمات الكبد الميكروسومية (الإستيرات) في تفاعلات التحلل المائي للمواد الطبية (الإسترات والأميدات). يعد التحلل المائي طريقًا مهمًا للغاية لتعطيل العديد من الأدوية. ومن الأمثلة على ذلك تحويل حمض أسيتيل الساليسيليك (الإستر) إلى حمض الساليسيليك وحمض الخليك؛ من الإبرونيازيد (الأميد) إلى حمض الإيزونيكوتينيك والأيزوبروبيل هيدروزين، ويتم استقلابه بشكل رئيسي عن طريق التحلل المائي.

الديناميكا الدوائية للأدوية. المبادئ الأساسية لعمل المواد الطبية. مفهوم المستقبلات والناهضات والمضادات المحددة. التأثيرات الدوائية. أنواع عمل المخدرات.

الديناميكا الدوائية

تتكون الديناميكيات الدوائية من تفاعلات دوائية أولية وثانوية. التفاعل الدوائي الأساسي هو تفاعل المواد النشطة بيولوجيا، بما في ذلك المواد الطبية، مع المستقبلات الخلوية (أو نحن نتحدث فقط عن المستقبلات). ونتيجة لهذا التفاعل يتطور تفاعل دوائي ثانوي على شكل تغيير في عملية التمثيل الغذائي ووظائف الأعضاء والخلايا. الآليات غير المستقبلة للعمل الدوائي نادرة. على سبيل المثال، لا توجد مستقبلات للتخدير الاستنشاقي، وبدائل البلازما، ومدرات البول الأسموزي.

ما هي المستقبلات الخلوية؟ المستقبلات الخلوية هي جزيئات حيوية ذات طبيعة بروتينية تم إنشاؤها بواسطة الطبيعة للروابط الداخلية - الهرمونات والناقلات العصبية وما إلى ذلك.

الروابط هي مواد يمكن أن ترتبط بمستقبل خلوي وتسبب تأثيرًا محددًا. يمكن أن تكون داخلية المنشأ، كما ذكر أعلاه (الهرمونات، الناقلات العصبية)، وكذلك خارجية، فهي كائنات غريبة (على سبيل المثال، الأدوية). تحتوي المستقبلات على مراكز نشطة - وهي مجموعات وظيفية من الأحماض الأمينية والفوسفاتيدات والسكريات وما إلى ذلك. تنشئ الأدوية روابط فيزيائية كيميائية مع المستقبلات - فان دير فال، الأيونية، الهيدروجين - وفقًا لمبدأ التكامل، أي أن المجموعات النشطة من الأدوية تتفاعل مع المجموعات المقابلة للمركز النشط للمستقبل. هذه الروابط في معظم الأدوية هشة وقابلة للعكس. ولكن هناك روابط تساهمية قوية بين الدواء والمستقبل. هذا الاتصال لا رجعة فيه. على سبيل المثال، المعادن الثقيلة، والأدوية المضادة للسرطان. هذه الأدوية شديدة السمية.

فيما يتعلق بالمستقبلات، فإن المواد الطبية لها: الألفة والنشاط الداخلي. الألفة (الألفة) هي القدرة على تكوين مركب بمستقبل. النشاط الجوهري هو القدرة على إثارة الاستجابة الخلوية.

اعتمادًا على شدة التقارب ووجود نشاط داخلي، تنقسم المواد الطبية إلى مجموعتين: منبهات ومضادات. الناهضات (من المنافس اليوناني) أو المقلدين (من اليونانية إلى التقليد) هي مواد ذات ألفة معتدلة ونشاط داخلي مرتفع. تنقسم الناهضات إلى: ناهضات كاملة، وهي تسبب أقصى استجابة؛ منبهات جزئية (جزئية). أنها تسبب استجابة أقل أهمية. المضادات أو الحاصرات هي مواد ذات ألفة عالية ولكنها تفتقر إلى النشاط الجوهري. أنها تتداخل مع تطور الاستجابة الخلوية. المواد التي تمنع المراكز النشطة للمستقبلات هي مضادات تنافسية. ترتبط المضادات، التي لها درجة عالية من الألفة، بالمستقبلات الخلوية لفترة أطول. يمكن لبعض المواد أن تظهر خصائص ناهضة ومضادة عندما يتم تحفيز بعض المستقبلات بينما يتم تثبيط البعض الآخر.

لا يمكن أن ترتبط الأدوية بالموقع النشط، بل بالمركز الخيفي للمستقبل. في هذه الحالة، يقومون بتعديل بنية الموقع النشط، وتغيير الاستجابة للأدوية أو الروابط الداخلية. على سبيل المثال، مستقبلات البنزوديازيبين هي مستقبلات تفارغية، عندما تتفاعل أدوية البنزوديازيبين مع مستقبلات البنزوديازيبين (التفارغية)، فإن تقارب مستقبلات GABA لحمض GABA يزداد.

يتم تصنيف المستقبلات الخلوية إلى 4 أنواع. 1- مستقبلات مقترنة مباشرة بإنزيمات غشاء الخلية. 2- مستقبلات القنوات الأيونية لغشاء الخلية، فهي تزيد من نفاذية الأغشية للصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم والكلور وتوفر استجابة خلوية فورية. 3- المستقبلات المتفاعلة مع بروتينات G (البروتينات الغشائية). عندما تكون هذه المستقبلات متحمسة، يتم تشكيل المواد النشطة بيولوجيا داخل الخلايا - رسل ثانوي (من "الوسيط" الإنجليزي، "Messenger")، على سبيل المثال، CAMP. 4- منظمات مستقبلات النسخ. توجد هذه المستقبلات داخل الخلية (النواة، السيتوبلازم، أي البروتينات النووية والعصارية الخلوية). تتفاعل هذه المستقبلات مع الهرمونات (الغدة الدرقية، الستيرويد)، والفيتامينات A وD. ونتيجة لهذا التفاعل، يتغير تركيب العديد من البروتينات النشطة وظيفيا.

الآليات النموذجية لعمل المواد الطبية. يمكن تقسيمها إلى مجموعتين: انتقائية للغاية (مستقبل)، وغير انتقائية (غير مرتبطة بالمستقبل). هناك 6 أنواع من آليات مستقبلات العمل الدوائي.

1. التأثير المحاكى هو استنساخ عمل المركب الداخلي (الطبيعي)، أي أن الدواء يتفاعل مع المستقبل ويسبب نفس تأثيرات المركب الداخلي. من أجل إظهار التأثير المحاكى، من الضروري أن يكون للمادة الطبية تشابه هيكلي كبير مع الليجند (قفل المفتاح). تسمى المواد التي تثير المستقبل بالمقلدات. على سبيل المثال، يقوم الكارباكولين المحاكي (الدواء) بإثارة المستقبل - "المستقبل الكوليني". الربيطة الداخلية لهذا المستقبل هي الأسيتيل كولين. تسمى الأدوية التي لها تأثير مقلد "الناهضات". تثير الناهضات المستقبل مباشرة أو تزيد من وظيفة المستقبل:

2. التأثير التحللي أو الحصار التنافسي للمركب الطبيعي. وفي هذه الحالة تكون المادة الدوائية مشابهة فقط للمركب الطبيعي. وهذا يكفي للارتباط بالمستقبل، لكنه ليس كافيًا لإثارة هذا المستقبل. بعد ذلك، بعد أن ارتبطت المادة الطبية جزئيًا بالمستقبل، لا يمكنها إثارة المستقبل ولا تسمح للرابط الطبيعي بالاتصال بالمستقبل. لا يوجد أي تأثير يجند، يحدث حصار المستقبل. تسمى المواد الطبية التي تحجب المستقبلات بـ "الحاصرات" أو "المحللات" (مزيلات الأدرينالين ومضادات الكولين).

مانع يجند المستقبلات

إذا زاد تركيز المركب الداخلي، فيمكنه إزاحة الدواء (عن طريق المنافسة) من ارتباطه بالمستقبل. تسمى الأدوية التي تتداخل مع عمل "الروابط الناهضة" بالمضادات. فهي تنافسية وغير تنافسية.

3. التفاعل التفارغي أو غير التنافسي. بالإضافة إلى المركز النشط، يحتوي المستقبل أيضًا على مركز تفارغي ينظم معدل التفاعلات الأنزيمية. الدواء، من خلال الارتباط بالمركز التفارغي، إما "يفتح" المركز النشط أو "يغلقه". في الحالة الأولى، يتم "تنشيط" المستقبل، وفي الحالة الثانية يتم "حظره".

4. تفعيل أو تثبيط الإنزيمات (داخل الخلايا أو خارج الخلية). في هذه الحالات، تعمل الإنزيمات كمستقبلات للأدوية. على سبيل المثال، الأدوية: الفينوباربيتال، زيكورين - تنشط الإنزيمات الميكروسومية. نيلاميد يثبط إنزيم MAO.

5. التغيرات في وظائف أنظمة النقل ونفاذية أغشية الخلايا والعضيات. على سبيل المثال، يقوم فيراباميل ونيفيديبين بسد قنوات الكالسيوم البطيئة. الأدوية المضادة لاضطراب النظم، والمخدرات الموضعية تغير نفاذية الأغشية للأيونات.

6. انتهاك البنية الوظيفية للجزيء. على سبيل المثال، مضادات الاختلاج، والأدوية المضادة للسرطان.

تشمل آليات عمل الأدوية النموذجية غير الانتقائية. 1. التفاعل الفيزيائي والكيميائي المباشر للمواد الطبية. على سبيل المثال، يعمل بيكربونات الصوديوم على تحييد حمض الهيدروكلوريك في المعدة مع زيادة الحموضة، بينما يمتص الفحم المنشط السموم. 2. علاقة الأدوية بمكونات الجسم ذات الوزن الجزيئي المنخفض (الأيونات والعناصر الدقيقة). على سبيل المثال، يربط Trilon B أيونات الكالسيوم في الجسم.

أنواع عمل المخدرات.

1. الفعل الامتصاصي (الارتشاف - الامتصاص) هو عمل الأدوية التي تتطور بعد امتصاصها في الدم. ويسمى هذا الإجراء أيضًا "الإجراء العام". على سبيل المثال، النتروجليسرين تحت اللسان. أشكال المخدرات عن طريق الحقن.

2. العمل المحلي هو عمل الأدوية في موقع تطبيقها (الجلد والأغشية المخاطية). على سبيل المثال، المراهم والمعاجين والمساحيق والشطف باستخدام الأدوية التي لها تأثيرات مضادة للالتهابات وقابضة وكي.

الفعل المنعكس هو عندما يعمل الدواء على النهايات العصبية، مما يؤدي إلى ظهور عدد من ردود الفعل من الأعضاء والأنظمة. يمكن أن تتطور كل من الإجراءات المنعكسة والمحلية والامتصاصية في وقت واحد. أمثلة على الفعل المنعكس. Validol (تحت اللسان) يوسع بشكل انعكاسي أوعية القلب، ونتيجة لذلك يختفي الألم في القلب. تحتوي لصقات الخردل على تأثير موضعي (احمرار الجلد) ومنعكس. يكون عمل لصقات الخردل على الجلد مصحوبًا بتأثير موضعي (احمرار الجلد) ومنعكس مرتبط بتهيج النهايات العصبية الحساسة بزيت الخردل الأساسي. في هذه الحالة، يتطور 2 ردود أفعال.

الأول هو أن المنعكس المحوري ينغلق عند مستوى الحبل الشوكي. في الوقت نفسه، تتوسع أوعية العضو المرتبطة طوبوغرافيًا بالمناطق الانعكاسية لزاخرين-جد، التي تم وضع جص الخردل عليها. يسمى هذا التوسع في أوعية العضو المريض بالتأثير الغذائي للصقات الخردل.

يغلق المنعكس الثاني على مستوى القشرة الدماغية. يشعر المريض بالألم والحرقان في موقع تطبيق لصقات الخردل، وتتشكل الأحاسيس في القشرة الدماغية. لذلك، يوجد في القشرة الدماغية بؤرتان للإثارة: إحداهما مرتبطة بجص الخردل، والثانية مرتبطة بعضو مريض. إذا سيطر تركيز الإثارة من مستقبلات الجلد، فسيتم تحقيق تأثير "تشتيت"، أي إزالة الألم من الأعضاء الداخلية (الذبحة الصدرية، والسعال مع التهاب الشعب الهوائية).

4. العمل المركزي هو عمل الأدوية على الجهاز العصبي المركزي. على سبيل المثال، الحبوب المنومة والمهدئات وأدوية التخدير.

5. العمل الانتقائي هو التأثير السائد للأدوية على أعضاء وأنظمة معينة أو على مستقبلات معينة. على سبيل المثال، جليكوسيدات القلب.

6. العمل غير الانتقائي (البروتوبلازمي) للمواد الطبية، عندما يعمل الدواء بشكل أحادي الاتجاه على معظم أعضاء وأنسجة الجسم. على سبيل المثال، يرجع التأثير المطهر لأملاح المعادن الثقيلة إلى حصار مجموعات SH من إنزيمات الثيول في أي أنسجة في الجسم. وهذا ما يفسر الآثار العلاجية والسامة للأدوية. الكينين، على سبيل المثال، له تأثير مثبت للأغشية في القلب، والعضلات الملساء، والجهاز العصبي المركزي، والجهاز العصبي المحيطي. ولذلك، فإن الكينين دواء متعدد الاستخدامات وله مجموعة متنوعة من الآثار الجانبية.

7. العمل المباشر – التأثير المباشر للدواء على عضو أو عملية معينة. على سبيل المثال، تعمل الجليكوسيدات القلبية مباشرة على القلب (تزيد من قوة انقباضات القلب).

8. العمل غير المباشر للمخدرات. ويقصد بالعمل غير المباشر التغيرات الثانوية في وظائف العضو نتيجة التأثير المباشر للدواء على عضو أو نظام آخر. على سبيل المثال، تعمل جليكوسيدات القلب، بسبب تأثيرها المباشر على القلب، على زيادة قوة انقباضات القلب، مما يؤدي إلى تحسن في ديناميكا الدم بشكل عام، بما في ذلك الكلى. ونتيجة لذلك، يزيد إدرار البول بشكل غير مباشر. وبالتالي فإن التأثير المدر للبول للجليكوسيدات القلبية هو تأثير غير مباشر.

9. التأثير الرئيسي للدواء هو الإجراء الذي يكمن وراء استخدامه العلاجي أو الوقائي: ديفينين - عمل مضاد للاختلاج، نوفوكائين - مسكن (عمل محلي)، فوروسيميد - مدر للبول.

10. التأثير الجانبي هو قدرة الدواء على التسبب، بالإضافة إلى التأثير الرئيسي، في أنواع أخرى من التأثيرات على الأعضاء والأنظمة غير المرغوب فيها وحتى الضارة. على سبيل المثال، يساعد الأتروبين في علاج التشنج المعوي - فهو "يخفف" التشنج، ولكنه في نفس الوقت يسبب جفاف الفم (وهذا أحد الآثار الجانبية).

أطباء الأسنان! مع الاستخدام المطول لمضاد الاختلاج ديفينين (مع الصرع) قد يحدث التهاب اللثة المفرط التنسج (التهاب الغشاء المخاطي للثة). ومع ذلك، يستخدم أطباء الأسنان هذا التأثير الجانبي للديفينين أحيانًا لتسريع عملية تجديد الغشاء المخاطي للفم.

11. التأثير السام هو تحول حاد في وظائف الأعضاء والأنظمة التي تتجاوز الحدود الفسيولوجية عند وصف جرعات كبيرة جدًا من الأدوية أو نتيجة لزيادة حساسية المريض لهذا الدواء. يمكن أن يظهر التأثير السام للأدوية بطرق مختلفة 6 عن طريق رد الفعل التحسسي، واكتئاب نشاط القلب والأوعية الدموية، واكتئاب الجهاز التنفسي، واكتئاب تكون الدم، وما إلى ذلك.

من الممكن تحديد التأثير العكسي للأدوية، والتأثير الذي لا رجعة فيه للأدوية. مثال على التأثير العكسي هو البروسيرين، الذي يثبط بشكل عكسي إنزيم الكولينستراز (العلاقة مع هذا الإنزيم هشة وقصيرة الأجل). مثال على الإجراء الذي لا رجعة فيه هو تأثير عوامل الكي (تخثر البروتين).ردود الفعل الناجمة عن الاستخدام المطول وسحب الأدوية: التراكم، والتوعية، والإدمان، وتسرع التأق، ومتلازمة "الارتداد"، ومتلازمة "الانسحاب"، والاعتماد على المخدرات.

1. التراكم هو تراكم الدواء أو آثاره في الجسم. التراكم هو من نوعين. أولا - هذا مادة(جسدي) عندما يتراكم الدواء نفسه في الجسم. الأسباب: التعطيل البطيء للدواء، والارتباط المستمر ببروتينات الدم، وأمراض الكبد والكلى، وإعادة الامتصاص المتكرر، وما إلى ذلك. ولمنع تراكم المواد من الضروري: تقليل جرعة المادة، زيادة الفترات الفاصلة بين الجرعات! ثانيا هذا التراكم الوظيفيعندما يتراكم تأثير الدواء. يمكن ملاحظة هذا التراكم عند تناول الكحول. يتأكسد الكحول الإيثيلي نفسه بسرعة في الجسم ولا يتراكم. ولكن مع الاستخدام المتكرر، يتم تعزيز تأثيره (يتراكم) ويتجلى في شكل ذهان ("ارتعاشات الهذيان").

2. التحسس هو زيادة في مفعول الأدوية عند تعاطيها بشكل متكرر، حتى بجرعات صغيرة. هذا رد فعل مناعي ذو طبيعة مناعية ويمكن أن يحدث لأي دواء (صدمة الحساسية).

3. التعود (التسامح) هو انخفاض في التأثير مع تكرار تناول الدواء بنفس الجرعة. على سبيل المثال، مع الاستخدام المستمر للحبوب المنومة أو قطرات من نزلات البرد، فإنها تتوقف عن التصرف، أي أن الإدمان يحدث. مع الاستخدام المستمر للمورفين، يحدث الإدمان أيضًا، مما يجبر "المورفينيين" على زيادة جرعة المورفين إلى 10-14 جرامًا يوميًا.

أسباب الإدمان. انخفاض حساسية المستقبلات لبعض الأدوية. على سبيل المثال، يتم تقليل الحساسية لبعض الأدوية المضادة للسرطان، مما يجبر على تغيير الدواء. انخفاض استثارة النهايات العصبية الحساسة (الملينات). تسريع تعطيل الدواء بسبب تحريض إنزيمات الكبد الميكروسومية (الفينوباربيتال). تمكين آليات التعويض التي تقلل من التحول الناجم عن المخدرات. فمثلاً نعطي دواءً يخفض ضغط الدم، فيحدث احتباس السوائل في الجسم ويرتفع ضغط الدم تعويضاً. التثبيط الذاتي، أي أنه بسبب وجود فائض من مادة الدواء، ترتبط عدة جزيئات من مادة الدواء بالمستقبل. يأتي "الحمل الزائد" للمستقبل. ونتيجة لذلك، يتم تقليل تأثير الدواء.

من الممكن القضاء على تأثير "الإدمان": إذا أخذت فترات راحة في العلاج، فإن الأدوية البديلة تتحد مع أدوية أخرى.

4. تسرع التسرع هو شكل حاد من أشكال الإدمان يتطور بعد تناول الدواء بشكل متكرر خلال بضع دقائق إلى يوم واحد. على سبيل المثال، نحقن الإيفيدرين ونلاحظ ارتفاعًا ملحوظًا في ضغط الدم، ومع تكرار تناوله بعد دقائق قليلة يكون التأثير ضعيفًا، وبعد دقائق قليلة يكون التأثير أضعف. يحدث التسرع السريع للإيفيدرين والأدرينالين والنورإبينفرين. يتم تفسير Tachyphylaxis بحقيقة أنه مع الإدارة المتكررة، لا يمكن للدواء ربط المستقبل بالكامل، لأنه لا يزال مشغولا بالجزء الأول من الدواء.

5. تحدث متلازمة (ظاهرة) الارتداد بعد التوقف المفاجئ عن تناول الدواء. في الوقت نفسه، يحدث التعويض الفائق للعملية مع تفاقم حاد للمرض مقارنة بفترة ما قبل العلاج. تثبيط العمليات التنظيمية. على سبيل المثال، بعد التوقف المفاجئ للكلونيدين لدى مريض يعاني من ارتفاع ضغط الدم، قد تحدث أزمة ارتفاع ضغط الدم (ارتفاع حاد في ضغط الدم). لقد حدث انفجار في الاستجابات التنظيمية. لتجنب ظاهرة "الارتداد" من الضروري تقليل جرعة الدواء تدريجيا (لا تلغي فجأة).

6. تحدث متلازمة (ظاهرة) "الانسحاب" بعد التوقف المفاجئ عن تناول الدواء. وعلى النقيض من متلازمة "الارتداد"، في هذه الحالة، يحدث قمع الوظيفة الفسيولوجية. على سبيل المثال، عندما توصف المستحضرات الهرمونية للمريض بالجلوكوكورتيكويدات، يتم قمع إنتاج الهرمونات الخاصة به (بموجب مبدأ التغذية الراجعة). يبدو أن الغدد الكظرية تضمر. ويصاحب الانسحاب المفاجئ للدواء نقص هرموني حاد.

7. يتطور "الاعتماد" على المخدرات مع الاستخدام المتكرر للعقاقير العقلية. يمكن أن يكون إدمان المخدرات عقليًا وجسديًا. ووفقا لخبراء منظمة الصحة العالمية، فإن الاعتماد العقلي هو حالة يسبب فيها الدواء شعورا بالرضا والارتقاء العقلي. تتطلب هذه الحالة تناول الدواء بشكل دوري ومستمر من أجل الاستمتاع بالمتعة وتجنب الانزعاج. وبعبارة أخرى، الإدمان النفسي هو "إدمان" أو رغبة مرضية. يرجع الاعتماد العقلي إلى قدرة الأدوية على زيادة إطلاق الدوبامين في الجسم المخطط، وتحت المهاد، والجهاز الحوفي، والقشرة الدماغية. مع تطور الإدمان، يغير الدواء عملية التمثيل الغذائي لخلايا الدماغ ويصبح منظمًا ضروريًا لوظيفة العديد من الخلايا العصبية. الحرمان المفاجئ من المنشط يسبب متلازمة "الانسحاب" (متلازمة الانسحاب 2، "الحرمان"). تتجلى هذه المتلازمة في عدد من الاضطرابات الجسدية ويحدث "الاعتماد الجسدي". يمكن أن تكون الاضطرابات الجسدية خطيرة للغاية: اضطرابات القلب والأوعية الدموية، والإثارة، والأرق، والتشنجات أو الاكتئاب، والاكتئاب، ومحاولات الانتحار. لمقاطعة متلازمة الانسحاب، يجب على الشخص أن يحقن الدواء ويكون مستعدًا لبذل أي جهد للحصول عليه. المواد التي تسبب الإدمان على المخدرات: الكحول والمواد المماثلة، الباربيتورات، مستحضرات الأفيون، الكوكايين، الفينامين، المواد من نوع القنب (الحشيش، الماريجوانا)، المهلوسات (ZSD، المسكالين)، المذيبات الأثيرية (التولوين، الأسيتون، CCL 4).

العوامل المؤثرة على الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية للأدوية. التركيب الكيميائي والخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد الطبية. قيمة الأيزومرية الفراغية، محبة الدهون، القطبية، درجة التفكك.