Ciò che non è una mutazione del cancro. Quante mutazioni ci sono in una cellula tumorale

Fondamentalmente, le malattie oncologiche sono ereditarie. Appaiono nei portatori di mutazioni genetiche acquisite dai genitori. Circa il dieci per cento delle malattie ereditarie sono associate ad un'anomalia nei geni BRCA-1 e BRCA-2. Il metodo più efficace per determinare la malattia è considerato l'identificazione genetica molecolare della sua forma ereditaria.Quali sono i geni BRCA-1 e BRCA-2

Questi sono geni responsabili del ripristino della componente genetica e proteggono anche il corpo dalla trasformazione delle cellule che provocano la comparsa di neoplasie tumorali. Se ci sono patologie e mutazioni nei geni BRCA-1 e BRCA-2, aumenta la probabilità che l'oncologia nel seno inizi a svilupparsi.

Fatti noti sui geni BRCA-1 e BRCA-2:

• Le persone nascono con una mutazione in uno dei geni, e questo rimane invariato per tutta la vita;
• Non tutti i portatori di geni sono suscettibili al cancro, se il corpo non è influenzato da fattori ambientali patogeni;
• Una mutazione genetica può essere ereditata da uno qualsiasi dei genitori, così come dai parenti più prossimi;
• Il rischio che un bambino erediti geni BRCA anomali alla nascita è del cinquanta per cento;
• Una mutazione genetica può essere tramandata di generazione in generazione, soprattutto attraverso la linea femminile.

I tumori provocati da BRCA possono avere caratteristiche morfologiche speciali:

• La malattia si manifesta precocemente, tra i trentacinque ed i quarantasei anni;
• La neoplasia è grande;
• BRCA1 provoca spesso un tipo di cancro midollare, in rari casi - carcinoma e BRCA2 - un tipo lobulare;
• Fondamentalmente la malattia si presenta sotto forma di infiltrati;

Finora non è noto con certezza quale sia la relazione tra il grado di malignità di una neoplasia, il suo potenziale metastatico e la prognosi per la vita delle persone con anomalie BRCA. Tutti gli studi condotti finora non hanno prodotto risultati univoci.

L’identificazione del legame tra cancro al seno e anomalie genetiche BRCA1 e BRCA2 ha portato a nuovi modi per ridurre i rischi, identificare la malattia e trattarla efficacemente. I geni mutati sono stati identificati per la prima volta esaminando famiglie in cui donne piuttosto giovani soffrivano dell'insorgenza di cancro al seno. Un'alta probabilità che una persona abbia anomalie genetiche che provocano il cancro al seno può essere:

• Se nella linea di uno dei genitori ci sono parenti diretti che hanno avuto un'oncologia che colpisce le ghiandole mammarie, di età inferiore ai cinquant'anni;
• Quando in famiglia c'è un parente a cui è stato attualmente diagnosticato un cancro al seno;
• Se in famiglia ci fossero persone affette da cancro ad entrambi i seni;
• Nelle persone appartenenti a determinate nazionalità (ad esempio, gli ebrei che vivono nell'Europa orientale);
• Quando in famiglia si verificò un caso di cancro al seno in un rappresentante maschile.

Devi capire che anche se a una persona della famiglia viene diagnosticata un'oncologia che colpisce le ghiandole mammarie, ciò non significa che questa anomalia genetica sia presente in tutti i membri della famiglia. Il rischio di ottenere un gene BRCA1 o BRCA2 mutato dai genitori è del cinquanta per cento, mentre i loro nipoti ne hanno solo venticinque.

Funzione genetica

Il ruolo dei geni è quello di regolare la crescita completa delle cellule del seno per prevenire la possibile insorgenza del cancro. Se c’è un’anomalia o una mutazione in questi geni, il rischio di cancro al seno aumenta notevolmente. Le anomalie nei geni BRCA1 e BRCA2 sono responsabili del 10% di tutti i tumori al seno. Le cause di tutti i tipi di cancro al seno sono proprio le anomalie presenti a livello genetico.

mutazione genetica

Le mutazioni genetiche sono spesso presenti in una persona alla nascita, essendo ereditate dai genitori. Esiste anche un'anomalia genetica che può essere acquisita se una cellula è esposta a determinati fattori: radiazioni, dieta, condizioni ambientali avverse, problemi ormonali e altre cause sconosciute. Nel novanta per cento dei casi è la mutazione genetica acquisita ad essere considerata provocatrice dello sviluppo del cancro al seno.

Non importa come una persona abbia ottenuto un gene BRCA1 o BRCA2 mutato, lo abbia ereditato o sia stato acquisito. Se una cellula ha almeno un gene non anormale che produce la proteina necessaria durante il suo funzionamento, effettuerà la prevenzione dell'oncologia. Nei casi in cui entrambi i geni della cellula sono mutati, la persona soffre di cancro al seno.

Rischio associato alla mutazione BRCA

Le donne sulla novantina che non hanno la mutazione del gene BRCA hanno un rischio del 12% di contrarre il cancro al seno. E per chi ha un'anomalia genetica, entro i settant'anni, il rischio di ammalarsi è dell'ottantacinque per cento. Inoltre, queste donne sono inclini al cancro alle ovaie. Il rischio nel corso della vita se una persona ha un gene BRCA1 anomalo è del 55% e se BRCA2 è del 25%.

Tralasciando i rischi elevati, è necessario sapere che il cancro che colpisce le ghiandole mammarie non compare in tutti coloro che hanno mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. I rischi dipendono da:

• Lo stile di vita che conduce una persona;
• Gli effetti dannosi dell'ambiente sul corpo;
• Proteggere il corpo dall'oncologia, che viene effettuata da geni BRCA non anormali.

Un gran numero di donne ritiene che il cancro al seno, provocato dai geni BRCA1 e BRCA2 mutati ereditari, sia molto più aggressivo. In effetti, gli scienziati hanno dimostrato che questa opinione è sbagliata. Nelle donne con anomalie genetiche ereditarie, il cancro al seno è più facile.

Gli uomini con anomalie ereditarie dei geni BRCA1 e BRCA2 hanno solo il 6% dei casi di cancro al seno nel corso della loro vita. Questa cifra è molto più alta di quella dei maschi senza geni mutati.

I geni BRCA1 e BRCA2 producono una proteina che controlla la crescita cellulare a tutti gli effetti nelle ghiandole mammarie, prevenendo l'insorgenza del cancro al seno. Ogni cellula umana è composta da due geni identici, ad eccezione delle cellule germinali. Finché almeno uno di questi geni svolge le sue funzioni di produzione di proteine, garantendo il pieno funzionamento delle ghiandole mammarie, i rischi di oncologia sono pari a zero. Un'eccezione è la situazione in cui fattori patogeni influenzano il corpo, a seguito della quale si sviluppa il cancro al seno. Se entrambi i geni della cellula sono mutati, questa non produce la proteina coinvolta nella sua crescita. Ciò porta alla proliferazione incontrollata delle cellule del seno. Alcuni di loro invadono i tessuti sani.

Gli scienziati che hanno condotto un numero enorme di studi affermano che il rischio di sviluppare il cancro al seno è due volte più alto nelle persone che hanno legami familiari immediati con pazienti affetti da cancro al seno.

Come rilevare una mutazione genetica

Molti sono interessati alla questione su come diagnosticare e identificare i geni mutati BRCA1 e BRCA2 che causano il cancro al seno. I criteri possono differire nei diversi paesi. Per i test genetici, ci sono tali indicazioni:

• a tre o più parenti stretti è stato diagnosticato un cancro al seno o alle ovaie, uno dei quali aveva meno di cinquant'anni;
• almeno due parenti stretti di età inferiore ai quarant'anni avevano un cancro al seno;
• cancro al seno in un uomo o una donna, rilevato in tenera età;
• ci sono parenti con radici ebraiche, immigrati dalla Germania, che soffrivano di oncologia nella zona del torace di età inferiore ai sessant'anni;
• c'è un cancro al seno bilaterale in tenera età, o oncologia del seno e delle ovaie, diagnosticato in una persona.

Il test BRCA aiuta a determinare se esiste una tendenza ereditaria a sviluppare il cancro al seno. I test rilevano anche i geni allelici BRCA1 e BRCA2 negli esseri umani. Per fare ciò, prelevano sangue contenente DNA umano e lo esaminano mediante PCR.

Le donne che hanno un test BRCA positivo dovrebbero sottoporsi a controlli ed esami regolari con un oncologo per proteggersi dalla possibile riproduzione attiva del tumore. Avendo scoperto la malattia nella fase iniziale, nel novantacinque per cento dei casi può essere completamente curata.

Le anomalie esistenti dei geni BRCA 1 e BRCA 2 spesso aumentano il rischio di sviluppare il cancro al seno, ma non è necessario che una persona si ammali prima o poi. I test genetici mostrano solo la propensione delle persone, inserendole in un gruppo ad alto rischio. Ciò significa che gli specialisti monitoreranno il suo stato di salute al fine di notare lo sviluppo dell'oncologia in tempo e interrompere il processo. Le persone con geni BRCA mutati, a partire dall'età di venticinque anni, devono esaminare il seno due volte all'anno, eseguire una mammografia e una risonanza magnetica delle ghiandole mammarie una volta all'anno.

Prevenzione del cancro al seno nelle portatrici di BRCA

Per prevenire il cancro al seno, ai portatori dei geni BRCA 1 e BRCA 2 mutati vengono offerti:

• Mastectomia bilaterale profilattica. Questo è il metodo più efficace che può ridurre significativamente il rischio di cancro al seno, ma molti non sono d'accordo con la procedura, temendo la comparsa di difetti estetici;
• La mastectomia profilattica controlaterale è un'opzione per le persone che presentano geni BRCA anomali riscontrati in giovane età. Viene eseguita una mastectomia su un lato.

A scopo preventivo può essere effettuato in maniera totale oppure preservando la pelle e i capezzoli. La ricostruzione del seno viene discussa in anticipo con la paziente e tutti i possibili rischi vengono considerati individualmente.

Il cancro uccide milioni di persone ogni anno. Tra le cause di morte, il cancro è al secondo posto dopo le malattie cardiovascolari e, in termini di paura che lo accompagna, è sicuramente il primo. Questa situazione si è sviluppata a causa della percezione che il cancro sia difficile da diagnosticare e quasi impossibile da prevenire.

Tuttavia, un caso di cancro su dieci è una manifestazione di mutazioni inerenti ai nostri geni sin dalla nascita. La scienza moderna consente loro di catturare e ridurre significativamente il rischio di malattie.

Gli esperti di oncologia parlano di cos'è il cancro, di quanto l'ereditarietà ci colpisce, di chi dovrebbe utilizzare i test genetici come misura preventiva e di come possono essere d'aiuto se il cancro è già rilevato.

Ilya Fomintsev

Direttore esecutivo della Fondazione per la prevenzione del cancro "Non invano"

Il cancro è essenzialmente una malattia genetica. Le mutazioni che causano il cancro sono ereditarie e quindi si trovano in tutte le cellule del corpo oppure compaiono in alcuni tessuti o in una cellula specifica. Una persona può ereditare dai propri genitori una mutazione specifica in un gene che protegge dal cancro, o una mutazione che di per sé può portare al cancro.

Mutazioni non ereditarie si verificano nelle cellule inizialmente sane. Si verificano sotto l'influenza di fattori cancerogeni esterni, come il fumo o le radiazioni ultraviolette. Fondamentalmente, il cancro si sviluppa nelle persone in età adulta: il processo di insorgenza e accumulo di mutazioni può richiedere più di una dozzina di anni. Le persone percorrono questo percorso molto più velocemente se ereditano un guasto già alla nascita. Pertanto, nelle sindromi tumorali, il cancro si manifesta in età molto più giovane.

Questa primavera è uscito un meraviglioso articolo sugli errori casuali che si verificano durante la duplicazione delle molecole di DNA e sono la principale fonte di mutazioni oncogene. Nei tumori come quello alla prostata, il loro contributo può raggiungere il 95%.

Molto spesso, la causa del cancro sono le mutazioni non ereditarie: quando una persona non ha ereditato alcun danno genetico, ma durante la vita, nelle cellule si accumulano errori che prima o poi portano alla comparsa di un tumore. Un ulteriore accumulo di questi guasti già all'interno del tumore può renderlo più maligno o portare all'emergere di nuove proprietà.

Nonostante il fatto che nella maggior parte dei casi le malattie oncologiche sorgono a causa di mutazioni casuali, bisogna prendere molto sul serio il fattore ereditario. Se una persona conosce le mutazioni ereditarie che possiede, sarà in grado di prevenire lo sviluppo di una particolare malattia, il cui rischio di sviluppo è molto elevato.

Ci sono tumori con un fattore ereditario pronunciato. Questi sono, ad esempio, il cancro al seno e il cancro alle ovaie. Fino al 10% di questi tumori sono associati a mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. Il tipo di cancro più comune tra la nostra popolazione maschile, il cancro ai polmoni, è causato principalmente da fattori esterni e, più specificamente, dal fumo. Ma se assumiamo che le cause esterne siano scomparse, il ruolo dell'ereditarietà diventerebbe più o meno lo stesso del cancro al seno. Cioè, in termini relativi per il cancro del polmone, le mutazioni ereditarie sono viste piuttosto debolmente, ma in numeri assoluti sono ancora piuttosto significative.

Inoltre, la componente ereditaria si manifesta in modo abbastanza significativo nel cancro dello stomaco e del pancreas, nel cancro del colon-retto e nei tumori al cervello.

Anton Tikhonov

direttore scientifico della società di biotecnologie yRisk

La maggior parte dei tumori sono causati da una combinazione di eventi casuali a livello cellulare e fattori esterni. Tuttavia, nel 5-10% dei casi, l'ereditarietà gioca un ruolo predeterminante nell'insorgenza del cancro.

Immaginiamo che una delle mutazioni oncogene sia apparsa in una cellula germinale che ha avuto la fortuna di diventare umana. Ciascuna delle circa 40 trilioni di cellule di questa persona (così come dei suoi discendenti) conterrà una mutazione. Pertanto, ciascuna cellula dovrà accumulare meno mutazioni per diventare cancerosa e il rischio di sviluppare un certo tipo di cancro in un portatore della mutazione sarà significativamente più elevato.

Un aumento del rischio di sviluppare il cancro viene trasmesso di generazione in generazione insieme a una mutazione e viene chiamato sindrome tumorale ereditaria. Le sindromi tumorali sono abbastanza comuni - nel 2-4% delle persone e causano il 5-10% dei casi di cancro.

Grazie ad Angelina Jolie, il cancro ereditario al seno e alle ovaie, causato da mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2, è diventato la sindrome tumorale più famosa. Nelle donne con questa sindrome, il rischio di sviluppare il cancro al seno è del 45-87%, mentre la probabilità media di questa malattia è molto più bassa: 5,6%. Aumenta anche la probabilità di sviluppare il cancro in altri organi: le ovaie (dall'1 al 35%), il pancreas e negli uomini anche la prostata.

Quasi tutti i tumori hanno forme ereditarie. È noto che le sindromi tumorali causano il cancro dello stomaco, dell'intestino, del cervello, della pelle, della tiroide, dell'utero e altri tipi meno comuni di tumori.

Sapere che tu o i tuoi parenti avete una sindrome tumorale ereditaria può essere molto utile per ridurre il rischio di sviluppare il cancro, diagnosticarlo in una fase precoce e trattare la malattia in modo più efficace.

La presenza della sindrome può essere determinata mediante un test genetico e il fatto che sia necessario sottoporsi al test sarà indicato dalle seguenti caratteristiche della storia familiare.

Diversi casi dello stesso tipo di cancro in famiglia;

Malattie in età precoce per questa indicazione (per la maggior parte delle indicazioni - prima dei 50 anni);

Un singolo caso di un tipo specifico di cancro (ad esempio, cancro ovarico);

Cancro in ciascuno degli organi accoppiati;

Più di un tipo di cancro in un parente.

Se uno dei casi sopra elencati si applica alla tua famiglia, dovresti consultare un genetista che determinerà se esiste un'indicazione medica per un test genetico. I portatori di sindromi tumorali ereditarie dovrebbero sottoporsi a uno screening oncologico approfondito per individuare il cancro in una fase precoce. E in alcuni casi, il rischio di sviluppare il cancro può essere significativamente ridotto con l’aiuto della chirurgia preventiva e della profilassi farmacologica.

Nonostante il fatto che le sindromi tumorali ereditarie siano molto comuni, i sistemi sanitari nazionali occidentali non hanno ancora introdotto nella pratica diffusa i test genetici per i portatori di mutazioni. Il test è consigliato solo se esiste una storia familiare specifica che indica una sindrome specifica e solo se è noto che la persona trae beneficio dal test.

Sfortunatamente, un approccio così conservatore non tiene conto di molti portatori delle sindromi: troppo poche persone e medici sospettano l'esistenza di forme ereditarie di cancro; l'alto rischio di malattia non si manifesta sempre nella storia familiare; molti pazienti non conoscono le malattie dei loro parenti, anche quando c'è qualcuno a cui chiedere.

Tutto ciò è una manifestazione dell'etica medica moderna, secondo la quale una persona dovrebbe sapere solo ciò che gli porterà più male che bene.

Inoltre, i medici lasciano il diritto di giudicare cosa sia un beneficio, cosa sia un danno e come si relazionano tra loro esclusivamente a se stessi. La conoscenza medica è la stessa interferenza nella vita mondana, come le pillole e le operazioni, e quindi la misura della conoscenza dovrebbe essere determinata da professionisti in abiti luminosi, altrimenti, qualunque cosa accada.

Io, come i miei colleghi, credo che il diritto di conoscere la propria salute appartenga alle persone, non alla comunità medica. Stiamo effettuando un test genetico per le sindromi tumorali ereditarie affinché coloro che vogliono conoscere il rischio di sviluppare il cancro possano esercitare questo diritto e assumersi la responsabilità della propria vita e della propria salute.

Vladislav Mileiko

Direttore della Diagnostica Oncologica Atlas

Man mano che il cancro si sviluppa, le cellule cambiano e perdono il loro "aspetto" genetico originale ereditato dai genitori. Pertanto, per utilizzare le caratteristiche molecolari del cancro per il trattamento, non è sufficiente studiare solo le mutazioni ereditarie. Dovrebbero essere eseguiti test molecolari su campioni ottenuti da una biopsia o da un intervento chirurgico per scoprire i punti deboli del tumore.

L’instabilità del genoma consente al tumore di accumulare disturbi genetici che possono essere benefici per il tumore stesso. Questi includono mutazioni negli oncogeni, i geni che regolano la divisione cellulare. Tali mutazioni possono aumentare notevolmente l’attività delle proteine, renderle insensibili ai segnali inibitori o causare un aumento della produzione di enzimi. Ciò porta alla divisione cellulare incontrollata e successivamente alla metastasi.

cos'è la terapia mirata

Alcune mutazioni hanno effetti noti: sappiamo esattamente come modificano la struttura delle proteine. Ciò consente di sviluppare molecole farmacologiche che agiranno solo sulle cellule tumorali e allo stesso tempo non distruggeranno le cellule normali del corpo. Tali farmaci sono chiamati mirata. Affinché la moderna terapia mirata funzioni, è necessario sapere quali mutazioni sono presenti nel tumore prima di prescrivere il trattamento.

Queste mutazioni possono variare anche all’interno dello stesso tipo di cancro. (nosologia) in pazienti diversi e persino nel tumore dello stesso paziente. Pertanto, per alcuni farmaci, nelle istruzioni del farmaco si raccomanda l'esecuzione di test genetici molecolari.

La determinazione dei cambiamenti molecolari del tumore (profilazione molecolare) è un anello importante nella catena decisionale clinica e la sua importanza non farà altro che aumentare con il tempo.

Ad oggi sono più di 30.000 gli studi condotti nel mondo sulla terapia antitumorale. Secondo diverse fonti, più della metà di loro utilizza biomarcatori molecolari per arruolare i pazienti in uno studio o per monitorare durante il trattamento.

Ma cosa darà al paziente la profilazione molecolare? Qual è oggi il suo posto nella pratica clinica? Sebbene i test siano obbligatori per numerosi farmaci, questa è solo la punta dell’iceberg delle attuali capacità di test molecolari. I risultati della ricerca confermano l’impatto di varie mutazioni sull’efficacia dei farmaci e alcune di esse si trovano nelle raccomandazioni delle comunità cliniche internazionali.

Tuttavia, sono noti almeno altri 50 geni e biomarcatori, la cui analisi potrebbe essere utile nella scelta della terapia farmacologica (Chakravarty et al., JCO PO 2017). La loro determinazione richiede l'uso di moderni metodi di analisi genetica, come sequenziamento ad alta produttività(NGS). Il sequenziamento consente di rilevare non solo mutazioni comuni, ma anche di “leggere” la sequenza completa di geni clinicamente significativi. Ciò consente di identificare tutti i possibili cambiamenti genetici.

Nella fase di analisi dei risultati vengono utilizzati speciali metodi bioinformatici che aiutano a identificare le deviazioni dal genoma normale, anche se si verifica un cambiamento importante in una piccola percentuale di cellule. L'interpretazione del risultato ottenuto dovrebbe basarsi sui principi della medicina basata sull'evidenza, poiché l'effetto biologico atteso non è sempre confermato negli studi clinici.

A causa della complessità del processo di ricerca e dell’interpretazione dei risultati, la profilazione molecolare non è ancora diventata il “gold standard” in oncologia clinica. Tuttavia, ci sono situazioni in cui questa analisi può influenzare significativamente la scelta del trattamento.

Possibilità esaurite della terapia standard

Sfortunatamente, anche con il giusto trattamento, la malattia può progredire e non sempre è possibile scegliere una terapia alternativa che rispetti gli standard per questo cancro. In questo caso, la profilazione molecolare può rivelare "bersagli" per terapie sperimentali, comprese quelle negli studi clinici (ad esempio TAPUR).

la gamma di mutazioni potenzialmente significative è ampia

È noto che alcuni tumori, come il cancro polmonare non a piccole cellule o il melanoma, presentano molteplici alterazioni genetiche, molte delle quali potrebbero essere bersagli per una terapia mirata. In questo caso, la profilazione molecolare può non solo ampliare la scelta delle possibili opzioni terapeutiche, ma anche aiutare a stabilire le priorità nella scelta dei farmaci.

Tipi rari di tumori o tumori con una prognosi inizialmente sfavorevole

La ricerca molecolare in questi casi aiuta a identificare una gamma più completa di possibili opzioni terapeutiche in una fase iniziale.

La profilazione molecolare e la personalizzazione del trattamento richiedono la collaborazione di specialisti provenienti da diversi settori: biologia molecolare, bioinformatica e oncologia clinica. Pertanto, tale studio, di regola, è più costoso dei test di laboratorio convenzionali e solo uno specialista può determinarne il valore in ciascun caso.

Gli scienziati oggi sanno che il processo di crescita del cancro inizia quando uno o più geni in una cellula subiscono un processo di mutazione. Ciò significa che il gene inizia a codificare per una proteina anormale alterata o cambia così tanto da smettere del tutto di codificare per la proteina. Di conseguenza, si verifica una violazione dei normali processi di crescita e divisione cellulare, che può portare alla formazione di un tumore maligno.

Le mutazioni genetiche possono verificarsi durante diversi periodi di tempo della vita umana: se si verificano prima della nascita di una persona, tutte le cellule del corpo conterranno questo gene mutato (mutazione germinale) e verrà ereditato, oppure la mutazione può verificarsi in una singola cellula del corpo durante la vita, ed il gene alterato sarà contenuto solo nelle cellule discendenti della singola cellula in cui è avvenuta la mutazione (mutazioni somatiche). La maggior parte delle malattie maligne si sviluppa a seguito di una mutazione casuale in una singola cellula, con l'ulteriore divisione della quale si forma una progenie tumorale. Tuttavia, circa il 10% dei casi di neoplasie maligne sono ereditarie, ovvero una mutazione che predispone al cancro viene tramandata di generazione in generazione.

Qual è la probabilità che il gene modificato venga ereditato?

Ogni cellula del corpo contiene due copie dello stesso gene, una di queste copie viene ereditata dalla madre, l'altra dal padre. Quando una mutazione viene trasmessa da genitore a figlio, è presente in ogni cellula del corpo del bambino, comprese le cellule del sistema riproduttivo - sperma o ovuli, e può essere trasmessa di generazione in generazione. Le mutazioni germinogene sono responsabili dello sviluppo di meno del 15% dei tumori maligni. Tali casi di cancro sono chiamati forme di cancro "familiari" (cioè trasmesse nelle famiglie). Tuttavia, ereditare una copia del gene alterato non significa che venga ereditata anche la tendenza a sviluppare un certo tipo di tumore. Il fatto è che le malattie ereditarie possono avere un diverso tipo di ereditarietà: dominante, quando una copia ereditata del gene è sufficiente per lo sviluppo della malattia, e recessiva, quando la malattia si sviluppa quando un gene alterato viene ricevuto da entrambi i genitori. In questo caso, i genitori che hanno un solo gene alterato nel loro apparato ereditario sono portatori e non si ammalano.

Genetica del cancro al seno

La maggior parte dei casi di cancro al seno (BC), circa l'85%, sono sporadici, ovvero il danno genetico si verifica dopo la nascita di una persona. Le forme congenite di cancro al seno (circa il 15%) si sviluppano quando una forma mutante del gene viene ereditata dalla paziente, passando di generazione in generazione. Esistono diversi tipi di geni coinvolti nello sviluppo del cancro al seno, comprese le mutazioni in cui si verifica una perdita di geni oncosoppressori.

Secondo il loro nome, i "geni oncosoppressori" prevengono l'insorgenza di processi tumorali. Quando si verifica una violazione della loro attività, il tumore ha l'opportunità di una crescita incontrollata.

Normalmente, ogni cellula del corpo porta due copie di ciascun gene, una dal padre e l'altra dalla madre. Il cancro al seno è solitamente ereditato con modalità autosomica dominante. Con una modalità di trasmissione autosomica dominante, è sufficiente che la mutazione avvenga in una sola copia del gene. Ciò significa che il genitore che porta una copia mutante del gene nel suo genoma può trasmettere alla prole sia essa che la copia normale. Pertanto, la probabilità di trasmissione della malattia al bambino è del 50%. La presenza di una mutazione cancerosa nel genoma aumenta il rischio di sviluppare tumori specifici per quella mutazione.

Qual è il rischio medio di sviluppare il cancro al seno?

La donna media ha un rischio nel corso della vita di sviluppare il cancro al seno di circa il 12%. Secondo altri dati, una donna su otto si ammala di cancro al seno durante la sua vita.

Quanto è diffuso il cancro al seno?

Il cancro al seno è il tumore più comune nelle donne (escluso il cancro della pelle, molto comune negli anziani e nell’età senile) e la seconda causa più comune di morte per tumore dopo il cancro del polmone. Il cancro al seno colpisce anche gli uomini, ma la sua frequenza è circa 100 volte inferiore a quella delle donne.

Al fine di identificare gli individui a rischio di sviluppare il cancro al seno, si raccomanda di condurre test genetici tra i pazienti con una storia familiare di cancro al seno. La maggior parte degli esperti insiste per una consultazione preliminare con un genetista specialista prima di decidere su uno studio genetico. Lo specialista deve discutere con il paziente tutti i "pro" e i "contro" del test genetico, quindi è necessario un appuntamento.

Cosa dovrebbe sapere una donna sulla probabilità di trasmissione del cancro al seno nella sua famiglia?

Se parenti stretti (madre, figlie, sorelle) hanno la BC, o se altri membri della famiglia (nonne, zie, nipoti) hanno avuto questa malattia più volte, ciò può indicare la natura ereditaria della malattia. Ciò è particolarmente probabile se la diagnosi di cancro al seno è stata stabilita a uno dei parenti che non ha raggiunto l'età di 50 anni.

Se i parenti di prima linea (madre, sorella o figlia) sviluppano un cancro al seno, il rischio di ammalarsi aumenta di 2 volte rispetto alla media. Se due parenti stretti si ammalano, il rischio di sviluppare un cancro al seno durante la loro vita supera di 5 volte la media. Allo stesso tempo, non è chiaro quante volte aumenti il ​​rischio di ammalarsi per una donna nella cui famiglia è stata riscontrata una malattia BC in un parente maschio.

Quali mutazioni ereditarie aumentano il rischio di cancro al seno?

Esistono diversi geni associati ad un aumento del rischio di cancro al seno. Di seguito vengono descritte le sindromi più comuni associate ad un aumentato rischio di sviluppare il cancro al seno.

• I geni BRCA1 e BRCA2 (BRCA = BReast CAncer) sono geni soppressori del tumore danneggiati nella sindrome del cancro al seno familiare. Le donne portatrici di una forma mutante del gene BRCA hanno una probabilità del 50-85% di sviluppare un cancro al seno nel corso della loro vita. Allo stesso tempo, il rischio di contrarre il cancro alle ovaie è di circa il 40%. Anche gli uomini che portano forme mutanti dei geni BRCA1 o BRCA2 nel loro genoma possono avere un rischio maggiore di sviluppare il cancro al seno o alla prostata. Sia gli uomini che le donne che hanno una mutazione del gene BRCA2 possono essere maggiormente a rischio di sviluppare il cancro al seno o altri tipi di cancro. La forma mutante del gene ha un certo accumulo in alcuni gruppi etnici, ad esempio, circa una donna ebrea ashkenazita su 50 porta una mutazione congenita nel gene BRCA1 o BRCA2, che aumenta il rischio di sviluppare il cancro al seno nel corso della vita fino a 85 anni. % e il rischio di sviluppare il cancro alle ovaie arriva fino al 40 %. Attualmente è noto che circa l'80% di tutti i tumori ereditari della mammella sono causati da forme mutanti dei geni BRCA1 e BRCA2.
• Atassia-telangectasia (A-T). Una sindrome ereditaria chiamata "atassia-telangectasia" è causata da una mutazione in un gene situato sul cromosoma 11, il cosiddetto gene ATM. Questa sindrome aumenta anche il rischio di sviluppare il cancro al seno.
• Sindrome di Li-Fromeni. I membri della famiglia affetti dalla sindrome di Li-Fromeni (LFS) hanno una probabilità del 90% di sviluppare il cancro nel corso della loro vita. I tumori più comuni che si sviluppano con LFS sono: sarcoma osteogenico, sarcoma dei tessuti molli, leucemia, cancro ai polmoni, cancro al seno, tumori al cervello e tumori della corteccia surrenale. Questa sindrome piuttosto rara è la causa di meno dell’1% di tutti i tumori al seno. Il gene a cui è associato l'SLF si chiama "p53". Questo gene è un gene soppressore del tumore. Il test per la presenza del gene p53 è raccomandato per i membri della famiglia che soddisfano i criteri diagnostici per LFS. Sono in corso molte ricerche per comprendere meglio il meccanismo di sviluppo dell'SLF. Un altro gene studiato, CHEK2, potrebbe portare allo sviluppo di una sindrome simile alla LFS in alcune famiglie. Nei portatori della forma mutante di questo gene, il rischio di sviluppare il cancro al seno aumenta di 2-5 volte tra le donne e di 10 volte tra gli uomini. Il test per le mutazioni nel gene CHEK2 è attualmente disponibile come parte della ricerca.
• Sindrome di Cowden. Le donne con la sindrome di Cowden hanno un rischio maggiore nel corso della vita di sviluppare un cancro al seno dal 25% al ​​50% e un rischio del 65% di neoplasie mammarie benigne. Inoltre, con questa malattia aumenta il rischio di sviluppare il cancro del corpo uterino, che varia dal 5% al ​​10%, e molto di più - la probabilità di sviluppare processi benigni nell'utero. La sindrome di Cowden ha una maggiore probabilità di sviluppare cancro e tumori benigni della tiroide. Altre caratteristiche della sindrome di Cowden sono la macrocefalia, una testa grande e alterazioni della pelle come trichilemmomi e papulosi papillomatosa. Il gene associato alla sindrome di Cowden si chiama. PTEN. Si ritiene inoltre che sia un gene soppressore del tumore e sono stati sviluppati test specifici per identificarlo.
• Le donne con SPY hanno un rischio nel corso della vita di sviluppare il cancro al seno fino al 50%. Tuttavia, il sintomo principale della SJS è la presenza di polipi multipli di amartoma nel tratto digestivo. La presenza di questi polipi aumenta significativamente il rischio di cancro del colon e del retto. Le persone con la sindrome PI presentano anche un aumento della pigmentazione (macchie scure sulla pelle) del viso e delle mani. L'iperpigmentazione appare spesso durante l'infanzia e persiste per tutta la vita. Questa sindrome suggerisce anche un aumento del rischio di sviluppare tumori alle ovaie, all’utero e ai polmoni. Il gene associato a SPY si chiama STK11. Il gene STK11 è un gene soppressore del tumore e può essere determinato mediante test genetici.
• altri geni. Attualmente c’è ancora molto da esplorare sul ruolo dei singoli geni nell’aumento del rischio di sviluppare il cancro al seno. È possibile che esistano altri geni, non ancora identificati, che influenzano la predisposizione ereditaria a sviluppare il cancro al seno.

Oltre alla storia familiare, esistono ulteriori fattori di rischio ambientali e legati allo stile di vita che possono aumentare il rischio di cancro al seno. Per comprendere meglio il rischio di sviluppare il cancro, dovresti discutere la storia medica della tua famiglia e i fattori di rischio personali con il tuo medico. Le persone che hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro al seno possono sottoporsi a test genetici speciali e seguire il loro piano individuale per la diagnosi precoce. Inoltre, devono escludere quei fattori di rischio aggiuntivi che possono essere esclusi. Per quanto riguarda il rischio di sviluppare il cancro al seno, i fattori di rischio controllabili sono: dieta squilibrata, sovrappeso, inattività fisica, abuso di alcol, fumo e uso incontrollato di preparati a base di ormoni sessuali femminili.

Genetica del cancro ovarico

Per qualsiasi donna che non sia membro di una famiglia con una maggiore incidenza di cancro ovarico e senza altri fattori di rischio, il rischio nel corso della vita di sviluppare un cancro ovarico è inferiore al 2%.

Il cancro ovarico rappresenta circa il 3% di tutti i tumori maligni che si sviluppano nelle donne.

Si colloca all'8° posto tra tutte le malattie oncologiche femminili e al 5° tra le cause di morte delle donne per cancro, cosa che potete confermare.

Come fai a sapere se la tua famiglia ha una forma ereditaria di cancro alle ovaie?

Se i parenti più stretti (madre, sorelle, figlie) hanno avuto casi di cancro ovarico, o se nella stessa famiglia si sono verificati più casi della malattia (nonna, zia, nipote), è possibile che il cancro ovarico sia ereditario in questa famiglia .

Se ai parenti di prima linea viene diagnosticato un cancro ovarico, il rischio individuale di una donna di questa famiglia è in media 3 volte superiore al rischio medio di sviluppare cancro ovarico. Il rischio è ancora maggiore se il tumore è stato diagnosticato in più parenti stretti.

Quali mutazioni genetiche ereditarie aumentano il rischio di sviluppare il cancro ovarico?

Ad oggi, gli scienziati conoscono diversi geni, le cui mutazioni portano ad un aumento del rischio di sviluppare il cancro alle ovaie.

Di seguito vengono descritte le sindromi ereditarie più comuni associate al rischio di sviluppare il cancro ovarico.

• Sindrome del cancro familiare (ereditario) al seno e alle ovaie (HBOC) ("cancro ereditario al seno-ovaio" - HBOC). Il danno ai geni BRCA1 e BRCA2 è la situazione più comune nei casi di cancro familiare al seno e alle ovaie. È stato calcolato che le mutazioni del gene BRCA1 si verificano nel 75% dei casi di forme ereditarie di cancro ovarico e del gene BRCA2 è responsabile del restante 15%. Allo stesso tempo, il rischio di cancro alle ovaie varia dal 15% al ​​40% per tutta la vita e di cancro al seno - fino all'85%. Anche gli uomini che portano forme mutanti dei geni BRCA1 o BRCA2 nel loro genoma possono avere un rischio maggiore di sviluppare il cancro al seno o alla prostata. Portare mutazioni nel gene BRCA2 è anche associato ad un aumento del rischio di sviluppare altri tipi di cancro: melanoma e cancro del pancreas. I geni BRCA1 e BRCA2 sono i cosiddetti "geni oncosoppressori". Ciò significa che sulla base di questi geni viene sintetizzata una proteina che interviene nel ciclo cellulare e limita il numero di divisioni cellulari. Ciò limita la probabilità di formazione di tumori. Se si verifica una mutazione nei geni oncosoppressori, la proteina non viene affatto sintetizzata oppure ha una struttura difettosa e non è in grado di prevenire la formazione di cellule tumorali.
  La forma mutante del gene ha un certo accumulo in alcuni gruppi etnici: sono tre le mutazioni più comuni: 2 nel gene BRCA1 e una nel gene BRCA2, nella popolazione ebraica ashkenazita. In questa popolazione, il rischio di essere portatori di una delle tre forme di geni mutanti è del 2,5%.
  Le donne portatrici di mutazioni nei geni BRCA1 o BRCA2 dovrebbero essere attentamente sottoposte a screening per la diagnosi precoce del cancro alle ovaie e al seno. Lo screening per la diagnosi precoce del cancro ovarico dovrebbe includere: un esame ginecologico, un’ecografia pelvica e un esame del sangue per l’oncogene CA-125. Lo screening per la diagnosi precoce del cancro al seno dovrebbe includere: autoesame del seno, esame da parte di un mammologo, mammografia una volta all'anno, ecografia mammaria e risonanza magnetica.
• Cancro del colon ereditario non poliposico (HNPTC) (sindrome di Lynch) rappresenta circa il 7% dell’incidenza del cancro ovarico ereditario. Le donne con questa sindrome hanno un rischio del 10% di sviluppare il cancro alle ovaie. Il rischio di sviluppare il cancro uterino arriva fino al 50%. L’NSPRT è più comunemente associato a un rischio del 70-90% di sviluppare il cancro del colon, molte volte superiore al rischio della popolazione generale. I pazienti con NSPRT hanno anche un rischio maggiore di sviluppare tumori dello stomaco, dell’intestino tenue e dei reni. C'è anche una maggiore incidenza di cancro al seno in queste famiglie.
  Gli scienziati hanno trovato diversi geni, i cui guasti portano allo sviluppo di NSPRTK. La causa più comune della sindrome sono le mutazioni nei geni MLH1, MSH2 e MSH6. Sebbene le mutazioni si trovino più spesso in più geni contemporaneamente, vengono descritte famiglie in cui i cambiamenti si trovano in un solo gene.
  I geni, le mutazioni che causano lo sviluppo della sindrome NNPRTK, sono rappresentanti di un gruppo di geni legati ai cosiddetti geni "riparazione degli errori" (geni di riparazione del mismatch). I geni di questo gruppo sono proteine ​​sintetizzate che ripristinano gli errori nella struttura del DNA che si verificano durante la divisione cellulare. Se uno di questi geni viene modificato, si forma una proteina che non è in grado di eliminare gli errori nella struttura del DNA, la struttura difettosa del DNA cresce da una divisione cellulare all'altra, il che può portare allo sviluppo del cancro.
  Le donne provenienti da famiglie con diagnosi di NSPTC dovrebbero sottoporsi obbligatoriamente a uno screening aggiuntivo per la diagnosi precoce del cancro dell’utero e dell’ovaio, oltre ai test volti alla diagnosi precoce del cancro del colon.
• Sindrome di Peutz-Yegers (SPY). Le donne con SPD hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro ovarico. Sebbene il sintomo principale della SJS sia la presenza di polipi multipli di amartoma nel tratto digestivo. La presenza di questi polipi aumenta significativamente il rischio di cancro del colon e del retto. Le persone con la sindrome PI presentano anche un aumento della pigmentazione (macchie scure sulla pelle) del viso e delle mani. L'iperpigmentazione appare spesso durante l'infanzia e può svanire nel tempo. Le donne provenienti da famiglie con PSY hanno un rischio del 20% di sviluppare il cancro ovarico. Questa sindrome suggerisce anche un aumento del rischio di sviluppare tumori dell’utero, della mammella e del polmone. Il gene associato a SPY si chiama STK11. Il gene STK11 è un gene soppressore del tumore e può essere determinato mediante test genetici.
• Sindrome del carcinoma nevusoide non a cellule sal (NBCC) Conosciuta anche come sindrome di Gorlin, è caratterizzata dallo sviluppo di carcinomi basocellulari multipli, cisti delle ossa mascellari e piccole macchie sulla pelle dei palmi delle mani e delle piante dei piedi. Nelle donne con la sindrome di Gorlin, i fibromi ovarici benigni si sviluppano nel 20% dei casi. Esiste un rischio definito, anche se piccolo, che questi fibromi possano svilupparsi in fibrosarcomi maligni. Un'ulteriore complicazione della sindrome è lo sviluppo di tumori cerebrali - medulloblastomi durante l'infanzia. Le caratteristiche esterne dei pazienti con sindrome di Gorlin sono: macrocefalia (dimensioni della testa di grandi dimensioni), una struttura insolita del viso e anomalie scheletriche che colpiscono la struttura delle costole e della colonna vertebrale. Nonostante il fatto che l'HFCC sia ereditato con modalità autosomica dominante, circa il 20-30% dei pazienti non ha una storia familiare della malattia. È noto che alla malattia è associato il gene PTCH, la cui struttura può essere determinata mediante test speciali.

Esistono altre condizioni ereditarie che portano ad un aumento del rischio di cancro ovarico?

Altre condizioni congenite che aumentano il rischio di sviluppare OC sono:

• Sindrome di Li-Fromeni. I membri della famiglia affetti dalla sindrome di Li-Fromeni (LFS) hanno una probabilità del 90% di sviluppare il cancro nel corso della loro vita. I tumori più comuni che si sviluppano con LFS sono: sarcoma osteogenico, sarcoma dei tessuti molli, leucemia, cancro ai polmoni, cancro al seno, tumori al cervello e tumori della corteccia surrenale. Questa sindrome è piuttosto rara, è causata da una mutazione in un gene chiamato “p53” ed è un gene soppressore del tumore. Il test per la presenza del gene p53 è raccomandato per i membri della famiglia che soddisfano i criteri diagnostici per LFS. Sono in corso molte ricerche per comprendere meglio il meccanismo di sviluppo dell’SLF. Un altro gene noto, CHEK2, può portare alcune famiglie a sviluppare una sindrome simile alla LFS.
• Atassia-telangectasia (A-T) una rara malattia ereditaria autosomica recessiva caratterizzata da progressivi disturbi dell'andatura che di solito si sviluppano durante l'infanzia. Poco dopo aver imparato a camminare, i bambini iniziano a inciampare, la loro andatura diventa instabile e la maggior parte dei pazienti affetti da A-T sono costretti a utilizzare una sedia a rotelle. Con il passare del tempo si sviluppano disturbi del linguaggio e difficoltà nella scrittura e nell'esecuzione di movimenti precisi. Quando si esaminano i pazienti sulla pelle, sulle mucose e sulla sclera degli occhi, sono visibili le vene dei ragni, chiamate teleangectasie, che sono capillari dilatati. I pazienti con questa sindrome hanno anche un sistema immunitario indebolito e sono suscettibili alle malattie infettive. Il rischio di sviluppare tumori è del 40%, di cui i linfomi maligni sono i più comuni. Esiste anche un rischio maggiore di sviluppare tumori al seno, alle ovaie, allo stomaco e al melanoma.
  L'A-T è ereditato in modo autosomico recessivo, cioè per lo sviluppo della malattia è necessario ereditare 2 copie mutanti di un gene chiamato gene ATM e situato sul cromosoma 11. Ciò significa che entrambi i genitori del bambino affetto devono essere portatori del gene alterato e che i loro figli hanno una probabilità del 25% di ereditare la malattia. I portatori del gene ATM alterato presentano un rischio maggiore di morbilità con alcune forme di malattie maligne. Innanzitutto il cancro al seno.
• CARNEY complessoè una rara condizione ereditaria caratterizzata da pigmentazione a chiazze della pelle, che si diffonde più spesso al viso e alle labbra, che compare durante la pubertà. Oltre alle macchie sulla pelle, i pazienti affetti da questa sindrome sono soggetti allo sviluppo di numerosi tumori benigni, i più comuni dei quali sono i mixomi, che sono noduli cutanei di vari colori dal bianco al rosa brillante, situati sulle palpebre, sul padiglione auricolare e capezzoli. Circa il 75% dei pazienti affetti da CARNEY sviluppa tumori alla tiroide, ma questi sono per lo più benigni. Affatto. Si ritiene che il rischio di sviluppare tumori maligni nei pazienti affetti da CC sia basso. Il complesso CARNEY è una condizione congenita con modalità di trasmissione autosomica dominante. Nonostante ciò, circa il 30% dei pazienti non ha una storia familiare della malattia. Uno dei geni responsabili dello sviluppo di questa condizione è stato chiamato PRKAR1A. Un secondo gene, che si ritiene sia localizzato sul cromosoma 2, è in fase di studio e gli scienziati ritengono che possa anch'esso essere collegato allo sviluppo della malattia.

Cosa determina il livello di rischio personale?

Oltre ad una storia familiare gravata, ci sono ulteriori fattori di rischio associati alle abitudini comportamentali e all’ambiente. Questi fattori possono influenzare il rischio di sviluppare il cancro ovarico. Le donne che corrono un rischio maggiore di sviluppare la malattia possono sottoporsi a test genetici e determinare la necessità di studi di screening mirati alla diagnosi precoce del cancro ovarico. In situazioni particolarmente pericolose, può essere raccomandata l’oforectomia profilattica (asportazione di ovaie sane per ridurre il rischio di sviluppare cancro al seno e alle ovaie).

Portare alcune mutazioni genetiche che aumentano il rischio di sviluppare il cancro ovarico non significa avere una probabilità del 100% di sviluppare questo tipo di tumore. Inoltre, giocano un ruolo significativo i fattori di rischio controllabili, tra cui quelli ben noti come sovrappeso, fumo, consumo di alcol e stile di vita sedentario.

Il ruolo dei fattori genetici nello sviluppo del cancro del rene

Il cancro del rene spesso si sviluppa come un evento casuale, cioè circa il 95% dei casi non ha cause ereditarie che sarebbero note alla scienza odierna. Solo il 5% dei tumori renali si sviluppa in un contesto di predisposizione ereditaria. Pertanto, il rischio medio di sviluppare il cancro ai reni è inferiore all'1% nel corso della vita di una persona e gli uomini si ammalano più spesso delle donne di 2 volte.

Come puoi capire che esiste una predisposizione allo sviluppo del cancro al rene in famiglia

Se i membri stretti della famiglia (genitori, fratelli o figli) hanno sviluppato un tumore al rene, o se si sono verificati più casi di cancro al rene tra tutti i membri della famiglia (inclusi nonni, zii, nipoti, cugini e nipoti), vale a dire , la probabilità che si tratti di una forma ereditaria della malattia. Ciò è particolarmente probabile se il tumore si è sviluppato prima dei 50 anni o se è presente una lesione bilaterale e/o tumori multipli in un rene.

Qual è il rischio individuale di sviluppare un cancro del rene con una predisposizione familiare?

Se i parenti di prima linea (genitori, fratelli, figli) hanno avuto un cancro ai reni prima dei 50 anni, ciò significa che il rischio di ammalarsi può aumentare. Per determinare il livello di rischio individuale è necessario identificare la condizione ereditaria che può aver portato allo sviluppo del cancro.

Quali mutazioni genetiche congenite aumentano il rischio di cancro al rene

Sono noti diversi geni associati allo sviluppo del cancro del rene e ogni anno vengono descritti nuovi geni che influenzano questo processo. Di seguito sono descritte alcune delle condizioni genetiche più comuni che aumentano il rischio di sviluppare il cancro al rene. La maggior parte di queste condizioni portano allo sviluppo di qualche tipo di tumore. Comprendere la sindrome genetica specifica della famiglia può aiutare il paziente e il suo medico a sviluppare un piano individuale di prevenzione e diagnosi precoce e, in alcuni casi, a determinare le tattiche di trattamento ottimali. Alcune condizioni ereditarie sono associate, oltre al rischio di sviluppare tumori, anche ad una maggiore probabilità di sviluppare alcune malattie non cancerose, e anche questa conoscenza può essere utile.

• Sindrome di Von Hippel-Lindau (FHL). Le persone con sindrome FHL ereditaria sono a rischio di sviluppare diversi tipi di tumori. La maggior parte di questi tumori sono benigni (non cancerosi), tuttavia in circa il 40% dei casi esiste il rischio di sviluppare un cancro ai reni. Inoltre, un certo tipo specifico, chiamato "cancro renale a cellule chiare". Altri organi. I tumori suscettibili allo sviluppo nei pazienti con sindrome FHL sono gli occhi (angiomi retinici), il cervello e il midollo spinale (emangioblastomi), le ghiandole surrenali (feocromocitoma) e l'orecchio interno (tumori del sacco endolinfatico). Lo sviluppo di un tumore dell'organo dell'udito può causare la perdita dell'udito completa o parziale. I pazienti affetti da FHL possono anche sviluppare cisti nei reni o nel pancreas. La sindrome si manifesta clinicamente all'età di 20-30 anni, ma i sintomi possono comparire anche durante l'infanzia. Circa il 20% dei pazienti con sindrome FHL non ha una storia familiare della malattia. Il gene che determina lo sviluppo della sindrome FHL è chiamato anche gene FHL (VHL) e appartiene al gruppo dei geni oncosoppressori. I geni oncosoppressori sono solitamente responsabili della sintesi di una proteina specifica che limita la crescita cellulare e previene la formazione di cellule tumorali. Le mutazioni nei geni soppressori fanno sì che il corpo perda la capacità di limitare la crescita cellulare e, di conseguenza, possono svilupparsi tumori. I test genetici per determinare le mutazioni nel gene FHL sono raccomandati per i soggetti con una storia familiare di malattie associate alla sindrome FHL. Lo screening per i sintomi della sindrome FHL dovrebbe essere effettuato nelle famiglie con un rischio maggiore di sviluppare questa sindrome e dovrebbe iniziare in tenera età. Questo screening include:
  • Visita oculistica e monitoraggio della pressione arteriosa dall'età di 5 anni;
  • Ecografia degli organi addominali fin dalla prima infanzia, RM o TC degli organi retroperitoneali dopo 10 anni;
  • Test per il livello di catecolamine nelle urine quotidiane;
• Casi familiari di cancro del rene a cellule chiare non associati alla sindrome FHL. La maggior parte dei casi di cancro del rene a cellule chiare sono sporadici, cioè si sviluppano con una probabilità casuale. Tuttavia, esiste una percentuale molto bassa di casi familiari di cancro del rene a cellule chiare in assenza di altre caratteristiche della sindrome FHL. Alcuni di questi pazienti ereditano riarrangiamenti genetici specifici sul cromosoma 3. I metodi diagnostici genetici possono rilevare tali riarrangiamenti dei cromosomi. In alcuni pazienti le cause genetiche del cancro del rene non sono ancora note. Per i familiari affetti da queste rare sindromi, si raccomanda di iniziare lo screening per i tumori renali all'età di 20 anni utilizzando l'ecografia retroperitoneale, la risonanza magnetica o la TC.
• Carcinoma renale papillare congenito (PPCC). Il CCPPC può essere sospettato quando a due o più parenti stretti viene diagnosticato lo stesso tipo di tumore renale, vale a dire il carcinoma papillare a cellule renali di tipo 1. Di solito questo tipo di tumore nei casi familiari viene diagnosticato all'età di 40 anni o più tardi. I pazienti affetti da PPPK possono avere tumori multipli in uno o entrambi i reni. Gli individui appartenenti a famiglie con casi ereditari di CCPPC dovrebbero sottoporsi a test diagnostici di screening, tra cui ecografia, risonanza magnetica o TC, a partire dall'età di circa 30 anni. Il gene responsabile dello sviluppo del CCPPC è chiamato c-MET. Il gene c-MET appartiene ai proto-oncogeni. I proto-oncogeni sono responsabili della sintesi delle proteine ​​che in una cellula normale innescano la crescita cellulare. Le mutazioni nei proto-oncogeni causano la produzione eccessiva di questa proteina e la cellula riceve un segnale troppo forte per crescere e dividersi, il che può portare alla formazione di tumori. Sono già stati sviluppati metodi speciali per rilevare le mutazioni nel gene c-MET.
• Sindrome di Burt-Hogg-Dube (BCD). La sindrome BCD è una sindrome rara associata allo sviluppo di fibrofollicoli (tumori benigni del follicolo pilifero), cisti nei polmoni e ad un aumentato rischio di cancro ai reni. Nei pazienti con sindrome BCD, il rischio di sviluppare il cancro del rene è del 15-30%. La maggior parte dei tumori renali che si sviluppano con questa sindrome sono classificati come tumori cromofobici o oncocitomi, ma in rari casi si può sviluppare cancro del rene a cellule chiare o papillare. A causa dell'aumento del rischio di sviluppare il cancro del rene, è consigliabile che i familiari con sindrome BCD inizino precocemente i test diagnostici regolari per escludere questa patologia (ecografia, risonanza magnetica o TC a partire dai 25 anni). Il gene responsabile dello sviluppo della sindrome BCD si chiama BHD e può essere determinato attraverso test genetici.
• Leiomiomatosi congenita e carcinoma a cellule renali (CLCC). I pazienti con questa sindrome presentano noduli cutanei chiamati leiomiomi. Molto spesso, tali nodi si formano sugli arti, sul petto e sulla schiena. Alle donne vengono spesso diagnosticati fibromi uterini o, molto meno frequentemente, leiomiosarcomi. I pazienti affetti da PPPK hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro del rene, che è di circa il 20%. La forma più comune è il carcinoma papillare a cellule renali di tipo 2. Lo screening per la diagnosi precoce del cancro del rene dovrebbe essere effettuato tra i familiari affetti da FPPK. Il gene responsabile dello sviluppo di questa sindrome è chiamato gene FH (fumarette idratasi) e può essere determinato mediante test genetici.

Esistono altre condizioni congenite associate ad un aumento del tasso di cancro al rene?

Le osservazioni cliniche mostrano che esistono altri casi di predisposizione familiare allo sviluppo di tumori renali e questo argomento è oggetto di maggiore attenzione da parte dei genetisti. Un aumento meno significativo del rischio di sviluppare il cancro del rene si osserva nei pazienti con sclerosi tuberosa, sindrome di Cowden e cancro del colon congenito non poliposico. Per tutte queste malattie è indicata la consultazione con un genetista.

Genetica del cancro alla prostata

La maggior parte dei casi di cancro alla prostata (circa il 75%) si verifica a causa di mutazioni somatiche e non vengono ereditate in modo casuale. cancro ereditario della prostata

Se i membri della famiglia di una o più generazioni hanno un tipo di tumore o due o più parenti stretti ne hanno di diversi, così come se il paziente ha un tumore in organi accoppiati, è necessario verificare la presenza di alcuni cambiamenti genetici che può essere ereditato. Inoltre, lo studio genetico è indicato per le persone che hanno avuto una malattia oncologica durante l'infanzia e sono nate con un tumore e malformazioni. Tali studi consentono di scoprire se esistono cause ereditarie per la comparsa del cancro in questa famiglia e di determinare la probabilità di un tumore nei parenti stretti.

Attualmente, le idee sulla natura genetica dello sviluppo si basano sul presupposto dell'esistenza di geni la cui funzione normale è associata alla soppressione della crescita del tumore. Tali geni sono stati chiamati geni soppressori del tumore. Difetti in questi geni portano alla progressione e il ripristino della funzione porta a un rallentamento significativo della proliferazione o addirittura all’inversione dello sviluppo del tumore.

Ecco alcuni esempi di tali cambiamenti genetici.

Il più noto di questi geni è gene RB1. Mutazioni di due geni , hanno un contributo quasi uguale all’insorgenza di forme ereditarie di cancro al seno (5%). Anche mutazioni mutazioni BRCA1 aumentare il rischio di cancro ovarico e mutazioni BRCA2 predisporre al cancro al seno maschile e al cancro del pancreas.

La forma ereditaria della non poliposi si sviluppa a seguito di mutazioni nei geni MSH2 E MLH1. Le donne con una mutazione in uno di questi geni hanno maggiori probabilità di sviluppare il cancro dell’ovaio e dell’endometrio.

Mutazione nelle cellule germinali (germinali) in uno degli alleli del gene RB1 porta alla predisposizione al retinoblastoma. Inoltre, nei pazienti con tale mutazione, esiste un alto rischio di sviluppare tumori come osteosarcoma, leucemia linfocitica, SCLC, cancro al seno, tumori genitali, quindi i pazienti con una forma ereditaria della malattia devono essere monitorati. Le mutazioni di questo gene nelle cellule somatiche causano solo il retinoblastoma, sebbene disfunzionale RB1 presenti in molti altri tumori, ma già come secondari, che sono segno di destabilizzazione del genoma.

Mutazioni del gene soppressore della linea germinale CDKN2A/p16 causare forme ereditarie di melanoma, sindrome del nevo displastico e nei atipici, tumori del pancreas, tumori della testa e del collo. Quando il gene soppressore è inattivato WT1 può verificarsi nefroblastoma (questa è la causa di circa un terzo di tutti i nefroblastomi) e danno uniforme dovuto alla mutazione dell'intero gene soppressore PTEN porta al cancro del seno, della prostata, delle ovaie, dell'endometrio, della tiroide.