Due gemelli identici maschi geneticamente identici cresciuti nello stesso ambiente mostravano funzioni neurologiche molto diverse. Entrambi i gemelli portavano la stessa mutazione nel gene dell'adrenoleucodistrofia legata all'X (ALD), tuttavia, è stato osservato che uno dei gemelli presentava: cecità, problemi di equilibrio e perdita di mielina nel cervello - caratteristiche tipiche di una malattia neurologica progressiva e fatale, poi come il secondo gemello è rimasto sano. La conclusione dei ricercatori che hanno segnalato questa situazione è stata che "alcuni fattori non genetici potrebbero essere importanti per diversi fenotipi di ADL" (Korenke et al., 1996). Per il 1996 questa è stata davvero una conclusione molto importante, nonostante l'attenzione della citogenetica medica fosse focalizzata sulla sequenza nucleotidica del DNA. Se le variazioni fenotipiche non possono essere spiegate dalla sequenza nucleotidica del DNA, allora possono essere spiegate da fattori esterni. Similmente ai gemelli identici discordanti ALD, molti gemelli identici sono risultati discordanti per la schizofrenia nonostante condizioni ambientali simili in cui sono cresciuti (Petronis, 2004). Fortunatamente, la ricerca nell’ultimo decennio ha finalmente focalizzato l’attenzione sui cambiamenti epigenetici (modifiche dell’informazione genetica che non influenzano la sequenza nucleotidica del DNA) come potenziale spiegazione per fenotipi discordanti nei gemelli identici e negli individui che, per un motivo o per l’altro, hanno gli stessi cambiamenti nella sequenza del DNA (Dennis, 2003; Fraga et al., 2005).

Le modifiche epigenetiche controllano i modelli di espressione genica in una cellula. Queste modificazioni sono stabili ed ereditabili, tanto che la cellula epatica madre, dopo la divisione, darà sicuramente origine ad altre cellule epatiche. Nel caso di cellule che non si dividono come i neuroni, l'adattamento delle regioni cromosomiche attraverso le modifiche della cromatina fornisce un meccanismo per mantenere (preservare) le informazioni epigenetiche e possibilmente mediare la risposta riproducibile dei neuroni a stimoli specifici. L'epigenotipo (lo stato epigenetico del locus genomico) viene stabilito in base alla presenza o all'assenza di metilazione del DNA, modifiche della cromatina e una varietà di attività dell'RNA non codificante che richiedono ulteriori chiarimenti.

Nei mammiferi, la metilazione del DNA, il segnale epigenetico più studiato, si verifica prevalentemente nei dinucleotidi CpG simmetrici al carbonio-5. Lo stato di metilazione del DNA viene mantenuto dopo la divisione cellulare attraverso l'attività della DNA metiltransferasi 1, che metila i dinucleotidi emimetilati CpG nelle cellule figlie. Le modifiche della cromatina includono modifiche covalenti post-traduzionali delle "code" sporgenti degli istoni amino-terminali aggiungendo loro acetile, metile, fosfato, ubiquitina o altri gruppi. Le modifiche metiliche possono essere mono-, di- o tri-metilazione. Queste modifiche costituiscono un potenziale "codice istonico" alla base di una specifica struttura cromatinica, che a sua volta influenza l'espressione dei geni vicini. Poiché la cromatina è costituita da filamenti di DNA densamente avvolti attorno agli istoni, il modello di ripiegamento del DNA nella cromatina è senza dubbio alla base dei cambiamenti nell'attività genetica. Sebbene i codici istonici e le strutture della cromatina possano essere trasmessi stabilmente dalle cellule madri a quelle figlie, i meccanismi alla base della replicazione di tali strutture non sono completamente compresi. L'epigenotipo mostra plasticità durante lo sviluppo embrionale e postnatale, a seconda dei fattori ambientali e dell'esperienza di vita (vedi sotto "Interazione epigenetica-ambiente"); quindi, non sorprende che gli epigenotipi possano contribuire non solo ai disturbi dello sviluppo embrionale umano, ma anche alla patologia postnatale e persino alle malattie dell'adulto. Una classe di molecole scoperta relativamente di recente che svolgono un ruolo nel segnale epigenetico sono le molecole di RNA non codificanti. Per molti anni, la classe degli RNA non codificanti proteine (ncRNA) comprendeva solo gli RNA di trasporto, ribosomiali e spliceosomiali. Tuttavia, a causa della disponibilità delle sequenze nucleotidiche dei genomi di un'ampia varietà di organismi, nonché a causa di studi di genetica molecolare tra specie (da Escherichia coli all'uomo), l'elenco degli ncRNA si è ampliato e ciò ha comportato nell'identificazione di centinaia di piccoli ncRNA, inclusi piccoli RNA nucleolari (piccoli RNA nucleolari - snoRNA), miRNA (micro RNA - miRNA), RNA a interferenza corta (short-interfering RNA - siRNA) e piccoli RNA a doppio filamento. Alcune di queste piccole molecole di RNA regolano le modificazioni della cromatina, l'imprinting, la metilazione del DNA e il silenziamento trascrizionale, che sono discussi in dettaglio nel capitolo "RNAi e assemblaggio dell'eterocromatina".

La prima prova definitiva del ruolo svolto dall’epigenetica nelle malattie umane è arrivata dopo la comprensione dell’imprinting genomico e la scoperta che alcuni geni sono regolati da questo meccanismo (Reik, 1989). L'imprinting genomico è una forma di regolazione epigenetica in cui l'espressione di un gene dipende dal fatto che il gene sia ereditato dalla madre o dal padre. Pertanto, l'espressione ineguale degli alleli materni e paterni avviene nel locus diploide impresso. In ogni generazione, i segni di impronta specifici del genitore devono essere cancellati, "riavviati" e mantenuti, rendendo così i loci dell'impronta vulnerabili a qualsiasi tipo di errore che possa verificarsi durante questo processo. Errori come le mutazioni nei geni che codificano per le proteine coinvolte nella metilazione del DNA, nel legame al DNA metilato e nelle modificazioni degli istoni contribuiscono tutti a una classe di disturbi in rapida crescita che colpisce

L’epigenetica è una branca relativamente nuova della genetica ed è stata definita una delle scoperte biologiche più importanti dopo la scoperta del DNA. Un tempo si pensava che l’insieme di geni con cui siamo nati determinasse in modo irreversibile la nostra vita. Tuttavia, è ormai noto che i geni possono essere attivati e disattivati e più o meno espressi sotto l’influenza di vari fattori legati allo stile di vita. il sito ti dirà cos'è l'epigenetica, come funziona e cosa puoi fare per aumentare le tue possibilità di vincere la lotteria della salute.

Epigenetica: i cambiamenti nello stile di vita sono la chiave per cambiare i geni

epigenetica- una scienza che studia i processi che portano a un cambiamento nell'attività dei geni senza modificare la sequenza del DNA. In poche parole, l’epigenetica studia l’influenza di fattori esterni sull’attività dei geni.

Il Progetto Genoma Umano ha identificato 25.000 geni nel DNA umano. Il DNA può essere definito il codice che un organismo utilizza per costruire e ricostruirsi. Tuttavia, i geni stessi necessitano di “istruzioni” in base alle quali determinano le azioni necessarie e il tempo per la loro attuazione.

Modifiche epigenetiche e sono le stesse istruzioni. Esistono diversi tipi di tali modifiche, ma le due principali sono quelle che interessano i gruppi metilici (carbonio e idrogeno) e gli istoni (proteine).

Per capire come funzionano le modifiche, immagina che un gene sia una lampadina. I gruppi metilici agiscono come un interruttore della luce (cioè un gene) e gli istoni agiscono come un regolatore dell'intensità della luce (cioè regolano il livello di attività genetica). Quindi, si ritiene che una persona abbia quattro milioni di questi interruttori, che vengono attivati sotto l'influenza dello stile di vita e di fattori esterni.

La chiave per comprendere l'influenza dei fattori esterni sull'attività dei geni è stata l'osservazione della vita di gemelli identici. Le osservazioni hanno dimostrato quanto possano essere forti i cambiamenti nei geni di tali gemelli, conducendo uno stile di vita diverso in diverse condizioni esterne. Si suppone che i gemelli identici abbiano malattie "comuni", ma spesso non è così: alcolismo, morbo di Alzheimer, disturbo bipolare, schizofrenia, diabete, cancro, morbo di Crohn e artrite reumatoide possono manifestarsi solo in un gemello, a seconda di vari fattori. La ragione di ciò è deriva epigenetica- cambiamento legato all'età nell'espressione genica.

Segreti dell'epigenetica: come i fattori dello stile di vita influenzano i geni

La ricerca in epigenetica ha dimostrato che solo il 5% delle mutazioni genetiche associate alle malattie sono completamente deterministiche; il restante 95% può essere influenzato dalla dieta, dal comportamento e da altri fattori ambientali. Un programma di stile di vita sano consente di modificare l'attività di 4.000-5.000 geni diversi.

Non siamo solo la somma dei geni con cui siamo nati. È la persona che ne fa uso, è lui che controlla i suoi geni. Allo stesso tempo, non è così importante quali "mappe genetiche" ti ha dato la natura: è importante cosa ne farai.

L’epigenetica è ancora agli inizi e resta ancora molto da imparare, ma ci sono prove di quali siano i principali fattori legati allo stile di vita che influenzano l’espressione genetica.

Alimentazione, sonno ed esercizio fisico

Non sorprende che la nutrizione possa influenzare lo stato del DNA. Una dieta ricca di carboidrati trasformati fa sì che il DNA venga “attaccato” da alti livelli di glucosio nel sangue. D’altra parte, il danno al DNA può essere invertito da:

sulforafano (presente nei broccoli);
curcumina (come parte della curcuma);
epigallocatechina-3-gallato (presente nel tè verde);
resveratrolo (presente nell'uva e nel vino).

Quando si parla di sonno, anche solo una settimana di mancanza di sonno influisce negativamente sull’attività di oltre 700 geni. L'espressione dei geni (117) è influenzata positivamente dallo sport.

Stress, relazioni e persino pensieri

Gli epigenetici sostengono che non sono solo fattori “tangibili” come la dieta, il sonno e l’esercizio fisico a influenzare i geni. A quanto pare, anche lo stress, le relazioni con le persone e i pensieri sono fattori significativi che influenzano l’espressione genetica. COSÌ:

la meditazione sopprime l'espressione dei geni proinfiammatori, aiutando a combattere l'infiammazione, ad es. proteggere dal morbo di Alzheimer, dal cancro, dalle malattie cardiache e dal diabete; allo stesso tempo, l'effetto di tale pratica è visibile dopo 8 ore di lezione;
400 studi scientifici hanno dimostrato che la gratitudine, la gentilezza, l'ottimismo e varie tecniche che coinvolgono mente e corpo hanno un effetto positivo sull'espressione genetica;
la mancanza di attività, la cattiva alimentazione, le continue emozioni negative, le tossine e le cattive abitudini, così come i traumi e lo stress, innescano cambiamenti epigenetici negativi.

Durata dei risultati dei cambiamenti epigenetici e futuro dell'epigenetica

Una delle scoperte più sorprendenti e controverse è che i cambiamenti epigenetici vengono trasmessi alla generazione successiva senza modificare la sequenza genetica. Il dottor Mitchell Gaynor, autore di The Gene Therapy Plan: Take Control of Your Genetic Fate Through Diet and Lifestyle, ritiene che anche l'espressione genetica sia ereditaria.

L’epigenetica, afferma il dottor Randy Jirtle, dimostra che siamo anche responsabili dell’integrità del nostro genoma. Una volta pensavamo che tutto dipenda dai geni. L’epigenetica ci permette di capire che il nostro comportamento e le nostre abitudini possono influenzare l’espressione dei geni nelle generazioni future.

L’epigenetica è una scienza complessa con un grande potenziale. C’è ancora molto lavoro da fare per determinare esattamente quali fattori ambientali influenzano i nostri geni, come possiamo (e possiamo) invertire le malattie o prevenirle nel modo più efficace.

La genetica suggerisce e l’epigenetica dispone.

La genetica suggerisce e l’epigenetica dispone. Perché le donne incinte dovrebbero assumere acido folico?

Sono sempre stato colpito da un fatto interessante: perché alcune persone, che cercano così zelantemente di condurre uno stile di vita sano, non fumano, dormono il numero di ore prescritto ogni giorno, mangiano i cibi più freschi e naturali, in una parola, tutto ciò che amano raccontare in modo così istruttivo a medici e nutrizionisti, a volte vivono molto meno dei forti fumatori o dei teledipendenti che preferiscono non limitarsi troppo nel cibo? Forse i medici stanno semplicemente esagerando?

Cosa sta succedendo?

Il fatto è che le cellule del nostro corpo hanno memoria, e questo è già un fatto ampiamente dimostrato.

Le nostre cellule contengono nei loro nuclei lo stesso insieme di geni: sezioni di DNA che trasportano informazioni su una proteina o una molecola di RNA che determina il percorso di sviluppo dell'organismo nel suo insieme. Nonostante il fatto che la molecola del DNA sia la molecola più lunga del corpo umano, che contiene l'informazione genetica completa dell'individuo, non tutte le sezioni del DNA funzionano in modo altrettanto efficace. In ciascuna cellula specifica possono funzionare diverse parti della macromolecola e la maggior parte dei geni umani sono completamente inattivi. La quota di geni del DNA che codificano per le proteine nell'uomo rappresenta meno del 2% del genoma e, di fatto, sono considerati portatori di tutti i tratti genetici. Quei geni che trasportano le informazioni di base sulla struttura della cellula sono semplicemente attivi per tutta la vita della cellula, ma una serie di altri geni “lavorano” in modo intermittente e il loro lavoro dipende da molti fattori e parametri, compresi quelli esterni.

Esiste un numero abbastanza elevato di malattie ereditarie, tra cui spiccano le malattie genetiche - le cosiddette malattie monogeniche che si verificano quando il DNA viene danneggiato a livello genetico - si tratta di numerose malattie del metabolismo dei carboidrati, dei lipidi, degli steroidi, delle purine e pirimidine, bilirubina, metalli, tessuto connettivo e così via. È noto che la predisposizione a una particolare malattia è spesso ereditaria, quindi una persona può essere portatrice solo di mutazioni nei geni strutturali e non soffrire di una malattia genetica.

Monumento vicino all'Istituto di citologia e genetica SB RAS, Akademgorodok, Novosibirsk

Nel corpo umano esistono meccanismi speciali per il controllo dell'espressione genica e della differenziazione cellulare che non influenzano la struttura stessa del DNA. I “regolatori” possono essere localizzati nel genoma o rappresentare sistemi speciali nelle cellule ed esercitare il controllo sul lavoro dei geni in base a segnali esterni ed interni di varia natura. Tali processi sono opera dell’epigenetica, che lascia il segno anche nella genetica super-prospera, e quest’ultima alla fine potrebbe non essere realizzata. In altre parole, l’epigenetica fornisce una spiegazione di come i fattori ambientali possono influenzare il genotipo “attivando” o “disattivando” diversi geni. Il premio Nobel per la biologia e la medicina, Peter Medawar, la cui ampia espressione è stata inserita nel titolo dell'articolo, ha formulato in modo molto accurato l'importanza dell'influenza dell'epigenetica sul risultato finale.

Cos'è e con cosa si mangia?

L'epigenetica è una scienza molto giovane: la sua esistenza ha meno di cento anni, il che, tuttavia, non le impedisce di essere allo status di una delle discipline più promettenti dell'ultimo decennio. Questa direzione è così popolare che le note sulla ricerca epigenetica appaiono abbastanza spesso di recente sia in riviste scientifiche serie che in riviste mensili per una vasta gamma di lettori.

Il termine stesso apparve nel 1942 e fu coniato da uno dei biologi più famosi di Foggy Albion: Conrad Waddington. E quest'uomo è noto soprattutto per il fatto che è stato lui a gettare le basi di una direzione interdisciplinare, denominata nel 1993 con il termine "biologia dei sistemi" e fondendo insieme biologia e teoria dei sistemi complessi.

Conrad Hal Waddington (1905-1975)

Nel libro del neuroscienziato tedesco Peter Spork “Leggere tra le linee del DNA”, l'origine di questo termine è spiegata come segue: Waddington propose un nome che fosse qualcosa tra il termine stesso “genetica” e “epigenesi” che venne a us dalle opere di Aristotele - così quando veniva chiamata la dottrina dello sviluppo embrionale sequenziale dell'organismo, durante il quale avviene la formazione di nuovi organi. Tradotto dal greco epi" significa "su, sopra, sopra", l'epitenetica è come qualcosa "sopra" la genetica.
Inizialmente, l'epigenetica è stata trattata in modo molto sprezzante, il che, ovviamente, è il risultato di idee poco chiare su come i vari segnali epigenetici possano essere realizzati nel corpo e quali conseguenze possano portare. Al momento della pubblicazione delle opere di Conrad Waddington, nel mondo scientifico aleggiavano congetture sparse e la spina dorsale della teoria stessa non era ancora stata costruita.
Ben presto divenne chiaro che uno dei segnali epigenetici nella cellula è la metilazione del DNA, cioè l'aggiunta di un gruppo metilico (-CH3) a una base di citosina nella matrice del DNA. Si è scoperto che tale modifica del DNA porta ad una diminuzione dell'attività genetica, poiché questo processo può influenzare il livello di trascrizione. Fu da quel momento che l'epigenetica subì la reincarnazione e alla fine si trasformò in una branca della scienza a tutti gli effetti.
Negli anni '80 fu pubblicato un lavoro che dimostrava che la metilazione del DNA era correlata alla repressione - "silenziamento" - dei geni. Questo fenomeno può essere osservato in tutti gli eucarioti tranne il lievito. I nostri compatrioti hanno successivamente scoperto la specificità del tessuto e dell'età della metilazione del DNA negli organismi eucarioti, ed è stato anche dimostrato che la modificazione enzimatica del genoma può regolare l'espressione genica e la differenziazione cellulare. Poco dopo è stato dimostrato che la metilazione del DNA può essere controllata a livello ormonale.
Il professor Moshe Zif (della McGill University, Canada) fa questo paragone figurato: “Immaginiamo i geni nel DNA come frasi composte da lettere nucleotidiche ricevute dai genitori. Quindi la metilazione è come la disposizione dei segni di punteggiatura, che può influenzare il significato delle frasi, gli accenti delle frasi, la suddivisione in paragrafi. Di conseguenza, tutto questo "testo" può essere letto in modo diverso nei diversi organi: il cuore, il cervello e così via. E, come ormai sappiamo, la collocazione di tali “segni di punteggiatura” dipende anche dai segnali che riceviamo dall’esterno. A quanto pare, questo meccanismo aiuta ad adattarsi in modo più flessibile alle mutevoli circostanze del mondo esterno”.
Oltre alla metilazione del DNA, esistono numerosi segnali epigenetici di diversa natura: demetilazione del DNA, codice istonico (modificazione dell'istone - acetilazione, metilazione, fosforilazione e altri), posizionamento degli elementi della cromatina, repressione trascrizionale e traslazionale dei geni da parte di piccoli RNA. È interessante notare che alcuni di questi processi sono correlati tra loro e persino interdipendenti: questo aiuta a esercitare in modo affidabile il controllo epigenetico sul funzionamento selettivo dei geni.

Proviamo a capire le basi

Secondo Waddington, l'epigenetica è "la branca della biologia che studia le interazioni causali tra i geni e i loro prodotti che formano il fenotipo". Secondo i concetti moderni, il fenotipo degli organismi multicellulari è il risultato dell'interazione di un numero enorme di prodotti genetici nell'ontogenesi. Pertanto, il genotipo di un organismo in via di sviluppo è in realtà un epigenotipo. Il lavoro dell'epigenotipo è strettamente coordinato e stabilisce una certa direzione nello sviluppo. Tuttavia, oltre a questa direzione, che alla fine porta alla realizzazione della linea fenotipica principale della popolazione (il fenotipo norma), ci sono "percorsi" - sottotraiettorie, grazie alle quali gli stati fenotipici stabili, ma diversi dalla norma sono realizzato. È così che si realizza la polivarianza dell'ontogenesi.
È interessante pensare al fatto che tutte le cellule di un individuo in via di sviluppo sono inizialmente totipotenti, cioè hanno lo stesso potenziale di sviluppo e sono in grado di dare origine a qualsiasi tipo di cellula corporea. Nel tempo avviene la differenziazione, durante la quale le cellule acquisiscono proprietà e funzioni diverse, diventando neuroni, eritrociti, miociti e così via. La divergenza delle proprietà si verifica a causa dell'espressione di diversi modelli genetici: in determinate fasi di sviluppo, la cellula riceve segnali speciali, ad esempio, di natura ormonale, che implementano l'uno o l'altro “percorso” epigenetico che porta alla differenziazione cellulare.
Conrad Waddington ha introdotto una metafora di successo: il "paesaggio epigenetico", grazie al quale diventa chiaro il meccanismo dell'influenza dei fattori naturali e ambientali sullo sviluppo di un giovane organismo eucariotico. Il processo di ontogenesi è un campo di possibilità, che è una serie di traiettorie epigenetiche lungo le quali viene tracciata una strada nello sviluppo di un individuo dallo zigote allo stato adulto. Ogni "pianura" di questo paesaggio esiste per una ragione: porta alla formazione di un tessuto o di un organo, e talvolta di un intero sistema o parte di un organismo. Le traiettorie che ottengono vantaggio sono chiamate creodi nelle opere di Waddington, e le colline e le creste che separano le traiettorie sono chiamate repulsori - "repulsori". Negli anni '40 del secolo scorso, gli scienziati non avevano idea del modello fisico del genoma, quindi le proposte di Waddington furono una vera rivoluzione.

Paesaggio epigenetico secondo Waddington

Un organismo in via di sviluppo è una palla che può rotolare, seguendo varie "variazioni" del suo sviluppo. Il terreno impone alcune restrizioni sulla traiettoria della palla mentre scende dalla collina. Un fattore proveniente dall'ambiente esterno può influenzare il cambiamento nel corso della palla, provocando così la caduta della palla in una cavità più profonda, dalla quale non è così facile uscire.
Gli spazi tra le cavità epigenetiche sono punti critici per un organismo giovane, in cui il processo di sviluppo assume forme chiare, anche in funzione di fattori ambientali. Le transizioni tra avvallamenti di collegamento indicano lo sviluppo tra grandi cambiamenti e le pendenze degli avvallamenti caratterizzano la velocità di questo processo: avvallamenti delicati sono un segno di condizioni relativamente stabili, mentre pendii ripidi sono un segnale di rapidi cambiamenti. Allo stesso tempo, nei luoghi di transizione, i fattori esterni causano conseguenze più gravi, mentre in altre aree del paesaggio la loro influenza può essere insignificante. La bellezza dell'idea di paesaggio epigenetico sta nel fatto che illustra bene uno dei principi dello sviluppo: si può arrivare allo stesso risultato in modi completamente diversi.

Punti critici del paesaggio epigenetico, analogia con una palla: 2 possibili traiettorie

Dopo che la traiettoria epigenetica è stata costruita, le cellule non possono più deviare liberamente dal loro percorso di sviluppo: è così che si forma un organismo eucariotico da uno zigote, un'unica cellula “partente”, con un insieme di cellule completamente diverse nell'aspetto e funzioni. Pertanto, l'eredità epigenetica è l'eredità di un modello di espressione genica.

Illustrazione per la teoria del paesaggio epigenetico. Opzioni per lo sviluppo di eventi

Oltre a descrivere la morfogenesi di un particolare individuo, è del tutto possibile parlare del panorama epigenetico di una popolazione, cioè della prevedibilità del fenotipo realizzato per una particolare popolazione, inclusa la frequenza relativa di possibili tratti variabili.

Acido folico e incidenti non casuali

Uno dei primi esperimenti dimostrativi che dimostrano che l'epigenetica realmente "dispone" è stato condotto dal professor Randy Jirtle e dal postdoc Robert Waterland della Duke University, USA. Hanno introdotto il gene agouti in normali topi da laboratorio. Agouti o, come vengono anche chiamati, "lepri dorate sudamericane" - un genere di mammiferi dell'ordine dei roditori, esteriormente simili alle cavie. Questi roditori hanno un mantello dorato, a volte anche con una sfumatura arancione. Il gene "estraneo" integrato nel genoma dei topi ha portato al fatto che i topi da laboratorio hanno cambiato colore: il loro mantello è diventato giallo. Tuttavia, il gene agouti ha causato qualche problema ai topi: dopo la sua introduzione, gli animali hanno guadagnato peso in eccesso, oltre ad una predisposizione al diabete e al cancro. Tali topi hanno dato alla luce una prole malsana, con le stesse predisposizioni. I topi erano dorati.

Aguti carino (Dasyprocta aguti)

Tuttavia, gli sperimentatori sono comunque riusciti a “spegnere” il gene cattivo senza ricorrere alla modifica dei nucleotidi del DNA. Topi transgenici femmine incinte sono stati sottoposti a una dieta speciale arricchita con acido folico, una fonte di gruppi metilici. Di conseguenza, i topi nati non erano più dorati, ma di colore naturale.

Perché l'acido folico ha funzionato? Quanti più gruppi metilici arrivavano dal cibo nell'embrione in via di sviluppo, maggiori erano le opportunità che gli enzimi avevano di catalizzare l'aggiunta del gruppo metilico al DNA embrionale, disattivando il possibile effetto del gene. Il professor Jirtle ha commentato il suo esperimento e i suoi risultati: “L’epigenetica dimostra che siamo responsabili dell’integrità del nostro genoma. Pensavamo che solo i geni determinassero chi siamo. Oggi sappiamo con certezza che tutto ciò che facciamo, tutto ciò che mangiamo, beviamo o fumiamo influenza l'espressione dei nostri geni e dei geni delle generazioni future. L’epigenetica ci offre un nuovo concetto di libera scelta”.

Il professor Randy Jirtle e i suoi topi transgenici

Risultati non meno interessanti sono stati ottenuti da Michael Mini della McGill University di Montreal, in Canada, osservando i ratti allevare la loro prole. Se i cuccioli di ratto fin dalla nascita ricevevano costantemente l'attenzione e la cura della madre, allora crescevano con un carattere calmo e piuttosto intelligente. Al contrario, i cuccioli di ratto, le cui madri fin dall'inizio ignoravano la prole e si prendevano poca cura di loro, crescevano timorosi e nervosi. Come si è scoperto, la ragione risiede in fattori epigenetici: la cura delle madri ratte per i bambini controllava la metilazione dei geni responsabili della risposta ai recettori dello stress del cortisolo espressi nell’ippocampo. In un altro esperimento, condotto poco dopo, gli stessi fattori sono stati considerati in relazione a una persona. L'esperimento è stato effettuato utilizzando la risonanza magnetica e mirava a stabilire un'eventuale relazione tra le cure genitoriali durante l'infanzia e l'organizzazione del cervello nel suo complesso. Si è scoperto che la cura della madre gioca un ruolo chiave in questo processo. Un adulto che soffriva della mancanza dell'amore e dell'attenzione della madre durante l'infanzia aveva un ippocampo più piccolo di una persona la cui infanzia era stata prospera. L'ippocampo, come organo del sistema limbico del cervello, è estremamente multifunzionale ed è simile alla RAM di un computer: prende parte alla formazione delle emozioni, determina la forza della memoria, partecipando al processo di conversione dei brevi la memoria a termine nella memoria a lungo termine, è associata alla ritenzione dell'attenzione, è responsabile della velocità del pensiero e, oltre a molte altre cose, determina la predisposizione di una persona a una serie di malattie mentali, incluso il disturbo da stress post-traumatico.

Eric Nestler, professore di neuroscienze al Friedman Brain Institute del Mount Sinai Medical Center, New York, USA, ha studiato i meccanismi della depressione in esperimenti con gli stessi topi. Topi calmi e amichevoli sono stati posti in gabbie con individui aggressivi. Dieci giorni dopo, i topi, un tempo felici e pacifici, hanno mostrato segni di depressione: hanno perso interesse per il cibo delizioso, la comunicazione con il sesso opposto, sono diventati irrequieti e alcuni di loro addirittura mangiavano costantemente, ingrassando. A volte si è scoperto che lo stato di depressione era stabile e il recupero completo era possibile solo in caso di trattamento con antidepressivi. Uno studio sulle cellule del DNA del "sistema di ricompensa" del cervello dei topi dall'esperimento ha mostrato che circa 2000 geni hanno cambiato il modello di modifica epigenetica, e in 1200 di essi è aumentato il grado di metilazione dell'istone, in cui l'attività genetica viene soppressa. Come si è scoperto, cambiamenti epigenetici simili sono stati trovati nel DNA del cervello di persone morte mentre erano in uno stato depressivo. Naturalmente, la depressione stessa è un processo multiparametrico complesso, ma, a quanto pare, può “spegnere” i geni dell’area del cervello associata al godimento della vita.

Ma non tutte le persone sono suscettibili alla depressione... La stessa cosa è accaduta con i topi: circa un terzo dei roditori ha evitato uno stato negativo, trovandosi in una situazione stressante, nonostante la resistenza fosse presente a livello genetico. In altre parole, questi topi non presentavano cambiamenti epigenetici caratteristici. Tuttavia, nei topi resistenti, si sono verificati cambiamenti epigenetici in altri geni delle cellule al centro del “sistema di ricompensa” del cervello. Pertanto è possibile una modificazione epigenetica alternativa, che svolge una funzione protettiva, e la resistenza allo stress non è il risultato dell'assenza di una propensione geneticamente determinata, ma l'influenza di un programma epigenetico attivato per proteggere e resistere agli effetti traumatici sull'organismo. la psiche.

Nestler, nel suo rapporto, afferma inoltre quanto segue: “Abbiamo scoperto che tra i geni “protettivi” modificati epigeneticamente nei topi resistenti allo stress, ce ne sono molti la cui attività viene ripristinata alla normalità nei roditori depressi che sono stati trattati con antidepressivi. Ciò significa che nelle persone inclini alla depressione, gli antidepressivi fanno il loro lavoro, tra le altre cose, innescando programmi epigenetici protettivi che funzionano naturalmente negli individui più resistenti. In questo caso, dovresti cercare non solo nuovi e più potenti antidepressivi, ma anche sostanze che mobilitino i sistemi di difesa del corpo.

Se hai un pacchetto di sigarette in tasca....

Non è un segreto per nessuno che nella società divampino periodicamente gravi controversie legate alla questione del fumo. Gli appassionati della sigaretta in tasca tengono a sottolineare che non è dimostrato che questa abitudine sia dannosa, ma anche qui l'epigenetica esce improvvisamente di scena. Il fatto è che una persona ha un importante gene p16 che può inibire lo sviluppo di tumori oncologici. Gli studi degli ultimi dieci anni hanno dimostrato che alcune sostanze presenti nel fumo di tabacco provocano la disattivazione della proteina p16, il che, ovviamente, non porta a nulla di buono. Ma ecco cosa è interessante! - una carenza di proteine, della cui produzione è responsabile p16, - un rubinetto per i processi di invecchiamento. Scienziati cinesi affermano che se il gene viene disattivato in modo corretto e sicuro per il corpo, è possibile ritardare i processi di perdita muscolare e opacizzazione del cristallino.

In una cellula normalmente funzionante, sana e completa, i geni che innescano la formazione di un tumore oncologico sono inattivi. Ciò è dovuto alla metilazione dei promotori (siti di partenza per la trascrizione specifica) di questi oncogeni, chiamati isole CpG. Nel DNA, le basi azotate citosina (C) e guanina (G) sono collegate dal fosforo, mentre un'isola può contenere fino a diverse migliaia di basi e circa il 70% dei promotori di tutti i geni possiede queste isole.

timina (rossa), Adenina (verde), Citosina (blu), Guanina (nera) - morbidogiocattoli

L'alcol acetaldeide, un sottoprodotto della lavorazione dell'etanolo nel corpo umano, come alcune sostanze presenti nel tabacco, inibisce la formazione di gruppi metilici sul DNA, che attivano oncogeni dormienti. È noto che fino al 60% di tutte le mutazioni nelle cellule germinali si verificano proprio sulle isole CpG, il che interrompe la corretta regolazione epigenetica del genoma. I gruppi metilici entrano nel nostro corpo con il cibo, poiché non produciamo né aminoacidi folici né metionina, fonti ricche di gruppi CH3. Se la nostra dieta non contiene questi aminoacidi, è inevitabile una violazione dei processi di metilazione del DNA.

Sviluppi e progetti per il futuro

Negli ultimi anni, l’epigenetica è riuscita a crescere in modo significativo nella tecnologia. In una delle revisioni del Massachusetts Institute of Technology (USA), l'epigenetica è nominata tra le dieci tecnologie più importanti che nel prossimo futuro possono cambiare il mondo e avere il maggiore impatto sull'umanità.
Moshe Zif ha commentato la situazione attuale: “A differenza delle mutazioni genetiche, i cambiamenti epigenetici sono potenzialmente reversibili. Molto probabilmente un gene mutato non sarà mai in grado di tornare al suo stato normale. L'unica soluzione in questa situazione è tagliare o disattivare questo gene in tutte le cellule che lo portano. I geni con un modello di metilazione disturbato, con un epigenoma alterato, possono essere riportati alla normalità, e in modo molto semplice. Esistono già farmaci epigenetici, come la 5-azacitidina (commercialmente nota come vidasi), che è un analogo non metilato della citidina, un nucleoside di DNA e RNA che, inserendosi nel DNA, ne riduce il livello di metilazione. Questo farmaco viene ora utilizzato per la sindrome mielodisplastica, nota anche come preleucemia."

L'azienda tedesca Epigenomics ha già rilasciato una serie di test di screening che consentono di diagnosticare il cancro in diverse fasi del suo sviluppo attraverso cambiamenti epigenetici nel corpo basati sulla metilazione del DNA. L'azienda continua la sua ricerca verso lo sviluppo di test di suscettibilità al cancro, con l'obiettivo di "rendere il test di metilazione del DNA una pratica di routine nel laboratorio clinico". Altre aziende stanno lavorando nella stessa direzione: Roshe Pharmaceuticals, MethylGene, NimbleGen, Sigma-Aldrich, Epigentek. Nel 2003 è stato lanciato il Progetto Epigenoma Umano, nell'ambito del quale gli scienziati sono stati in grado di decifrare i loci variabili di metilazione del DNA su tre cromosomi umani: 6, 20 e 22.

Meccanismi epigenetici coinvolti nella regolazione dell'espressione genica

Ad oggi è diventato chiaro che lo studio dei meccanismi dei geni "on-off" offre alla medicina molte più opportunità di sviluppo rispetto alla terapia genica. Si prevede che in futuro l'epigenetica sarà in grado di raccontarci le cause e lo sviluppo di alcune malattie con un "bias genetico" - ad esempio il morbo di Alzheimer, il morbo di Crohn, il diabete, aiuteranno a studiare i meccanismi che portano alla formazione di tumori oncologici, allo sviluppo di disturbi mentali e così via.

Il 19 febbraio 2015, sulla rivista Nature è stato pubblicato l'articolo "L'organizzazione della cromatina delle cellule d'origine modella il paesaggio mutazionale del cancro". Un gruppo di scienziati ha scoperto che il modello di mutazioni in una cellula tumorale è correlato alla struttura della cromatina. Cosa significa questo? Molte cose. Spesso gli oncologi sviluppano trattamenti per tipi specifici di tumori, ma identificano scarsamente i confini di casi particolari. Se ogni tipo di tumore oncologico è associato ad una struttura cromatinica alterata, allora diventa chiaro che questo o quel tumore si è sviluppato da un tipo specifico di cellula, e questo rivoluzionerà completamente il trattamento del cancro. Le cosiddette mappe epigenomiche aiuteranno a determinare le cause dell'oncologia: le cellule tumorali "vivono" con mutazioni comuni in tutto il DNA della cellula.

Facendo ricerche sulla malattia di Alzheimer, gli scienziati hanno scoperto da tempo alcune delle "variazioni genetiche" associate alla malattia. Sono stati poco studiati perché erano contenuti in una parte del genoma che non codifica proteine. Il biologo Manolis Kellis del Massachusetts Institute of Technology, studiando le mappe epigenomiche del cervello umano e dei topi, è giunto alla conclusione che queste “variazioni” sono in qualche modo legate al sistema immunitario. “In generale, questo è ciò che molti nella comunità scientifica hanno intuito intuitivamente, - dice Kellis, - ma in realtà nessuno lo ha dimostrato all’altezza”. La ricerca è in corso.

Nonostante il gran numero di lavori dedicati all'epigenetica, al suo interno ci sono ancora abbastanza buchi neri e macchie bianche. Un'organizzazione internazionale chiamata The International Human Epigenome Consortium (http://ihec-epigenomes.org/) mira a fornire accesso gratuito ai materiali epigenetici umani per lo sviluppo della ricerca fondamentale e applicata in aree legate all'epigenetica. I piani prevedono la visualizzazione di più di 1000 tipi di cellule, lo studio dei cambiamenti nell'epigenoma delle persone selezionate per i test per diversi anni, con uno studio parallelo dell'influenza di fattori esterni. “Questo lavoro ci occuperà almeno per i prossimi decenni. Il genoma non solo è difficile da leggere, ma il processo stesso richiede molto tempo”. - dice Manolis Kellis.

Inoltre, sono attualmente in corso sviluppi significativi nel campo dei trattamenti alternativi ed efficaci per i disturbi mentali. È già stato dimostrato che alcune sostanze medicinali che proteggono i gruppi acetilici degli istoni, inattivando gli enzimi che rimuovono i gruppi acetilici, hanno un forte effetto antidepressivo. L'enzima istone deacetilasi, che catalizza la scissione, si trova nelle cellule di diverse aree del cervello, in molti tessuti e organi, motivo per cui il farmaco, a causa dell'attività non selettiva, ha un effetto collaterale. I ricercatori stanno esplorando la possibilità di creare tali sostanze che sopprimerebbero l'attività dell'unica deacetilasi dell'istone nel cervello, che è responsabile dello stato mentale di una persona ("centro di ricompensa"). Ma nessuno si preoccupa di cercare di identificare altre proteine coinvolte nella modificazione epigenetica della cromatina delle cellule cerebrali, o di identificare i geni che vengono modificati epigeneticamente durante la depressione (ad esempio, quelli associati alla sintesi di recettori per specifici neurotrasmettitori o proteine di segnalazione coinvolte nell'attivazione dei neuroni). Tale ricerca avvierà la ricerca o la sintesi di farmaci in grado di inattivare questi particolari geni o i loro prodotti.

E infine

“Allora, come vivi adesso? Condurre uno stile di vita sano? Iscriverti urgentemente in palestra e rivedere la tua dieta? - non vedo l'ora di chiedertelo. Peter Spork, nel suo libro Reading Between the Lines of DNA, risponde con un tocco di umorismo. Dice che non vale ancora la pena eliminare bruscamente e per sempre le serate sul divano e il cibo spazzatura dalla tua vita, perché un simile sconvolgimento rischia di portare allo stress, che può influenzare anche l'epigenetica. La cosa principale è che la "dannosità" non diventa uno stile di vita o un'abitudine radicata. L’epigenetica, come un faro nel mare in tempesta della vita, ci mostra che il nostro corpo a volte attraversa periodi critici di sviluppo, quando gli epigeni sono sensibili agli stimoli provenienti dall’ambiente esterno. Ecco perché una donna che aspetta un bambino dovrebbe assolutamente assumere regolarmente l'acido folico e proteggersi dallo stress e dalle situazioni negative.

A. e altri. L’organizzazione della cromatina della cellula d’origine modella il panorama mutazionale del cancro. Natura 518, pp 360-364, 19 febbraio 2015. http://biochimiche.com

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Negli ultimi anni la scienza medica ha spostato sempre più la propria attenzione dallo studio del codice genetico ai misteriosi meccanismi attraverso i quali il DNA realizza le sue potenzialità: si confeziona e interagisce con le proteine delle nostre cellule.

I cosiddetti fattori epigenetici sono ereditari, reversibili e svolgono un ruolo enorme nel mantenimento della salute di intere generazioni.

I cambiamenti epigenetici in una cellula possono scatenare il cancro, malattie neurologiche e psichiatriche, disturbi autoimmuni: non sorprende che l'epigenetica attiri l'attenzione di medici e ricercatori di diversi campi.

Non è sufficiente che la sequenza nucleotidica corretta sia codificata nei nostri geni. L'espressione di ciascun gene è un processo incredibilmente complesso che richiede un perfetto coordinamento delle azioni di diverse molecole partecipanti contemporaneamente.

L’epigenetica crea ulteriori problemi per la medicina e la scienza che stiamo appena iniziando a comprendere.

Ogni cellula del nostro corpo (con poche eccezioni) contiene lo stesso DNA, donato dai nostri genitori. Tuttavia, non tutte le parti del DNA possono essere attive contemporaneamente. Alcuni geni lavorano nelle cellule del fegato, altri nelle cellule della pelle e altri ancora nelle cellule nervose: ecco perché le nostre cellule sono sorprendentemente diverse l'una dall'altra e hanno una propria specializzazione.

I meccanismi epigenetici assicurano che un tipo specifico di cellula eseguirà un codice unico per quel tipo.

Nel corso della vita di una persona, alcuni geni possono “dormire” o attivarsi improvvisamente. Questi oscuri cambiamenti sono influenzati da miliardi di eventi della vita: trasferirsi in un nuovo posto, divorziare dalla moglie, andare in palestra, avere i postumi di una sbornia o un panino avariato. Quasi tutti gli eventi della vita, grandi e piccoli, possono influenzare l’attività di alcuni geni dentro di noi.

Definizione di epigenetica

Nel corso degli anni, le parole "epigenesi" ed "epigenetica" sono state utilizzate in vari campi della biologia, e solo relativamente di recente gli scienziati sono giunti a un consenso, stabilendo il loro significato finale. Fu solo durante l’incontro del 2008 a Cold Spring Harbor che la confusione fu messa fine una volta per tutte quando fu proposta una definizione ufficiale di epigenetica e cambiamento epigenetico.

I cambiamenti epigenetici sono cambiamenti ereditari nell'espressione genica e nel fenotipo cellulare che non influenzano la sequenza del DNA stessa. Per fenotipo si intende l'insieme delle caratteristiche di una cellula (organismo): nel nostro caso si tratta della struttura del tessuto osseo e dei processi biochimici, dell'intelligenza e del comportamento, del tono della pelle e del colore degli occhi, ecc.

Naturalmente il fenotipo di un organismo dipende dal suo codice genetico. Ma più gli scienziati approfondivano i problemi dell'epigenetica, più diventava ovvio che alcune caratteristiche di un organismo vengono ereditate attraverso generazioni senza cambiamenti nel codice genetico (mutazioni).

Per molti si è trattato di una rivelazione: un organismo può cambiare senza cambiare i geni e trasmettere questi nuovi tratti ai discendenti.

Gli studi epigenetici degli ultimi anni hanno dimostrato che i fattori ambientali – la vita tra i fumatori, lo stress costante, la cattiva alimentazione – possono portare a gravi disfunzioni nel funzionamento dei geni (ma non nella loro struttura), e che tali malfunzionamenti si trasmettono facilmente alle generazioni future. La buona notizia è che sono reversibili e in una generazione N-esima possono dissolversi senza lasciare traccia.

Per comprendere meglio il potere dell’epigenetica, immagina la nostra vita come un lungo film.

Le nostre cellule sono attori e attrici e il nostro DNA è un copione pre-preparato in cui ogni parola (gene) dà al cast i comandi necessari. In questo quadro, l’epigenetica la fa da regista. La sceneggiatura potrebbe essere la stessa, ma il regista ha il potere di rimuovere alcune scene e frammenti di dialogo. Quindi nella vita, l'epigenetica decide cosa e come dirà ogni cellula del nostro enorme corpo.

Epigenetica e salute

La metilazione, i cambiamenti nelle proteine istoniche o nei nucleosomi ("DNA di imballaggio") possono essere ereditati e portare alla malattia.

L’aspetto più studiato dell’epigenetica è la metilazione. Questo è il processo di aggiunta di gruppi metilici (CH3-) al DNA.

Normalmente, la metilazione influenza la trascrizione dei geni, ovvero la copia del DNA in RNA, o il primo passo nella replicazione del DNA.

Uno studio del 1969 ha dimostrato per la prima volta che la metilazione del DNA può alterare la memoria a lungo termine di un individuo. Da allora, il ruolo della metilazione nello sviluppo di numerose malattie è stato meglio compreso.

Malattie del sistema immunitario

Le prove raccolte negli ultimi anni ci dicono che la perdita del controllo epigenetico sui processi immunitari complessi può portare a malattie autoimmuni. Pertanto, nelle persone affette da lupus, una malattia infiammatoria in cui il sistema immunitario attacca gli organi e i tessuti dell'ospite, si osserva una metilazione anormale nei linfociti T.

Altri scienziati ritengono che la metilazione del DNA sia la vera causa dell’artrite reumatoide.

Malattie neuropsichiatriche

Alcune malattie mentali, disturbi dello spettro autistico e malattie neurodegenerative sono associate a una componente epigenetica. In particolare con le DNA metiltransferasi (DNMT), un gruppo di enzimi che trasferiscono un gruppo metilico ai residui nucleotidici del DNA.

Il ruolo della metilazione del DNA nello sviluppo della malattia di Alzheimer è già stato praticamente dimostrato. Un ampio studio ha scoperto che anche in assenza di sintomi clinici, i geni delle cellule nervose nei pazienti inclini alla malattia di Alzheimer sono metilati in modo diverso rispetto a un cervello normale.

La teoria sul ruolo della metilazione nello sviluppo dell'autismo è stata proposta da molto tempo. Numerose autopsie che esaminano il cervello di malati confermano che le loro cellule sono prive della proteina MECP2 (proteina 2 legante il metil-CpG). Questa è una sostanza estremamente importante che lega e attiva i geni metilati. In assenza di MECP2, la funzione cerebrale viene interrotta.

Malattie oncologiche

È noto che il cancro dipende dai geni. Se fino agli anni '80 si credeva che fosse solo una questione di mutazioni genetiche, ora gli scienziati sono consapevoli del ruolo dei fattori epigenetici nella comparsa, nella progressione del cancro e persino nella sua resistenza al trattamento.

Nel 1983, il cancro divenne la prima malattia umana ad essere collegata all’epigenetica. Poi gli scienziati hanno scoperto che le cellule tumorali del colon-retto sono molto meno metilate delle normali cellule intestinali. La mancanza di gruppi metilici porta all'instabilità nei cromosomi e viene innescata l'oncogenesi. D’altra parte, un eccesso di gruppi metilici nel DNA addormenta alcuni dei geni responsabili della soppressione del cancro.

Poiché i cambiamenti epigenetici sono reversibili, ulteriori ricerche aprono la strada a terapie antitumorali innovative.

Nell’Oxford Journal of Carcinogenesis del 2009, gli scienziati hanno scritto: “Il fatto che i cambiamenti epigenetici, a differenza delle mutazioni genetiche, siano potenzialmente reversibili e possano essere riportati alla normalità rende la terapia epigenetica un’opzione promettente”.

L’epigenetica è ancora una scienza giovane, ma grazie all’influenza multiforme dei cambiamenti epigenetici sulle cellule, i suoi successi sono già sorprendenti oggi. È un peccato che non prima che tra 30-40 anni i nostri discendenti potranno rendersi pienamente conto di quanto significhi per la salute dell'umanità.

: Dottore in Farmacia e Traduttore Medico Professionista