Leggi epigenetiche di realizzazione del codice genetico. La genetica propone, l’epigenetica dispone

), a causa della diversa espressione genica nei diversi tipi cellulari, è possibile lo sviluppo di un organismo multicellulare costituito da cellule differenziate. Va notato che molti ricercatori sono ancora scettici nei confronti dell’epigenetica, poiché ammette la possibilità di un’eredità non genomica come risposta adattativa ai cambiamenti nell’ambiente, il che contraddice il paradigma genocentrico attualmente dominante.

Esempi

Un esempio di cambiamenti epigenetici negli eucarioti è il processo di differenziazione cellulare. Durante la morfogenesi, le cellule staminali totipotenti formano varie linee cellulari embrionali pluripotenti, che a loro volta danno origine a cellule completamente differenziate. In altre parole, un uovo fecondato - uno zigote - si differenzia in vari tipi di cellule, tra cui: neuroni, cellule muscolari, epitelio, endotelio vascolare, ecc., attraverso divisioni multiple. Ciò si ottiene attivando alcuni geni e allo stesso tempo inibendone altri, attraverso meccanismi epigenetici.

Un secondo esempio può essere dimostrato nei topi di campo. In autunno, prima dello schiocco di freddo, nascono con un mantello più lungo e più spesso che in primavera, sebbene lo sviluppo intrauterino dei topi "primaverili" e "autunnali" avvenga sullo sfondo quasi delle stesse condizioni (temperatura, ore diurne, umidità , eccetera.). Gli studi hanno dimostrato che il segnale che innesca i cambiamenti epigenetici che portano ad un aumento della lunghezza dei capelli è un cambiamento nel gradiente di concentrazione della melatonina nel sangue (diminuisce in primavera e aumenta in autunno). Pertanto, già prima dell'inizio del freddo, vengono indotti cambiamenti adattativi epigenetici (aumento della lunghezza dei capelli), il cui adattamento è benefico per l'organismo.

Etimologia e definizioni

Il termine "epigenetica" (così come "paesaggio epigenetico") fu proposto da Conrad Waddington nel 1942 come derivato delle parole genetica ed epigenesi. Quando Waddington coniò il termine, la natura fisica dei geni non era del tutto nota, quindi lo usò come modello concettuale di come i geni possono interagire con il loro ambiente per formare un fenotipo.

Robin Holliday ha definito l'epigenetica come "lo studio dei meccanismi di controllo temporale e spaziale dell'attività genetica durante lo sviluppo degli organismi". Pertanto, il termine "epigenetica" può essere utilizzato per descrivere qualsiasi fattore interno che influenza lo sviluppo di un organismo, ad eccezione della sequenza stessa del DNA.

L'uso moderno della parola nel discorso scientifico è più ristretto. Il prefisso greco epi- nella parola implica fattori che influenzano "sopra" o "in aggiunta a" fattori genetici, il che significa che i fattori epigenetici agiscono in aggiunta o in aggiunta ai tradizionali fattori molecolari dell'ereditarietà.

La somiglianza con la parola “genetica” ha dato origine a molte analogie nell'uso del termine. "Epigenoma" è analogo al termine "genoma" e definisce lo stato epigenetico complessivo della cellula. Anche la metafora del "codice genetico" è stata adattata e il termine "codice epigenetico" viene utilizzato per descrivere l'insieme di caratteristiche epigenetiche che producono diversi fenotipi in cellule diverse. È ampiamente utilizzato il termine "epimutazione", che si riferisce a un cambiamento nell'epigenoma normale causato da fattori sporadici, trasmessi in un numero di generazioni cellulari.

Basi molecolari dell'epigenetica

Le basi molecolari dell'epigenetica sono piuttosto complesse in quanto non influenzano la struttura del DNA, ma modificano l'attività di alcuni geni. Ciò spiega perché nelle cellule differenziate di un organismo multicellulare vengono espressi solo i geni necessari per la loro attività specifica. Una caratteristica dei cambiamenti epigenetici è che vengono preservati durante la divisione cellulare. È noto che la maggior parte dei cambiamenti epigenetici si manifestano solo durante la vita di un organismo. Allo stesso tempo, se si verifica un cambiamento nel DNA in uno spermatozoo o in un uovo, alcune manifestazioni epigenetiche possono essere trasmesse da una generazione all'altra. Ciò solleva la domanda: i cambiamenti epigenetici in un organismo possono davvero cambiare la struttura di base del suo DNA? (vedi Evoluzione).

Nell'ambito dell'epigenetica, sono ampiamente studiati processi come la paramutazione, il bookmarking genetico, l'imprinting genomico, l'inattivazione del cromosoma X, l'effetto di posizione, gli effetti materni e altri meccanismi di regolazione dell'espressione genica.

Gli studi epigenetici utilizzano un'ampia gamma di tecniche di biologia molecolare, tra cui: immunoprecipitazione della cromatina (varie modifiche di ChIP-on-chip e ChIP-Seq), ibridazione in situ, enzimi di restrizione sensibili alla metilazione, identificazione della DNA adenina metiltransferasi (DamID) e sequenziamento con bisolfito . Inoltre, l’uso di metodi bioinformatici (epigenetica assistita da computer) gioca un ruolo sempre più importante.

Meccanismi

Metilazione del DNA e rimodellamento della cromatina

I fattori epigenetici influenzano l'attività di espressione di alcuni geni a diversi livelli, il che porta a un cambiamento nel fenotipo di una cellula o di un organismo. Uno dei meccanismi di tale influenza è la rimodulazione della cromatina. La cromatina è un complesso di DNA con proteine ​​istoniche: il DNA è avvolto attorno alle proteine ​​istoniche, che sono rappresentate da strutture sferiche (nucleosomi), per cui è assicurata la sua compattazione nel nucleo. L'intensità dell'espressione genica dipende dalla densità degli istoni nelle regioni attivamente espresse del genoma. Il rimodellamento della cromatina è un processo di modifica attiva della "densità" dei nucleosomi e dell'affinità degli istoni per il DNA. Si ottiene in due modi descritti di seguito.

Metilazione del DNA

Il meccanismo epigenetico più studiato fino ad oggi è la metilazione delle basi citosina del DNA. L'inizio di studi intensivi sul ruolo della metilazione nella regolazione dell'espressione genetica, anche durante l'invecchiamento, fu posticipato negli anni '70 del secolo scorso dai lavori pionieristici di Vanyushin B. F. e Berdyshev G. D. et al. Il processo di metilazione del DNA consiste nell'attaccamento di un gruppo metilico alla citosina come parte di un dinucleotide CpG nella posizione C5 dell'anello della citosina. La metilazione del DNA è principalmente inerente agli eucarioti. Negli esseri umani, circa l’1% del DNA genomico è metilato. Tre enzimi sono responsabili del processo di metilazione del DNA, chiamati DNA metiltransferasi 1, 3a e 3b (DNMT1, DNMT3a e DNMT3b). Si presume che DNMT3a e DNMT3b siano metiltransferasi de novo che effettuano la formazione del modello di metilazione del DNA nelle prime fasi di sviluppo e DNMT1 effettua la metilazione del DNA nelle fasi successive della vita dell'organismo. La funzione della metilazione è attivare/inattivare un gene. Nella maggior parte dei casi, la metilazione porta alla soppressione dell'attività del gene, soprattutto quando le sue regioni promotrici sono metilate, e la demetilazione porta alla sua attivazione. È stato dimostrato che anche piccoli cambiamenti nel grado di metilazione del DNA possono modificare significativamente il livello di espressione genetica.

Modifiche degli istoni

Sebbene le modifiche degli amminoacidi negli istoni si verifichino in tutta la molecola proteica, le modifiche della coda N si verificano molto più frequentemente. Queste modifiche includono: fosforilazione, ubiquitilazione, acetilazione, metilazione, sumoilazione. L'acetilazione è la modificazione dell'istone più studiata. Pertanto, l'acetilazione della lisina nella coda dell'istone H3 da parte dell'acetiltransferasi K14 e K9 è correlata all'attività trascrizionale in questa regione del cromosoma. Questo perché l'acetilazione della lisina cambia la sua carica positiva in neutra, rendendole impossibile legarsi ai gruppi fosfato caricati negativamente nel DNA. Di conseguenza, gli istoni vengono staccati dal DNA, il che porta all’attaccamento del complesso SWI/SNF e di altri fattori di trascrizione al DNA nudo che innescano la trascrizione. Questo è il modello "cis" della regolazione epigenetica.

Gli istoni sono in grado di mantenere il loro stato modificato e fungere da modello per la modifica di nuovi istoni che si legano al DNA dopo la replicazione.

Il meccanismo di riproduzione dei segni epigenetici è più compreso per la metilazione del DNA che per le modifiche degli istoni. Pertanto, l'enzima DNMT1 ha un'elevata affinità per la 5-metilcitosina. Quando DNMT1 trova un "sito semi-metilato" (un sito in cui la citosina è metilata su un solo filamento di DNA), metila la citosina sul secondo filamento nello stesso sito.

prioni

miRNA

Recentemente molta attenzione è stata attirata dallo studio del ruolo dei piccoli RNA interferenti (si-RNA) nella regolazione dell'attività genetica dei piccoli RNA interferenti. Gli RNA interferenti possono alterare la stabilità e la traduzione dell'mRNA modellando la funzione dei polisomi e la struttura della cromatina.

Senso

L'eredità epigenetica nelle cellule somatiche gioca un ruolo importante nello sviluppo di un organismo multicellulare. Il genoma di tutte le cellule è quasi lo stesso; allo stesso tempo, un organismo multicellulare contiene cellule differenziate in modo diverso che percepiscono i segnali ambientali in modi diversi e svolgono funzioni diverse. Sono i fattori epigenetici che forniscono la "memoria cellulare".

Medicinale

Sia i fenomeni genetici che quelli epigenetici hanno un impatto significativo sulla salute umana. Sono note diverse malattie che insorgono a causa di una violazione della metilazione genetica, nonché a causa dell'emizigosità di un gene soggetto a imprinting genomico. Per molti organismi è stata dimostrata la relazione tra l’attività di acetilazione/deacetilazione degli istoni e la durata della vita. Forse questi stessi processi influenzano l'aspettativa di vita delle persone.

Evoluzione

Sebbene l’epigenetica sia considerata principalmente nel contesto della memoria cellulare, esistono anche una serie di effetti epigenetici transgenerativi in ​​cui i cambiamenti genetici vengono trasmessi alla prole. A differenza delle mutazioni, i cambiamenti epigenetici sono reversibili e possibilmente diretti (adattativi). Poiché la maggior parte di essi scompare dopo poche generazioni, possono trattarsi solo di adattamenti temporanei. Viene discussa attivamente anche la possibilità dell'influenza dell'epigenetica sulla frequenza delle mutazioni in un particolare gene. È stato dimostrato che la famiglia APOBEC/AID delle proteine ​​della citosina deaminasi è coinvolta sia nell'eredità genetica che epigenetica utilizzando meccanismi molecolari simili. In molti organismi sono stati riscontrati oltre 100 casi di fenomeni epigenetici transgenerativi.

Effetti epigenetici nell'uomo

Imprinting genomico e malattie correlate

Alcune malattie umane sono associate all’imprinting genomico, un fenomeno in cui gli stessi geni hanno un modello di metilazione diverso a seconda del sesso del genitore. I casi più noti di malattie legate all’imprinting sono la sindrome di Angelman e la sindrome di Prader-Willi. La ragione dello sviluppo di entrambi è una parziale delezione nella regione 15q. Ciò è dovuto alla presenza di imprinting genomico in questo locus.

Effetti epigenetici transgenerativi

Marcus Pembrey e colleghi hanno scoperto che i nipoti (ma non le nipoti) di uomini soggetti alla carestia in Svezia nel 19° secolo erano meno inclini alle malattie cardiovascolari ma più inclini al diabete, che l’autore ritiene sia un esempio di eredità epigenetica.

Cancro e disturbi dello sviluppo

Molte sostanze hanno proprietà cancerogene epigenetiche: portano ad un aumento dell'incidenza dei tumori senza mostrare un effetto mutageno (ad esempio: dietilstilbestrolo arsenito, esaclorobenzene e composti del nichel). Molti teratogeni, in particolare il dietilstilbestrolo, hanno un effetto specifico sul feto a livello epigenetico.

I cambiamenti nell’acetilazione degli istoni e nella metilazione del DNA portano allo sviluppo del cancro alla prostata modificando l’attività di vari geni. L’attività genetica nel cancro alla prostata può essere influenzata dalla dieta e dallo stile di vita.

Nel 2008, il National Institutes of Health degli Stati Uniti ha annunciato che nei prossimi 5 anni sarebbero stati spesi 190 milioni di dollari per la ricerca epigenetica. Secondo alcuni dei ricercatori che hanno guidato il finanziamento, l’epigenetica potrebbe svolgere un ruolo più importante della genetica nel trattamento delle malattie umane.

Epigenoma e invecchiamento

Negli ultimi anni si è accumulata una grande quantità di prove del fatto che i processi epigenetici svolgono un ruolo importante nelle fasi successive della vita. In particolare, con l’invecchiamento si verificano cambiamenti ad ampio raggio nei modelli di metilazione. Si presume che questi processi siano sotto controllo genetico. Di solito, la maggior quantità di basi di citosina metilate si osserva nel DNA isolato da embrioni o animali appena nati e questo numero diminuisce gradualmente con l'età. Una diminuzione simile nella metilazione del DNA è stata riscontrata nei linfociti in coltura di topi, criceti e esseri umani. Ha un carattere sistematico, ma può essere tessuto e gene-specifico. Ad esempio, Tra et al. (Tra et al., 2002), confrontando più di 2000 loci nei linfociti T isolati dal sangue periferico di neonati, nonché di persone di mezza età e anziane, ha rivelato che 23 di questi loci subiscono ipermetilazione e 6 ipometilazione con l'età , e cambiamenti simili nella natura della metilazione sono stati riscontrati anche in altri tessuti: pancreas, polmoni ed esofago. Distorsioni epigenetiche pronunciate sono state riscontrate in pazienti con progiria di Hutchinson-Gilford.

Si suggerisce che la demetilazione con l'età porti a riarrangiamenti cromosomici dovuti all'attivazione di elementi genetici trasponibili (MGE), che di solito vengono soppressi dalla metilazione del DNA (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Il declino sistematico della metilazione correlato all’età può, almeno in parte, essere la causa di molte malattie complesse che non possono essere spiegate utilizzando i concetti genetici classici. Un altro processo che avviene nell'ontogenesi parallelamente alla demetilazione e influenza i processi di regolazione epigenetica è la condensazione della cromatina (eterocromatinizzazione), che porta ad una diminuzione dell'attività genetica con l'età. In numerosi studi sono stati dimostrati cambiamenti epigenetici dipendenti dall'età anche nelle cellule germinali; la direzione di questi cambiamenti, apparentemente, è gene-specifica.

Letteratura

• Nessa Carey. Epigenetica: come la biologia moderna sta riscrivendo la nostra comprensione di genetica, malattia ed ereditarietà. - Rostov sul Don: Phoenix, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Appunti

1. Una nuova ricerca collega la comune modificazione dell’RNA all’obesità
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Epidemiologia epigenetica delle malattie associate all'età
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La scienza

E se la tua decisione oggi di mangiare un altro pacchetto di patatine o fumare un'altra sigaretta potesse influire non solo sulla tua salute, ma anche su quella dei tuoi figli? Inoltre, cosa succede se il tuo stile di vita influisce sulla salute dei tuoi figli, nipoti e pronipoti? A quanto pare, dalle nostre scelte quotidiane dipende molto più di quanto immaginassimo.

La visione tradizionale del DNA è che esso si esprima attraverso i nostri geni, che ci aiutano a sopravvivere, riprodurci, svilupparci, e anche che il DNA sia una costante, stabilita dalla natura nel corso di molti millenni. Ora, tuttavia, sembra che le condizioni ambientali come lo stress, l'alimentazione e l'ambiente abbiano un impatto sul comportamento non solo del nostro DNA, ma anche del DNA dei nostri figli, anche se sono ancora in fase di sviluppo.

Tutto questo appartiene a una scienza relativamente nuova chiamata epigenetica. Di seguito diamo uno sguardo alle cinque scoperte più significative dell’epigenetica e al loro significato per la nostra salute.

5. Ciò che il DNA può fare è più importante della sua struttura

Il DNA è una struttura importante, tuttavia non è responsabile di tutto. Funzioni di supervisione simili appartengono all'epigenoma. Come ha descritto John Cloud, l’epigenoma prende le redini nella parte superiore del genoma e dice a ciascun gene di funzionare o meno attraverso marcatori epigenetici. Questa è la base dell’epigenetica, lo studio dei cambiamenti nel comportamento dei nostri geni che possono essere trasmessi senza modificare effettivamente il nostro codice genetico. Potenzialmente, ciò significa che il nostro corpo può avere risposte biologiche alle condizioni ambientali che influenzano positivamente o negativamente la nostra salute senza modificare il nostro DNA.

Ad esempio, Cloud suggerisce di illustrare l’epigenetica osservando i gemelli che hanno materiale genetico identico. Perché allora i gemelli non soffrono delle stesse malattie, come ad esempio l'asma o i disturbi mentali? L’epigenetica ha un ruolo in questo caso? Queste sono le domande di cui si occupa attualmente la scienza. Inoltre, i ricercatori stanno esaminando se esistono farmaci o metodi che possono essere utilizzati per migliorare il comportamento genetico.

4. Quando si tratta di progressione della malattia, l’epigenetica dà il tono

È positivo poter utilizzare il DNA come capro espiatorio, ma ci sono altri fattori che aumentano le nostre possibilità di sviluppare una malattia, tra cui: problemi ambientali, cattiva alimentazione, interazioni sociali e influenze ambientali che promuovono cambiamenti epigenetici.

Come sottolinea Sarah Baldauf, epigenetista, l'espressione dei cambiamenti epigenetici più avanti nella vita potrebbe essere responsabile di malattie legate all'età come il morbo di Alzheimer. "Invecchiando, i nostri geni invecchiano, quindi possono semplicemente spegnersi, il che porta alla malattia", dice. Cosa significa questo? I ricercatori sperano di sviluppare farmaci che guideranno cambiamenti epigenetici e che ci proteggeranno o fermeranno le malattie.

Prosegue fornendo un esempio del lavoro di un gruppo di ricerca che ha scoperto cambiamenti epigenetici nei topi che hanno portato allo sviluppo del lupus nei roditori. Tuttavia, sono riusciti a curare completamente i topi creando un farmaco che ha causato cambiamenti epigenetici.

3. L'epigenetica è strettamente legata allo sviluppo del cancro

In precedenza, i tumori erano già stati inclusi nell’elenco delle potenziali malattie associate a cambiamenti epigenetici. Questo argomento merita un’ulteriore discussione a causa della probabilità della sua stretta connessione con la scienza.

I ricercatori stanno valutando la possibilità che i cambiamenti nell’epigenoma causino la crescita del tumore. Qualche tempo fa, gli esperti credevano che il cancro fosse dovuto a mutazioni che fanno sì che le nostre cellule non ci proteggano più, oppure alla perdita di questa protezione quando le cellule si dividono. Questo è vero, tuttavia esiste una terza ragione. I tumori possono crescere perché cellule buone con eccellenti difese ricevono un segnale epigenetico di non svolgere il loro lavoro. Con l’aiuto di farmaci e persino di cambiamenti nello stile di vita, in futuro potremmo essere in grado di modificare il comportamento epigenetico e riportare al lavoro queste cellule protettive.

Una recente conferenza dell’American Institute for Cancer Research ha esaminato la connessione tra epigenetica e cancro. Ad esempio, uno degli esperti Roderick Dashwood (Roderick Dashwood) ha descritto uno studio che ha dimostrato che con l'aiuto di alcuni alimenti, come i broccoli, è possibile "spegnere" il lavoro di proteine ​​speciali che si sviluppano nel corpo umano lungo con il cancro e non permettono alle cellule di morire in modo naturale.

2. Le cure prenatali sono essenziali per monitorare i cambiamenti epigenetici

Cosa succede se una ratta incinta viene esposta a insetticidi e fungicidi? Influirà sulla sua prole? Certamente sì. Nel corso dello studio, durante tale esposizione si sono verificati cambiamenti epigenetici che hanno portato ad un aumento dell’infertilità maschile o hanno contribuito a una produzione di sperma molto scarsa. Inoltre, questi cambiamenti epigenetici persistettero per le successive quattro (!) generazioni. Pertanto, l’assistenza prenatale è la chiave per la salute dei nostri discendenti e delle generazioni future.

Quindi, se le cure prenatali sono importanti, c’è un certo periodo della gravidanza durante il quale è necessario un monitoraggio speciale? Sembra così. Uno studio della Columbia University collega la malnutrizione durante la gravidanza a conseguenze negative sulla salute del bambino per tutta la vita. Tuttavia, ancora più intrigante è il fatto che la malnutrizione è particolarmente pericolosa nelle prime 10 settimane di gravidanza.

1. L’epigenetica non riguarda solo l’ecologia, ma anche le interazioni sociali.

Quando si parla di epigenetica, contare quante volte al giorno abbracci il tuo bambino assume un significato completamente diverso. Sembra che i cambiamenti epigenetici siano associati anche alle interazioni sociali e comportamentali.

Uno studio ha dimostrato che il modo in cui un ratto si prende cura dei suoi cuccioli influenza il comportamento futuro dei cuccioli e i loro marcatori epigenetici. Inoltre, il gruppo di ricerca ha dimostrato che è possibile colmare la mancanza di cure con l'aiuto di farmaci speciali, modificando così il contesto epigenetico.

Per quanto riguarda le persone, quando si verificano situazioni stressanti nella loro vita, anche queste lasciano il segno nel comportamento del nostro genoma. Inoltre, i cambiamenti epigenetici persistono anche dopo che l’ormone dello stress lascia il nostro corpo.

Perché alcuni fumatori vivono più di cento anni, mentre le persone che conducono uno stile di vita sano possono ammalarsi gravemente? A queste domande può rispondere l'epigenetica, una scienza che studia i cambiamenti nell'attività dei geni che non influenzano la struttura del DNA. T&P pubblica una recensione del libro del neuroscienziato tedesco Peter Spork su una delle discipline scientifiche più promettenti.

Emersione dell'epigenetica

Peter Spork scrive di una scienza relativamente giovane. Il nome "epigenetica" apparve nel 1942, quando Conrad Waddington, un biologo inglese che pose le basi della biologia dei sistemi, propose questo termine come un incrocio tra "genetica" e "epigenesi" aristotelica - la dottrina dello sviluppo embrionale sequenziale. Conosciamo il classico esperimento di Aristotele sulla rottura delle uova di gallina: con l'aiuto di esso il filosofo riuscì a stabilire che il cuore si forma prima nell'embrione e l'aspetto delle parti interne precede lo sviluppo di quelle esterne. Negli anni Quaranta, quando la natura fisica del genoma non era ancora chiara agli scienziati, la proposta di Waddington di un panorama epigenetico era rivoluzionaria.

Per analogia con il paesaggio geografico, sul quale scorrono fiumi dalla sorgente alla foce, si può immaginare lo sviluppo di un organismo come il flusso di un fiume: la sorgente in questo caso diventerà concepimento e la foce - maturità. Tuttavia, non bisogna dimenticare il rilievo lungo il quale scorre il letto del fiume: questa metafora può essere utilizzata per designare condizioni esterne che influenzano lo sviluppo dell'organismo. Una valanga, una caduta massi o anche un terremoto possono cambiare il corso di un fiume. Adattandosi alle nuove condizioni, il corpo subisce mutazioni, che sono la base della variabilità, la parte più importante dell'evoluzione biologica.

"Il fatto che le cellule trasmettano solo il loro genoma non è più una realtà scientifica."

Pietro Spork

neurofisiologo

Negli anni '60 e '70 iniziò lo studio attivo dei geni. Ora sappiamo tutti che molti geni contengono informazioni sulla struttura della cellula e su come funziona e sono attivi durante tutta la vita di una persona. Tuttavia, gli scienziati si trovano di fronte al fatto che molti geni funzionano in modo intermittente e la modalità della loro inclusione dipende da fattori esterni. È proprio di questi meccanismi che si occupa l'epigenetica, una scienza che studia i cambiamenti nell'attività dei geni che non influenzano la struttura del DNA. Pertanto, l'idea che tutte le funzioni del corpo umano siano dovute alla sequenza della catena del DNA è confutata dall'epigenetica. In altre parole, l’epigenetica può spiegare come l’ambiente può influenzare il modo in cui i nostri geni si accendono e si spengono. Il primo premio Nobel per le scoperte nel campo dell'epigenetica è stato assegnato solo nel 2006: erano scienziati statunitensi.

Secondo codice

Spork paragona i geni umani all'hardware del computer. È bello avere una scheda video costosa e un processore potente. Ma per quanto riguarda il software? È possibile eseguire l'azione più elementare senza di essa: digitare un testo, visualizzare un'immagine? Gli epigenetici sono solo il software del nostro corpo. Nel prossimo futuro, gli scienziati intendono esplorare come, cambiando il nostro stile di vita, possiamo imparare a controllare i nostri geni e prolungare la vita nostra e dei nostri discendenti.

La genetica e la sua famigerata branca della scienza, l’eugenetica, presupponevano che solo il materiale genetico influenzasse lo stato di sviluppo di un organismo. Randy Jertle, biologo della Duke University (Durham, USA), lo ha smentito con un esperimento visivo: ha somministrato diversi alimenti a topi da laboratorio geneticamente identici durante la gravidanza. I topi nati da madri nutrite con integratori alimentari erano sani e marroni, mentre i topi privati ​​di tali diete nascevano gialli e malaticci. Questi cambiamenti continueranno a influenzare l’intera vita successiva degli animali: una cattiva alimentazione ha spento in essi alcuni dei geni che determinano il colore del mantello e la resistenza alle malattie. I geni degli embrioni al momento dell'allattamento erano già formati e non erano influenzati, quindi veniva influenzato qualcos'altro. È proprio di questi meccanismi d'azione che si occupa l'epigenetica: la “sovragenetica”, che studia gli epigenomi situati, per così dire, al di sopra del genoma delle cellule.

“Grazie all’epigenoma le cellule hanno memoria”

Renato Paro

Professore all'ETH di Zurigo

La verità è che se solo un genoma di soli quattro componenti diversi, una sorta di "schema elettrico", determinasse il nostro sviluppo, allora saremmo tutti più o meno uguali. "Anche gli scimpanzé sarebbero poco diversi da noi", scrive Spork. È grazie all'epigenoma, il “secondo codice”, che il nostro corpo è in grado di costruire cellule di diverso tipo – capelli, fegato, cervello – sebbene contengano lo stesso genoma. L'epigenoma è quindi una guida su come gestire il genoma. È lui che è responsabile dell'attivazione e della disattivazione di alcuni geni e programma il tasso di invecchiamento cellulare. È ovvio che se ogni cellula leggesse tutti i suoi geni e sintetizzasse simultaneamente tutte le possibili proteine, l'organismo non sarebbe in grado di funzionare. Ciò che ci è stato insegnato a scuola, cioè che le cellule trasmettono solo il loro genoma, non corrisponde più alla realtà scientifica. Le cellule infatti ereditano anche l’epigenoma.

“Gli interruttori epigenetici determinano quali geni una cellula può e non può utilizzare in linea di principio. Così l’epigenoma crea una grammatica che struttura il testo della vita”.

Pietro Spork

neurofisiologo

L’impatto dell’epigenetica sulla gerontologia è enorme. Gli scienziati ora sanno che, nonostante l’esistenza di un genoma immutabile, il destino dell’uomo è in gran parte nelle sue mani. "Cambia il tuo stile di vita e avvierai una catena di cambiamenti biochimici che, impercettibilmente ma costantemente, aiuteranno te e, forse, tutti i tuoi discendenti per il resto della loro vita sulla Terra", suggerisce Spork. E, nonostante il fatto che questa affermazione sia simile a ciò che promettono tutte le religioni del mondo, ha rigorose basi biologiche.

Dal completamento fondamentale del Progetto Genoma Umano nel 2003, gli scienziati hanno dovuto affrontare nuove sfide. I farmacisti speravano già in nuovi farmaci genetici, ma si è scoperto che il fallimento della funzione di un particolare gene raramente porta allo sviluppo di una malattia che può essere diagnosticata in anticipo. Tutto si è rivelato molto più complicato di quanto sembrasse all’inizio. Gli scienziati hanno appreso che il genoma non è un testo stabile. Il numero dei geni può aumentare, ad esempio, di 16 volte, e i geni stessi possono essere modificati, suddivisi e ancorati: tali geni sono chiamati trasposoni.

Gli scienziati hanno scommesso su una sorta di pool genetico: dovevano indovinare quanti geni avrebbe avuto una persona alla fine della ricerca. Le stime variavano: il numero di geni è passato da 27 a 160mila. Dopo che il sequenziamento del genoma umano è stato completato nel 2003, si è scoperto che il codice genetico dell'ameba è duecento volte più lungo di quello umano: quest'ultimo contiene solo circa 22mila geni. Perché la complessità degli organismi non si riflette nel loro DNA? O forse gli organismi più complessi hanno un DNA più compatto? Ma allora cosa fare con il lievito, il cui DNA è duecento volte più corto di quello umano?

L'epigenetica ha risposto alla domanda su come una persona possa avere meno geni di un'ameba o di un'erbaccia: gli organismi superiori sono in grado di sintetizzare molte varianti di proteine ​​da uno "schema". In altre parole, il punto è nella regolazione genetica: appare solo negli organismi complessi e quanto più è complesso, tanto più diversificata è organizzata la sua attività vitale. Pertanto, nonostante il piccolo numero di geni, una persona, a causa del suo epigenoma, è molto più complessa di altri organismi. La stessa tesi degli epigenetici risponde anche a un’altra domanda popolare: perché differiamo poco dagli scimpanzé se la coincidenza dei nostri genomi è del 98,7%? Sebbene le differenze nel materiale genetico siano minime, le differenze epigenetiche sono enormi.

“Una volta che l’ambiente influenza il cambiamento nei nostri epigenomi, il divario tra i processi biologici e sociali viene quasi eliminato. E cambia radicalmente la nostra visione della vita”.

Specialista principale, McGill University, Montreal

Un’altra domanda che si sarebbe potuta porre ai biologi evoluzionisti qualche decennio fa è: come riescono gli esseri umani ad adattarsi al loro ambiente nel lungo termine? In precedenza, la scienza conosceva solo due estremi: l’evoluzione che richiede migliaia di anni e i cambiamenti ormonali che funzionano molto velocemente. Tuttavia, tra loro si è scoperto che c'era un importante meccanismo intermedio: gli interruttori epigenetici. Sono loro che formano il nostro adattamento all'ambiente per un periodo commisurato al periodo della vita umana. È particolarmente importante che i cambiamenti da loro apportati funzionino a lungo, anche se nuovi segnali non entrano nella cellula. Ciò rende più chiaro il motivo per cui la dieta di nostra madre o le esperienze della prima infanzia possono influenzare il resto della nostra vita. Ma non si deve pensare che l'epigenoma sia un sistema assolutamente immobile. Una persona è in grado di modificare le proprietà del suo corpo, sia in meglio che in peggio.

Come agisce l'epigenoma
farfalle, formiche e api

Va notato che il sistema epigenetico non è solo un privilegio dell'uomo. Peter Spork descrive come, da bambino, osservava le trasformazioni del bruco del falco. Un bruco primitivo è riuscito a rinascere in una bellissima farfalla con l'aiuto di cambiamenti epigenetici. Durante l'inverno, miliardi di cellule del bruco si sono trasformate - i suoi gruppi metilico e acetilico sono cambiati, l'RNA si è riorganizzato, la forma degli istoni è cambiata - tutti questi cambiamenti non erano legati alla genetica, ma all'epigenetica. Nel DNA di ogni cellula del falco ci sono codici genetici sia per i bruchi che per le farfalle. Ma il passaggio tra questi due modelli dipende interamente dal codice epigenetico.

“Il genoma e le proteine ​​funzionano come un’unica enorme biblioteca: il DNA contiene testi e le strutture epigenetiche fungono da bibliotecari, cataloghi e indici che gestiscono e organizzano le informazioni”.

Pietro Spork

neurofisiologo

Un altro esempio dell’importanza dell’epigenoma sono le api mellifere, che inizialmente si sviluppano come larve identiche. Nel momento in cui escono dalle uova, la natura non ha ancora deciso quale di loro sarà la regina e quale sarà l'ape operaia. Tutti hanno il potenziale per diventare un'ape regina. Tre giorni dopo la schiusa, quando le api nutrici nutrono le larve con pappa reale, gli individui si differenziano. Ciò dipende direttamente dalla nutrizione: alcune larve vengono gradualmente trasferite al cibo dal polline e dal nettare ordinari. Ma altri vengono nutriti fino alla pupa con "pappa reale", che contiene vitamine e acido folico che influenzano l'epigenoma. Nel 2008, un gruppo di ricercatori australiani è riuscito a produrre api regine senza latte, manipolando solo gli interruttori epigenetici.

Anche per le formiche sono importanti l’influenza dell’ambiente e dell’epigenoma. I più grandi di loro, i soldati, sono trecento volte più grandi dei giardinieri che si prendono cura dei funghi. Nonostante tali differenze, tutte queste formiche sono una specie e, inoltre, fratelli e sorelle “stessi uterini”. Gli scienziati sono propensi a credere che la temperatura e l'umidità del luogo in cui si sviluppa la larva della formica sia il fattore decisivo che determina la sua futura "casta". L'epigenoma ricettivo delle formiche, leggendo i segnali ambientali, attiva vari geni e la formica si sviluppa in uno dei modi possibili.

Come l'epigenetica ti aiuterà a vivere più a lungo

Tuttavia, per tutta l’umanità, la domanda più rilevante è come le scoperte dell’epigenetica influenzeranno la durata della vita umana. “Perché le persone che fanno attività fisica regolarmente, non fumano mai e mangiano sano per tutta la vita muoiono di cancro? Perché alcuni soffrono già del morbo di Alzheimer all'età di settant'anni, mentre altri celebrano il loro centenario con mente sana e memoria sobria? chiede Peter Spork. È importante sottolineare che gli studi epigenetici hanno dimostrato che molto raramente un gene alterato e “sbagliato” è responsabile di una malattia. Il ruolo dei geni nelle malattie quali obesità, diabete o infarto è enormemente esagerato: molti fattori devono convergere per creare un disturbo. Le malattie si verificano non solo a causa della scarsa ereditarietà, ma anche a causa degli influssi ambientali, pertanto ciò che mangiamo durante la vita può modificare i sistemi epigenetici. Non solo, gli interruttori epigenetici possono disabilitare i geni già mutati. Con questo “trattamento”, il nostro epigenoma (se funziona bene) riduce il rischio, ad esempio, di cancro o di insufficienza cardiaca. Tuttavia, l’epigenoma può anche causare danni disattivando i geni necessari.

La risposta alla domanda sul perché le persone che conducono uno stile di vita sano possono ammalarsi gravemente sta nelle peculiarità degli interruttori epigenetici: la maggior parte di essi opera già nel grembo materno o nei primi anni di vita. Le primissime decisioni del sistema epigenetico possono influenzare una persona per tutta la sua vita, poiché in una fase iniziale l'epigenoma, per così dire, pone il “canale” del paesaggio epigenetico, provocandone l'ulteriore percorso di sviluppo.

“Le valli del paesaggio epigenetico non fanno che approfondirsi nel tempo. Ciò significa che nella nostra età avanzata la nostra salute a volte è molto più influenzata dalla dieta di nostra madre durante la gravidanza che dal cibo nel momento attuale della vita. E la miscela di sostanze di segnalazione che sono entrate nel nostro cervello pochi mesi prima della nascita e dopo la nostra nascita, spesso determina la personalità in modo più forte dell'educazione che riceviamo negli anni successivi.

Pietro Spork

neurofisiologo

Gli scienziati hanno scoperto che l'obiettivo principale degli epigenomi è quello di "congelare" immediatamente qualitativamente le reazioni all'ambiente in modo che le decisioni prese una volta dal corpo rimangano il più a lungo possibile. Un esempio è lo sviluppo delle ghiandole sudoripare: tutte le persone ne hanno lo stesso numero, ma ognuno suda in modo diverso. Ciò è dovuto al fatto che nei primi tre anni di vita le ghiandole sudoripare non sono attive, e quante di esse si attivano dipende dalla temperatura ambientale. I nati in Africa, ad esempio, sudano di più nel corso della loro vita – ovunque vivano – rispetto a quelli nati in Germania. Ma quando, anche quando fa caldo, i genitori fasciano i propri figli, il meccanismo naturale viene interrotto e i bambini continuano a sudare per tutta la vita.

È così che avviene la programmazione epigenetica nella prima infanzia, ma non si dovrebbe pensare che una persona sia condannata se non vengono compiuti passi positivi in ​​tenera età. Per le persone che non hanno una buona immunità, è utile fare grandi sforzi per riprogrammare il proprio "software". Ad esempio, i medici, per evitare la malattia congenita dei bambini, la Spina bifida - la sindrome della colonna vertebrale divisa - consigliano alle donne di iniziare a prendere l'acido folico, che viene aggiunto al sale, anche prima del concepimento. Negli Stati Uniti e in Canada è addirittura prescritto dalla legge l'aggiunta alla farina. L'effetto positivo dell'acido folico è dovuto al fatto che stimola il lavoro dell'enzima epigenetico: così, aiutando il tuo sistema epigenetico, puoi sopprimere la predisposizione alle malattie.

Peter Spork consiglia di non farsi prendere dal panico dopo aver pranzato in un fast food: il cibo sano dovrebbe diventare la norma, ma non deve diventare un culto. La varietà alimentare è molto meglio dei preparati vitaminici: frutta e verdura fresca arricchiranno il nostro corpo più velocemente. Ma se parliamo di stimolanti naturali dell'epigenoma, allora possiamo creare una sorta di "menu epigenetico". Comprenderà sicuramente soia, curcuma e tè verde. Sono questi alimenti che stimolano meglio il sistema enzimatico dell'epigenoma affinché produca cambiamenti positivi nelle nostre cellule. Non bisogna però dimenticare le tossine, che sono chiaramente dannose per il sistema epigenetico, soprattutto nelle prime fasi dello sviluppo. Si tratta, ovviamente, di pesticidi, nicotina, alcol e grandi dosi di caffeina, nonché del composto BPA presente nelle bottiglie di plastica e nel rivestimento delle lattine. Questa sostanza passa dai polimeri direttamente al cibo.

Isole della longevità

Gli scienziati epigenetici, confrontando le biografie dei centenari, hanno trovato uno schema interessante. Ad esempio, cosa hanno in comune la 122enne francese Jeanne-Louise Calment, che ha smesso di fumare a 119 anni (solo perché non poteva fumare da sola) e di bere vino di Porto, con gli abitanti dell'arcipelago giapponese delle Ryukyu? , che vivono fino a cento anni? A quanto pare, quasi tutti i centenari vivevano in luoghi dal clima mite, trascorrevano molto tempo all'aria aperta, si spostavano e mangiavano cibo sano. Un altro fattore è che spesso i centenari mangiano in porzioni piccole, anzi sono un po' denutriti, lasciando la tavola un po' affamati. Insieme all'attività fisica e mentale, una tale strategia può rendere una persona non solo longeva, ma anche sana: queste persone non si ammalano nemmeno in vecchiaia e muoiono principalmente per l'usura degli organi. Va notato che tra i centenari c'erano pochi fanatici della salute: nessuno di loro conduceva uno stile di vita ascetico, e alcuni di loro, come Kalman, fumavano persino - tuttavia, questa abitudine non poteva danneggiarla piuttosto a causa della forza della sua epigenetica sistema.

Riassumendo il suo libro, Peter Spork ricorda le ricerche condotte tra gli affamati durante la seconda guerra mondiale nei Paesi Bassi. Grazie ai registri di nascita, sappiamo che molti bambini nati durante la carestia nascevano con un'aspettativa di vita più breve e con una bassa statura. La catena continuava: questi bambini, crescendo, davano alla luce, a loro volta, anche figli molto piccoli, pur vivendo in condizioni di abbondanza. I cambiamenti epigenetici non vanno sottovalutati: dobbiamo ricordare che tutto il male che ci infliggiamo agirà sulle generazioni successive, venendo trasmesso attraverso il sistema epigenetico, quindi ognuno di noi ha un’enorme responsabilità.

Ma allora come si dovrebbe vivere? Sporck avverte i fanatici della salute: l'alcol, le patatine fritte e le serate pigre davanti al computer non dovrebbero essere eliminati dalla vostra vita perché possono portare a uno stress ancora più dannoso. L'importante è che tutto ciò non diventi un'abitudine e uno stile di vita. L’epigenetica non è un culto del vegetarianismo o dell’astinenza; indica solo che ci sono periodi critici di sviluppo nella vita in cui i nostri epigenomi sono molto sensibili agli stimoli ambientali. Pertanto, le donne incinte devono essere particolarmente attente alla propria salute, le persone malate - per influenzare positivamente la loro salute con l'aiuto di sforzi fisici e mentali, e le persone sane - per prendersi cura di se stesse e dei propri cari e pensare alla salute dei propri cari. nipoti.

"Noi e i nostri genitori siamo in gran parte lasciati a decidere dove inviare il nostro genoma - e forse anche il genoma dei nostri discendenti."

Pietro Spork

Il sequenziamento del DNA del genoma umano e dei genomi di molti organismi modello ha suscitato negli ultimi anni un notevole entusiasmo nella comunità biomedica e nel pubblico in generale. Questi progetti genetici, che dimostrano le regole generalmente accettate dell’eredità mendeliana, sono ora facilmente disponibili per un’attenta analisi, aprendo la porta a una comprensione più profonda della biologia e delle malattie umane. Questa conoscenza genera anche nuove speranze per nuove strategie di trattamento. Tuttavia, molte domande fondamentali rimangono senza risposta. Ad esempio, come funziona lo sviluppo normale quando ciascuna cellula possiede la stessa informazione genetica e tuttavia segue il proprio particolare percorso di sviluppo con elevata precisione temporale e spaziale? Come fa la cellula a decidere quando dividersi e differenziarsi e quando mantenere inalterata la propria identità cellulare, reagendo e manifestandosi secondo il suo normale programma di sviluppo? Gli errori che si verificano nei processi di cui sopra possono portare a condizioni patologiche come il cancro. Questi errori sono codificati in progetti errati che ereditiamo da uno o entrambi i nostri genitori, oppure esistono altri livelli di informazioni normative che non sono state lette e decodificate correttamente?

Negli esseri umani, l'informazione genetica (DNA) è organizzata in 23 coppie di cromosomi, costituiti da circa 25.000 geni. Questi cromosomi possono essere paragonati a biblioteche contenenti diverse serie di libri che insieme forniscono istruzioni per lo sviluppo dell'intero organismo umano. La sequenza nucleotidica del DNA del nostro genoma è costituita da circa (3 x 10 alla potenza di 9) basi, abbreviate in questa sequenza dalle quattro lettere A, C, G e T, che formano determinate parole (geni), frasi, capitoli e libri. Tuttavia, ciò che determina esattamente quando e in quale ordine questi diversi libri dovrebbero essere letti rimane tutt’altro che chiaro. La risposta a questa straordinaria sfida sta probabilmente nello scoprire come gli eventi cellulari sono coordinati durante lo sviluppo normale e anormale.

Se si sommano tutti i cromosomi, la molecola di DNA negli eucarioti superiori è lunga circa 2 metri e, quindi, deve essere condensata il più possibile - circa 10.000 volte - per adattarsi al nucleo cellulare - il compartimento della cellula che immagazzina i nostri cromosomi. materiale genetico. L'avvolgimento del DNA su "bobine" di proteine, le cosiddette proteine ​​istoniche, fornisce un'elegante soluzione a questo problema di confezionamento e dà origine a un polimero in cui si ripetono i complessi proteina:DNA, noto come cromatina. Tuttavia, nel processo di confezionamento del DNA per adattarlo meglio allo spazio limitato, il compito diventa più difficile, più o meno allo stesso modo di quando si sistemano troppi libri sugli scaffali della biblioteca: diventa sempre più difficile trovare e leggere il libro di scelta, e quindi diventa necessario un sistema di indicizzazione.

Tale indicizzazione è fornita dalla cromatina come piattaforma per l'organizzazione del genoma. La cromatina non ha una struttura uniforme; appare in una varietà di forme di impaccamento, da una fibrilla di cromatina altamente condensata (nota come eterocromatina) a una forma meno compatta dove i geni sono normalmente espressi (nota come eucromatina). Le alterazioni possono essere introdotte nel polimero centrale della cromatina incorporando proteine ​​istoniche insolite (note come varianti istoniche), strutture cromatiniche alterate (note come rimodellamento della cromatina) e aggiungendo flag chimici alle proteine ​​istoniche stesse (note come modifiche covalenti). Inoltre, l'aggiunta di un gruppo metilico direttamente a una base di citosina (C) nel modello di DNA (nota come metilazione del DNA) può creare siti di attacco proteico per modificare lo stato della cromatina o influenzare la modifica covalente degli istoni residenti.

Dati recenti suggeriscono che gli RNA non codificanti possono “dirigere” la transizione di regioni specializzate del genoma verso stati cromatinici più compatti. Pertanto, la cromatina dovrebbe essere vista come un polimero dinamico in grado di indicizzare il genoma e amplificare i segnali provenienti dall’ambiente esterno, determinando in definitiva quali geni dovrebbero e non dovrebbero essere espressi.

Nel loro insieme, queste capacità di regolazione conferiscono alla cromatina una sorta di inizio di organizzazione del genoma, noto come "epigenetica". In alcuni casi, si scopre che i modelli di indicizzazione epigenetica vengono ereditati durante le divisioni cellulari, fornendo così una "memoria" cellulare che può espandere il potenziale delle informazioni ereditate contenute nel codice genetico (DNA). Pertanto, nel senso stretto del termine, l'epigenetica può essere definita come cambiamenti nella trascrizione genica dovuti a modulazioni della cromatina che non sono il risultato di cambiamenti nella sequenza nucleotidica del DNA.

Questa recensione presenta i principali concetti relativi alla cromatina e all'epigenetica e discute come il controllo epigenetico possa fornirci la chiave per risolvere alcuni misteri di vecchia data come l'identità cellulare, la crescita del tumore, la plasticità delle cellule staminali, la rigenerazione e l'invecchiamento. Mentre i lettori "guadano" nei capitoli seguenti, consigliamo loro di prestare attenzione a un'ampia gamma di modelli sperimentali che sembrano avere una base epigenetica (non DNA). Espressa in termini meccanicistici, la comprensione di come funziona l’epigenetica avrà probabilmente implicazioni importanti e di vasta portata per la biologia e le malattie umane in questa era “post-genomica”.