Indicatori fisico-chimici del danno cellulare. Eziologia, patogenesi, stadi del danno cellulare

Danno cellulare - un tipico processo patologico, la cui base è una violazione dell'omeostasi intracellulare, che porta a una violazione dell'integrità strutturale della cellula e delle sue capacità funzionali.

A seconda del tasso di sviluppo del danno, ci sono:

lesione acuta,

Danno cronico.

A seconda del periodo del ciclo di vita,

su cui si verifica il danno si distinguono:

danno mitotico,

Danno interfacciale.

A seconda del grado di violazione dell'omeostasi intracellulare, si distinguono:

danno reversibile,

Danno irreversibile.

I fattori causali che causano il danno cellulare sono suddivisi per natura in:

¨ biologico(virus, batteri, funghi e organismi più evoluti, veleni biologici, vegetali e animali, ecc.);

¨ fisico(meccanica, alta e bassa temperatura, radiazione, corrente elettrica, variazioni della pressione barometrica, variazioni del Rosm nella cellula);

¨ chimico(droghe, alcol, nicotina, veleni chimici, alte concentrazioni di ossigeno, radicali liberi, ecc.).

Si distinguono le seguenti fasi di danno:

1. Stadio di paranecrosi - danno cellulare reversibile. In questo caso, dopo la cessazione del fattore dannoso, la cellula ripristina la sua funzione. Questa prima fase reversibile ha lo scopo di compensare i disturbi causati dal fattore dannoso.

Include:

Aumento della permeabilità della membrana cellulare agli ioni Ca 2+;

Un leggero aumento della permeabilità della membrana cellulare per gli ioni Na+,

leggero rigonfiamento dei mitocondri

2. Stadio della necrobiosi – uno stadio profondo, parzialmente irreversibile: il processo di morte cellulare, uno stato in cui la cellula si trova "tra la vita e la morte" . Si sviluppa con un'esposizione più forte o più lunga a un fattore dannoso.

Segni citologici di necrobiosi:

Consolidamento del nucleo (cariopicnosi),

Dissoluzione del nucleo (cariolisi),

La disintegrazione del nucleo in piccoli grumi (cariorressi),

I mitocondri si gonfiano ancora di più, la fosforilazione ossidativa viene disaccoppiata, la cellula passa alla glicolisi anaerobica (nel citoplasma), a seguito della quale diminuisce la produzione di ATP e si sviluppa acidosi intracellulare a causa dell'accumulo di acido lattico formato durante la glicolisi anaerobica.

3. Stadio di necrosi - alterazioni post mortem di natura irreversibile, consistenti nella graduale distruzione enzimatica della cellula e denaturazione delle proteine. Questo è il processo di distruzione cellulare dopo la completa cessazione della sua attività vitale. Tutti gli organelli muoiono.

4. Autolisi - autodistruzione delle cellule morte a seguito dell'idrolisi dei componenti cellulari e della sostanza intercellulare sotto l'influenza degli enzimi lisosomiali.

Meccanismi di danno alle membrane cellulari.

Il danno di membrana è considerato un anello centrale nella patogenesi del danno cellulare irreversibile, indipendentemente da quale fattore dannoso causi questo danno. Il citoscheletro viene distrutto, si perde la flessibilità e la “scioltezza” della membrana, necessarie per il funzionamento delle proteine ​​​​di membrana superficiale (recettori ed enzimi) e delle glicoproteine ​​transmembrana (che formano canali di membrana); la permeabilità selettiva della membrana è disturbata, la concentrazione degli ioni (soprattutto sodio e calcio) cambia.

DANNO. NECROSI. apoptosi
Sotto l'influenza di eccessivi stimoli fisiologici e patologici, un processo si sviluppa nelle cellule adattamento,

di conseguenza raggiungono uno stato stabile, consentendo loro di adattarsi alle nuove condizioni. Se i limiti della risposta adattativa della cellula sono esauriti e l'adattamento è impossibile, allora danno cellulare. In una certa misura, il danno cellulare è reversibile. Tuttavia, se un fattore sfavorevole agisce costantemente o la sua intensità è molto elevata, si verifica un danno irreversibile alla cellula e alla sua morte(Schema 2.1).
morte cellulare -il risultato finale del suo danno, soprattuttoun evento comune nella patologia che accompagna l'esistenza di qualsiasi tipo di cellula, principale conseguenza di ischemia (anemia tissutale locale), infezione, intossicazione, reazioni immunitarie. Questo è un evento naturale nel processo di normale embriogenesi, sviluppo del tessuto linfoide, involuzione di un organo sotto l'azione degli ormoni, nonché un risultato desiderato nella radioterapia e nella chemioterapia antitumorale.

		Danno cellulare e morte							Schema 2.1.
						Impatto
	È aumentato						Danno reversibile
				cellule
					In corso
						impatto
									forte
	Adattamento					Media

Ipertrofia					Atrofia				irreversibile
			Metaplasia						danno
Iperplasia
				Displasia					cellule
	Terminazione
	impatto
	Normale								Necrosi
		cellula

Il danno genetico alle cellule può essere il risultato, di regola, di malformazioni congenite, ad esempio la malattia di Down. Molti disturbi metabolici congeniti sono associati ad enzimopatie.
Lo squilibrio nutrizionale è spesso la causa principale del danno cellulare. La carenza di alimenti proteici e vitamine specifiche rimane comune in molti paesi.
Meccanismi di danno cellulare. I meccanismi molecolari del danno cellulare che portano alla morte cellulare sono molto complessi. Così come esistono molte cause di danno cellulare, non esiste un unico meccanismo comune per la loro morte.
Sebbene non sia sempre possibile determinare il punto di applicazione dell'agente dannoso, sono noti i quattro sistemi intracellulari più sensibili. In primo luogo, è il mantenimento dell'integrità delle membrane cellulari, da cui dipende l'omeostasi ionica e osmotica della cellula e dei suoi organelli; in secondo luogo, la respirazione aerobica, compresa la fosforilazione ossidativa e la formazione di ATP; in terzo luogo, la sintesi di enzimi e strutture proteine; quarto, la preservazione dell’apparato genetico della cellula.
Gli elementi strutturali e biochimici della cellula sono così strettamente correlati che il danno in un punto porta ad estesi effetti secondari. Ad esempio, l’interruzione della respirazione aerobica danneggia la pompa del sodio che mantiene l’equilibrio ione-liquido, che a sua volta causa l’interruzione del contenuto di ioni e acqua intracellulare.
I cambiamenti morfologici vengono rilevati solo dopo che le violazioni del sistema biologico della cellula superano un certo livello critico. Inoltre, lo sviluppo di segni morfologici di danno cellulare letale richiede più tempo della comparsa di cambiamenti reversibili. Ad esempio, il rigonfiamento cellulare è reversibile e può svilupparsi in pochi minuti. Tuttavia, cambiamenti ottico-luce affidabili che indicano la morte cellulare vengono rilevati nel miocardio solo 10-12 ore dopo l'ischemia totale, sebbene sia noto che il danno irreversibile si verifica già dopo 20-60 minuti. Naturalmente, il danno ultrastrutturale sarà visibile prima del danno ottico-luce.
La risposta delle cellule agli effetti dannosi dipende dal tipo, dalla durata e dalla gravità di questi ultimi. Pertanto, piccole dosi di tossine o ischemia a breve termine possono causare cambiamenti reversibili, mentre grandi dosi della stessa tossina e un'ischemia prolungata
l'ischemia porta alla morte cellulare immediata o a un danno irreversibile lento che porta alla morte cellulare.
Anche il tipo, le condizioni e l'adattabilità della cellula influiscono sulle conseguenze del suo danno. Lo stato ormonale della cellula, i modelli nutrizionali e le esigenze metaboliche sono importanti per la risposta di una cellula al danno. Il muscolo striato della parte inferiore della gamba a riposo, ad esempio, può fare a meno dell'apporto di sangue, ma il muscolo cardiaco no. Le stesse concentrazioni di una tossina, ad esempio il tetracloruro di carbonio, possono essere sicure per un individuo, ma portare alla morte delle cellule epatiche in un altro, il che è spiegato dal contenuto

• 
  enzimi epatici che scompongono il tetracloruro di carbonio in prodotti non tossici.

I meccanismi d’azione di molti agenti sono ben noti. Numerose tossine causano danni cellulari agendo su substrati o enzimi endogeni. In questo caso sono particolarmente sensibili la glicolisi, il ciclo dell'acido citrico e la fosforilazione ossidativa sulle membrane interne dei mitocondri. Il cianuro, ad esempio, inattiva la citocromo ossidasi e il fluoroacetato interferisce con l'attuazione del ciclo dell'acido citrico, che porta all'esaurimento dell'ATP. Alcuni batteri anaerobici, come Clostridium perfrigens, producono fosfolipasi che attaccano i fosfolipidi della membrana cellulare.
Quattro meccanismi sono considerati i più importanti per lo sviluppo del danno e della morte cellulare. Innanzitutto, la base del danno cellulare durante l’ischemia è la mancanza di ossigeno. Con un apporto insufficiente di ossigeno ai tessuti, si formano i suoi radicali liberi, causando la perossidazione lipidica, che ha un effetto distruttivo sulle cellule.
In secondo luogo, il disturbo dell’omeostasi del calcio gioca un ruolo speciale nel danno cellulare. Il calcio libero è presente nel citosol

• 
  concentrazioni estremamente basse rispetto a quelle esterne alla cellula. Questo stato è mantenuto dal cellulare

Ca 2+ e Mg 2+ dipendenti dall'energia di membrana - ATPasi. L'ischemia e alcune tossine causano un aumento della concentrazione di calcio

In terzo luogo, la perdita di nucleotidi piridinici da parte dei mitocondri e la conseguente deplezione di ATP, nonché una diminuzione della sintesi di ATP, sono caratteristici sia del danno cellulare ischemico che di quello tossico. I fosfati ad alta energia sotto forma di ATP sono necessari per molti dei processi di sintesi e degradazione che avvengono nelle cellule. Questi processi includono il trasporto di membrana, la sintesi proteica, la lipogenesi e le reazioni di deacilazione-riacilazione necessarie per il metabolismo dei fosfolipidi (l'acilazione è l'introduzione di un residuo di acido carbossilico nelle molecole). Esistono ampie prove che la deplezione di ATP gioca un ruolo importante nella perdita dell’integrità della membrana plasmatica che è caratteristica della morte cellulare.
In quarto luogo, la perdita precoce della permeabilità selettiva della membrana plasmatica è un sintomo costante di tutti i tipi di danno cellulare. Tali difetti possono verificarsi a causa della perdita di ATP e dell'attivazione delle fosfolipasi. Inoltre, la membrana plasmatica può essere danneggiata dall'azione diretta di alcune tossine batteriche, proteine ​​virali, componenti del complemento, sostanze provenienti dai linfociti lisati (perforine) e da numerosi agenti fisici e chimici.

Fisiologia patologica [Libro di testo per studenti del miele. università]
N. N. Zaiko, Yu. V. Byts, AV Ataman et al. K.: "Logos", 1996

Il danno cellulare è un tipico processo patologico, che si basa su violazioni dell'omeostasi intracellulare, che portano a una violazione dell'integrità strutturale della cellula e delle sue capacità funzionali.

A seconda della velocità di sviluppo e della gravità delle principali manifestazioni, il danno cellulare può essere acuto e cronico. Lesione acuta si sviluppa rapidamente, di regola, come risultato di un singolo, ma intenso effetto dannoso, mentre cronico- procede lentamente ed è il risultato di influenze patogene multiple, ma meno intense.

A seconda del periodo del ciclo vitale durante il quale agisce l'agente dannoso, può verificarsi un danno cellulare mitotico E interfase.

A seconda del grado di violazione dell'omeostasi intracellulare, il danno può essere reversibile E irreversibile.

Esistono due varianti patogenetiche del danno cellulare.

1. Opzione violenta. Si sviluppa quando una cellula inizialmente sana è esposta a fattori fisici, chimici e biologici, la cui intensità supera gli effetti perturbanti abituali ai quali la cellula è adattata. Le più sensibili a questa variante di danno sono le cellule funzionalmente inattive, che hanno una bassa potenza dei propri meccanismi omeostatici.

2. variante citopatica. Si verifica a seguito di una violazione primaria dei meccanismi omeostatici protettivi-compensativi della cellula. In questo caso il fattore che innesca i meccanismi patogenetici del danno sono gli stimoli perturbanti naturali per una data cellula, che in queste condizioni diventano dannosi. La variante citopatica comprende tutti i tipi di danno cellulare dovuti all'assenza dei componenti di cui ha bisogno (ipossico, durante il digiuno, ipovitaminotico, neurotrofico, con carenza di antiossidanti, con difetti genetici, ecc.). Queste cellule sono le più sensibili al danno citopatico, all'intensità dei disturbi e, di conseguenza, la cui attività funzionale è molto elevata in condizioni naturali (neuroni, miocardiociti).

Eziologia. Le violazioni dell'omeostasi intracellulare, che sono l'essenza del danno cellulare, possono verificarsi sia a seguito dell'impatto diretto sulla cellula di un agente patogeno, sia indirettamente, a causa di violazioni della costanza dell'ambiente interno dell'organismo stesso.

Danno diretto (primario). A seconda dell'origine, tutti i fattori che possono causare danni cellulari quando interagiscono con la cellula possono essere suddivisi in 3 gruppi:

1. Fattori di natura fisica. Questi includono impatto meccanico, alte e basse temperature, raggi ultravioletti, radiazioni ionizzanti, ecc.

2. Fattori di origine chimica. Il danno cellulare può essere causato da sostanze inorganiche (acidi, alcali, sali di metalli pesanti), composti organici a basso peso molecolare (fenoli, aldeidi, derivati ​​degli alogeno), composti ad alto peso molecolare (enzimi idrolitici, proteine ​​cationiche basiche, immunoglobuline, antigene-anticorpo complessi, complemento). Attualmente sono stati descritti più di 20.000 composti chimici che hanno effetti dannosi.

3. Fattori di natura biologica. Questi includono microrganismi che possono interagire con le cellule del corpo: virus, batteri, protozoi.

Danno indiretto (secondario). Si verifica a seguito di violazioni primarie della costanza dell'ambiente interno del corpo. Ipossia, ipo e ipertermia, acidosi e alcalosi, iper e ipoosmia, ipoglicemia, ipovitaminosi, un aumento del contenuto dei prodotti finali metabolici nel corpo che hanno un effetto tossico (ammoniaca, bilirubina, ecc.) Portano a danni cellulari.

Patogenesi. Esistono 6 gruppi di meccanismi molecolari importanti nella patogenesi del danno cellulare: lipidici, calcici, elettrolitico-osmotici, acidotici, proteici e nucleici.

Meccanismi lipidici del danno cellulare comprendono la perossidazione lipidica, l'attivazione delle fosfolipasi di membrana e l'azione detergente degli acidi grassi liberi.

1. Perossidazione lipidica (LPO) chiamata ossidazione dei radicali liberi degli acidi grassi insaturi che costituiscono i fosfolipidi delle membrane cellulari. Gli iniziatori dell'LPO sono i radicali liberi, tra i quali i più importanti sono: O 2 - - radicale anionico superossido (nel mezzo acquoso è sotto forma di HO 2 ); OH - radicale idrossile; H - radicale idrogeno; O 2 è ossigeno singoletto (eccitato), in cui uno degli elettroni si è spostato a un livello energetico più elevato.

Nel processo di danno cellulare sono possibili 2 meccanismi di attivazione dell'LPO.

Primo meccanismo- formazione eccessiva di radicali liberi primari. In una situazione del genere, i sistemi antiossidanti presenti nella cellula non sono in grado di "estinguere" le reazioni LPO. Secondo questo meccanismo, l'LPO si attiva in caso di effetto dannoso sulla cellula dei raggi ultravioletti, delle radiazioni ionizzanti, dell'iperossia, di alcuni veleni, in particolare del tetracloruro di carbonio; in condizioni di forte stress (formazione di radicali liberi da catecolamine); con ipervitaminosi D (formazione di radicali liberi a seguito dei processi di autoossidazione dell'ergocalciferolo).

Il secondo meccanismo di attivazione LPO- Violazione del funzionamento dei sistemi antiossidanti della cellula. In questo caso gli iniziatori dell'LPO sono i radicali liberi primari che si formano nel processo del metabolismo naturale. La carenza di antiossidanti può essere causata da disturbi ereditari e acquisiti nella sintesi degli enzimi antiossidanti (superossido dismutasi, catalasi, glutatione perossidasi, glutatione reduttasi); carenza di ferro, rame, selenio, necessari per il funzionamento di questi enzimi; ipovitaminosi E, C; violazioni del ciclo pentoso e del ciclo di Krebs, nelle reazioni di cui si formano NADPH e NADH, fornendo il ripristino di antiossidanti veri e ausiliari e, infine, l'azione dei detergenti, a seguito della quale la struttura del doppio strato lipidico di membrane viene disturbato e si apre l’accesso dei radicali liberi agli acidi grassi insaturi solitamente nascosti nello strato idrofobo. Indipendentemente dal meccanismo di attivazione dell'LPO, nella cellula si sviluppano gravi cambiamenti associati a funzioni di barriera e matrice compromesse delle membrane cellulari.

2. Attivazione delle fosfolipasi di membrana. Nella patogenesi del danno cellulare è importante l'eccessiva attivazione della fosfolipasi A, un enzima che effettua la scissione idrolitica di un acido grasso insaturo, una delle due code idrofobiche di una molecola fosfolipidica.

Rilasciati sotto l'azione della fosfolipasi A, gli acidi grassi insaturi (arachidonico, pentanoico, ecc.) Vengono spesi per la formazione di composti fisiologicamente attivi: prostaglandine e leucotrieni. La parte rimanente della molecola fosfolipidica (lisofosfolipide) ha solo una "coda" di acido grasso, per cui ha la capacità di formare micelle ed è un detergente molto forte. Il danno alle membrane cellulari in condizioni di eccessiva attivazione della fosfolipasi A è associato all'azione detergente dei lisofosfolipidi. Il fattore principale che causa tale attivazione è l'elevata concentrazione di ioni Ca nel citoplasma della cellula.

3. Azione detergente degli acidi grassi liberi in eccesso. Gli acidi grassi liberi in alte concentrazioni, così come i lisofosfolipidi, hanno un effetto detergente e causano danni al doppio strato lipidico delle membrane. Esistono quattro meccanismi principali per aumentare il contenuto di acidi grassi liberi nella cellula:

1. aumento dell'apporto di acidi grassi liberi nella cellula durante l'iperlipocidemia (aumento della concentrazione di acidi grassi liberi nel sangue), che si osserva quando la lipolisi viene attivata nel tessuto adiposo, in particolare durante lo stress, il diabete mellito;

2. aumento del rilascio di acidi grassi liberi nei lisosomi dalla parte trigliceridica delle lipoproteine ​​​​che entrano nella cellula, che si verifica in condizioni di iperlipoproteinemia che accompagna lo sviluppo dell'aterosclerosi;

3. aumento del rilascio di acidi grassi liberi dai fosfolipidi di membrana sotto l'azione delle già menzionate fosfolipasi di membrana;

4. violazione dell'uso degli acidi grassi liberi da parte della cellula come fonte di energia, che si nota con una diminuzione dell'attività degli enzimi P-ossidazione e del ciclo di Krebs, nonché durante l'ipossia. Per prevenire gli effetti dannosi degli acidi grassi in eccesso, la cellula dispone di un sistema di enzimi che convertono gli acidi grassi liberi in trigliceridi. In questo caso si verifica un insolito deposito di quest'ultimo nella cellula sotto forma di gocce di grasso, cioè si verifica una degenerazione grassa della cellula.

I meccanismi di danno lipidico sopra descritti portano all’interruzione di due funzioni principali del doppio strato lipidico delle membrane cellulari: barriera e matrice. Al centro della violazione funzione di barriera Le membrane sono due meccanismi principali: ionoforo e meccanismo di degradazione elettrica. Il primo di questi è dovuto alla comparsa nella cellula di sostanze con proprietà di ionofori, cioè di composti in grado di facilitare la diffusione degli ioni attraverso la membrana grazie alla formazione di complessi ionici e ionofori passanti attraverso i suoi strati. Nel processo di attivazione della perossidazione lipidica, tra i prodotti intermedi delle sue reazioni compaiono sostanze: ionofori in relazione agli ioni calcio e idrogeno, a seguito dei quali aumenta la permeabilità delle membrane cellulari per questi ioni. Il secondo meccanismo ("auto-sondaggio") viene implementato a causa della differenza di potenziale esistente su molte membrane (plasmatiche, mitocondriali interne). Come risultato della comparsa di prodotti idrofili della perossidazione lipidica, nonché a causa dell'azione detergente dei lisofosfolipidi e degli acidi grassi liberi in eccesso, le proprietà di isolamento elettrico dello strato idrofobo delle membrane cellulari vengono disturbate, la loro stabilità elettrica diminuisce, il che porta ad una rottura elettrica della membrana, cioè alla sua rottura elettromeccanica con formazione di nuovi canali transmembrana di conduzione ionica.

Essenza funzione di matrice Il doppio strato lipidico delle membrane consiste nel fatto che in esso sono incorporati enzimi di membrana e alcune proteine ​​specializzate. Nel processo di perossidazione lipidica, l'attività degli enzimi di membrana viene interrotta a causa dei cambiamenti nel loro microambiente lipidico, che determina in gran parte le proprietà delle molecole proteiche. Inoltre, nel corso delle reazioni di perossidazione lipidica, può verificarsi la formazione di "reticoli incrociati" tra le molecole di proteine ​​e fosfolipidi, nonché l'ossidazione dei gruppi sulfidrilici dei centri attivi, che porta all'inattivazione irreversibile degli enzimi.

meccanismi del calcio. Numerosi importanti meccanismi patogenetici del danno cellulare sono dovuti ad un aumento della concentrazione di ioni calcio nel suo citoplasma. Questo aumento può essere basato su 2 meccanismi: eccessiva assunzione di ioni Ca nel citoplasma e ridotta rimozione degli stessi dal citoplasma.

L'ingresso eccessivo di calcio ionizzato nel citoplasma può essere effettuato attraverso una membrana plasmatica intatta nel caso di un aumento del suo gradiente di concentrazione, ad esempio nell'ipercalcemia. Tuttavia, molto più spesso l'afflusso di calcio nel citoplasma viene aumentato a causa di una violazione della funzione barriera delle membrane, come nel caso in condizioni di attivazione dei già considerati meccanismi lipidici del danno cellulare.

La rimozione degli ioni Ca dal citoplasma è compromessa a causa dell'insufficienza dei tre principali sistemi di trasporto del calcio della cellula:

1. Pompe Ca della membrana plasmatica e del reticolo endoplasmatico;

2. Meccanismo di scambio Na-Ca e

3. Funzione di accumulo di Ca da parte dei mitocondri.

La violazione del funzionamento delle pompe Ca può essere associata a difetti ereditari e acquisiti nei componenti proteici delle pompe Ca, nonché a una diminuzione della concentrazione di ATP nella cellula, necessaria per l'implementazione dei processi di trasporto attivo. La carenza di ATP nella cellula, a sua volta, si verifica naturalmente in condizioni di disturbi del metabolismo energetico: con fonti di energia insufficienti nella cellula, con ipossia, con una diminuzione dell'attività degli enzimi della glicolisi e del ciclo di Krebs, con inibizione della respirazione cellulare e ossidativa fosforilazione. Il meccanismo di scambio Na-Ca per la rimozione del calcio ionizzato dal citoplasma è fornito dall'energia del gradiente di concentrazione degli ioni Na su entrambi i lati della membrana plasmatica. Pertanto, la ragione principale della violazione dello scambio Na-Ca è una diminuzione di questo gradiente, che si verifica in condizioni di disfunzione della pompa Na-K che crea questo gradiente.

La funzione di accumulo di Ca dei mitocondri è uno dei modi alternativi di utilizzare l'energia del trasporto di elettroni lungo la catena respiratoria, quando l'energia rilasciata viene utilizzata non per la sintesi di ATP, ma per il trasporto degli ioni Ca dal citoplasma ai mitocondri contro il gradiente di concentrazione. In quest'ottica, la funzione di accumulo del Ca dei mitocondri viene inibita in tutti i casi di disturbi nei processi di trasporto degli elettroni lungo la catena respiratoria.

Un aumento persistente del contenuto di ioni Ca nel citoplasma provoca una serie di importanti conseguenze:

1. violazione delle funzioni specifiche della cellula, nella cui attuazione prendono parte gli ioni Ca; un esempio è lo sviluppo della contrattura delle miofibrille delle cellule muscolari. Allo stesso tempo, la capacità di tali cellule di rilassarsi viene persa e le miofibrille ipercontratte vengono distrutte sotto l'azione degli enzimi proteolitici attivati ​​dall'eccesso di calcio;

2. attivazione della fosfolipasi A, (vedi sopra);

3. disaccoppiamento tra ossidazione e fosforilazione.

In condizioni di aumento della concentrazione di ioni Ca nel citoplasma, questo effetto deriva dall'utilizzo dell'energia della respirazione cellulare non per la sintesi di ATP, ma per il trasporto del calcio dal citoplasma ai mitocondri. Inoltre, di grande importanza è l'aumento della permeabilità della membrana mitocondriale interna sotto l'influenza della fosfolipasi A2, attivata da un eccesso di ioni calcio.

Meccanismi elettrolitico-osmotici. I meccanismi elettrolitico-osmotici del danno cellulare sono dovuti a spostamenti nel contenuto dei principali cationi cellulari: Na e K. L'allineamento delle concentrazioni di questi ioni su entrambi i lati della membrana plasmatica porta ad un aumento della concentrazione intracellulare di Na ioni e una diminuzione della concentrazione di ioni K nella cellula. Due meccanismi possono essere alla base di questi cambiamenti:

1) maggiore diffusione degli ioni attraverso la membrana plasmatica

2) violazione dei meccanismi di trasporto attivo di Na e K, che assicurano il mantenimento dei gradienti di concentrazione di questi ioni.

Un aumento della diffusione degli ioni Na nella cellula e il rilascio di ioni K dalla cellula possono verificarsi sia attraverso una membrana plasmatica intatta in condizioni di disturbi generali nel metabolismo dell'acqua e degli elettroliti nel corpo (ipernatriemia, ipokaliemia), sia in violazione della funzione barriera della membrana plasmatica. Il movimento degli ioni Na e K in questi casi viene effettuato attraverso i canali di conduzione ionica esistenti e di nuova formazione a causa della concentrazione esistente e dei gradienti elettrici.

La base delle violazioni del trasporto attivo degli ioni Na e K attraverso la membrana plasmatica è l'insufficienza delle pompe Na-K. La ragione principale dell'interruzione di questi meccanismi è la mancanza di ATP, grazie alla cui energia si ottiene il movimento degli ioni Na e K contro il gradiente elettrochimico. Poiché la glicolisi è la principale fonte di ATP per le pompe Na-K, l'interruzione di questo processo a causa di un apporto insufficiente di glucosio nella cellula o di una diminuzione dell'attività degli enzimi corrispondenti porterà agli spostamenti elettrolitici qui considerati. La ragione della disfunzione delle pompe Na-K può anche essere un cambiamento nelle proprietà del doppio strato lipidico della membrana cellulare esterna e, in particolare, un aumento del contenuto di colesterolo in esso, che si osserva nell'aterosclerosi. L'inibizione del lavoro delle pompe Na-K è causata anche da un intero gruppo di inibitori specifici della Na-K-ATPasi (strofantina, oubaina, ecc.).

I cambiamenti nella composizione elettrolitica della cellula nel processo del suo danno si manifestano con lo sviluppo di una serie di cambiamenti, tra i quali i più importanti sono:

1. perdita cellulare del potenziale elettrico di membrana (potenziale di riposo),

2. edema cellulare

3. stiramento osmotico delle membrane, che porta all'interruzione della loro funzione barriera.

meccanismi acidotici. Questo gruppo di meccanismi di danno si basa su un aumento della concentrazione di ioni idrogeno nella cellula, vale a dire acidosi intracellulare.

Lo sviluppo dell'acidosi intracellulare può essere dovuto ai seguenti meccanismi:

1. apporto eccessivo di ioni idrogeno nella cellula dall'ambiente extracellulare, che si osserva in condizioni di disturbi generali dell'omeostasi acido-base nel corpo - con acidosi di gas scompensata e non gassosa;

2. formazione eccessiva di prodotti acidi nella cellula stessa, che si nota durante l'attivazione della glicolisi (acido lattico), violazioni del ciclo di Krebs (acidi tri- e dicarbossilici), scissione idrolitica dei fosfolipidi della membrana cellulare (acidi grassi, acido fosforico ), aumento della degradazione dei nucleotidi di adenina liberi (acido fosforico);

3. violazione del legame degli ioni idrogeno a causa dell'insufficienza dei sistemi tampone della cellula; e infine

4. violazione dell'escrezione di ioni idrogeno dalla cellula in caso di insufficienza del meccanismo di scambio Na-H della membrana citoplasmatica, nonché in condizioni di disturbo della circolazione sanguigna locale nel tessuto.

Un aumento della concentrazione intracellulare di ioni idrogeno porta allo sviluppo di una serie di cambiamenti:

1. violazione delle proprietà funzionali delle proteine ​​(enzimi, contrattili, ecc.) a seguito di cambiamenti nella conformazione delle loro molecole;

2. attivazione degli enzimi idrolitici lisosomiali;

3. aumento della permeabilità delle membrane cellulari dovuto ai cambiamenti nello stato liquido dei lipidi di membrana.

Meccanismi proteici includere:

1. inibizione enzimatica (reversibile e irreversibile);

2. denaturazione - cioè una violazione della struttura nativa delle molecole proteiche a seguito di cambiamenti nella struttura secondaria e terziaria della proteina dovuti alla rottura di legami non covalenti, e

3. proteolisi, effettuata sotto l'azione di enzimi idrolitici lisosomiali (catepsine) e proteasi attivate da Ca.

base meccanismi di danno nucleico le cellule costituiscono violazioni di 3 processi: replicazione del DNA, trascrizione e traduzione.

SU livello subcellulare l'implementazione dei meccanismi molecolari del danno cellulare discussi sopra porta a un'interruzione della struttura e della funzione dei suoi singoli organelli. Poiché la maggior parte di essi appartiene a formazioni di membrana, il meccanismo universale di danno alle strutture subcellulari è una violazione della permeabilità e dell'integrità delle membrane cellulari. Riassumendo le informazioni presentate in questa sezione, si possono distinguere 5 principali meccanismi di danno della membrana:

1. perossidazione lipidica,

2. attivazione delle fosfolipasi,

3. stiramento osmotico delle membrane,

4. adsorbimento di proteine ​​sulla membrana (ad esempio complessi antigene-anticorpo),

5. cambiamento dello stato di fase dei lipidi di membrana (acidosi, variazioni di temperatura).

Danni alla membrana citoplasmatica può manifestarsi con violazioni della sua funzione di barriera, disturbi dei sistemi di trasporto attivo delle sostanze (pompe Na-K e Ca, meccanismi metabolici Na-Ca e Na-H, ecc.); cambiamenti nelle proteine ​​che formano canali specifici di conduzione ionica; danno alle macromolecole recettoriali che percepiscono segnali regolatori esterni; violazioni dei complessi proteici che svolgono interazioni intercellulari e, infine, cambiamenti nelle glicoproteine ​​​​che determinano l'antigenicità della cellula.

Le manifestazioni più caratteristiche danno mitocondriale sono l'effetto di disaccoppiamento dell'ossidazione e della fosforilazione e dell'inibizione della respirazione cellulare.

Il principale fattore patogenetico nel disaccoppiamento tra ossidazione e fosforilazione è una violazione della funzione barriera della membrana mitocondriale interna, a seguito della quale il meccanismo chemiosmotico di coniugazione della respirazione cellulare e risintesi di ATP postulato da Mitchell non può essere realizzato. Un aumento della permeabilità ionica della membrana mitocondriale interna rende inefficiente la "pompa" dell'idrogeno e porta ad una diminuzione del gradiente elettrochimico, la cui energia assicura la normale risintesi dell'ATP in alcuni punti della membrana mitocondriale grazie al complesso ATP-asi complessi costruiti qui. La situazione è aggravata anche dal fatto che la transizione degli ioni Na e K nella matrice mitocondriale è naturalmente accompagnata da gonfiore ed edema dei mitocondri. Ciò, a sua volta, porta allo stiramento della membrana mitocondriale e, di conseguenza, a un'interruzione ancora maggiore delle sue funzioni di barriera. Come risultato di questo "circolo vizioso", il disaccoppiamento tra ossidazione e fosforilazione diventa persistente.

Danno al reticolo endoplasmatico manifestato da violazioni delle sue numerose funzioni: sintetica, disintossicante, di deposito, ecc. Danno al lisosomaè accompagnato dal rilascio e dall'attivazione di numerosi enzimi idrolitici, a seguito dei quali il danno cellulare diventa irreversibile, si verifica la sua autolisi.

Con danni ai microtubuli e ai microfilamenti può essere associato a un cambiamento nella forma della cellula, a una violazione della sua mobilità, all'inibizione dei processi di divisione cellulare.

Tutte le diverse reazioni protettive e compensative della cellula in risposta al suo danno possono essere divise in 2 gruppi:

2. finalizzato a creare un resto funzionale della cellula danneggiata. Il primo gruppo comprende l'attivazione di meccanismi attivi di trasporto degli ioni, la sintesi riparativa dei componenti cellulari danneggiati, la rigenerazione potenziata dei sistemi antiossidanti, ecc. Una condizione indispensabile per l'implementazione di questi meccanismi è un sufficiente apporto di energia alla cellula. Ciò si ottiene, da un lato, aumentando l'intensità del metabolismo energetico (attivazione della glicolisi, respirazione cellulare e ciclo pentoso) e, dall'altro, ridistribuendo le risorse energetiche disponibili nella cellula.

Il secondo gruppo di reazioni ha lo scopo di eliminare possibili ulteriori cambiamenti nell'omeostasi intracellulare sotto l'influenza di fattori di disturbo fisiologici nervosi e umorali (stabilizzazione del danno) e di ridurre al minimo il dispendio energetico nell'esecuzione di specifiche funzioni cellulari, fornendo così risorse energetiche per ripristinare l'omeostasi disturbata. Un esempio è la formazione di prostaglandine in una cellula danneggiata, che inibiscono l'adenilato ciclasi e quindi "proteggono" la cellula dall'azione di numerosi mediatori e ormoni (catecolamine, tiroxina, ecc.). Con la completa defosforilazione dell'ATP, si forma l'adenosina che, essendo un bloccante naturale dei canali del calcio nella membrana plasmatica, impedisce l'avvio delle funzioni cellulari mediate dal Ca. Tutti questi cambiamenti volti a creare un resto funzionale della cellula danneggiata hanno un doppio significato. Da un lato hanno un'azione protettiva e compensativa per la cellula stessa, poiché la aiutano a sopravvivere sotto l'azione di un agente dannoso, dall'altro hanno un valore sfavorevole per l'organismo nel suo insieme, soprattutto se si verificano in le cellule degli organi vitali.

Messaggio

Completato:

Studente del 3° anno

facoltà di medicina del 10 ° gruppo

Nesterova Natalia Igorevna

Rjazan', 2015

Caratterizzazione del concetto di danno (alterazione) come base della patologia cellulare.

Una cellula è uno degli elementi istologici di un organismo. Per la sua crescita, differenziazione (specializzazione), funzionamento, adattamento e sopravvivenza, mantiene la propria omeostasi, svolge metabolismo ed energia, implementa l'informazione genetica, la trasmette alla prole, sintetizza componenti della sostanza intercellulare e partecipa direttamente o indirettamente alla svolgimento di tutte le funzioni del corpo.

La violazione dell'attività vitale del corpo umano è sempre in un modo o nell'altro associata a un cambiamento nel funzionamento delle cellule. Le cellule del corpo svolgono determinate funzioni. Insieme, sono in grado di soddisfare i bisogni fisiologici dell'organismo nel mantenimento della normale omeostasi. Sotto l'influenza di eccessivi stimoli fisiologici o patologici, nelle cellule può svilupparsi un processo di adattamento, la cui conseguenza è il raggiungimento di un nuovo stato stazionario, che consente loro di funzionare normalmente nelle mutate condizioni. Se la riserva di risposta adattativa è esaurita e l’adattamento non viene raggiunto, si verifica un danno cellulare. In una certa misura, il danno cellulare è reversibile, ma anche se questa violazione è temporanea e reversibile, peggiora le condizioni dell'organismo nel suo insieme. Se un fattore sfavorevole agisce a lungo o l'intensità della sua azione è molto elevata, si verifica un danno irreversibile alla cellula e la sua morte.

Il danno cellulare è un tale cambiamento

- la sua struttura, il metabolismo,

-proprietà e funzioni fisico-chimiche, che portano a molteplici disturbi dell'omeostasi(costanza di pH, elettroliti, acqua, proteine, carboidrati, lipidi, ormoni, vitamine e altri PAS), oltre a ridurne l’adattabilità(alle condizioni in costante cambiamento dell'ambiente esterno ed interno del corpo), resistenza(all'azione di vari fattori dannosi) e aspettativa di vita.

Il tipo (tipo) di danno cellulare dipende da:

• il tasso di sviluppo delle principali manifestazioni di disfunzione cellulare. Distinguere tra danno cellulare acuto e cronico. Lesione acuta si sviluppa rapidamente e, di regola, come risultato di un unico, ma intenso effetto dannoso. Danno cronico procede lentamente ed è il risultato di influenze ripetute, ma meno intense in termini di danno agente;
• il ciclo di vita della cellula durante il quale avviene l’esposizione fattore dannoso. Distinguere mitotico E interfase danno;
• grado (profondità) di violazione dell'omeostasi cellulare - reversibile E irreversibile danno;
• la natura dell'interazione del fattore dannoso con la cellula. Se l'agente patogeno agisce direttamente sulla cellula, allora si parla di diretto (primario) il suo danno. In condizioni di un intero organismo, l'influenza cause può avvenire anche attraverso la formazione di una catena di reazioni secondarie. Ad esempio, durante un danno meccanico, le sostanze biologicamente attive (BAS) si formano direttamente nel sito di esposizione a questo agente: questi sono i prodotti di decadimento di cellule morte, istamina, ossidasi, prostaglandine e altri composti sintetizzati dalle cellule danneggiate. I BAS, a loro volta, causano la disfunzione di cellule che precedentemente non erano interessate da questo fattore. Tale danno si chiama indiretto O secondario . L'impatto del fattore eziologico può manifestarsi indirettamente e attraverso cambiamenti nella regolazione nervosa ed endocrina (shock, stress), con deviazioni nello stato fisico-chimico del corpo (acidosi, alcalosi), con violazioni della circolazione sistemica (insufficienza cardiaca) , ipossia, ipo e ipertermia, ipo e ipoglicemia, ecc.

• la natura del danno causato da un particolare fattore patogeno. Considera i danni specifici e non specifici.

Assegnare due varianti patogenetiche del danno cellulare:

· 1. Violento. Si sviluppa quando una cellula inizialmente sana è esposta a fattori fisici, chimici e biologici, la cui intensità supera gli effetti perturbanti abituali ai quali la cellula è adattata. Le più sensibili a questa variante di danno sono le cellule funzionalmente inattive, che hanno una bassa potenza dei propri meccanismi omeostatici.

· 2. Citopatico. Si verifica a seguito di una violazione primaria dei meccanismi omeostatici protettivi-compensativi della cellula. In questo caso il fattore che innesca i meccanismi patogenetici del danno sono gli stimoli perturbanti naturali per una data cellula, che in queste condizioni diventano dannosi. La variante citopatica comprende tutti i tipi di danno cellulare che si verificano a causa dell'assenza di uno qualsiasi dei componenti di cui ha bisogno (ipossico, neurotrofico, fame, ipovitaminosi, carenza del sistema antiossidante, difetti genetici, ecc.). Le più sensibili al danno citopatico sono quelle cellule la cui reattività e, di conseguenza, la loro attività funzionale in condizioni naturali è molto elevata (neuroni, cardiomiociti).

Le principali cause di danno cellulare

A seconda dell'origine, si distinguono i seguenti tipi di fattori patogeni:

Esogeno (primario) ed endogeno (primario come risultato del danno cellulare diretto, secondario come risultato del danno cellulare indiretto);

infettivo e non infettivo

Il primo evento che alla fine porta al danno cellulare è l'interazione dell'agente dannoso con le molecole bersaglio (Tabella 3-1). Pertanto, i bersagli dei raggi ultravioletti possono essere gruppi aromatici di proteine, enzimi e recettori, o nucleotidi nelle molecole di DNA e RNA. Vari enzimi contenenti eme fungono da bersagli per il monossido di carbonio. Il bersaglio sotto l'azione dell'ipossia sono i mitocondri, che cessano di immagazzinare energia sotto forma di ATP e così via.

Esempi di agenti dannosi che agiscono su una cellula

L'interazione di un fattore dannoso con un bersaglio può portare a danni al bersaglio stesso, che si osserva, ad esempio, quando le cellule sono esposte ai raggi ultravioletti. In altri casi, il bersaglio non viene danneggiato dall'agente attivo, ma cessa temporaneamente di funzionare. Questo è ciò che alla fine porta a danneggiare la cellula nel suo insieme. Ad esempio, sotto l'azione del cianuro di potassio, la funzione della citocromo ossidasi, che in questo caso funge da bersaglio per il veleno, viene disattivata. Ma l'enzima non viene danneggiato: se il cianuro viene rimosso dall'ambiente, la funzione della citocromo ossidasi verrà ripristinata. La causa della morte cellulare è il conseguente danno alle strutture cellulari causato da una cessazione a lungo termine dell'approvvigionamento energetico.

Pertanto, tra il momento dell'interazione dell'agente dannoso con il bersaglio e il processo di danneggiamento di alcune strutture cellulari, può verificarsi un'intera catena di eventi successivi.

È importante notare che il fattore di danno può essere sia una carenza (assoluta, relativa) che un eccesso (assoluto, relativo) di sostanze necessarie per l'attività vitale delle cellule e delle strutture intercellulari, nonché la comparsa di sostanze nel corpo che non si trovano nella norma.

Il danno agli organi inizia a livello molecolare o cellulare, quindi lo studio della patologia inizia con la conoscenza delle cause e dei meccanismi molecolari dei cambiamenti strutturali che si verificano nelle cellule quando sono danneggiate.

La struttura di una cellula normale è geneticamente diretta all'implementazione di un certo metabolismo, differenziazione e specializzazione. In risposta all'influenza di vari fattori, il processo di adattamento si sviluppa nelle cellule. Come risultato di questo processo, le cellule possono raggiungere un nuovo stato stabile, consentendo loro di adattarsi a tali influenze. Se i limiti della risposta adattativa della cellula sono esauriti e l'adattamento è impossibile, si verifica un danno cellulare, che è reversibile fino a un certo limite. Tuttavia, se il fattore sfavorevole agisce costantemente o la sua intensità è molto elevata, si sviluppa un danno irreversibile, o la morte, delle cellule.

La morte cellulare è il risultato finale del danno cellulare, la principale conseguenza di ischemia, infezione, intossicazione e risposta immunitaria. Inoltre, è un evento naturale nel processo di normale embriogenesi, sviluppo del tessuto linfoide, involuzione di un organo sotto l'azione degli ormoni, nonché il risultato desiderato della radio e della chemioterapia nel cancro.

Esistono due tipi di morte cellulare: necrosi e apoptosi.

Necrosiè il tipo più comune di morte cellulare. Si manifesta con un forte gonfiore e rottura della membrana cellulare, denaturazione e coagulazione delle proteine ​​​​citoplasmatiche, distruzione degli organelli cellulari.

apoptosi necessario per la normale eliminazione delle popolazioni cellulari non necessarie durante l'embriogenesi e durante vari processi fisiologici. L'apoptosi si verifica anche nei processi patologici; in questo caso è accompagnato da necrosi.

CAUSE DI DANNO CELLULARE

Si distinguono le seguenti cause di danno cellulare.

1. Ipossia. È una causa estremamente importante e comune di danno cellulare e di morte. La causa principale dell’ipossia è la riduzione del flusso sanguigno (ischemia) che si verifica quando c’è un’ostruzione nelle arterie, solitamente dovuta ad aterosclerosi o trombosi. Un altro motivo potrebbe essere l'ossigenazione inadeguata del sangue nell'insufficienza cardiovascolare. Una diminuzione della capacità del sangue di trasportare ossigeno, ad esempio nell'anemia e nell'avvelenamento da CO 2, è la terza e più rara causa di ipossia. A seconda della gravità dell'ipossia, le cellule possono adattarsi ad essa, essere danneggiate o morire.

2. Agenti fisici. Questi includono lesioni meccaniche, diminuzione o aumento eccessivo della temperatura ambiente, fluttuazioni improvvise della pressione atmosferica, radiazioni e scosse elettriche.

3. Agenti chimici e farmaci. Anche semplici composti chimici come il glucosio e il sale da cucina, in concentrazioni elevate, possono causare danni alle cellule direttamente o disturbando la loro omeostasi elettrolitica. L’ossigeno è altamente tossico in alte concentrazioni.

Tracce di sostanze note come veleni (arsenico, cianuri, sali di mercurio) possono distruggere un numero abbastanza elevato di cellule in pochi minuti e ore.

Anche molti fattori ambientali hanno un effetto distruttivo: polvere, insetticidi ed erbicidi; fattori industriali e naturali come carbone e amianto; fattori sociali: alcol, fumo e droghe; alte dosi di farmaci.

5. Reazioni immunitarie. Possono proteggere il corpo, ma possono anche provocarne la morte. Sebbene il sistema immunitario protegga l’organismo dall’esposizione agli agenti biologici, le risposte immunitarie possono tuttavia portare a danni cellulari. Lo sviluppo di alcune risposte immunitarie è alla base delle malattie autoimmuni.

6. Disturbi genetici. Molti disturbi metabolici congeniti sono associati a enzimopatie, più spesso all'assenza di un enzima.

7. Squilibrio nutrizionale. Spesso è la causa principale del danno cellulare. Le carenze proteiche e vitaminiche rimangono comuni.

MECCANISMI DI DANNO CELLULARE

I meccanismi molecolari del danno cellulare che portano alla morte cellulare sono molto complessi. Esistono quattro sistemi intracellulari più sensibili:

Mantenere l'integrità delle membrane cellulari "da cui dipende
setacciare l'omeostasi ionica e osmotica della cellula e dei suoi organelli;

Respirazione aerobica associata alla fosforilazione ossidativa e alla formazione di adenosina trifosfato (ATP);

Sintesi di enzimi e proteine ​​strutturali;

Conservazione dell'unità dell'apparato genetico della cellula. Gli elementi strutturali e biochimici della cellula sono strettamente interconnessi. Ad esempio, l'interruzione della respirazione aerobica danneggia la pompa del sodio della membrana, che mantiene l'equilibrio ione-liquido della cellula, il che porta alla rottura del contenuto intracellulare di ioni e acqua.

I cambiamenti morfologici diventano evidenti solo dopo che le violazioni del sistema biologico della cellula superano un certo livello critico e lo sviluppo di segni morfologici di danno cellulare letale richiede più tempo della comparsa di cambiamenti reversibili. Ad esempio, il rigonfiamento cellulare è reversibile e può svilupparsi entro pochi minuti, e segni ottico-luce affidabili di morte cellulare nel miocardio vengono rilevati solo 10-12 ore dopo l'ischemia totale, sebbene sia noto che il danno irreversibile si verifica entro 20-60 minuti. Naturalmente, il danno ultrastrutturale sarà visibile prima del danno ottico-luce.

La risposta delle cellule agli effetti dannosi dipende dal tipo, dalla durata dell'azione e dalla gravità del fattore dannoso. Ad esempio, basse dosi di tossine o ischemia a breve termine possono causare cambiamenti reversibili, mentre alte dosi della stessa tossina e ischemia a lungo termine possono portare alla morte cellulare immediata o a danni lenti e irreversibili che causano la morte cellulare. Anche il tipo, lo stato e l'adattabilità della cellula determinano le conseguenze del suo danno. Lo stato ormonale della cellula, i modelli nutrizionali e le esigenze metaboliche sono importanti per la risposta di una cellula al danno.

I meccanismi d’azione di molti agenti dannosi sono ben noti. Pertanto, molte tossine causano danni cellulari agendo su substrati o enzimi endogeni. Particolarmente sensibile all'azione delle tossine è la glicolisi, il ciclo dell'acido citrico e la fosforilazione ossidativa sulle membrane interne dei mitocondri. Ad esempio, il cianuro inattiva la citocromo ossidasi e il fluoroacetato interferisce con il ciclo dell’acido citrico, provocando una carenza di ATP. Alcuni batteri anaerobici, come il Clostridium perfrigens, rilasciano fosfolipidi che attaccano i fosfolipidi delle membrane cellulari, danneggiandole.

I seguenti quattro meccanismi sono considerati i più importanti per lo sviluppo del danno e della morte cellulare.

1. Con un apporto insufficiente di ossigeno ai tessuti, si formano i suoi radicali liberi, causando la perossidazione lipidica dei radicali liberi (LPOL), che ha un effetto distruttivo sulle cellule.

2. La violazione dell'omeostasi del calcio gioca un ruolo speciale nel danno cellulare. Il calcio libero nel citosol è presente in concentrazioni eccezionalmente basse rispetto a quello esterno alla cellula. Questo stato è mantenuto dalle Ca 2+ , Mg 2+ -ATPasi energia-dipendenti associate alla membrana cellulare. L'ischemia e alcune tossine provocano un aumento della concentrazione di calcio nel citosol attraverso il suo ingresso in eccesso attraverso la membrana plasmatica e il rilascio dai mitocondri e dal reticolo endoplasmatico. Un aumento del contenuto di calcio nella cellula porta all'attivazione di numerosi enzimi che danneggiano la cellula: fosfolipasi (danno alla membrana cellulare), proteasi (distruzione della membrana e delle proteine ​​citoscheletriche), ATPasi (depauperamento delle riserve di ATP) ed endonucleasi (frammentazione della cromatina).

3. La perdita di nucleotidi piridinici da parte dei mitocondri e la conseguente carenza di ATP, nonché una diminuzione della sintesi di ATP, sono caratteristiche sia del danno cellulare ischemico che di quello tossico. I fosfati ad alta energia sotto forma di ATP sono necessari per molti dei processi di sintesi e degradazione che avvengono nelle cellule. Questi processi includono il trasporto di membrana, la sintesi proteica, la lipogenesi e le reazioni di deacilazione-riacilazione necessarie per il metabolismo dei fosfolipidi. Esistono molte prove che la carenza di ATP gioca un ruolo nella perdita dell’integrità della membrana plasmatica che è caratteristica della morte cellulare.

4. La perdita precoce della permeabilità selettiva da parte della membrana plasmatica è un segno costante di tutti i tipi di danno cellulare. Tali difetti possono derivare da una serie di eventi associati alla perdita di ATP e all'attivazione delle fosfolipasi. Inoltre, la membrana plasmatica può essere danneggiata dall'esposizione diretta ad alcune tossine batteriche, proteine ​​virali, componenti del complemento, sostanze provenienti dai linfociti lisati (perforine) e numerosi agenti fisici e chimici.