Fattori di crescita. Trattamento con fattori di crescita Oleg Arkadievich, grazie mille

Fattori di crescita. Trattamento con fattori di crescita Oleg Arkadievich, grazie mille

Nel 2013, mentre pattinava, ha subito una frattura del perone. Non sapendo cosa fare mi sono rivolto al BSPM, dove mi hanno ingessato. Una settimana dopo, mi sono reso conto che qualcosa stava andando storto e i miei amici mi hanno consigliato di contattare Oleg Arkadyevich Yukhimchuk.
Pochi giorni dopo sono venuto per un consulto, dove ho scoperto che le ossa non crescevano correttamente e avevo bisogno di un'operazione con una placca.
Il servizio e l'atteggiamento nei confronti del paziente di Oleg Arkadyevich e del suo team sono di prim'ordine! Tutto è veloce, chiaro, professionale e divertente. Dopo l'operazione: un supporto "di servizio" a tutti gli effetti. La caviglia si è ripresa, funziona come prima, nessun dolore o segni di frattura, ad eccezione di una sottilissima cicatrice. Nel 2018 si è verificato un infortunio al ginocchio e, senza dubbio, mi sono rivolto di nuovo a Oleg Arkadyevich. Inutile dire che hanno risolto nuovamente il problema, aiutandomi e rassicurandomi! Insomma un grande medico e una grande persona! Lo consiglio sinceramente!

Irina Zhivotko

Un anno fa sono rimasto gravemente ferito.

Un anno fa ha riportato un grave infortunio alla caviglia, una frattura composta di 2 ossa con spostamento, rottura del legamento e danno muscolare parziale.
Vivo in Europa. Mi sono rivolto a molte cliniche… Dopo numerose consultazioni e diagnosi, purtroppo, non ho ricevuto un parere inequivocabile dai medici. La conclusione che mi è stata espressa è stata: "È improbabile che cammini come prima".
Su consiglio dei suoi amici, si è rivolta per un aiuto professionale alla clinica ucraina, a uno dei migliori chirurghi / traumatologi, e in particolare a Yukhimchuk Oleg Arkadievich.
Risultato:
1. Un esame professionale chiaro e veloce e ho preso una decisione sull'operazione.
2. L'operazione è andata bene. Gli impianti sono stati installati.
3. Ho ricevuto un elevato livello di consulenza riabilitativa postoperatoria.
4. COMPLETAMENTE recuperato senza il minimo accenno di infortunio!
BRAVO AI NOSTRI MEDICI!!!

Conosciamo il dottore da molto tempo, likuvav ripetutamente

Conosciamo il dottore da molto tempo, avendo più volte apprezzato tutti i membri della madrepatria, tranne la mamma dopo l'incidente del 2006. con fratture di tutte le mie ossa (spalla, gomilka, costole) è stata operata lontano, ha lavorato a lungo, ha allattato Onukiv, ha cresciuto una città in campagna. Salute a te, dottore, e forza alla tua patria! Di sicuro, lo sai, è brutto: forza la cannuccia!

Citazione

Già più di 10 anni in tutto

Per più di 10 anni, tutta la mia patria si è rivolta a Oleg Arkadiyovich. Sii sempre qualificato e aiuta in modo efficace. Il 21 dicembre 2017 si è rotta una gamba, si è fratturata due ossa della parte inferiore della gamba, le altre ossa sono state sventrate al centro, rompendosi con una “rosa”. Un giorno siamo andati da Oleg Arkadiyovich, un'operazione importante è stata interrotta, sono state inserite due targhe ... Stavo già camminando senza milizia, ma allo stesso tempo ho iniziato ad arrivare fino alla frattura. Per il bene di questo dottore.

Antonina

Per più di un anno soffrì di un'infiammazione del tendine d'Achille,

Di tanto in tanto utilizzo i servizi di Oleg Arkadievich e lo consiglio ai miei amici.
Da più di un anno soffrivo di un'infiammazione al tendine d'Achille, camminavo già la mattina come Charlie Chaplin 🙁
Oleg Arkadyevich mi ha messo sul parquet in un mese. Un'esperienza colossale, mani d'oro, una testa brillante e semplicemente una brava persona. Grazie mille!!!

PS Per coloro che sono attivamente coinvolti nello sport e, di conseguenza, si infortunano, consiglio vivamente Oleg Arkadyevich.

Alessandro

Oleg Arkadievich, grazie mille!!!

Oleg Arkadievich, grazie mille!!! Nel 2015 mio padre è stato operato, anche lui è medico, al lavoro trascorre il 99% del suo tempo in piedi e grazie a voi continua con lo stesso spirito, ma già su una protesi dell'anca. Anch'io sono un chirurgo e ricordo come è andato tutto, posso dire che sia il periodo pre che quello postoperatorio sono andati molto “senza intoppi”. Dopo 1,5 mesi, papà era già in sala operatoria (ostetrico-ginecologo), anche se ricordo che l'hai detto presto :)) ma non poteva sopportarlo. Già quest'anno, per la terza volta ho conquistato Hoverla) Ti ricordiamo ogni 14 febbraio, giorno dell'operazione. GRAZIE!!!

Negli interventi chirurgici in pazienti con diabete di tipo 2

Nel diabete di tipo 2, l’angiogenesi è sbilanciata. Il DM è caratterizzato da iperglicemia e vari disturbi metabolici. Essi interrompono l'equilibrio tra regolatori pro-angiogenici e anti-angiogenici e portano a una neovascolarizzazione inadeguata nel diabete mellito (DM). A loro volta, i disturbi dell’angiogenesi e della vasculogenesi sono meccanismi importanti nello sviluppo delle complicanze vascolari del DM. Pertanto, lo sviluppo di complicanze macrovascolari è accompagnato dalla soppressione dell'intensità dell'angiogenesi e della vasculogenesi.
nel diabete mellito (DM) scarsamente controllato, il processo di guarigione dei tessuti molli rallenta. Allo stesso tempo, uno dei fattori è la diminuzione del livello dei fattori di crescita locali, che limita la possibilità di ricostruire i tessuti molli delle gengive nell’ambito degli interventi di implantologia. È stato inoltre dimostrato che nei pazienti affetti da diabete diminuisce la quantità di collagene prodotto dai fibroblasti, il che porta ad un rallentamento della contrazione della ferita. La violazione del metabolismo dei carboidrati comporta un aumento delle metalloproteasi della matrice (MMP) e una diminuzione dell'ossido nitrico (NO), trasformando il fattore di crescita beta-1 (TGFβ1), che rallenta i processi di formazione dell'ECM. Studi clinici dimostrano che nel diabete mellito, lo squilibrio dell’angiogenesi può essere ottenuto utilizzando sia inibitori che stimolanti dell’angiogenesi. La stimolazione dell'angiogenesi e della vasculogenesi mediante cellule staminali e fattori di crescita è una direzione promettente nel trattamento del deficit di angiogenesi nel diabete mellito, che influenza la riduzione del processo di guarigione dei tessuti molli e la formazione di macroagnipatia.
Considerato quanto sopra, nel periodo postoperatorio nei pazienti con DM, sembra promettente la stimolazione del processo di angiogenesi dovuto alle cycotine e al fattore di crescita dell'endotelio vascolare.
È noto che il fattore di crescita endoteliale vascolare e le cycotine stimolano l’angiogenesi e quindi aumentano la saturazione di ossigeno dei tessuti (pO2), che è uno dei fattori di riparazione dei tessuti molli. Una diminuzione del livello di questo fattore di crescita porta ad un rallentamento del processo di riepitelizzazione. I risultati della ricerca mostrano che i fattori di crescita e le citochine hanno un'influenza decisiva sulla velocità e sulla qualità dei processi riparativi nei pazienti diabetici.
Quindi in odontoiatria, durante la costruzione del tessuto gengivale, gli interventi di impianto, è possibile utilizzare membrane di collagene saturate con fattore di crescita dell'endotelio vascolare o eseguire la procedura Plasmodent basata sull'introduzione di plasma ricco di piastrine prelevato dal sangue del paziente. Tale plasma contiene fattori di crescita ed è uno stimolatore del processo di angiogenesi. Attualmente, gli interventi chirurgici implantari vengono eseguiti nei pazienti affetti da DM solo quando il livello di emoglobina glicata è inferiore a 6,0. Questo indicatore è raggiunto grazie al trasferimento temporaneo del paziente per il periodo dell'operazione e il periodo postoperatorio per le iniezioni di insulina. Tuttavia, nel diabete di tipo 2, il paziente presenta iperinsulinemia dovuta alla resistenza all’insulina. È possibile che l'uso del fattore di crescita endoteliale vascolare per stimolare il processo di riparazione dei tessuti molli consentirà di spostare l'indice dell'emoglobina glicata a valori più alti, compensando le violazioni dell'angiogenesi dovute all'iperglicemia con il fattore di crescita endoteliale vascolare. Sembra che la procedura per l'introduzione di plasma ricco di piastrine possa essere utilizzata in qualsiasi intervento chirurgico in pazienti con diabete.

Fattore di crescita endoteliale vascolare (fattore di crescita endoteliale vascolare, VEGF)

Famiglia di fattori di crescita simili per struttura e funzione. Il VEGF-A, il primo dei rappresentanti identificati, appariva come “vasculotropina” (vasculotropin, VAS) o fattore di permeabilità vascolare (VPF). Successivamente furono scoperti VEGF-B, -C, -D e PIGF (fattore di crescita della placenta).

I VEGF sono polipeptidi endotelio-specifici secreti dai mitogeni che promuovono la crescita, la proliferazione e la permeabilità vascolare. L'espressione dei VEGF è stimolata da una serie di stimoli, in particolare da alte dosi di glucosio. I VEGF svolgono un ruolo patogenetico nella disfunzione microcircolatoria causata dall'iperglicemia. Il meccanismo di trasduzione delle reazioni post-recettoriali dei VEGF include l'attivazione della fosfolipasi C; tuttavia, esistono modi possibili per implementare l'effetto attraverso il DAG, indipendentemente dalla sintesi dei prodotti dell'acido arachidonico.

crescita dei vasi polipeptidici endoteliali

FATTORI DI CRESCITA VASCOLARE ENDOTELIALE. Isoforme. (Fattori di crescita endoteliale vascolare, VEGF-A, -B, -C, -D)

Struttura. Caratteristiche generali.

VEGF-A. Dal gene comune si formano quattro isoforme, che differiscono per il numero di residui aminoacidici inclusi: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF con PM da 14 a 42 kDa.

Le isoforme hanno attività biologica simile, ma differiscono nella loro affinità per l'eparina. Realizzano la loro attività quando interagiscono con i recettori VEGFR-1, VEGF-2 (FIG.).

VEGF-A ha l'attività del fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari con funzioni pleiotropiche: aumento della migrazione, proliferazione, formazione di strutture cellulari tubulari. Grazie alle funzioni uniche del VEGF-A, implementa la correlazione dei processi di permeabilità, infiammazione e angiogenesi. L'espressione dell'mRNA di VEGF-A è stata notata nelle regioni vascolari e nelle ovaie in tutti gli stadi dell'embriogenesi, principalmente nelle cellule soggette a capillarizzazione. Ovviamente il fattore non è sintetizzato direttamente nell'endotelio e la sua influenza è di natura paracrina. L'espressione di VEGF-A è indotta nei macrofagi, nelle cellule T, negli astrociti, nelle cellule muscolari lisce, nei cardiomiociti, nell'endotelio, nei cheratinociti. Il fattore è espresso da parecchi tumori. L’ipossia è una delle principali cause dell’attivazione del VEGF-A.

VEGF-B. È espresso prevalentemente nel cervello, nei muscoli scheletrici e nei reni. La co-espressione con VEGF-A può formare eterodimeri A/B. A differenza del primo, l’espressione del VEGF-B non è indotta dall’ipossia. È stata notata la partecipazione del VEGF-B alla vascolarizzazione dei vasi coronarici di un organismo adulto. Regola l'attività del plasminogeno nelle cellule endoteliali. Un'analisi dell'emivita dell'mRNA del VEGF-B indica un tipo di regolazione cronica piuttosto che acuta. VEGF-B si lega solo al recettore VEGFR-1.

VEGF-C (o fattore correlato al VEGF, VRF o VEGF-2). È espresso nelle cellule adulte del cuore, della placenta, dei polmoni, dei reni, dell'intestino tenue e delle ovaie. Durante il periodo dello sviluppo embrionale è stata notata la sua presenza nel mesenchima del cervello; svolge un ruolo nello sviluppo dei sistemi vascolari venoso e linfatico. Realizza l'attività attraverso l'interazione con i recettori VEGFR-2 e -VEGFR-3. L'espressione di VEGF-C e del recettore flt-4 è correlata al cancro gastrico primario (Liu et al. 2004). Gli anticorpi contro il fattore possono essere utilizzati per i test angiogenici della terapia antitumorale in vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (o fattore di crescita indotto da c-fos, FIGF). Espresso nei polmoni, nel cuore, nell'intestino tenue di un organismo adulto; ha attività moderatamente mitogenica contro le cellule endoteliali. Tuttavia, la funzione completa della forma VEGF-D rimane sconosciuta. L'attività del fattore si realizza principalmente attraverso l'interazione con i recettori VEGFR-2 e -VEGFR-3.

Recettori VEGF. Tre recettori mediano gli effetti della famiglia VEGF: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Ciascuno appartiene ai recettori tirosin chinasi di classe III, contenenti nella loro struttura motivi extracellulari simili a IgG e un dominio tirosin chinasi intracellulare. VEGFR-1 e VEGFR-2 sono espressi nelle cellule endoteliali e sono coinvolti nell'angiogenesi. VEGFR-2 è considerato un marcatore delle cellule ematopoietiche. VEGFR-3 - marcatore specifico dei vasi prelinfatici embrionali; identificato in alcuni tumori.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

REAZIONI FISIOLOGICHE

  • Induzione delle proteasi tPA uPA
  • Morfogenesi dei vasi sanguigni
  • Aumento della permeabilità vascolare
  • Chemiotassi di monociti e macrofagi
  • Differenziazione delle cellule endoteliali vascolari
  • Mitogenesi: formazione di microtubuli
  • Marcatura delle cellule staminali emopoietiche
  • Morfogenesi dei vasi linfatici
  • Differenziazione delle cellule endoteliali linfatiche
  • Chemiotassi delle cellule endoteliali

Nuove informazioni sugli aspetti biologici e medici dei VEGF.

  • · L'angiogenesi e la neurogenesi nel cervello in via di sviluppo sono regolate da VEGF e recettori ampiamente presenti nei neuroni e nell'endotelio vascolare (Emmanueli et al. 2003). I recettori del tipo flt-1 si trovano nell'ippocampo, nella corteccia agranulare e nello striato; I recettori di tipo flk-1 sono onnipresenti nelle strutture cerebrali neonatali (Yang et al. 2003).
  • · Quando il VEGF ed i recettori flt-1 e flk-1 vengono eliminati, si riscontra un'elevata letalità degli animali nel periodo embrionale; Sulla base di questi dati, vengono postulate le funzioni neuroprotettive dei VEGF, che sono indipendenti dalla componente vascolare e svolgono il ruolo di regolatore della neurogenesi negli adulti (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). La neurogenesi delle cellule dell'ippocampo stimolata dall'esercizio nei ratti e le funzioni di memoria sono direttamente correlate all'espressione del VEGF (Fabel et al. 2003).
  • · Il VEGF aumenta l'angiogenesi nelle aree ischemiche del cervello e riduce il deficit neurologico; il blocco del VEGF da parte di anticorpi specifici nella fase acuta dell'ictus ischemico riduce la permeabilità della barriera ematoencefalica e aumenta il rischio di trasformazione emorragica (Zhang et al. 2000). L'ipoperfusione cronica dei tessuti cerebrali del ratto induce l'espressione a lungo termine dell'mRNA del VEGF e del peptide stesso, che è correlato all'angiogenesi stimolata (Hai et al. 2003).
  • · L'ischemia globale a breve termine del cervello porta ad un aumento del livello di VEGF e dell'mRNA di VEGF nei ratti adulti durante il primo giorno. Allo stesso modo, l'ischemia cerebrale ipossica nei ratti di 10 giorni di età porta ad un rapido aumento del VEGF nei neuroni. L'espressione di VEGF in entrambi i casi è associata all'attivazione di HIF-1alfa (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
  • · VEGF stimola la proliferazione delle cellule endoteliali vascolari nelle lesioni meccaniche del midollo spinale; questi effetti sono mediati dall'espressione dei recettori Flk-1 e Ftl-1. Microiniezioni di prostaglandina E2 stimolano l'attività del VEGF (Skold et al. 2000). L'astrocitosi attivata in seguito al danno alle cellule cerebrali e i successivi processi riparativi sono accompagnati dall'espressione della proteina acida fibrillare gliale (GFAP); l'astrocitosi reattiva e l'espressione stimolata del VEFG costituiscono fasi successive nell'angiogenesi riparativa (Salhina et al. 2000).
  • · Il VEGF è uno dei fattori che determinano cambiamenti nella permeabilità della barriera emato-encefalica e lo sviluppo dell'edema cerebrale dopo la sua lesione. L'invasione precoce dei neutrofili secernenti VEGF nel parenchima dell'area danneggiata è correlata ad una compromissione fasica della permeabilità della barriera ematoencefalica che precede lo sviluppo dell'edema (Chodobski et al. 2003). Nelle prime 3 ore dopo la contusione, si nota l'espressione di VEGF in alcuni astrociti e l'attivazione del recettore KDD/fik-1 nelle cellule vascolari endoteliali del tessuto danneggiato; questi processi associati all'aumento della permeabilità capillare portano all'edema (Suzuki et al. 2003). Gli agenti capaci di bloccare l'attività dei VEGF e dei loro recettori sono di interesse per il trattamento dell'edema cerebrale (vedi recensione di Josko & Knefel, 2003).
  • · È stato stabilito che il VEGF è sintetizzato nei neuroni dopaminergici dello striato del ratto. Una singola iniezione in bolo di VEGF nello striato di ratti adulti ha stimolato lo sviluppo vascolare; il trapianto di cellule del mesencefalo ventrale di 14 giorni nella regione striatale pretrattata con VEGF ha prodotto una crescita omogenea di piccoli vasi sanguigni. I risultati ottenuti nel modello della patologia di Parkinson indicano la possibilità di utilizzare trapianti che esprimono VEGF per migliorare la funzione cerebrale (Pitzer et al. 2003).
  • · La capacità del VEGF di influenzare l'angiogenesi spiega il suo coinvolgimento nello sviluppo del tumore e nella metastasi.

Insieme ad altri fattori di crescita neurotrofici (TGF-alfa, FGF basico, PD-ECGF), il VEGF è stato associato alla genesi di alcuni carcinomi (Hong et al. 2000) e tumori della prostata (Kollerman & Helpap, 2001). L’aumento dei livelli sierici di VEGF può servire come indicatore della crescita del tumore in alcune forme di carcinoma (Hayes et al. 2004). Il meccanismo molecolare del funzionamento del VEGF è associato alla stimolazione della proteina bcl-2 e all'inibizione del processo apoptotico nelle cellule di adenocarcinoma nei topi e nell'uomo (Pidgeon et al. 2001).

Fattore di crescita placentare (PIGF)

MT 29 kDa. Primo isolato da una coltura di cellule di glioma. Si esprime nella placenta, influenzando i trofoblasti in modo autocrino e, in misura minore, nel cuore, nei polmoni e nella ghiandola tiroidea. L’ipossia non stimola la produzione di PIGF; tuttavia, gli eterodimeri PIGF/VEGF-A possono essere co-espressi durante l’ipossia. Livelli elevati di PIGF e del recettore flt-1 sono predittivi di preeclampsia nelle donne in gravidanza (Levine et al. 2004).L'isoforma PIGF-2 (MB 38 kDa) funge da ligando per il recettore VEGFR-1; a differenza di PIGF-1, contiene un dominio legante l'eparina.

№ 5 - 2015 14.00.00 Scienze mediche (14.01.00 Medicina clinica)

UDC 611-018.74

FATTORE DI CRESCITA ENDOTELIALE DEI VASI:

PROPRIETÀ BIOLOGICHE E SIGNIFICATO PRATICO (REVISIONE

LETTERATURA)

N. L. Svetozarsky1, A. A. Artifeksova2, S. N. Svetozarsky3

1GBUZ "Ospedale clinico regionale di Nizhny Novgorod intitolato a I.I. SUL. Semashko "(Nizhny

Novgorod)

2Centro di informazione medica e analisi (Nizhny Novgorod) 3Centro medico del distretto del Volga dell'Agenzia federale medica e biologica (Nizhny Novgorod)

La revisione della letteratura presenta informazioni di base sul fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e sulle sue applicazioni cliniche. Vengono presi in considerazione i percorsi fisiologici e patologici della formazione dei vasi e i fattori di regolazione dell'angiogenesi. Vengono descritte le principali proprietà del VEGF e dei suoi recettori, il loro ruolo nella regolazione della crescita vascolare in condizioni normali e nello sviluppo di neoplasie maligne e malattie della retina. Vengono riassunti i dati sui farmaci che inibiscono l'angiogenesi mediata dal VEGF. Sono indicate diverse direzioni per l’ulteriore sviluppo della terapia antiangiogenica.

Parole chiave: angiogenesi, fattore di crescita dell'endotelio vascolare, terapia antiangiogenica, trattamento del cancro, degenerazione maculare legata all'età.

Svetozarsky Nikolai Lvovich - Candidato di scienze mediche, urologo, Ospedale clinico regionale di Nizhny Novgorod intitolato a I.I. SUL. Semashko, e-mail: [e-mail protetta]

Artifeksova Anna Alekseevna - dottore in scienze mediche, professore, metodologo, GBUZ NO "Centro di informazione medica e analisi", e-mail: [e-mail protetta]

Svetozarsky Sergey Nikolaevich - oculista del dipartimento oftalmologico della FBUZ "Privolzhsky District Medical Center", e-mail: [e-mail protetta]

Introduzione. La crescita di nuovi vasi sanguigni che trasportano nutrienti e ossigeno è alla base di molti processi fisiologici

e processi patologici. La crescita vascolare attiva accompagna, da un lato, la normale crescita e sviluppo dell'organismo nel periodo pre e postnatale, la guarigione delle ferite, lo sviluppo della placenta e del corpo luteo e, dall'altro, lo sviluppo di tumori cancerosi , artrite reumatoide, obesità, psoriasi, asma bronchiale, degenerazione maculare della retina legata all'età (AMD). Una ridotta attività dell'angiogenesi si nota in età avanzata e in malattie come il morbo di Alzheimer, l'ictus, l'aterosclerosi vascolare periferica, ecc. I tentativi di attivare farmacologicamente la crescita vascolare finora non hanno avuto successo. Allo stesso tempo, lo studio dei meccanismi di regolazione dell'angiogenesi ha permesso negli ultimi dieci anni di creare una serie di farmaci che bloccano specificamente la crescita dei vasi neoformati. Molti di loro sono diventati parte della prima e della seconda linea di trattamento del carcinoma a cellule renali, del cancro al seno e di altre localizzazioni, nonché delle lesioni vascolari e legate all'età della retina.

Meccanismi di crescita vascolare. Esistono diversi modi per formare le navi:

Vasculogenesi - la crescita dei vasi sanguigni nell'embrione con la differenziazione degli angioblasti in endoteliociti (dopo la nascita c'è anche un piccolo numero di cellule progenitrici circolanti);

Angiogenesi: la germinazione di nuovi vasi da una rete di vasi esistente;

Invaginazione con separazione della parete vascolare e formazione di vasi figli;

Cooptazione vascolare: assegnazione dei vasi esistenti da parte del tumore;

Mimetismo vascolare o "vasculogenico" - rivestimento del lume del vaso con cellule tumorali;

Differenziazione delle cellule tumorali in endoteliociti.

Da notare che le prime tre vie sono fisiologiche, le seconde sono specifiche per la cancerogenesi. L’angiogenesi è la via principale per la crescita vascolare negli esseri umani dopo la nascita. Si svolge in più fasi: attivazione degli endoteliociti, sintesi delle proteasi e dissoluzione della membrana basale, migrazione delle cellule endoteliali allo stimolo angiogenico, proliferazione degli endoteliociti e formazione della parete vascolare primaria, rimodellamento del vaso, formazione di una parete vascolare completa struttura della parete vascolare.

Sia i fattori angiogenici attivanti che quelli inibitori prendono parte alla regolazione dell'angiogenesi, alcuni dei quali sono riportati nella tabella. 1.

Tabella 1

Fattori di attivazione e inibizione dell'angiogenesi

Fattori attivanti l'angiogenesi

Inibitori dell'angiogenesi

fattori di crescita: fattore

crescita endoteliale vascolare

(endotelio vascolare

fattore di crescita, VEGF),

fattore epidermico

crescita (EGF),

trasformando

fattori di crescita (TGF-a,

-ß), fattore di crescita

fibroblasti (FGF), recettori solubili del VEGF (sVEGFR)

fattore piastrinico angiopoietina-2

crescita (PDGF), Vasostatina

Angiostatina insulino-simile (frammento di plasminogeno)

fattore di crescita-1 (IGF-1), endostatina

fattore placentare Interferone-a, -ß, -y

crescita PlGF Interleuchina-4, -12, -18

Proteina inducibile dall'angiogenina-10

Angiopoietina-1 Trombospondina

Ormoni (leptina, fattore piastrinico-4

eritropoietina) retinoidi

Inibitori della matrice stimolante le colonie

fattori (G-CSF, metalloproteasi (TIMP-1, -2)

GM-CSF) Ormoni (prolattina)

Attivatori

plasminogeno

Interleuchina-8

Proteine ​​basali

membrane (integrine,

caderine, ecc.)

matrice

metalloproteinasi

Il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e i suoi recettori svolgono un ruolo importante nella regolazione dell'angiogenesi. La famiglia di molecole VEGF comprende diversi fattori: VEGF-A, -B, -C, -D, -E, presenti nel virus Orff, e il fattore di crescita placentare PlGF. VEGF-A, -B e PlGF sono i principali regolatori della crescita dei vasi sanguigni, VEGF-C e -D sono essenziali per la formazione dei vasi linfatici.

VEGF-A, chiamato anche VEGF, è uno dei fattori di angiogenesi più studiati, considerato punto di applicazione per numerosi nuovi farmaci per il trattamento del cancro e delle malattie della retina. A questo proposito, di particolare interesse per il professionista è la conoscenza delle principali proprietà biologiche del VEGF e la loro applicazione clinica.

Proprietà biologiche del VEGF-A. Per la prima volta Napoleone Ferrara isolò e diede il nome corrispondente alla molecola VEGF nel 1989. Il VEGF-A è una glicoproteina con un peso molecolare di circa 45 kD. Sono state identificate numerose isoforme di VEGF-A, in particolare VEGF-121, -145, -162, -165, -165b, -183, -189, -206. Oltre alla composizione aminoacidica, differiscono per la capacità di legare l'eparina e di penetrare nelle membrane biologiche.

Il VEGF stimola la proliferazione delle cellule endoteliali vascolari isolate da arterie, vene e vasi linfatici in vitro. Molti modelli hanno dimostrato l'effetto attivante del VEGF sull'angiogenesi in vivo. Il VEGF-A è vitale per lo sviluppo dell'organismo nel periodo embrionale e nel primo periodo postnatale. L'inattivazione di un allele del VEGF-A porta alla morte dell'embrione in un periodo di 11-12 giorni. La somministrazione di inibitori del VEGF a topi di età compresa tra 1 e 8 giorni provoca un arresto della crescita e la morte. VEGF-A è importante per la crescita dell'osso endocondrale

l’inibizione provoca un arresto reversibile della crescita scheletrica. VEGF-A è coinvolto nella regolazione dell'angiogenesi durante il ciclo mestruale. VEGF-A promuove la sopravvivenza delle cellule endoteliali in vitro e in vivo. È noto che VEGF-A induce la produzione degli inibitori dell'apoptosi Bcl-2, A1 e survivina da parte delle cellule endoteliali. L'inibizione del VEGF nel periodo neonatale nei topi porta all'apoptosi e alla regressione della vascolarizzazione, mentre negli adulti non è stato riscontrato alcun effetto simile, il che indica un cambiamento nella funzione del VEGF durante l'ontogenesi. L'introduzione del VEGF porta ad un rapido aumento a breve termine della permeabilità vascolare. Il principale punto di applicazione del VEGF sono le cellule endoteliali, ma i suoi effetti mitogeni e altri sono stati studiati su altre cellule, compresi i neuroni, il VEGF provoca chemiotassi dei monociti. Il VEGF attiva l'espressione dell'ossido nitrico, della prostaciclina e di altre citochine che promuovono la vasodilatazione.

Recettori VEGF-A. Sono stati studiati due tipi di recettori tirosina chinasi per VEGF-A, VEGFR-1 e -2. Le vie di funzionamento e di segnalazione del VEGFR-1 non sono le stesse nelle cellule endoteliali e in altri tipi di cellule; cambiano anche durante l'ontogenesi. VEGFR-1 lega le molecole VEGF-A, -B e PIGF. VEGFR-1 media funzioni non mitogeniche nelle cellule endoteliali come il rilascio di fattori di crescita e l'attivazione delle metalloproteinasi della matrice (MMP-9). Inoltre, è coinvolto nella regolazione dell'ematopoiesi e della chemiotassi dei monociti.

VEGFR-2 lega il VEGF-A con elevata affinità e ha affinità per VEGF-C e -D. Questo recettore media le principali proprietà del VEGF-A: l'attivazione dell'angiogenesi e l'aumento della permeabilità endoteliale. Dopo il legame al ligando, si verifica la dimerizzazione e la fosforilazione del recettore, che attiva la via di segnalazione per la mitosi, la chemiotassi e l'aumento della sopravvivenza. È interessante notare che l'effetto dell'attivazione del recettore di membrana è diverso da quello dell'attivazione del recettore intracellulare. Pertanto, la morfogenesi arteriosa è indotta solo attraverso la via di segnalazione intracellulare VEGFR-2.

Significato del VEGF-A per la crescita del tumore. A differenza del normale letto vascolare, i vasi tumorali sono solitamente una rete disordinata di strutture tubolari tortuose e interconnesse con elevata permeabilità. È difficile isolare arteriole e venule in questa rete; i periciti e le cellule muscolari lisce non sono sempre presenti nella struttura della parete. La rapida crescita del tessuto tumorale determina una serie di fattori nello sviluppo dell'ipossia: una discrepanza tra la crescita delle cellule tumorali e dell'endotelio, una rete disordinata di vasi con una bassa velocità del flusso sanguigno e un'elevata pressione del fluido tissutale. Durante l'ipossia, aumenta il livello del fattore 1-alfa inducibile dall'ipossia (HIF-1a), che attiva l'espressione di VEGF. Il VEGF aumenta la permeabilità vascolare, porta alla disorganizzazione della parete vascolare, che esacerba l'ipossia e favorisce la diffusione delle cellule tumorali e la crescita delle metastasi. Le cellule endoteliali nell'ambiente tumorale cambiano le loro proprietà e spesso acquisiscono resistenza agli inibitori dell'angiogenesi. Il VEGF può stimolare la vasculogenesi nei tumori reclutando cellule progenitrici ematopoietiche ed endoteliali dal midollo osseo.

Molte cellule tumorali secernono VEGF-A in vitro. Livelli sierici elevati di VEGF sono stati riscontrati nel cancro al seno, nel cancro del colon-retto, nel cancro del polmone non a piccole cellule, nel carcinoma a cellule renali, nel glioblastoma e in altre neoplasie.

La sopravvivenza dei pazienti con livelli elevati di VEGF è significativamente inferiore rispetto ai pazienti con bassa espressione di VEGF. Il valore predittivo del livello di VEGF in relazione allo sviluppo di metastasi è stato del 73%, indipendentemente dal coinvolgimento dei linfonodi. Numerosi studi indicano la possibilità di utilizzare il livello di VEGF come

marcatore prognostico nel cancro del polmone e della prostata (PCa). Va inoltre notato che in una meta-analisi che comprendeva 12 studi, il ruolo prognostico del VEGF-A nel PCa non è stato confermato.

Significato del VEGF nello sviluppo della neovascolarizzazione retinica. La crescita dei vasi nella retina avviene in due modi: attraverso la vasculogenesi e l'angiogenesi. L'espressione del VEGF nel periodo prenatale e neonatale determina in gran parte l'attività di questi processi e, di conseguenza, la normale vascolarizzazione retinica. I livelli più alti di VEGF nel tessuto retinico vengono determinati nella prima settimana di sviluppo postnatale. Successivamente il livello di VEGF diminuisce gradualmente ed è determinato principalmente dalla pressione parziale dell'ossigeno nel sangue. L'iperossia sopprime la produzione di VEGF, che porta all'apoptosi delle cellule endoteliali e alla desolazione dei vasi sanguigni. Nella pratica clinica, l’iperossia si sviluppa durante l’ossigenoterapia nei neonati prematuri. La mancanza di VEGF in questa situazione contribuisce allo sviluppo del primo stadio della retinopatia del prematuro. L'espressione dei geni VEGF viene attivata in condizioni ipossiche, il che spiega l'aumento del livello di VEGF-A nel tessuto retinico durante la modellazione di lesioni retiniche ischemiche, nonché nell'umore acqueo e nel vitreo nei pazienti con retinopatia proliferativa diabetica. Numerosi studi hanno dimostrato il ruolo principale del VEGF come attivatore dell'angiogenesi nelle lesioni ischemiche della retina e nella degenerazione maculare legata all'età.

VEGF come bersaglio della terapia antiangiogenica e possibili meccanismi di resistenza. Volkman parlò per la prima volta della terapia antiangiogenica come strategia per combattere la crescita del tumore nel 1971. Lo studio del regolatore chiave dell'angiogenesi, VEGF, e dei suoi recettori ha reso possibile l'avvio dello sviluppo di farmaci mirati che agiscono selettivamente su alcuni collegamenti nella via di segnalazione del fattore di crescita dell'endotelio vascolare.

Quando la via di segnalazione del VEGF è bloccata, si attivano contemporaneamente diversi meccanismi di inibizione dell’angiogenesi. In primo luogo, la crescita di nuove navi si ferma e quelle esistenti si svuotano parzialmente. In secondo luogo, la mancanza di VEGF come fattore che contribuisce alla sopravvivenza delle cellule endoteliali porta all'apoptosi delle cellule endoteliali dei vasi tumorali. Inoltre, in assenza di VEGF, non esiste chemiotassi delle cellule progenitrici endoteliali che promuovono la vascolarizzazione del tumore. L'introduzione di inibitori del fattore di crescita porta indirettamente alla vasocostrizione.

Sono stati sviluppati e vengono utilizzati farmaci che inibiscono l'angiogenesi mediata dal VEGF. Secondo il meccanismo d'azione, possono essere suddivisi in 3 gruppi: interagenti con la molecola VEGF, con i recettori VEGF e diretti alle vie di segnalazione intracellulare dei recettori VEGF. Nella tabella. La tabella 2 riassume i principali risultati sugli attuali farmaci anti-VEGF utilizzati per trattare il cancro e le lesioni retiniche.

Tavolo 2

Farmaci che inibiscono l’angiogenesi mediata dal VEGF

Medicina Tipo di principio attivo Punto di applicazione Applicazione

Bevacizumab (Avastin) Anticorpi monoclonali umani VEGF-A Carcinoma colorettale avanzato, carcinoma polmonare non squamoso e non a piccole cellule avanzato, carcinoma mammario avanzato, glioblastoma ricorrente, carcinoma avanzato a cellule renali

Ramucirumab (Cyramza) Anticorpo monoclonale umano, dominio legante il VEGF del recettore VEGFR-2 Carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule, cancro del colon-retto, cancro gastrico

Sorafenib (Nexavar) Proteina inibitrice della tirosina chinasi VEGFR-2 e segnalazione del recettore del fattore di crescita piastrinico Carcinoma avanzato a cellule renali ed epatiche

Sunitinib (Sutent) Inibitore della tirosina chinasi VEGFR e segnalazione del recettore del fattore di crescita piastrinico Carcinoma avanzato a cellule renali

Pazopanib (votrient) Inibitore della tirosina chinasi VEGFR e via di segnalazione del fattore di crescita piastrinico Carcinoma avanzato a cellule renali, sarcoma avanzato dei tessuti molli (esclusi tumori stromali gastrointestinali e liposarcoma) in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia

Vandetanib (Zactima, Caprelsa) Inibitore della tirosina chinasi VEGFR e segnalazione del recettore del fattore di crescita piastrinico Carcinoma midollare della tiroide non resecabile localmente avanzato o metastatico

Aflibercept (Eylea / Eylea - soluzione per iniezione intravitreale; Zaltrap) Proteina ricombinante, domini extracellulari di VEGFR-1 e -2 Recettori VEGF-A, -B, PlGF-1, -2 Eylea / Eylea: forma neovascolare di AMD, maculare diabetica edema, edema maculare dovuto all'occlusione della vena retinica. Zaltrap: cancro del colon-retto

Regorafenib (Stivarga) Inibitore della tirosina chinasi Via di segnalazione VEGFR Cancro del colon-retto; tumori stromali gastrointestinali

Axitinib (Inlyta) Inibitore della tirosina chinasi Via di segnalazione VEGFR-2 Carcinoma avanzato a cellule renali

Pegaptanib (makugen - soluzione per iniezioni intravitreali) Aptamero pegilato (oligonucleotide) VEGF-165 Forma neovascolare dell'AMD

Ranibizumab (Lucentis) Anticorpi monoclonali anti-VEGF-A VEGF AMD neovascolare, edema maculare diabetico, edema maculare dovuto a occlusioni venose retiniche, neovascolarizzazione coroideale miopica

Ricombinante

Conbercept extracellulare VEGF-A, -B, -C, PlGF AMD neovascolare

domini recettoriali

Va notato che l'uso sistemico di questo gruppo di farmaci è caratterizzato da una piccola finestra terapeutica e da un'alta frequenza di effetti collaterali. Questi ultimi includono ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca, proteinuria dovuta a danno renale, depressione del midollo osseo, eruzione cutanea e neuropatia sensoriale.

Nel trattamento delle lesioni retiniche, gli inibitori dell'angiogenesi hanno mostrato un'elevata efficacia, consistente nella regressione dei vasi neoformati e nell'aumento dell'acuità visiva. L'uso di questo gruppo di farmaci nel trattamento del cancro consente di ottenere una diminuzione del tasso di progressione della malattia, ma porta ad un aumento della sopravvivenza dei pazienti. Ciò è in parte dovuto allo sviluppo di meccanismi di resistenza nel tessuto tumorale. Questi includono la sovraespressione di altri fattori di attivazione dell'angiogenesi in condizioni di ipossia, aggravata dalla somministrazione di inibitori del VEGF. Alcune cellule tumorali acquisiscono mutazioni che causano tolleranza all’ipossia. Si attivano altri tipi di crescita vascolare meno sensibili all'azione degli inibitori del VEGF: vasculogenesi (da cellule progenitrici circolanti), invaginazione, cooptazione vascolare, mimetismo "vasculogenico", differenziazione delle cellule tumorali in endoteliociti.

Conclusione. Lo studio dei meccanismi di crescita vascolare ha permesso di stabilire una serie di citochine attivanti e inibitorie, tra le quali il fattore di crescita endoteliale vascolare gioca un ruolo di primo piano. La conoscenza della struttura delle sue isoforme, dei recettori e delle vie di segnalazione ha determinato i punti di applicazione per un nuovo gruppo di farmaci mirati: i bloccanti dell'angiogenesi. Questi farmaci sono raccomandati per l'uso in oncologia, ma la loro efficacia non sempre supera l'efficacia dei tradizionali regimi polichemioterapici. Nel trattamento delle lesioni retiniche, gli inibitori dell'angiogenesi hanno mostrato un effetto più significativo, consistente nella regressione dei vasi neoformati e nell'aumento dell'acuità visiva. Vengono suggerite diverse direzioni di ulteriore sviluppo della terapia antiangiogenica. Nel prossimo futuro, questa sarà l'ottimizzazione dei regimi di trattamento: dosi e durata della somministrazione del farmaco, identificazione delle differenze nel meccanismo d'azione e nell'effetto clinico degli inibitori della tirosina chinasi e degli anticorpi anti-VEGF. A lungo termine - la creazione di farmaci mirati contemporaneamente a diversi regolatori chiave dell'angiogenesi, la ricerca di meccanismi che limitino i percorsi di crescita vascolare specifici dell'oncogenesi - la cooptazione vascolare, il mimetismo "vasculogenico" e la differenziazione delle cellule tumorali in endoteliociti .

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FATTORE DI PROMOZIONE DELLA CRESCITA DELL'ENDOTELIO DEI VASI: PROPRIETÀ BIOLOGICHE E VALORE PRATICO (LETTERATURA

N. L. SvetozarskiyL. A. A. Artifeksova2. S. N. Svetozarskiy3

1SBHE Ospedale regionale di Nizhny Novgorod n. UN. N. A. Semashko" (Nizhny Novgorod) 2SBHE NR "Centro di informazione e analisi medica" (Nizhny Novgorod) 3FBHE "Centro medico regionale Privolzhsky" Agenzia federale medico-biologica (Nizhny Novgorod)

I dati principali sul fattore di promozione della crescita dell'endotelio dei vasi sono presentati nella revisione della letteratura (fattore di crescita dell'endotelio vascolare, VEGF) e negli ambiti della sua applicazione clinica. Nell'articolo vengono considerati i metodi fisiologici e patologici di formazione dei vasi e i fattori di regolazione dell'angiogenesi. Vengono descritte le principali proprietà del VEGF e dei suoi recettori, il loro ruolo nella regolazione della crescita vascolare normale e nello sviluppo di neoplasie maligne e malattie della retina. I dati sui preparati che inibiscono l'angiogenesi mediata dal VEGF sono generalizzati. Alcune direzioni di sviluppo ulteriore della terapia antiangiogenica sono specificate.

Parole chiave: angiogenesi, fattore promotore della crescita dell'endotelio dei vasi, terapia antiangiogenica, terapia antitumorale, degenerazione maculare senile.

Svetozarskiy Nikolay Lvovich - candidato in scienze mediche, urologo presso SBHE «Ospedale regionale di Nizhny Novgorod n. UN. N. A. Semashko, e-mail: [e-mail protetta]

Artifeksova Anna Alekseevna - dottore in scienze mediche, professore, medico metodologo presso SBHE NR "Centro di informazione e analisi medica", e-mail: [e-mail protetta]

Svetozarskiy Sergey Nikolaevich - oculista dell'unità oftalmologica presso FBHE "Centro medico regionale Privolzhsky" Agenzia federale medico-biologica, e-mail: [e-mail protetta]

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1 Istituto statale di istruzione professionale superiore “Università medica statale di Saratov intitolata ad A.I. IN E. Razumovsky Ministero della sanità e dello sviluppo sociale della Russia, Saratov

Sulla base dell'analisi della letteratura nazionale ed estera dedicata allo studio del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), al suo ruolo principale nella regolazione dell'angiogenesi, ai cambiamenti nell'equilibrio dei fattori angiogenici e antiangiogenici dell'ipossia e all'"attivazione" dell'angiogenesi in vengono mostrate varie malattie. L'espressione del VEGF si verifica nelle neoplasie maligne ed è coinvolta nella biologia dei tessuti trasformati dal tumore. Un aumento dell'espressione di VEGF nel tessuto tumorale è accompagnato da un aumento del livello di proteine ​​nel siero del sangue in pazienti con cancro del rene e cancro della vescica non muscolo-invasivo, che può essere raccomandato come indicatore prognostico nel rilevare la recidiva della malattia.

fattore di crescita endoteliale vascolare

angiogenesi

neoplasie maligne

cancro al rene

cancro della vescica non muscolo-invasivo

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Negli ultimi anni sono apparsi in letteratura numerosi studi sullo studio del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) nella diagnosi di diverse malattie. FRES-
dimero, una proteina legante l'eparina, con un peso molecolare di 34-42 kDa. Il VEGF è stato isolato nel 1989 da Napoleone Ferrara e oggi è stato identificato il gene responsabile della sintesi di questa proteina. Il VEGF, interagendo con due recettori di membrana tirosina chinasi strutturalmente simili (recettori VEGF-1 e VEGF-2), li attiva e innesca una cascata di segnali di processi che stimolano la crescita e la proliferazione delle cellule endoteliali.

Negli ultimi 10 anni è iniziato uno studio attivo sul ruolo dell'angiogenesi nello sviluppo di una serie di malattie. L'angiogenesi è classificata come un tipico processo che porta alla formazione di nuovi vasi sanguigni da un sistema vascolare esistente. È necessario per la normale crescita dei tessuti embrionali e postnatali, la proliferazione endometriale, la maturazione del follicolo e del corpo luteo nell'ovaio, la guarigione delle ferite e la formazione di vasi collaterali stimolati dall'ischemia. La formazione dei vasi sanguigni è determinata da due processi: vasculogenesi e angiogenesi. La vasculogenesi si riferisce alla differenziazione degli angioblasti (precursori delle cellule endoteliali) nelle isole del sangue embrionale che, dopo la fusione, formano il sistema cardiovascolare o vascolarizzano gli organi endodermici. L'angiogenesi comprende la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali nelle strutture vascolari primarie e promuove la vascolarizzazione degli organi ectodermici e mesenchimali, la ricostruzione della rete capillare. Nel processo di angiogenesi, le cellule endoteliali iniziano a dividersi (il tasso di raddoppio della loro popolazione aumenta di quasi 100 volte), formando un rene endoteliale, che sfonda la membrana basale e penetra nel tessuto connettivo. L'attivazione delle cellule endoteliali è fornita da fattori di crescita che si formano nelle cellule endoteliali stesse, nonché da componenti della matrice extracellulare. La cessazione di questi fattori riporta le cellule endoteliali allo stato di riposo.

Lo stimolo principale per l'attivazione dell'angiogenesi in condizioni fisiologiche e patologiche è la mancanza di ossigeno. È noto che l'ipossia contribuisce all'accumulo di fattori indotti dall'ipossia - HIF (HIF-1α e HIF-1β). Questi fattori entrano nel nucleo cellulare, si legano al corrispondente sito responsabile dell’HIF e alterano la trascrizione di molti geni, compresi i geni per il fattore di crescita dell’endotelio vascolare. Di conseguenza, si verifica un aumento dell'espressione di fattori pro-angiogenici, inclusi VEGF e fattori di crescita dei fibroblasti. Esistono numerose cellule che possono aumentare il livello di VEGF "in vitro" durante l'ipossia. Questi includono fibroblasti, miociti muscolari lisci e striati, epitelio pigmentato retinico, astrociti e cellule endoteliali e alcune cellule tumorali. Nel momento in cui l'azione dei fattori pro-angiogenici supera l'azione dei fattori anti-angiogenici, le cellule endoteliali passano dal loro solito stato dormiente a uno attivo e “l'angiogenesi si attiva”.

Attualmente sono stati identificati sia attivatori che inibitori dell'angiogenesi che attivano e inibiscono direttamente o indirettamente la proliferazione delle cellule endoteliali e la crescita vascolare. La regolazione dell'angiogenesi è un processo dinamico di interazione tra inibitori e attivatori.

La rottura delle membrane basali e della matrice extracellulare è importante dopo l'"attivazione dell'angiogenesi", principalmente a causa dell'aumento dell'attività delle metalloproteinasi della matrice (MMP).

Le MMP svolgono un ruolo importante nel processo di angiogenesi. Appartengono alla famiglia delle endopeptidasi Zn 2+ - e Ca 2 + -dipendenti coinvolte nel rimodellamento del tessuto connettivo attraverso la distruzione delle sue componenti organiche a valori di pH fisiologici. Le MMP hanno preso il nome dalla loro capacità di idrolizzare specificamente le principali proteine ​​della matrice extracellulare.

Questi cambiamenti della matrice promuovono la migrazione delle cellule endoteliali nello spazio extravascolare e la proteolisi attiva della matrice extracellulare. Di conseguenza, le cellule endoteliali si organizzano in tubi con un lume e si forma una nuova rete capillare. Il processo di crescita capillare continua finché non viene raggiunta una sufficiente vicinanza alla cellula. L'angiogenesi entra quindi in una fase di riposo (ad eccezione dei cicli angiogenetici nel sistema riproduttivo femminile). Ogni aumento della massa tissutale è accompagnato da neovascolarizzazione, che mantiene un'adeguata densità vascolare.

Durante lo sviluppo di neoplasie maligne, dopo che la formazione del tumore raggiunge un diametro di 2-4 mm, la sua ulteriore crescita richiede la formazione di una rete di capillari da cellule endoteliali che rivestono piccole venule.Se esiste un equilibrio stabile tra fattori angiogenici e antiangiogenici, le cellule tumorali possono rimanere in uno stato inattivo per un lungo periodo di tempo. La crescita del tumore inizia come risultato della predominanza dell'attività dei fattori di angiogenesi. La rete capillare formata nel processo di crescita del tumore differisce notevolmente da quella normale nella struttura morfologica. La formazione di vasi nei tumori avviene sullo sfondo della stimolazione mitogenica perversa e della matrice extracellulare alterata. Ciò porta allo sviluppo di vasi difettosi, prevalentemente di tipo capillare, che spesso presentano una membrana basale discontinua e un rivestimento endoteliale disturbato. L'endotelio può essere sostituito da cellule tumorali e talvolta completamente assente. Inizialmente, il sistema vascolare si forma nei tessuti adiacenti al tumore, garantendo successivamente la loro sostituzione con cellule tumorali.

In una serie di studi sperimentali e clinici, si è scoperto che l'attivazione della crescita tumorale aumenta l'espressione del VEGF e di altri fattori di crescita (fattore di crescita dei fibroblasti, fattore di crescita epidermico, fattore di crescita trasformante-α). Ciò garantisce lo sviluppo e la formazione del letto vascolare del tumore, che contribuisce alla sua metastasi.

Attualmente è iniziato uno studio sulla concentrazione dei fattori di crescita nel siero del sangue in varie malattie. Nell'ultimo decennio è stato stabilito che l'attivazione dell'angiogenesi accompagna una serie di malattie: artrite reumatoide, lesioni aterosclerotiche del letto vascolare, ecc. Di grande interesse è la valutazione del contenuto quantitativo del principale di essi, VEGF, nel siero del sangue nelle neoplasie maligne. Si ritiene che la determinazione del VEGF nel siero sanguigno nei pazienti oncologici possa essere utilizzata per valutare l'efficacia della terapia in corso, mirata principalmente, nella dinamica del trattamento, a fornire informazioni prognostiche, come studio aggiuntivo utilizzato nella diagnosi differenziale.

Pertanto, negli ultimi anni, sono stati condotti numerosi studi per studiare l'espressione del VEGF nelle cellule del tessuto tumorale e nel siero del sangue in pazienti con cancro al seno, al polmone, alla prostata, all'osteoartrite.
coma.

Un passo importante nella comprensione dello sviluppo del cancro del rene (RC) è stato il riconoscimento del VEGF come principale regolatore dell'angiogenesi tumorale. I tumori del rene hanno una composizione eterogenea e sono rappresentati da diversi tipi di forme ereditarie di carcinomi a cellule renali. Questi includono il carcinoma a cellule renali a cellule chiare (sindrome di von Hippel-Lindau), il carcinoma a cellule renali papillari ereditarie, il carcinoma a cellule renali cromofobo (sindrome di Birt-Hogg-Dube). Nella carcinogenesi dei carcinomi a cellule chiare, l'evento più caratteristico è l'inattivazione del gene VHL (sindrome di von Hippel-Lindau), con conseguente produzione anomala di molti fattori di crescita, comprese le molecole che promuovono l'aumento dell'angiogenesi. La proteina VHL fa parte dell'ubiquitina ligasi E3, che, in condizioni di normale ossigenazione, promuove l'attaccamento dell'ubiquitina ai fattori trascrittomici (fattore inducibile dall'ipossia -
HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α) . In condizioni ipossiche, il complesso VHL all'interno dell'ubiquitina ligasi E3 non si lega ai fattori trascrittomici. Di conseguenza, i fattori HIF-1α e HIF-1β si accumulano nelle cellule. E questo complesso entra nel nucleo, si lega al corrispondente sito responsabile dell'HIF e modifica la trascrizione di molti geni, incluso il gene responsabile dell'espressione di VEGF-A e altri fattori di angiogenesi. Pertanto, una mutazione nel gene VHL porta all'accumulo di fattori che stimolano l'angiogenesi.

È noto che il VEGF non viene rilevato nel tessuto renale sano, tuttavia, in tutti i tipi di tumori renali si verifica un aumento dell'espressione proteica. La densità dei microvasi, insieme al livello di espressione della metalloproteinasi-2 della matrice, indicano tumori di grandi dimensioni superiori a 7 cm.

È stato riscontrato che nei pazienti con RP si osserva un aumento significativo del contenuto di VEGF nel siero del sangue rispetto a individui praticamente sani. Il livello di siero VEGF ottenuto dalle vene dei reni affetti dal tumore era significativamente diverso dal livello di siero VEGF ottenuto dai reni controlaterali. Inoltre, i livelli sierici di VEGF sono cambiati significativamente dopo la nefrectomia. I livelli sierici di VEGF erano associati al volume del tumore renale e alla presenza di metastasi. È stato inoltre riscontrato che ad un livello di VEGF sierico superiore a 100 pg/ml, la sensibilità di questo test per RP è dell'80% e la specificità è del 72,7%, quindi la determinazione del VEGF sierico può essere considerata un possibile marcatore di RP. Numerosi studi hanno dimostrato che la variazione del livello di VEGF non può essere utilizzata come marcatore prognostico indipendente nella RP. È stato inoltre riscontrato che la determinazione del livello di VEGF nel siero del sangue può avere valore diagnostico nell'identificazione dei pazienti con rapida progressione della malattia. Nelle opere di M.F. Trapeznikova, P.V. Glibina, NE Kushlinsky ed altri (2009) notarono che livelli più elevati di VEGF sono presenti nel tessuto tumorale in RP rispetto al tessuto renale inalterato. Allo stesso tempo, il livello di VEGF nel tumore è aumentato significativamente con una diminuzione del grado di differenziazione del cancro e un aumento dello stadio della malattia.

Gli studi sul significato clinico e diagnostico dei cambiamenti nel livello di VEGF nel siero del sangue nei pazienti con RP continuano a causa dell'emergere di nuovi metodi di terapia mirata.

Nel corso di studi di genetica molecolare, sono stati identificati potenziali bersagli per effetti antitumorali associati all'inattivazione del gene VHL, all'iperproduzione di HIF o all'attivazione della via di segnalazione P3IK-AKT-mTOR, che regolano i processi di neoangiogenesi nel tessuto tumorale. : VEGF, fattore di crescita piastrinico (TGF), recettori tirosina chinasi per fattori di crescita (VEGFR, TFRR), nonché la proteina segnale mTOR. È stata dimostrata l'efficacia nei tumori delle cellule renali di 6 agenti mirati che agiscono su questi bersagli: anticorpi monoclonali anti-VEGF (bevacizumab), inibitori del VEGF (sunitinib, sorafenib, pazopanib), inibitori di mTOR (temsirolimus, everolimus). Ad ogni farmaco viene assegnato il proprio medicinale
nicchia.

Tuttavia, il regime ottimale per la terapia mirata della RP avanzata non è stato ancora determinato. Inoltre, i primi risultati dell'uso di questo gruppo di farmaci fondamentalmente diverso nella pratica clinica nel trattamento di pazienti con RP hanno portato all'emergere di nuovi problemi applicativi. Pertanto, non sono state stabilite le caratteristiche della terapia mirata nei pazienti con tumori refrattari al bersaglio e nei pazienti “non idonei” che non sono stati inclusi negli studi clinici. Le indicazioni alla nefrectomia palliativa e al trattamento mirato, i principali indicatori dell'efficacia del trattamento, non sono state determinate.

Lo sviluppo del cancro della vescica (BC) è anche associato all'identificazione di una serie di fattori di rischio genetici nei pazienti. È stato accertato che la presenza di una mutazione genetica che determina la possibilità di divisione incontrollata delle cellule uroteliali è necessaria per lo sviluppo di un tumore canceroso della vescica. Le mutazioni specifiche del cancro della vescica sono: attivazione dell'oncogene HRAS1, inattivazione del gene soppressore RB1, danno ai geni che regolano la proliferazione (CDKN2A e INK4B), danno all'anti-oncogene p53, inattivazione del gene mismatch per la riparazione del DNA, delezione del gene p16, instabilità dei microsatelliti del locus 9p, delezione del gene TP53, mutazione nel 7° esone del gene FGFR3. La conferma dell'opinione diffusa secondo cui il cancro della vescica è una malattia dell'intera mucosa è l'elevata frequenza di insorgenza di molte delle mutazioni di cui sopra nello stesso paziente, non solo nel tessuto tumorale, ma anche nell'urotelio normale.

Attualmente sono stati identificati i fattori più significativi dell'angiogenesi nel cancro della vescica, per i quali sono state identificate correlazioni con i segni clinici e morfologici della malattia e il suo esito. Questi includono la densità dei microvasi, fattori indotti dall'ipossia (VEGF e altri). Il VEGF è anche considerato il fattore principale nell'attivazione dell'angiogenesi tumorale nella BC. Nello studio di Shakhpazyan N.K. (2010) hanno scoperto che nei pazienti con cancro della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC), un aumento del livello di VEGF nel siero del sangue è associato all’attivazione del processo di crescita del tumore. Lo studio del livello di VEGF nei pazienti con cancro della vescica è appropriato poiché il suo livello è correlato alla densità dei microvasi nel tessuto tumorale. Il VEGF è considerato un fattore prognostico nella RMP. Con l’aumento della permeabilità vascolare e, di conseguenza, l’invasività e la capacità di metastatizzare il tumore, il livello di VEGF aumenta significativamente nel siero sanguigno dei pazienti con cancro della vescica invasivo. La determinazione del suo livello nel siero sanguigno nella fase preoperatoria può essere un indicatore prognostico per valutare il rischio di recidiva nel cancro invasivo della vescica dopo cistectomia. La quantificazione del VEGF aiuta anche a diagnosticare le metastasi tumorali (livelli ematici > 400 pg/mL).

Nonostante il gran numero di studi puri, il significato clinico e diagnostico dello studio del VEGF nel siero di pazienti con malattie tumorali dei reni e della vescica non è stato determinato.

Negli studi sul contenuto di VEGF nel siero sanguigno condotti dal 2009 nel laboratorio del Laboratorio Centrale di Ricerca Scientifica dell'Istituto Educativo Statale di Istruzione Professionale Superiore "Università medica statale di Saratov intitolata a I.I. IN E. Razumovsky del Ministero della Sanità e dello Sviluppo Sociale della Russia" mostra che gli studi sul contenuto di VEGF nel siero sanguigno possono essere proposti come predittori di laboratorio e criteri per prevedere le fasi iniziali della formazione di lesioni aterosclerotiche del letto vascolare, così come in pazienti con malattie oncologiche (UR e NMIBC) per valutare l'attività di crescita del tumore e nella diagnosi di recidiva.

L'analisi presentata della letteratura nazionale ed estera, i nostri risultati dello studio sono la base per l'uso diffuso della determinazione quantitativa del VEGF nel siero sanguigno nella pratica dei laboratori diagnostici clinici. Questo indicatore può essere attribuito ai principali biomarcatori che caratterizzano i processi di accensione dell '"angiogenesi" in varie malattie. Nei pazienti con RP e NMIBC, un aumento del livello di VEGF nel siero può essere considerato un indicatore confermante della recidiva della malattia.

Revisori:

Karyakina E.V., dottore in scienze mediche, professore, ricercatore principale Dipartimento di Diagnostica di Laboratorio e Funzionale dell'Istituzione Statale Federale "SarNIITO" del Ministero della Sanità e dello Sviluppo Sociale della Russia, Saratov;

Konopatskova O.M., dottore in scienze mediche, professore del dipartimento di chirurgia e oncologia della facoltà intitolato ad A.I. S.R. Istituzione educativa statale di istruzione professionale superiore Mirtvortseva dell'Università medica statale di Saratov. IN E. Razumovsky Ministero della Sanità russo, Saratov.

Il lavoro è stato ricevuto dalla redazione il 26 agosto 2011.

Collegamento bibliografico

Zakharova N.B., Durnov D.A., Mikhailov V.Yu., Ponukalin A.N., Nikitina V.V., Zankina O.V., Leonova M.L. IMPORTANZA DIAGNOSTICA DELLA RICERCA SUL FATTORE DI CRESCITA ENDOTELIALE VASCOLARE NEL SIERO DEL SANGUE // Ricerca fondamentale. - 2011. - N. 11-1. - S.215-220;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=28979 (data di accesso: 01/05/2020). Portiamo alla vostra attenzione le riviste pubblicate dalla casa editrice "Accademia di Storia Naturale"


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