Anomalie autosomiche. Malattie cromosomiche causate da anomalie degli autosomi

Tra i feti morti perinatalmente, la frequenza delle anomalie cromosomiche è del 6%.

Le forme più gravi di squilibrio cromosomico si riscontrano negli aborti precoci. Si tratta di poliploidie (25%), trisomie complete per autosomi (50%). Le trisomie per alcuni autosomi (1; 5; 6; 11; 19) sono estremamente rare anche negli embrioni e nei feti eliminati, il che indica il grande significato morfogenetico dei geni in questi autosomi. Queste anomalie interrompono lo sviluppo nel periodo preimpianto o interrompono la gametogenesi.

L'elevato significato morfogenetico degli autosomi è ancora più pronunciato nella monosomia autosomica completa. Questi ultimi si ritrovano raramente anche nel materiale degli aborti spontanei precoci a causa dell'effetto letale di un tale squilibrio.

Malformazioni congenite

Se un'anomalia cromosomica non ha un effetto letale nelle prime fasi dello sviluppo, le sue conseguenze si manifestano sotto forma di malformazioni congenite. Quasi tutte le anomalie cromosomiche (eccetto quelle bilanciate) portano a malformazioni congenite

sviluppo, le cui combinazioni sono note come forme nosologiche di malattie e sindromi cromosomiche (sindrome di Down, sindrome di Wolf-Hirshhorn, grido di gatto, ecc.).

Gli effetti causati dai disomogenei uniparentali possono essere trovati più dettagliatamente sul CD nell'articolo di S.A. Nazarenko "Malattie ereditarie determinate da disomi uniparentali e loro diagnostica molecolare".

Effetti delle anomalie cromosomiche nelle cellule somatiche

Il ruolo delle mutazioni cromosomiche e genomiche non si limita alla loro influenza sullo sviluppo di processi patologici nei primi periodi dell'ontogenesi (mancato concepimento, aborto spontaneo, natimortalità, malattia cromosomica). I loro effetti possono essere rintracciati per tutta la vita.

Le anomalie cromosomiche che si verificano nelle cellule somatiche nel periodo postnatale possono causare varie conseguenze: rimanere neutrali per la cellula, causare la morte cellulare, attivare la divisione cellulare, cambiare funzione. Le anomalie cromosomiche si verificano costantemente nelle cellule somatiche con una bassa frequenza (circa il 2%). Normalmente, tali cellule vengono eliminate dal sistema immunitario se si manifestano come estranee. Tuttavia, in alcuni casi (attivazione di oncogeni durante traslocazioni, delezioni), le anomalie cromosomiche causano una crescita maligna. Ad esempio, una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 causa la leucemia mieloide. L'irradiazione e gli agenti mutageni chimici inducono aberrazioni cromosomiche. Tali cellule muoiono e, insieme all'azione di altri fattori, contribuiscono allo sviluppo della malattia da radiazioni e dell'aplasia del midollo osseo. Esistono prove sperimentali dell'accumulo di cellule con aberrazioni cromosomiche durante l'invecchiamento.

Sindrome di Down. Questa anomalia è la forma più comune di patologia cromosomica umana e si manifesta con la trisomia sulla 21a coppia di cromosomi. La malattia si manifesta con una frequenza di 1 su 700-800 neonati. La trisomia semplice rappresenta circa il 95% del totale dei pazienti con sindrome di Down, il 4% è dovuta alla variante traslocativa e l'1% al mosaicismo.

La sindrome di Down si basa sulla mancata disgiunzione della 21a coppia di cromosomi, sia nell'uovo durante la meiosi che nelle prime fasi della scissione dello zigote. Il cariotipo di un paziente con trisomia contiene 47 cromosomi, mentre il 21° cromosoma è in più. Nella variante di traslocazione, il cariotipo contiene 46 cromosomi e il 21o cromosoma in più viene spesso traslocato sul cromosoma del gruppo D o G. A volte tale traslocazione in uno stato equilibrato si trova in uno dei genitori (più spesso nella madre ). Per una famiglia del genere, esiste un aumento del rischio di rinascita di un bambino con la malattia di Down, poiché nella meiosi di tali genitori, insieme ai gameti normali, appariranno gameti con un cariotipo sbilanciato.

Di norma, il quadro clinico delle varianti trisomiche e di traslocazione è indistinguibile. Nella variante a mosaico (normatrisomia), la gravità dei sintomi clinici della malattia di Down dipende dal rapporto tra cloni normali e patologici: minore è la percentuale di cellule normali con 46 cromosomi, più pronunciato è il quadro clinico.

Riso. 11 Aspetto dei pazienti con sindrome da trisomia 21

Ragazzi e ragazze con la malattia di Down nascono con la stessa frequenza. Il peso e la lunghezza alla nascita sono solitamente quelli di un bambino a termine. Testa più piccola con occipite inclinato. Il viso è piatto, con una fessura mongoloide obliqua degli occhi, un ampio ponte del naso, un naso piccolo e una lingua grande, che spesso non si adatta alla bocca (Fig. 11). I pazienti hanno la bocca semiaperta, spesso crepe sulle labbra e possono esserci anomalie dei denti e dei padiglioni auricolari. Le articolazioni hanno una grande mobilità, le dita sono corte, sul palmo si trova un solco profondo ("solco della scimmia"). I muscoli sono ipotonici, l'addome è ingrossato, spesso sono presenti difetti cardiaci congeniti, il torace è deformato. Lo sviluppo mentale dei pazienti è in ritardo, è possibile lo sviluppo di una grave idiozia. La sindrome di Down è accompagnata da disturbi delle ghiandole endocrine e disturbi metabolici.

L’aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Down è limitata. Tuttavia, con la normalizzazione delle funzioni endocrine e la correzione delle malformazioni, l’aspettativa di vita può essere allungata.

Sindrome di Patau. Questa sindrome è stata descritta da K. Patau et al. (1960) come sindrome di malformazioni congenite multiple, accompagnata da trisomia sul 13° cromosoma (Fig. 12). Alla nascita, questi bambini hanno un peso corporeo basso, anche se nascono a termine, le donne incinte con loro soffrono di polidramnios. L'aspetto del paziente è caratteristico: la circonferenza del cranio è ridotta, la fronte bassa, le rime palpebrali strette, la radice del naso infossata, la tipica labio-palatoschisi. Caratterizzato da microftalmia, annebbiamento della cornea. Tra le anomalie dell'apparato muscolo-scheletrico, la polidattilia e la posizione dei flessori delle mani sono le più costanti. L'intelletto è compromesso, il 95% di questi pazienti muore prima dell'età di un anno, ciò è facilitato da difetti cardiaci congeniti (difetti del setto interatriale e interventricolare), organi digestivi e malattia del rene policistico. Nella sindrome di Patau, i genitali sono sempre colpiti: i ragazzi di solito hanno criptorchidismo e le ragazze hanno una duplicazione dell'utero. e la vagina.

Riso. 12 Aspetto di un paziente con sindrome della trisomia 13: a- anomalie facciali, b- polisindattilia bilaterale dei piedi

Sindrome del "grido del gatto". Questa sindrome è associata alla delezione del braccio corto del 5° cromosoma (descritta nel 1963). Il pianto dei neonati è simile al pianto di un gatto, a cui sono associate anomalie nello sviluppo della laringe e delle corde vocali. I bambini crescono male, restano indietro nello sviluppo mentale. L'aspetto dei pazienti presenta caratteristiche: microcefalia, viso rotondo con ipertelorismo, micrognazia, epicanto, orecchie irregolari e basse, collo corto. Le malformazioni congenite degli organi interni sono relativamente rare e il cuore è il più spesso malformato. La maggior parte dei bambini muore in tenera età, ma sono stati descritti pazienti più anziani, in particolare una donna di 55 anni.

Pertanto, il quadro clinico descritto delle malattie con vari disturbi cromosomici è accompagnato principalmente da ritardo mentale e molte malformazioni. La diagnosi presuntiva è possibile sulla base del quadro clinico e la diagnosi definitiva viene stabilita solo dopo lo studio del corredo cromosomico. Tutti questi pazienti devono consultare un genetista.

Sindrome di Down. Questa anomalia è la forma più comune di patologia cromosomica umana e si manifesta con la trisomia sulla 21a coppia di cromosomi. La malattia si manifesta con una frequenza di 1 su 700-800 neonati. La trisomia semplice rappresenta circa il 95% del totale dei pazienti con sindrome di Down, il 4% è dovuta alla variante traslocativa e l'1% al mosaicismo.

La sindrome di Down si basa sulla mancata disgiunzione della 21a coppia di cromosomi, sia nell'uovo durante la meiosi che nelle prime fasi della scissione dello zigote. Il cariotipo di un paziente con trisomia contiene 47 cromosomi, mentre il 21° cromosoma è in più. Nella variante di traslocazione, il cariotipo contiene 46 cromosomi e il 21o cromosoma in più viene spesso traslocato sul cromosoma del gruppo D o G. A volte tale traslocazione in uno stato equilibrato si trova in uno dei genitori (più spesso nella madre ). Per una famiglia del genere, esiste un aumento del rischio di rinascita di un bambino con la malattia di Down, poiché nella meiosi di tali genitori, insieme ai gameti normali, appariranno gameti con un cariotipo sbilanciato.

Di norma, il quadro clinico delle varianti trisomiche e di traslocazione è indistinguibile. Nella variante a mosaico (normatrisomia), la gravità dei sintomi clinici della malattia di Down dipende dal rapporto tra cloni normali e patologici: minore è la percentuale di cellule normali con 46 cromosomi, più pronunciato è il quadro clinico.

Riso. 11 Aspetto dei pazienti con sindrome da trisomia 21

Ragazzi e ragazze con la malattia di Down nascono con la stessa frequenza. Il peso e la lunghezza alla nascita sono solitamente quelli di un bambino a termine. Testa più piccola con occipite inclinato. Il viso è piatto, con una fessura mongoloide obliqua degli occhi, un ampio ponte del naso, un naso piccolo e una lingua grande, che spesso non si adatta alla bocca (Fig. 11). I pazienti hanno la bocca semiaperta, spesso crepe sulle labbra e possono esserci anomalie dei denti e dei padiglioni auricolari. Le articolazioni hanno una grande mobilità, le dita sono corte, sul palmo si trova un solco profondo ("solco della scimmia"). I muscoli sono ipotonici, l'addome è ingrossato, spesso sono presenti difetti cardiaci congeniti, il torace è deformato. Lo sviluppo mentale dei pazienti è in ritardo, è possibile lo sviluppo di una grave idiozia. La sindrome di Down è accompagnata da disturbi delle ghiandole endocrine e disturbi metabolici.

L’aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Down è limitata. Tuttavia, con la normalizzazione delle funzioni endocrine e la correzione delle malformazioni, l’aspettativa di vita può essere allungata.

Sindrome di Patau. Questa sindrome è stata descritta da K. Patau et al. (1960) come sindrome di malformazioni congenite multiple, accompagnata da trisomia sul 13° cromosoma (Fig. 12). Alla nascita, questi bambini hanno un peso corporeo basso, anche se nascono a termine, le donne incinte con loro soffrono di polidramnios. L'aspetto del paziente è caratteristico: la circonferenza del cranio è ridotta, la fronte bassa, le rime palpebrali strette, la radice del naso infossata, la tipica labio-palatoschisi. Caratterizzato da microftalmia, annebbiamento della cornea. Tra le anomalie dell'apparato muscolo-scheletrico, la polidattilia e la posizione dei flessori delle mani sono le più costanti. L'intelletto è compromesso, il 95% di questi pazienti muore prima dell'età di un anno, ciò è facilitato da difetti cardiaci congeniti (difetti del setto interatriale e interventricolare), organi digestivi e malattia del rene policistico. Nella sindrome di Patau, i genitali sono sempre colpiti: i ragazzi di solito hanno criptorchidismo e le ragazze hanno una duplicazione dell'utero. e la vagina.

Riso. 12 Aspetto di un paziente con sindrome della trisomia 13: a- anomalie facciali, b- polisindattilia bilaterale dei piedi

Sindrome del "grido del gatto". Questa sindrome è associata alla delezione del braccio corto del 5° cromosoma (descritta nel 1963). Il pianto dei neonati è simile al pianto di un gatto, a cui sono associate anomalie nello sviluppo della laringe e delle corde vocali. I bambini crescono male, restano indietro nello sviluppo mentale. L'aspetto dei pazienti presenta caratteristiche: microcefalia, viso rotondo con ipertelorismo, micrognazia, epicanto, orecchie irregolari e basse, collo corto. Le malformazioni congenite degli organi interni sono relativamente rare e il cuore è il più spesso malformato. La maggior parte dei bambini muore in tenera età, ma sono stati descritti pazienti più anziani, in particolare una donna di 55 anni.

Pertanto, il quadro clinico descritto delle malattie con vari disturbi cromosomici è accompagnato principalmente da ritardo mentale e molte malformazioni. La diagnosi presuntiva è possibile sulla base del quadro clinico e la diagnosi definitiva viene stabilita solo dopo lo studio del corredo cromosomico. Tutti questi pazienti devono consultare un genetista.

Malattie genetiche

Malattie genetiche sono più comuni di quelli cromosomici. La diagnosi di queste malattie inizia solitamente con l'analisi dei dati clinici e biochimici, dell'albero genealogico del probando e del tipo di eredità. Le malattie monogeniche possono avere modelli di ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva e legata all'X.

Con un tipo di ereditarietà autosomica dominante, un tratto patologico si verifica in ogni generazione dell'albero genealogico e la distribuzione tra persone malate e sane è spesso 50:50, ma la probabilità può essere del 100,75%. Tuttavia, la penetranza delle manifestazioni patologiche è quasi sempre inferiore al 100%. Le manifestazioni cliniche delle malattie e la loro gravità possono essere diverse non solo tra le famiglie, ma anche all'interno della stessa famiglia. Inoltre, i segni clinici potrebbero non comparire immediatamente dopo la nascita, ma molti anni dopo.

Con un tipo di eredità autosomica recessiva, indicazioni di un matrimonio correlato (cugino e sorella), dati provenienti da studi biochimici sui difetti metabolici (identificazione delle enzimopatie) contribuiscono alla corretta analisi. Il gruppo scientifico dell’OMS ha sviluppato e raccomandato per l’uso pratico la seguente classificazione delle malattie metaboliche ereditarie:

1) disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi (fenilchetonuria, ecc.);

2) disturbi ereditari del metabolismo dei carboidrati (glicogenopatia, galattosemia, ecc.);

3) disturbi ereditari del metabolismo lipidico (malattia di Niemann-Pick, malattia di Gaucher, ecc.);

4) disturbi ereditari del metabolismo degli steroidi (sindrome adrenogenitale, ecc.);

5) disturbi ereditari del metabolismo delle purine e delle pirimidine (sindrome di Lesch-Nyhan, ecc.);

6) disturbi ereditari del metabolismo del tessuto connettivo (mucopolisaccaridosi, sindrome di Marfan, ecc.);

7) disturbi ereditari dell'ema e della porfirina (emoglobinopatie, ecc.);

8) disturbi metabolici ereditari negli eritrociti (anemia di Minkowski-Choffard, ecc.);

9) anomalie ereditarie del metabolismo dei metalli (malattia di Konovalov-Wilson, ecc.);

10) disturbi ereditari del metabolismo della bilirubina (sindrome di Crigler-Najjar, ecc.);

11) malassorbimento ereditario del tratto digerente (fibrosi cistica, celiachia, intolleranza al lattosio, ecc.).

Consideriamo la fermentopatia più comune derivante da mutazioni genetiche.

MALATTIE ASSOCIATE AI DISTURBI DEL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI

Fenilchetonuria (PKU, oligofrenia fenilpiruvica, malattia di Felling). Questa malattia è causata da un difetto biochimico nella conversione dell'aminoacido fenilalanina. Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva. I pazienti sono omozigoti per il gene della fenilchetonuria e i genitori sono eterozigoti. Il difetto biochimico consiste nel blocco enzimatico (enzimatico) della normale conversione della fenilalanina nell'amminoacido tirosina a causa della carenza dell'enzima fenilalanina idrossilasi. La quantità di fenilalanina nel corpo si accumula e la sua concentrazione nel sangue aumenta di 10-100 volte. Inoltre, si trasforma in acido fenilpiruvico, che è un veleno neurotropico.

L'accumulo di fenilalanina nell'organismo è graduale e il quadro clinico si sviluppa lentamente. Nella prima metà della vita, il bambino ha rigurgito, possono svilupparsi dermatiti e convulsioni convulsive. La sindrome convulsiva si sviluppa in base al tipo di piccola epilessia. Successivamente, lo sviluppo somatico del bambino soffre poco, ma lo sviluppo mentale e le capacità motorie sono sempre più in ritardo o degradanti. Solo lo 0,5% dei pazienti conserva un'intelligenza normale. Il personaggio rivela impulsività, forte eccitabilità, tendenza all'aggressività.

Quasi tutti i bambini sono biondi con gli occhi azzurri. Con l'urina e il sudore vengono escreti i prodotti metabolici della fenilalanina (acido fenilacetico) e dal bambino emana un odore sgradevole (“topo”, “lupo”, “muffa”). La frequenza di questa malattia è di 1 su 5600 neonati.

L'esclusione della fenilalanina dalla dieta fin dai primi mesi di vita contribuisce al normale sviluppo del bambino. Attualmente tutti i neonati vengono esaminati per il livello di fenilalanina nel sangue: per questo, alcune gocce di sangue su carta da filtro vengono inviate al laboratorio, dove il contenuto di questo amminoacido viene determinato mediante metodo cromatografico.

Meno comunemente usato è il test di abbattimento: 10 gocce di una soluzione al 10% di tricloruro di ferro vengono aggiunte a 2-5 ml di urina fresca del bambino. La comparsa di un colore blu-verde indica la presenza della malattia e il bambino dovrebbe essere esaminato con metodi quantitativi per stabilire una diagnosi definitiva.

MALATTIE ASSOCIATE AL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI

Una delle parti principali del cibo umano sono i carboidrati che svolgono funzioni energetiche e strutturali e sono componenti di alcune sostanze biologicamente attive (enzimi, ormoni, corpi immunitari), mucopolisaccaridi. Il principale alimento a base di carboidrati per i neonati è il lattosio e successivamente l'amido.

Un rappresentante in violazione del metabolismo interstiziale dei carboidrati è la malattia del glicogeno.

Una caratteristica di questa malattia è la violazione del collegamento enzimatico in una complessa catena di processi associati alla sintesi e alla decomposizione del glicogeno (amido animale). Normalmente, il glicogeno formato dal glucosio durante il digiuno deve nuovamente trasformarsi in glucosio, e solo in questa forma il corpo umano può utilizzare i carboidrati per altri scopi. Esistono diversi tipi di glicogenosi.

Primo tipo glicogenosi - malattia epatorenale o G&R. In questa malattia, il glicogeno accumulato nel fegato e nei reni non può essere riconvertito in glucosio e nel corpo si sviluppa ipoglicemia, poiché nel fegato manca l'enzima glucosio-6-fosfatasi, che svolge un ruolo importante nella regolazione dei livelli di glucosio nel sangue. La malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva.

In diversi periodi di età, il quadro clinico della malattia di Gierke non è lo stesso.

Durante il periodo neonatale i sintomi principali sono convulsioni ipoglicemiche ed epatomegalia. Il ritardo della crescita inizia ad essere osservato dal 1o anno di vita. L'aspetto dei pazienti è caratteristico: una testa grande, una palpebra a "bambola", un collo corto, un addome sporgente (Fig. 13). I livelli di glucosio nel sangue sono quasi sempre inferiori al normale e i livelli di lipidi e acido lattico sono elevati. Sulla base dell'ipoglicemia si notano svenimenti o convulsioni. Lo sviluppo mentale quasi non cambia, lo sviluppo sessuale è ritardato. Il livello di acido urico nel sangue aumenta e dopo la pubertà si osservano spesso segni di gotta.

Quando caricato con glucosio, si nota una curva glicemica normale o diabetica, quando il livello di zucchero nel sangue non raggiunge il livello iniziale entro 90-120 minuti e si verifica un aumento elevato. Con l'introduzione dell'adrenalina, il livello di glucosio nel sangue aumenta leggermente. La diagnosi è confermata dopo lo studio del materiale bioptico del fegato.

Riso. 13 L'aspetto di una persona affetta da glicogenosi del primo tipo (testa grande, collo corto, "faccia da bambola", pancia sporgente)

Nel piano di trattamento, la terapia dietetica è di grande importanza. La frequenza dei pasti dovrebbe essere aumentata per prevenire una grave ipoglicemia. Allo stesso scopo, aumentare la quantità di carboidrati nella dieta. Il grasso è limitato, le proteine ​​\u200b\u200bsono prescritte secondo la norma di età. Il trattamento con glucagone migliora leggermente la prognosi della malattia.

Secondo tipo la glicogenosi, o malattia di Pompe, è la più sfavorevole. Si chiama generalizzato, poiché l'accumulo di glicogeno avviene non solo nel fegato, ma anche nei muscoli scheletrici, nel miocardio, nei polmoni, nella milza, nelle ghiandole surrenali, nelle pareti vascolari e nei neuroni.

Nei neonati, la dimensione del cuore è normale. Dopo 1-2 mesi, il bambino sviluppa debolezza muscolare, le capacità motorie già esistenti vengono perse. Quando si nutre e si piange, si nota la cianosi. In questo momento vengono rilevate cardiomegalia e macroglossia. I riflessi tendinei scompaiono, ma la densità muscolare rimane normale. Il segreto accumulato nelle vie respiratorie porta ad un decorso prolungato di polmonite e quindi alla morte del paziente.

La diagnosi della malattia è possibile anche prima della nascita del bambino. Per fare ciò, determinare l'attività di enzimi specifici nel liquido amniotico e nelle sue cellule (determinazione dell'a-1,4-glucosidasi acida).

Terzo, quarto, quinto, sesto e altri tipi di glicogenosi assomigliano al quadro clinico del primo tipo e senza studi biochimici la diagnosi differenziale è difficile.

Galattosemia. Questa malattia è caratterizzata dall'accumulo di galattosio nel sangue e si manifesta con un ritardo nello sviluppo fisico e mentale, gravi danni al fegato, al sistema nervoso, agli occhi e ad altri organi. La galattosemia è ereditata con modalità autosomica recessiva, con un'incidenza di 1 su 16.000.

Il galattosio è parte integrante dello zucchero del latte, il lattosio, la cui idrolisi nel tratto digestivo produce glucosio e galattosio. Il galattosio inibisce l'assorbimento del glucosio e crea così un ambiente carboidrato nell'intestino. È essenziale per la mielinizzazione delle fibre nervose. Tuttavia, quantità eccessive non sono adatte all'organismo e quindi viene convertito in glucosio mediante l'enzima galattosio-1-fosfato-uridil transferasi. Con una bassa attività di questo enzima, si accumula galattosio-1-fosfato, che ha un effetto tossico sulle funzioni del fegato, del cervello e del cristallino dell'occhio.

L'esordio della malattia può manifestarsi fin dai primi giorni di vita con disturbi digestivi, intossicazione (diarrea, vomito, disidratazione) e sviluppo di malnutrizione. Il fegato si ingrandisce, è denso alla palpazione, appare l'ittero, aumentano i segni di insufficienza epatica. Si riscontra un opacizzazione del cristallino dell'occhio (cataratta). Nei casi più gravi e senza trattamento, i bambini muoiono nel primo anno di vita e all'autopsia viene riscontrata la cirrosi epatica. I sopravvissuti hanno un forte ritardo nello sviluppo psicomotorio, epatomegalia, cataratta. Il metodo più accurato per diagnosticare la galattosemia è lo studio degli enzimi galattosio-1-fosfato e galattosio-1-fosfato uridil transferasi negli eritrociti, galattosio nel sangue e nelle urine, dove i suoi livelli sono aumentati.

L'esclusione dal cibo del latte (una fonte di galattosio) consente al bambino malato di svilupparsi normalmente.

MALATTIE EREDITARIE ASSOCIATE A DISTURBI DEL METABOLISMO DEI LIPIDI

Il gruppo dei lipidi comprende trigliceridi, colesterolo (colesterolo), esteri del colesterolo, fosfolipidi, sfingolipidi, acidi grassi liberi o non esterificati (NEFA), ecc.

La violazione del metabolismo lipidico può verificarsi a livello di scissione, assorbimento, trasporto e durante il metabolismo interstiziale. Gli studi hanno dimostrato che si possono distinguere due tipi principali di disturbi ereditari del metabolismo lipidico:

1) lipidosi o sfingolipidosi - malattie che portano all'accumulo di sfingolipidi nelle cellule di diversi tessuti (lipidosi intracellulari)

2) malattie con violazione delle lipoproteine ​​contenute nel sangue.

Tra le malattie ereditarie che portano all'accumulo di lipidi all'interno delle cellule, le più studiate sono la malattia di Niemann-Pick, la malattia di Gaucher e l'idiozia amavrotica.

Malattia di Niemann-Pick. Questa malattia è associata all'accumulo di sfingomielina nel cervello, nel fegato e nel sistema reticoloendoteliale. L'essenza dei disturbi del metabolismo della sfingomielina è la perdita dell'attività enzimatica della sfingomielinasi. Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva. In termini patogenetici, la malattia è associata all'inclusione di acidi grassi nella composizione della sfingomielina, che non è caratteristica della normale sfingomielia. La sfingomielina atipica si accumula nelle cellule. La malattia si sviluppa nella prima infanzia con rifiuto di mangiare, vomito, ingrossamento dell'addome, del fegato, della milza (Fig. 14). In tali pazienti la debolezza muscolare, le convulsioni, l'udito e la vista sono ridotti. Nel 20-30% dei bambini si nota una macchia color ciliegia sul fondo oculare. Negli esami del sangue - anemia, trombocitopenia, linfociti vacuolati, aumento del colesterolo, lecitina, sfingomielina.La prognosi della malattia è sfavorevole. I bambini muoiono in tenera età.

Riso. 14 Aspetto di un bambino affetto dalla malattia di Niemann-Pick.

Malattia di Gaucher. Con questa malattia, i cerebrosidi si accumulano nelle cellule del sistema nervoso, reticoloendoteliale. La base della malattia di Gaucher è la perdita di attività dell'enzima glucocerebrosidasi, che porta all'accumulo di glucocerebroside nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. Distinguere le forme infantili e giovanili. Nella punta del midollo osseo, la milza trova grandi cellule di Gaucher. L'accumulo di cerebrosidi nelle cellule del sistema nervoso porta alla loro distruzione.

Il tipo infantile si manifesta nei primi mesi di vita con un ritardo nello sviluppo mentale e fisico, un aumento dell'addome, del fegato e della milza, lo sviluppo di insufficienza respiratoria (infiltrazione dei polmoni con cellule di Gaucher), ipertensione muscolare, convulsioni osservato e il bambino muore nel primo anno di vita.

La forma giovanile colpisce bambini di varie età e la malattia è cronica. Il quadro clinico comprende anemia, splenomegalia, pigmentazione cutanea (macchie marroni), osteoporosi, fratture e deformità ossee. Lo sviluppo di stati di immunodeficienza porta alla morte.

Idiozia amavrotica(Malattia di Tay-Sachs). Questa malattia è associata ad un forte aumento delle cellule del cervello, così come del fegato e della milza dei gangliosidi a causa di una carenza di esosaminidasi A nel corpo.

Alla nascita e nei primi 3-4 mesi di vita i bambini non differiscono dai coetanei sani. La malattia si sviluppa lentamente, il bambino diventa meno attivo, perde le capacità acquisite. I disturbi visivi e uditivi compaiono precocemente. I cambiamenti mentali progrediscono fino all’idiozia. Si sviluppa ipotensione muscolare, si verifica la paralisi degli arti. Spesso ci sono convulsioni toniche.

La diagnosi si basa sulla determinazione dell'attività dell'esosaminidasi, cambiamenti tipici nel fondo dell'occhio (atrofia dei capezzoli dei nervi ottici, macchia rosso ciliegia nella regione maculare). Nonostante le misure terapeutiche, la prognosi è sfavorevole.

MALATTIE EREDITARIE DEL METABOLISMO DEGLI STEROIDI

La formazione dei corticosteroidi ha un complesso percorso enzimatico. Sono stati isolati più di 40 composti dalla corteccia surrenale, ma solo pochi ormoni entrano nel sangue: idrocortisone, aldosterone, corticosterone e una piccola quantità di androgeni ed estrogeni. Sulla via intermedia della formazione dei corticosteroidi possono verificarsi vari blocchi enzimatici che portano allo sviluppo di malattie.

Sindrome adrenogenitale (AGS). Si sviluppa a causa di un difetto ereditario nell'enzima 21-idrossilasi, che porta a una violazione della biosintesi degli ormoni della corteccia surrenale. La prevalenza del gene mutante nella popolazione è 1:20-50. La modalità di trasmissione di questa malattia è autosomica recessiva. Nel quadro clinico si distinguono tre forme: salata, virile e ipertensiva.

Forma con perdita di sale si sviluppa nelle prime settimane di vita. Si manifesta con il rifiuto del bambino dal seno, con vomito e talvolta con un aumento delle feci, che contribuisce a una significativa disidratazione del corpo. In questo caso, il bambino può sviluppare uno stato collaptoide, convulsioni, ridotta attività cardiaca, che porta alla morte. Uno studio di laboratorio sul siero del sangue rivela iponatremia, ipocloremia e iperkaliemia. L'iperkaliemia ha un valore diagnostico differenziale, poiché con la stenosi pilorica, la tossicosi intestinale con exsicosi, si nota sempre un basso livello di potassio nel siero del sangue. Nelle neonate esiste un diverso grado di mascolinizzazione, dall'ipertrofia moderata del clitoride alla completa fusione delle pieghe labioscrotali con la formazione dello scroto.Gli organi genitali interni di tali pazienti sono formati correttamente, il cariotipo è 46XX. È presente iperpigmentazione delle aree peripapillari e genitali. Nei ragazzi, il sintomo clinico principale è la pubertà precoce, la chiusura delle zone di crescita delle epifisi e quindi i pazienti hanno una bassa statura. In tutti i casi si riscontra un aumento del livello di 17-chetosteroidi nelle urine. Se tali pazienti non ricevono un'assistenza terapeutica corretta e tempestiva (somministrazione di idrocortisone, soluzione salina), la malattia termina con la morte. All'autopsia, oltre all'esaurimento generale, alla disidratazione, è specifico il rilevamento di ghiandole surrenali ingrossate.

Forma virile AGS si sviluppa a causa dell'eccessiva formazione di androgeni con una mancanza di idrocortisone. Un significativo ingrandimento del clitoride, del pene e una pelosità di tipo maschile caratterizzano questa forma di AGS, che può essere osservata nei bambini in età primaria e prescolare. Il vero sviluppo sessuale è ritardato, poiché gli ormoni androgeni inibiscono la secrezione di gonadotropina da parte della ghiandola pituitaria e le ghiandole sessuali non si sviluppano.

Forma ipertonica ha lo stesso quadro clinico di quello virile, ma è accompagnato da un aumento della pressione sanguigna, ipertrofia ventricolare sinistra, che successivamente porta ad un cambiamento dei vasi, danno renale. Studi di laboratorio rivelano un aumento dell'escrezione urinaria di 17-idrossicorticosteroidi e 17-idrossicorticosteroidi, una diminuzione del cortisolo nel sangue e dell'aldosterone.

PATOLOGIE EREDITARIE DELLA BIOSINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI

Ipotiroidismo. Questa è una malattia causata da una diminuzione della funzione tiroidea. Può svilupparsi a seguito di un danno alla ghiandola tiroidea - ipotiroidismo primario, danno alla regione ipotalamo-ipofisaria che regola la funzione tiroidea - ipotiroidismo secondario. L’ipotiroidismo può essere congenito o acquisito.

Ipotiroidismo congenito primario più spesso si verifica a causa di malformazione intrauterina della ghiandola tiroidea (aplasia, ipoplasia, ecc.) oa causa di un difetto genetico nella sintesi degli ormoni tiroidei.

I bambini malati nascono con un peso corporeo elevato, che è associato all'edema tissutale. Dopo la nascita, il bambino soffre di ittero per molto tempo. Crescono male e hanno un piccolo aumento del peso corporeo, sono in ritardo nello sviluppo neuropsichico, si nota stitichezza. La pelle con ipotiroidismo è secca, pallida, squamosa, fredda al tatto. La frequenza cardiaca è inferiore al normale, i confini del cuore sono espansi. Molti pazienti hanno un soffio sistolico. Si notano una voce roca e una scarsa crescita di capelli sulla testa. L'esame a raggi X delle ossa del polso rivela un ritardo nell'età ossea.

Per la diagnosi viene utilizzato un esame del sangue per gli ormoni tiroidei (tiroxina e triiodotironina), nonché per l'ormone stimolante la tiroide della ghiandola pituitaria. Di secondaria importanza è l'aumento del livello di colesterolo nel sangue (più di 6,8 mmol/l).

L'ipotiroidismo può verificarsi anche negli adulti, le cui manifestazioni cliniche sono letargia, inattività fisica, pallore, secchezza e gonfiore della pelle, bradicardia, diminuzione della temperatura corporea e pressione sanguigna. Il coma ipotiroideo (mixematoso) può svilupparsi dopo infezioni, raffreddamento, assunzione di sonniferi e interventi chirurgici.

L'eredità dell'ipotiroidismo è autosomica recessiva.

L’ipotiroidismo viene trattato con la terapia sostitutiva della tiroide, iniziando con basse dosi. Puoi anche usare droghe sintetiche: tiroxina e triiodotironina. Con una mancanza di ormone stimolante la tiroide, viene utilizzato il suo analogo sintetico. Il coma ipotiroideo richiede misure urgenti, inclusa l'introduzione dell'idrocortisone.

Con una diagnosi tempestiva e una terapia adeguata, la prognosi per i pazienti con ipotiroidismo è favorevole.

MALATTIE EREDITARIE DEL TESSUTO CONNETTIVO

Il tessuto connettivo svolge funzioni di supporto, trofiche e protettive nel corpo, garantisce la costanza dell'ambiente interno di un organismo vivente. Ci sono tre componenti del tessuto connettivo:

a) elementi cellulari,

b) fibre collagene, elastiche e reticolari,

c) sostanza basica amorfa.

La complessa struttura del tessuto connettivo è di natura genetica e i difetti nella sua biosintesi e nel suo decadimento portano allo sviluppo di varie malattie ereditarie.

La malattia di Marfan. Si tratta di una malattia ereditaria caratterizzata da una lesione sistemica del tessuto connettivo. Il tipo di ereditarietà è autosomica dominante. Nello sviluppo di questa malattia è importante la sconfitta dell'elastina e del collagene, che si esprime nella violazione dei legami intra e intermolecolari in queste strutture. I pazienti sono tipicamente alti, con dita lunghe (a ragno), torace a forma di imbuto o carenato, piedi piatti (Fig. 15). Spesso ci sono ernie femorali e inguinali, ipoplasia dei muscoli e del tessuto sottocutaneo, ipotensione muscolare. L'esame rivela difetti cardiaci congeniti e Con con l'età si sviluppa un aneurisma dissecante dell'aorta. La vista in questi pazienti è ridotta; all'esame vengono rilevati miopia, distacco della retina, sublussazione del cristallino, cataratta e strabismo. Nelle urine si determina una maggiore quantità di mucopolisaccaridi e dei loro costituenti, che svolgono un ruolo importante nella formazione del collagene e delle fibre elastiche.

Riso. 15 Aspetto di un paziente con la sindrome di Marfan all'età di 9 anni:

a - fisico sproporzionato, arti lunghi e sottili, viso stretto;

Scopo della lezione: Studiare le caratteristiche cliniche generali delle malattie autosomiche e gonosomiche. Determinare le principali indicazioni per la nomina di un esame citogenetico nei bambini e negli adulti. Impara a leggere un cariotipo.

Piano di lezione:

1. Definizione del termine “Malattia cromosomica”.

2. Cariotipo normale, sue caratteristiche. cromosomi omologhi.

3. Eziologia delle malattie cromosomiche: mutazioni genomiche e cromosomiche.

4. Regole generali per la registrazione delle anomalie cromosomiche e la lettura del cariotipo.

5. Caratteristiche cliniche generali delle malattie autosomiche. Le malattie più comuni.

6. Caratteristiche cliniche generali delle malattie gonosomiche.

7. Anomalie cromosomiche in individui clinicamente sani.

8. Indicazioni per la nomina di un esame citogenetico.

Termini di base:

Cariotipo - numero e insieme di caratteristiche morfologiche di un set cromosomico umano completo .

Idiogramma - Una rappresentazione schematica della striatura differenziale di un cromosoma, che consente di determinare la correttezza della sua struttura.

Cromosomi omologhi - i cromosomi accoppiati che contengono lo stesso insieme di geni sono morfologicamente simili, si coniugano durante la meiosi e possono scambiarsi regioni durante l'incrocio. A differenza dei cromatidi fratelli sintetizzati sulla base di una singola molecola di DNA, i cromosomi omologhi non sono identici nella composizione nucleotidica e possono portare diverse forme alleliche dello stesso gene.

Mutazioni genomiche - anomalie numeriche deviazioni dal numero normale di cromosomi (46).

Poliploidia - cambiamenti nel numero di cromosomi, multipli del set aploide:

Aneuploidia - cambiamenti nel numero di cromosomi che non sono multipli del set aploide, di regola, all'interno di una coppia di omologhi.

Riarrangiamenti strutturali dei cromosomi (mutazioni cromosomiche) - violazioni della struttura dei cromosomi, che portano o meno allo squilibrio cromosomico.

Mosaicismo - la presenza simultanea nel corpo di più cloni con cariotipi diversi.

Trisomia- la presenza di un terzo cromosoma omologo.

Monosomia- l'assenza di uno degli omologhi.

Polisomia- un aumento del numero di cromosomi all'interno di una coppia di omologhi

autosomi Tutti i cromosomi di un organismo tranne i cromosomi sessuali.

gonosomi-cromosomi sessuali.

Principali classificazioni:

- Mutazioni genomiche (anomalie numeriche)

- poliploidia nell'uomo si riscontra la triploidia di 69 cromosomi (3n) - che porta all'aborto o alla morte del bambino subito dopo la nascita, la tetraploidia -92 cromosomi (4n) - letale, che porta all'aborto precoce.

- aneuploidia

- monosomia l'assenza di uno di una coppia di cromosomi omologhi. L'unica forma conosciuta è 45,X.

- Trisomia - la presenza di un terzo cromosoma omologo. La causa delle malattie cromosomiche più comuni. Sindrome di Down - trisomia 21, sindrome di Patau - trisomia 13, sindrome di Edwards - trisomia 18.

- Polisomia (tetrasomia , pentasomia ) - la presenza di diversi (quattro, cinque) cromosomi omologhi. Nei nati vivi è stata descritta solo per i cromosomi sessuali. Ad esempio, 48,XXXX.

Per designare anomalie numeriche degli autosomi durante la registrazione di un cariotipo, viene utilizzato il seguente approccio: 1) un numero che indica il numero totale di cromosomi, 2) la formula per l'insieme dei cromosomi sessuali. 3) segni (+) o (-), seguiti dal numero di cromosomi persi o in eccesso. Ragazzo con sindrome di Down 47, XY, +21

- Mutazioni cromosomiche (riarrangiamenti strutturali)

- Equilibrato e

- Inversioni (es nv) rotazione di una sezione di un cromosoma di 180 gradi senza perdita di materiale genetico.

- Traslocazioni(T)- scambio di materiale genetico tra cromosomi

- Traslocazioni Robertsoniane (rob) – unione di due cromosomi acrocentrici in un'unica struttura morfologica

- Squilibrato

- Eliminazioni(del)– perdita di materiale genetico

- Duplicazioni(dup)- un cambiamento in un cromosoma in cui una delle sue regioni è rappresentata linearmente due o più volte.

- Isocromosomi(i) Cromosomi costituiti da due bracci corti o due lunghi con contemporanea perdita di materiale dall'altro braccio.

I riarrangiamenti bilanciati non portano alla comparsa di malattie cromosomiche nei portatori, ma possono causare infertilità, aborti ricorrenti o la nascita di bambini con malattie cromosomiche. I riarrangiamenti sbilanciati sono la causa delle malattie cromosomiche.

La registrazione di una riorganizzazione strutturale in un cariotipo inizia sempre con un'abbreviazione di una o tre lettere, quindi molto spesso i cromosomi e i punti di interruzione coinvolti sono elencati tra parentesi. Ad esempio: 46,XX,ins(7;2)(p13;q22q32). Secondo la nomenclatura internazionale, le abbreviazioni degli aggiustamenti strutturali sono le seguenti: inv- inversione, T- traslocazione reciproca, ins- traslocazione o inserzione non reciproca, rapinare– Traslocazione Robertsoniana, del- cancellazione R- cromosoma circolare dup- duplicazione io- isocromosoma.

L'ordine di registrazione delle anomalie strutturali. Dopo il numero di cromosomi e l'insieme dei cromosomi sessuali, denominare il riarrangiamento utilizzando simboli standard, quindi tra parentesi i cromosomi coinvolti nel riarrangiamento. Prima il sesso, poi gli autosomi. Sono separati (;) Nelle parentesi seguenti vengono separati anche i punti di interruzione (;).

Classificazione delle malattie cromosomiche. Clinicamente suddiviso autosomico malattie e disturbi nel sistema dei cromosomi sessuali ( gonosomiale malattie).

Malattie autosomiche - trisomie complete, trisomie a mosaico. Adeguamenti strutturali che si sono verificati de novo o come risultato di riarrangiamenti genitoriali equilibrati, clinicamente indicati trisomia parziale O monosomia parziale.

Malattie gonosomiche monosomia, trisomia, polisomia, alterazioni strutturali.

Schemi e disegni di base:

Cariogramma di un corredo cromosomico normale. A sinistra di ciascun cromosoma c'è il suo idiogramma.

Descrizioni di base:

Nonostante il fatto che malattie cromosomiche come la sindrome di Down, la sindrome di Edwards, alcune delle sindromi più comuni di trisomia parziale e monosomia abbiano un quadro clinico caratteristico, la diagnosi finale viene fatta solo dopo il cariotipo. Inoltre, molti casi di cariotipo sbilanciato con un leggero squilibrio cromosomico non forniscono un quadro chiaro della sindrome cromosomica. Pertanto, prima di tutto, è necessario capire in quali casi è necessario l'invio per il cariotipo.

malattia autosomica dovrebbe essere sospettato nel caso di una combinazione di tre situazioni in un paziente:

a) Malformazioni congenite multiple, es. la presenza di almeno due malformazioni congenite patogeneticamente indipendenti tra loro e che colpiscono almeno due apparati.

b) Molteplici anomalie esterne e microanomalie dello sviluppo

c) Ritardo nello sviluppo psicomotorio del bambino o compromissione dell'intelletto del bambino.

La combinazione di queste condizioni si verifica in tutti i casi di malattie cromosomiche, le più comuni delle quali sono:

Sindrome di Down. Esistono tre forme citogenetiche della sindrome di Down: trisomia regolare (93% dei casi), traslocazione (5%) e mosaico (2%). Le principali caratteristiche cliniche della sindrome di Down sono ritardo mentale, ipotensione muscolare, incisione epicanto e mongoloide delle rime palpebrali, strabismo, labbra ispessite, lingua ispessita e solcata (la cosiddetta "lingua geografica o piegata"), dorso piatto della naso, palato stretto, padiglioni auricolari deformati, pelle in eccesso sul collo, linea trasversale del palmo (la cosiddetta “piega della scimmia”), clinodattilia dei mignoli. Tra le anomalie degli organi interni si notano difetti cardiaci (difetti dei setti in combinazione con anomalie dei grandi vasi), tratto gastrointestinale, sistema urinario e cervello. I bambini con sindrome di Down soffrono di un profondo ritardo mentale fino all'imbecillità. I singoli tipi di attività mentale soffrono a vari livelli.

Sindrome di Patau. Sindrome della trisomia 13. Nella maggior parte dei casi si presenta come una trisomia regolare, i riarrangiamenti strutturali, solitamente sotto forma di traslocazioni robertsoniane, sono descritti solo in un piccolo numero di casi. I bambini con la sindrome di Patau nascono con ipoplasia prenatale (peso corporeo fino a 2500 g). I principali segni della sindrome di Patau sono labio e palatoschisi, difetti del cuoio capelluto. In tutti i casi della sindrome è interessato il sistema nervoso centrale; sono frequenti l'aplasia e l'ipoplasia del verme cerebellare. Questa sindrome è caratterizzata dalle seguenti manifestazioni: microcefalia, trigonocefalia, fronte bassa e inclinata, naso largo con radice infossata, rime palpebrali strette, ipertelorismo, microftalmia (raramente anoftalmia), coloboma dell'iride, polidattilia delle mani e dei piedi, flessori posizione delle mani, piede a dondolo, criptorchidismo, ipospadia, ipoplasia del pene, sdoppiamento dell'utero e della vagina. Anomalie multiple degli organi interni, del sistema cardiovascolare (difetti del setto interventricolare e interatriale, difetti dei grandi vasi). I bambini affetti dalla sindrome di Patau muoiono nella maggior parte dei casi nei primi giorni e mesi di vita a causa di gravi malformazioni incompatibili con la vita. In casi isolati di aspettativa di vita fino a 2-3 anni, si osserva una profonda idiozia.

Sindrome di Edwards, trisomia del cromosoma 18. I bambini nascono con ipoplasia prenatale (il peso corporeo alla nascita non è superiore a 2200). Le manifestazioni fenotipiche della sindrome di Edwards sono caratteristiche e diverse. Questi includono dolicocefalia, microftalmia, padiglioni auricolari deformati in basso, palato alto, palatoschisi, microgenia, microstomia, ipertrofia del clitoride, ipospadia, criptorchidismo, anomalie degli arti (posizione dei flessori delle mani, alluce corto e largo, piede a dondolo, sindattilia cutanea del i piedi, piede torto). Tra i difetti degli organi interni si osservano anomalie del cuore (difetti del setto interatriale e interventricolare), della digestione, del sistema urinario, del sistema nervoso centrale (ipoplasia del cervelletto e del corpo calloso). In tutti i casi si osservano disturbi dello sviluppo cerebrale. Nella maggior parte dei casi, i bambini muoiono nel primo anno di vita. Rari casi di aspettativa di vita fino a 3-5 anni sono associati, di regola, a varianti a mosaico.

La sindrome più comune associata a delezioni autosomiche è sindrome del pianto del gatto monosomia del braccio corto del cromosoma 5 (5p-). Cariotipo 46,XX,del(5p), 46,XY,del(5p). Le caratteristiche principali sono uno specifico grido felino associato a cambiamenti nella laringe, che, di regola, scompare entro l'anno, microcefalia, viso a forma di luna, incisione anti-mongoloide degli occhi, epicanto, strabismo, ipertelorismo, piccolo mascella inferiore, padiglioni auricolari bassi, clinodattilia, sindattilia.

Altre sindromi da delezione relativamente comuni sono le sindromi di Wolf-Hirshhorn _ del(4p), del 13q di Orbeli, del 18(q) e del 18(p). Tra le sindromi della trisomia parziale, la più comune è la sindrome di Retore. Tutti sono caratterizzati da un forte ritardo nello sviluppo fisico e psicomotorio, un profondo ritardo mentale. In tutti i casi si osservano microcefalia di vario grado, dismorfismi facciali, anomalie del naso e degli occhi, padiglioni auricolari deformati e bassi. Tra gli organi interni, il cuore, i reni e gli organi del tratto gastrointestinale sono più spesso colpiti. Si possono osservare anomalie delle estremità. La prognosi per la vita è sfavorevole, la maggior parte dei pazienti muore nella prima infanzia. La combinazione di queste anomalie è la base per suggerire la presenza di uno squilibrio cromosomico. un'indicazione per il rinvio ad una consulenza genetica e ad un ulteriore esame citogenetico.

Malattie gonosomiali, a differenza di quelle autosomiche, raramente portano a gravi deviazioni dello stato di salute e dell'intelligenza del portatore di tali anomalie

MVPR n

Nessuna anomalia esterna multipla

L'intelligenza è normale, leggermente ridotta o qualitativamente alterata

Colpisce spesso i genitali esterni ed interni, l'altezza e il fisico

L’aspettativa di vita non è significativamente ridotta

Le malattie gonosomiali sono caratterizzate da un'ampia variabilità delle manifestazioni cliniche, dalla presenza di un fenotipo classico, che consente la "diagnostica del ritratto" e il sospetto immediato di anomalie del cariotipo, a manifestazioni relativamente lievi, quando il rinvio alla genetica viene effettuato solo dopo un lungo periodo trattamento infruttuoso dei problemi riproduttivi. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, la malattia gonosomica può essere sospettata dai seguenti segni: a) deviazione della crescita. b) alterazioni del fisico, ritardo nello sviluppo sessuale, anomalie dei genitali esterni ed interni. c) negli adulti, segni di anomalie cromosomiche possono essere infertilità, irregolarità mestruali nelle donne, azoospermia negli uomini.

Sindrome di Klinefelter. Una variante dovuta alla disomia del cromosoma X. Cariotipo 47,XXY. Fenotipo maschile. La crescita è diversa. Tipo di corporatura eunucoide, crescita orizzontale dei peli pubici, ginecomastia. I genitali esterni sono formati secondo il tipo maschile, ma ipoplastici, la dimensione dei testicoli è nettamente ridotta ed è il microorchidismo ad essere considerato uno dei criteri clinici importanti nella diagnosi della sindrome. I pazienti con cariotipo 47,XXY presentano infertilità assoluta causata dalla ialinizzazione dei tubuli seminiferi e azoospermia. I pazienti con forme a mosaico possono essere fertili. La maggior parte dei pazienti è caratterizzata da un orientamento psicosessuale maschile. La funzione sessuale è preservata. L'intelligenza varia da praticamente invariata (nella maggior parte dei casi) al ritardo mentale. Circa il 25% dei casi della malattia vengono diagnosticati solo negli adulti, quando si fa riferimento alla genetica in relazione all'infertilità, una percentuale significativa di pazienti rimane non diagnosticata. Le forme polisomiche della sindrome di Klinefelter, quando nel cariotipo compaiono due o tre cromosomi X aggiuntivi, hanno un decorso più grave e sono accompagnate da ritardo mentale.

Sindrome di Shereshevskij-Turner.. Cariotipo 45,X o cromosoma X strutturalmente alterato. Tra i disturbi strutturali, le varianti citogenetiche più comuni sono: 46,X,i(X)(q10), 46,X,del(X), 46,X,r(X), forme a mosaico si osservano in quasi la metà dei casi i casi. fenotipo femminile. Bassa statura, sviluppo sessuale ritardato. Ipoplasia/aplasia dell'utero e delle ovaie. Nella maggior parte dei casi, amenorrea e infertilità. Anomalie esterne: ipertelorismo dei capezzoli e capezzoli introflessi, deformità in valgo delle articolazioni del gomito, pieghe pterigoidee del collo, alterazioni dell'arco digitale sui palmi e sui piedi, torace a scudo, bassa crescita dei peli sulla parte posteriore della testa, ecc. Nel 10-20% dei casi si osserva coartazione dell'aorta. Anomalie esterne si riscontrano solitamente nei casi di monosomia X completa, con anomalie strutturali sono meno pronunciate o del tutto assenti. L'intelligenza è normale. L'aspettativa di vita è leggermente ridotta. Nelle anomalie esterne la diagnosi può essere fatta già alla nascita, mentre i neonati spesso presentano edema linfatico delle mani e dei piedi. In assenza di anomalie esterne pronunciate, la causa del trattamento nelle ragazze in età prescolare può essere un pronunciato ritardo della crescita, in età avanzata - un ritardo nello sviluppo sessuale. Circa il 10% dei casi viene diagnosticato solo negli adulti, solitamente durante un esame per l'infertilità.

Sindrome XYY. Frequenza 1:1000. Cariotipo 47,XYY. Fenotipo maschile. Di norma, sono fertili, sebbene si trovino spesso tra i pazienti con infertilità. A causa dell'assenza di manifestazioni cliniche pronunciate, viene raramente diagnosticata.

Sindrome della trisomia X. Frequenza 1:1000. Cariotipo 47,XXX. fenotipo femminile. Crescita normale. Caratteristiche fisiche e facciali corrette. Vari disturbi mestruali, spesso amenorrea secondaria, insufficienza ovarica prematura. A volte c'è una leggera diminuzione dell'intelligenza. I pazienti, di regola, sono fertili, ma in età riproduttiva più avanzata è possibile l'infertilità, associata all'estinzione precoce della funzione ovarica. Raramente diagnosticato.

La monosomia per uno qualsiasi degli autosomi di solito provoca la morte del feto. La monosomia è il tipo più comune di anomalia cromosomica negli aborti spontanei. Trisomia sugli autosomi sono caratterizzati da una minore letalità, ma causano gravi malformazioni nei bambini nati vivi. Nei pazienti con mosaicismo il quadro clinico è meno pronunciato e il tasso di sopravvivenza è più elevato rispetto alla forma completa della trisomia. Utilizzando la colorazione differenziale dei cromosomi, si è scoperto che i cambiamenti numerici nel sistema autosomico sono spesso accompagnati da piccole delezioni e duplicazioni. Se il probando presenta anomalie cromosomiche numeriche o strutturali, viene esaminato il cariotipo dei genitori per escludere riarrangiamenti equilibrati (questo è necessario per determinare il rischio ripetuto di avere un figlio malato).

1. Sindrome di Down.I difetti genetici alla base della sindrome di Down sono la causa più comune di malformazioni congenite e ritardo mentale. La prevalenza della sindrome di Down è elevata: si riscontra in 1 neonato su 670. In circa il 94% dei casi, la sindrome è causata dalla trisomia del 21° cromosoma. Il mosaicismo è osservato nel 3% dei pazienti. In altri casi, la sindrome è causata da una traslocazione sporadica o ereditaria del 21° cromosoma. Di norma, tali traslocazioni risultano dalla fusione del centromero del 21° cromosoma e di un altro cromosoma acrocentrico. Il fenotipo dei pazienti è determinato dalla trisomia 21q22. Il rischio ripetuto di avere un figlio con sindrome di Down in genitori con cariotipo normale è di circa l'1%. Il rischio ripetuto negli individui con mosaicismo e portatori di una traslocazione bilanciata è significativamente più alto. L’età materna più avanzata è l’unico fattore di rischio per il quale è stata chiaramente stabilita un’associazione con la sindrome di Down. Disturbi endocrini: ipogonadismo primario (nei pazienti maschi - nel 100% dei casi), ipotiroidismo primario congenito (dovuto a disgenesia tiroidea), ipotiroidismo primario acquisito, tireotossicosi.

2. Trisomia sul 18° cromosoma(Sindrome di Edwards) si manifesta nei neonati con una frequenza compresa tra 1:3300 e 1:10.000; le ragazze hanno 3 volte più probabilità dei ragazzi. I bambini affetti spesso nascono prematuri o in ritardo. Le violazioni della trisomia sul 18o cromosoma sono molto più gravi rispetto alla sindrome di Down; solo il 50% dei probandi sopravvive fino a 2 mesi di età; Il 10% vive 1 anno. L'aspettativa di vita media per i ragazzi è di 60 anni, per le ragazze 280 giorni. Quadro clinico: cranio dalla forma insolita (fronte stretta e nuca ampia e sporgente), orecchie basse, micrognazia, contrattura in flessione delle mani e dei piedi, displasia dei piedi, difetti cardiaci, grave ritardo mentale. Principale disturbi metabolici ed endocrini: ipoplasia del tessuto sottocutaneo, grave ritardo della crescita. La disgenesia tiroidea o surrenale si verifica in meno del 10% dei pazienti.

3. Trisomia sul 13° cromosoma(Sindrome di Patau) si riscontra nei neonati con una frequenza di circa 1:5000 ed è associata ad un'ampia gamma di malformazioni. I difetti più comuni sono: microftalmia o anoftalmia, labbro leporino e palato duro, presenza di un incisivo spaiato, oloprosencefalia. Disturbi endocrini: ipopituitarismo, eterotopia pancreatica, ipoplasia della vulva.

4. Il rischio di malattie endocrine aumenta anche con altre anomalie numeriche e strutturali degli autosomi, come triploidia(numero modale di cromosomi 69), sindrome del lupo-hirschhorn (cancellazione 4p) e cancellazione di un corto braccio del 18° cromosoma. Sono state studiate in dettaglio le sindromi causate da piccole delezioni, per la rilevazione delle quali vengono utilizzati metodi citogenetici ad alta risoluzione o metodi di genetica molecolare. Questo gruppo di malattie comprende:

UN. Sindrome di Prader-Willi.Quadro clinico: ipotensione muscolare, obesità, piedi e mani sproporzionatamente piccoli, ipogonadismo secondario. Circa la metà dei pazienti presentava delezioni 15q11-13.

B. UOMINI tipo IIa. Malattia familiare a trasmissione autosomica dominante. Quadro clinico: cancro midollare della tiroide, feocromocitoma, talvolta iperparatiroidismo o altre anomalie delle ghiandole paratiroidi. In diverse famiglie è stata riscontrata una piccola delezione interstiziale di 20p.

V. Sindrome di Di George.Quadro clinico: aplasia o disgenesia delle paratiroidi, aplasia del timo, difetti dell'arco aortico. Causa più probabile: piccola delezione di 22q11.2.

G. Sindrome WAGR - nefroblastoma, aniridia, ipogonadismo, ritardo mentale.Alcuni pazienti affetti da questa sindrome presentano una delezione di 11p13. Quadro clinico: ritardo mentale, violazioni della differenziazione sessuale (genitali esterni di tipo intermedio), gonadi a filamento, ipogonadismo primario, gonadoblastoma. Il locus del nefroblastoma è mappato nella regione 11p13. Una mutazione di questo locus è stata riscontrata anche in pazienti con sindrome di Dresh (disgenesia gonadica pura 46,XY, lesioni glomerulari renali, nefroblastoma). La diagnosi differenziale richiede l'analisi citogenetica ad alta risoluzione. Se il quadro clinico corrisponde a una delle sindromi, ma durante l'analisi citogenetica non sono state rilevate anomalie cromosomiche, è necessario condurre uno studio genetico molecolare.