Formazione di resistenza di microrganismi agli antibiotici. La resistenza batterica agli antibiotici è il flagello dell’urologia moderna

I farmaci antibatterici furono inventati meno di 100 anni fa, ma i microbi iniziarono immediatamente a sviluppare resistenza agli antibiotici. Ogni persona che ha sentito parlare di questo concetto da un medico o da una persona comune ha pensato a cosa sia la resistenza. La resistenza è lo sviluppo di tolleranza e resistenza ad un agente antibatterico. Ogni giorno gli antibiotici diventano meno efficaci e le azioni umane sbagliate aggravano questo processo.

Tipi di resistenza

Gli esperti distinguono due tipi di resistenza batterica: acquisita e naturale. La resistenza acquisita avviene attraverso varie mutazioni e il trasferimento di geni da un batterio all'altro. Vale la pena notare che una persona può contribuire a questi processi. Il batterio inizialmente ha un aspetto naturale. Esistono microrganismi che sono intrinsecamente resistenti all'uno o all'altro farmaco.

Vale la pena notare che al momento gli scienziati non sono ancora riusciti a creare un antibiotico ideale. Qualsiasi antibiotico, anche il più moderno, prima o poi si svilupperà resistenza. Ad esempio, il primo antibiotico di questo tipo, la penicillina, ha attualmente un’efficacia estremamente bassa.

Medici e scienziati affrontano il difficile compito di produrre continuamente antibiotici efficaci contro tutti i microbi conosciuti. Al momento, gli agenti antibatterici sono già stati sostituiti da 4 generazioni.

Come si sviluppa la resistenza acquisita

Se tutto è chiaro sulla resistenza naturale dei microbi (questa è la loro caratteristica individuale), allora lo sviluppo della resistenza acquisita solleva interrogativi per molti. I meccanismi di resistenza dei microrganismi sono molto complessi e si dividono in diverse tipologie.

Innanzitutto viene isolata una mutazione che si sviluppa dopo il contatto con un antibiotico. I microbi trasmettono questa capacità alle generazioni successive. Ecco perché devono essere completamente distrutti. Molti medici dicono ai pazienti che se il trattamento viene interrotto, i batteri svilupperanno resistenza ai farmaci.

La rapidità con cui si svilupperà la resistenza dipende dai seguenti fattori:

• tipo di flora patogena;
• tipo di medicinale;
• condizioni individuali.

Vale la pena notare che esistono diversi tipi di manifestazione di una risposta resistente agli antibiotici. I batteri resistono al farmaco nei seguenti modi:

• rafforzare la propria membrana (questo impedisce al farmaco di penetrare nel microrganismo);
• sviluppo della capacità di rimuovere i farmaci (scienziati e medici chiamano questo processo efflusso);
• riducendo l'attività del farmaco a causa di enzimi speciali.

Tipicamente, una resistenza grave si verifica quando un particolare ceppo di microrganismo resiste a un farmaco in più di un modo.

Il tipo di batteri gioca un ruolo importante nella formazione della resistenza. Il modo più veloce per abituarsi agli effetti dannosi di un farmaco è:

• Pseudomonas aeruginosa;
• stafilococchi;
• Escherichia;
• micoplasma.

Gli antibiotici ad ampio spettro agiscono contemporaneamente su diversi tipi di elementi patologici. Se in futuro vengono assunti in modo errato, diversi tipi di infezioni svilupperanno tolleranza agli effetti del farmaco.

Come funzionano gli antibiotici?

Nonostante il fatto che gli agenti antibatterici facciano parte della vita umana, non tutti sanno come funzionano. Il meccanismo d’azione degli antibiotici è piuttosto complesso; sarebbe difficile descriverlo brevemente.

Un antibiotico è un medicinale che combatte vari microbi. Ciò significa che viene utilizzato solo per trattare le malattie batteriche, poiché i farmaci antibatterici possono agire solo sul DNA molecolare dei batteri (i funghi sono insensibili ad essi). Ne esistono di due tipi:

• naturale (il primo agente antibatterico penicillina era una muffa fungina, il cui principio attivo era chiamato acido aminopenicillanico);
• sintetico (tutti i farmaci ottenuti artificialmente).

Di norma, le opzioni sintetiche sono più efficaci. Malattie gravi e lievi vengono curate attraverso il loro utilizzo. Esistono classi di antibiotici. Ogni classe prende solitamente il nome dal principale ingrediente attivo del farmaco. L'efficienza varia notevolmente tra i rappresentanti di classi diverse. Esistono agenti antimicrobici sia pesanti che leggeri. Ci sono diversi elementi chimici nella struttura delle classi potenti.

Vale la pena notare che gli agenti antibatterici non sono in grado di combattere virus e funghi. Le persone potrebbero non vedere la differenza, questo porterà a gravi conseguenze. Tuttavia, nel trattamento di gravi malattie virali (raffreddore, tonsillite virale), è possibile utilizzare farmaci antimicrobici per prevenire complicanze. Spesso, sullo sfondo di malattie gravi, i batteri iniziano ad entrare nella fase attiva, causando complicazioni pericolose.

Come funziona il trattamento?

L'effetto sui batteri può essere descritto solo in linguaggio scientifico. A seconda del tipo di agente antibatterico, l'effetto sul microrganismo è diverso. Il compito principale dei farmaci è fermare gli effetti dannosi del microbo sul corpo umano. Lo fanno in due modi:

• distruggere (i medicinali che agiscono in questo modo sono detti battericidi);
• fermare la loro riproduzione (tali farmaci sono chiamati batteriostatici).

A seconda del tipo di batteri, delle condizioni della persona e di altre caratteristiche individuali, viene selezionato un farmaco specifico. Vale la pena notare che i farmaci battericidi e batteriostatici agiscono in modi diversi. Ad esempio, distruggendo un batterio dannoso penetrando nella membrana cellulare, interrompendo i processi di sintesi della parete cellulare o distruggendo un microbo interrompendo i processi di sintesi proteica. Un altro modo per distruggere il suo DNA può essere fatto attraverso gli inibitori della biosintesi della matrice. Esistono molti modi per distruggere una cellula microbica patogena.

I meccanismi d'azione degli antibiotici su alcuni microrganismi sono sempre gli stessi. L'antibiotico viene selezionato in base ai risultati dell'esame. Oggigiorno è possibile selezionare un farmaco specializzato per ciascun microbo. Se la diagnosi non produce risultati, vengono selezionati agenti ad ampio spettro.

Ci sono molte opzioni su come agirà il medicinale. La resistenza batterica agli antibiotici si sviluppa molto più rapidamente se una persona usa il medicinale per qualsiasi motivo. Quasi tutti i tipi di farmaci antibatterici causano lievi danni al corpo.

Danno al corpo

Qualsiasi farmaco influisce sul corpo umano sia positivamente che negativamente. Non esiste un singolo medicinale che abbia un effetto terapeutico ma non abbia effetti collaterali. Il danno dei farmaci antibatterici è noto a molti. A volte è molto esagerato. Ogni persona dovrebbe essere consapevole degli effetti collaterali causati dall'assunzione di tali farmaci.

Le persone hanno familiarità con l'effetto collaterale della rottura della microflora intestinale. Il corpo umano contiene anche organismi batterici benefici che soffrono durante l'assunzione di compresse antimicrobiche. Inoltre, vengono identificati i seguenti fenomeni spiacevoli:

• reazioni allergiche;
• sviluppo di candidosi (le infezioni fungine sono spesso contenute dai microbi);
• sviluppo di malattie del fegato (l'uso regolare di grandi quantità di antibiotici ha un effetto tossico sul fegato);
• malattie del sistema circolatorio.

I meccanismi d'azione dei farmaci antibatterici sui batteri e sul corpo umano sono stati completamente studiati. Le persone possono solo cercare un aiuto qualificato. Ciò contribuirà a ridurre le possibilità di sviluppare effetti collaterali e ottenere il massimo beneficio dai farmaci. È facile evitare gli effetti negativi dell’assunzione di antibiotici; l’importante è rispettare il dosaggio e non superare determinati periodi di utilizzo. Per le malattie croniche, è meglio assumere farmaci nei corsi di trattamento.

Come vengono selezionati?

Le compresse o le iniezioni antibatteriche vengono selezionate in base ai risultati diagnostici. Quando una persona non si sente bene, consulta un medico. Lo specialista deve prescrivere test e condurre esami esterni. È sulla base delle analisi che è possibile selezionare il farmaco giusto.

Lo strumento diagnostico principale è l'analisi della sensibilità della microflora patogena agli antibiotici. Si sta studiando il materiale biologico dell'area interessata. Ad esempio, se stiamo parlando di malattie del sistema genito-urinario, viene eseguito un esame delle urine con ulteriore coltura batterica.

Vale la pena notare che un farmaco altamente specializzato sarà più efficace di un analogo con un ampio spettro d'azione. Per poter prescrivere un tale farmaco, è necessario determinare con precisione l'agente eziologico della malattia.

Generazioni e resistenza

Esistono 4 generazioni di farmaci antibatterici. L'ultima generazione dimostra la massima efficienza. La struttura delle compresse o delle iniezioni antimicrobiche contiene molti elementi complessi. I farmaci di quarta generazione non solo hanno una maggiore efficacia medicinale, ma sono anche meno tossici per l’organismo.

I prodotti di ultima generazione vengono presi meno volte al giorno. L'effetto del loro utilizzo si ottiene molto più velocemente. Con il loro aiuto è possibile curare una malattia cronica. L'inibizione degli enzimi microbici nei farmaci moderni è molto elevata. Se usati correttamente, i farmaci di ultima generazione saranno efficaci per diversi decenni.

Negli ospedali vengono spesso prescritti farmaci di 3a e 4a generazione. Le malattie semplici possono essere trattate utilizzando farmaci di terza generazione. Sono più tossici, ma si acquistano in farmacia ad un prezzo migliore. La generazione moderna non è così diffusa e costa più delle sue controparti più vecchie. Non sempre è consigliabile assumere le medicine più recenti. È necessario utilizzare il farmaco che ha l'effetto desiderato. Se si trascura questa regola, si provoca resistenza ai farmaci moderni.

I microbi non sono ancora resistenti agli antibiotici di ultima generazione. Sebbene negli ospedali e nei luoghi in cui si accumulano vari microrganismi patogeni, si dice già che esistano ceppi incredibilmente resistenti di stafilococchi e streptococchi. Secondo gli scienziati, la resistenza agli antibiotici può svilupparsi indefinitamente. Del resto questo processo era noto prima dell’avvento del primo antibiotico. Si tratta di un problema globale, poiché sta diventando sempre più difficile creare farmaci efficaci. La resistenza è una caratteristica degli organismi viventi. Ciò significa che al momento è impossibile creare un medicinale che non crei dipendenza. Tuttavia, gli scienziati si stanno muovendo verso l’invenzione della medicina ideale. Molto probabilmente, questa sarà una classe di farmaci completamente nuova.

Principi applicativi per la prevenzione della resistenza

La velocità con cui si svilupperanno i microbi dipende dalle azioni corrette di una persona. Se i farmaci antimicrobici vengono assunti indiscriminatamente, il medicinale semplicemente non funzionerà al momento giusto. Tutti gli antibiotici, a causa del loro meccanismo d'azione, provocano resistenza nel tempo.

Si distinguono le seguenti regole per l'assunzione di antibiotici:

• completare sempre il corso, anche se ci sono miglioramenti;
• assumere il farmaco secondo le istruzioni o le raccomandazioni del medico;
• dopo la somministrazione, prevenire la disbatteriosi;
• Evitare l'autoprescrizione e l'uso di farmaci antibatterici.

Se seguirai questo, potrai aumentare i benefici della terapia e ridurre l’incidenza degli effetti collaterali. Se i microbi vengono distrutti, la resistenza non verrà trasferita a nuovi microrganismi. Vale la pena capire che il rispetto degli standard per l'assunzione di antibiotici è necessario per influenzare le infezioni e gli agenti patogeni di fronte a una malattia grave (polmonite batterica, meningite).

Oltre agli effetti collaterali degli antibiotici sul macroorganismo umano, gli antibiotici hanno anche un effetto indesiderato sui microrganismi: 1) cambiamento proprietà dei microbi , il che rende difficile riconoscerli e diagnosticare le malattie; 2) si forma resistenza agli antibiotici acquisita (resistenza). Esistono anche resistenze congenite o specie-specifiche agli antibiotici. È determinato dalle proprietà della specie, che sono determinate dal genoma della cellula (la penicillina non agisce sui microrganismi che non hanno peptidoglicano nella parete cellulare). La circolazione in natura di batteri resistenti agli antibiotici crea difficoltà nella cura delle malattie infettive.

Affinché un antibiotico abbia il suo effetto su un microrganismo, è necessario quanto segue:

1) antibiotico deve penetrare in una gabbia;

2) antibiotico deve interagire con il “bersaglio” (la struttura su cui dovrebbe agire l'antibiotico, ad esempio una molecola di DNA o ribosomi cellulari);

3) antibiotico deve mantenere la sua struttura attiva.

Se una qualsiasi di queste condizioni non viene soddisfatta, l’antibiotico non sarà in grado di funzionare e i batteri o altri microbi svilupperanno resistenza all’antibiotico.

Viene spiegato lo sviluppo della resilienza processi genetici , che poi si manifesta attraverso certi meccanismi biochimici . Ad esempio, la resistenza dei funghi p. La Candida è associata alla nistatina con mutazione genetica di cui sono responsabili struttura della membrana cellulare , che è il “bersaglio” dell'azione della nistatina.

Processi genetici associato a cambiamenti nel genoma batterico a seguito di mutazioni e presenza di plasmidi R. A questo proposito ci sono:

1)stabilità cromosomica - si verifica a seguito di mutazioni nel genoma (cromosoma) e di solito si verifica in un antibiotico; tale resistenza può essere ereditata attraverso tutti i tipi di scambio genetico;

2) resistenza extracromosomica (osservato molto più spesso) - è associato alla presenza nel citoplasma dei batteri del plasmide R, che determina la resistenza multifarmaco (a diversi antibiotici); può essere trasmesso ad altri batteri attraverso coniugazione e trasformazione.

Meccanismi biochimici:

1) cambiamento permeabilità della membrana per antibiotico; ad esempio, una diminuzione della permeabilità della membrana esterna nei batteri gram-negativi garantisce la loro resistenza all'ampicillina;

2) cambio di “target”; per esempio, la resistenza alla streptomicina è associata a cambiamenti nella proteina ribosomiale con cui interagisce la streptomicina;

3) violazione specifica trasporto degli antibiotici V batterico gabbia; ad esempio, la resistenza alla tetraciclina può essere associata all'inibizione del trasporto di questo antibiotico nella cellula;

4) conversione della forma attiva di un antibiotico in una forma inattiva(meccanismo biochimico di base) utilizzando enzimi; la formazione di tali enzimi è associata a plasmidi R e trasposoni (segmenti di DNA). Sono importanti gli enzimi peptidasi, che causano l’idrolisi degli antibiotici. Ad esempio, gli enzimi lattamasi che distruggono l'anello -lattamico. Questi enzimi includono l'enzima inducibile penicillinasi. Il 98% degli stafilococchi forma penicillinasi, che distrugge la penicillina, quindi sono resistenti alla penicillina. In E. coli e Proteus, la penicillinasi è un enzima costitutivo, il che spiega la loro naturale resistenza alla penicillina. E. coli produce l'enzima streptomicinasi, che distrugge la streptomicina. Esistono batteri che formano enzimi che causano acetilazione, fosforilazione e altri cambiamenti nella struttura degli antibiotici, che portano alla perdita di attività;

5) l'emergere di una diversa via metabolica nei microbi invece di quella interrotta dall'antibiotico.

Distribuzione contribuisce la resistenza agli antibiotici le seguenti condizioni:

1) uso diffuso e incontrollato di antibiotici per il trattamento (automedicazione) e la prevenzione delle malattie, che contribuisce alla selezione di forme resistenti derivanti da processi genetici;

2) l'uso degli stessi antibiotici per la cura dell'uomo e degli animali (o come conservanti alimentari).

Per avvertimento sviluppo di resistenza agli antibiotici e per un trattamento adeguato è necessario osservare i seguenti principi.

1. Microbiologico: utilizzare gli antibiotici secondo le indicazioni, determinare prima l'antibiogramma.

2. Farmacologico: quando si prescrive un antibiotico, è necessario determinare il dosaggio corretto del farmaco, il regime di trattamento e, se possibile, combinare vari agenti per prevenire la formazione di forme resistenti.

3. Clinico: tenere conto delle condizioni generali dei pazienti, dell'età, del sesso, dello stato del sistema immunitario, delle malattie concomitanti e della gravidanza.

4. Epidemiologico: sapere quali antibiotici sono resistenti ai microrganismi presenti nell'ambiente circostante il paziente (reparto, ospedale, regione geografica).

5. Farmaceutico:è necessario tenere conto della durata di conservazione e delle condizioni di conservazione del farmaco, poiché una conservazione a lungo termine e inadeguata porta alla formazione di prodotti tossici di degradazione degli antibiotici.

I. G. Bereznyakov

Riflessioni di un clinico sulla resistenza microbica agli antibiotici, e non solo

Istituto di Kharkov per gli studi medici avanzati

introduzione

Negli ultimi decenni si è osservata una chiara tendenza verso un aumento dell’uso degli antibiotici nella pratica ambulatoriale. Negli anni ’90, in Europa occidentale e negli Stati Uniti, in quattro casi su cinque gli antibiotici venivano prescritti a pazienti extraospedalieri. Allo stesso tempo, l'agente eziologico della malattia in una parte significativa dei pazienti è sconosciuto e rimane tale dopo gli studi batteriologici. Senza entrare in un elenco dettagliato dei motivi, possiamo evidenziarne alcuni:

	difficoltà nell'ottenere campioni per la ricerca (ad esempio, scarsa produzione di espettorato nella polmonite);
	riluttanza dei pazienti a donare campioni per la ricerca (in particolare, con la cistite, le donne spesso ricorrono all'automedicazione, poiché i problemi che interessano l'area genito-urinaria possono essere percepiti da loro come "proibiti", cioè non soggetti a discussione con estranei, compresi medici);
	autouso di antibiotici prima di rivolgersi al medico;
	strutture di laboratorio deboli;
	mancanza di metodi diagnostici rapidi per molte infezioni causate da microbi “esigente”, ecc.

La mancanza di informazioni affidabili sull’eziologia delle malattie rende necessaria la prescrizione di antibiotici “alla cieca”, cioè empiricamente. La terapia antimicrobica empirica si basa su dati epidemiologici sulla presenza di alcuni agenti patogeni, a seconda della localizzazione e della natura della malattia infettiva, delle condizioni della sua insorgenza, delle caratteristiche del paziente, ecc. In altre parole, sulla base della presa in considerazione della totalità dei segni anamnestici e clinici, viene fatta un'ipotesi sulle probabili malattie patogene (patogeni) e quindi vengono selezionati i farmaci antibatterici che, in base al loro spettro di attività antimicrobica, potrebbero essere più efficaci in una data situazione clinica. Tuttavia, l’efficacia clinica di un antibiotico dipende non solo dallo spettro d’azione, ma anche dalla prevalenza della resistenza dei patogeni a questo farmaco in una particolare regione.

Sensibilità e resistenza dei batteri agli antibiotici

In base al grado di sensibilità ai farmaci antibatterici, i batteri sono suddivisi in:

Per determinare la sensibilità dei batteri agli agenti antibatterici nella pratica clinica, viene utilizzato quanto segue:

Il metodo delle diluizioni seriali e degli E-test consente di valutare quantitativamente la sensibilità del microbo isolato a un dato farmaco e determinare la concentrazione minima del farmaco che sopprime la crescita del ceppo patogeno isolato. Il metodo di diffusione del disco consente di ottenere solo un risultato qualitativo (l'agente patogeno è sensibile, moderatamente sensibile o resistente a un determinato farmaco), ma è il più semplice e il più utilizzato nella pratica clinica di routine. Quando si registra il diametro delle zone di inibizione della crescita microbica attorno ai dischi di carta con un antibiotico, il metodo di diffusione su disco in alcuni casi consente di giudicare indirettamente il valore della concentrazione minima inibente, cioè si avvicina ai metodi quantitativi.

La resistenza batterica ai farmaci antibatterici può essere naturale o acquisita.

La resistenza naturale è una mancanza di sensibilità geneticamente determinata di un microrganismo agli agenti antimicrobici (ad esempio, resistenza dei virus agli antibiotici, batteri gram-negativi alla benzilpenicillina, batteri anaerobici alle cefalosporine di prima generazione).

La resistenza acquisita si verifica come risultato della mutazione di singoli ceppi di batteri e della selezione di cloni resistenti di microrganismi, o come risultato dello scambio extracromosomico (plasmidico) di informazioni genetiche tra singole cellule batteriche.

Può verificarsi una resistenza crociata totale o parziale agli agenti antibatterici con strutture chimiche simili. Ad esempio, i pneumococchi resistenti all'eritromicina sono resistenti anche ad altri macrolidi a 14 e 15 membri (claritromicina, roxitromicina, azitromicina). Al contrario, questa resistenza nella maggior parte dei casi viene superata mediante la somministrazione di macrolidi a 16 membri, ad esempio spiramicina o midecamicina.

Sono noti i seguenti meccanismi per lo sviluppo della resistenza ai farmaci antibatterici da parte dei batteri:

	cambiamenti nella permeabilità della parete cellulare batterica ad un agente antimicrobico;
	espulsione attiva dell'antibiotico dalla cellula microbica (lo stafilococco epidermidis, in particolare, ha questa capacità rispetto ai macrolidi);
	cambiamenti nella struttura dei componenti delle cellule batteriche che sono bersagli per i farmaci antibatterici (ad esempio, proteine ​​leganti la penicillina, a seguito delle quali la capacità degli antibiotici beta-lattamici di legarsi ad essi viene persa o ridotta);
	la produzione da parte dei batteri di alcuni enzimi che interrompono la struttura dei farmaci (ad esempio, le beta-lattamasi che distruggono l'anello beta-lattamico delle penicilline, delle cefalosporine e di altri antibiotici beta-lattamici, che comporta l'inattivazione dei farmaci).

La possibilità di trasformazione genetica di agenti infettivi nell'uomo in condizioni naturali fu dimostrata per la prima volta nel 1928 da F. Griffith (Gran Bretagna). Nel suo esperimento ormai classico, dimostrò che i pneumococchi virulenti morti potevano convertire i pneumococchi vivi non virulenti in virulenti. È stata ora dimostrata la possibilità di mescolare i geni sia all’interno di una specie di batteri che tra specie affini. Di conseguenza, si formano dei “mosaici”, costituiti da nucleotidi che in precedenza appartenevano a batteri di diversi ceppi e specie. L’accesso a tale biodiversità apre le porte all’evoluzione della resistenza agli antibiotici nei batteri.

Fonti di diffusione di ceppi batterici resistenti

Esistono due modalità principali con cui si diffondono i ceppi batterici resistenti agli antibiotici:

1. A causa dell'uso irrazionale di agenti antibatterici;
2. Con i prodotti alimentari, in primis quelli derivanti dall'allevamento.

Il termine “uso irrazionale degli antibiotici” copre un’ampia gamma di questioni. Senza pretesa di completezza, ne elencheremo e illustreremo alcuni.

Mancanza di regolamentazione governativa sull’uso di agenti antibatterici

La regolamentazione governativa dovrebbe, come minimo, includere l’istituzione di un sistema per il monitoraggio continuo della prevalenza della resistenza agli antibiotici tra le specie microbiche clinicamente importanti; sviluppo e revisione regolare di raccomandazioni per il trattamento empirico delle infezioni di varie localizzazioni; vietare la vendita di antibiotici da banco; rigoroso controllo di qualità degli agenti antimicrobici prodotti da società e imprese nazionali ed estere. Purtroppo nessuna di queste disposizioni è attualmente attuata, né del tutto né adeguatamente.

Prescrizione di farmaci sulla base dei risultati di studi microbiologici

Un'altra tendenza allarmante emersa negli ultimi anni: la scelta dell'uno o dell'altro antibiotico è “dettata” (quando - letteralmente e quando - figurato) da un microbiologo. Questo è tipico dei casi in cui è possibile isolare un microrganismo dal campione in esame (sangue, espettorato, urina, ecc.) e determinarne la sensibilità agli antibiotici. Va ricordato che, in primo luogo, il microbo isolato non è necessariamente l'agente eziologico della malattia in un particolare paziente. Può essere un saprofita (cioè un normale abitante, ad esempio, del rinofaringe) o apparire come risultato della contaminazione dei campioni durante il trasporto o durante la ricerca (in particolare, dalle mani del personale o quando si utilizzano attrezzature scarsamente sterilizzate, eccetera.).

In secondo luogo, i dati di laboratorio possono distorcere la situazione reale. Ad esempio, i risultati della determinazione della sensibilità agli antibiotici sono influenzati dalla composizione, dal pH, dallo spessore e dall'uniformità dello strato del mezzo nutritivo, dalla densità della sospensione microbica (inoculo), dal tasso di crescita dei microrganismi e dall'età della coltura , condizioni di incubazione (temperatura, atmosfera), contenuto dell'antibiotico nel disco e velocità della sua diffusione nell'agar, ecc. Un fattore importante è la qualifica del personale. Pertanto, questa tecnica richiede una rigorosa standardizzazione: l'uso di un agar rigorosamente definito, il rispetto delle regole per la preparazione dell'inoculo, le condizioni per l'inoculazione e l'incubazione delle piastre e l'attuazione corretta e regolare delle procedure di controllo della qualità.

In terzo luogo, i risultati dei test di laboratorio non riflettono ciò che accade nel corpo del paziente. Molti antibiotici possono accumularsi nel sito dell’infiammazione, dove la loro concentrazione può essere decine di volte superiore alla concentrazione plasmatica.

In quarto luogo, i risultati del trattamento dipendono non solo dal tipo di agente patogeno e dal farmaco antibatterico, ma anche dallo stato del macroorganismo e del suo sistema immunitario. Solo un medico può tenere conto delle sottigliezze dell'interazione tra il farmaco e il sistema immunitario, della compatibilità degli antibiotici con altri farmaci assunti dal paziente, della storia delle allergie, della localizzazione del processo infiammatorio e di molti altri dettagli importanti.

Sostituzione da parte dei farmacisti degli antibiotici prescritti dal medico con “analoghi” più economici

Questo di solito viene fatto con le migliori intenzioni. Nella pratica, purtroppo, spesso le cose vanno diversamente. Ad esempio, cosa succede se si sostituisce la ciprofloxacina con la norfloxacina? Sì, questi farmaci appartengono allo stesso gruppo (fluorochinoloni), ma il primo ha un ampio spettro d'azione e il secondo viene utilizzato principalmente per le infezioni del tratto urinario. Una tale sostituzione potrebbe non spaventare un paziente affetto da cistite, ma cosa succede se ha la polmonite?

Un altro esempio. Le cefalosporine nella coscienza pubblica (purtroppo medici e farmacisti non fanno sempre eccezione) sono associate ad alta efficienza e ad un prezzo adeguato. Dividerli in generazioni è percepito come un movimento dal bene al meglio. Cioè, il kefzol (cefazolina, farmaco di 1a generazione) è buono, ma il claforan (cefotaxime, 3a generazione) è migliore. Se un paziente non può comprare il claforan, gli faccia comprare il kefzol! Tuttavia, lo spettro d'azione delle cefalosporine di diverse generazioni varia in modo significativo. Se la cefazolina è più efficace per le infezioni causate da microbi gram-positivi, allora cefotaxime, al contrario, per le infezioni causate da agenti patogeni gram-negativi.

Un altro esempio è direttamente correlato all'argomento di questa pubblicazione. Negli ultimi anni ho sentito più di una volta che "la gentamicina, soprattutto quella domestica, è completamente inefficace". La questione se il contenuto della fiala corrisponda alla sua etichettatura dovrebbe essere posta ai produttori e alle organizzazioni di regolamentazione. Ma penso che il problema sia più ampio. La gentamicina è un antibiotico eccellente ed economico che viene prescritto da decenni con e senza motivo. Sfortunatamente, l'uso diffuso di qualsiasi farmaco antibatterico porta alla selezione (selezione) e alla diffusione di ceppi microbici resistenti ad esso. La mancanza di dati nazionali sulla prevalenza dei batteri resistenti alla gentamicina può in una certa misura essere colmata da informazioni simili sulla situazione in Russia. Circa la metà (44%) dei patogeni nosocomiali sono resistenti alla gentamicina. La stessa cifra per un altro aminoglicoside, l'amikacina, era in media del 3%. Pertanto, non dovresti sostituire sconsideratamente l'amikacina e la netilmicina più costose con la solita gentamicina.

Divulgazione dei “miti” sull’uso degli antibiotici

Questo vasto argomento va oltre lo scopo di questo lavoro. A titolo illustrativo, ne daremo solo due.

Mito uno: “Nel trattamento delle infezioni, gli antibiotici devono essere somministrati per via parenterale”. Perchè lo chiedi? Esistono molti farmaci orali efficaci. Ma no, fino a quando la maggior parte dei pazienti non si punge le natiche in modo che “non si siedono né si sdraiano”, credono che i medici “non li abbiano curati”. Sfortunatamente, molti operatori sanitari seguono l’esempio dei pazienti e prescrivono “iniezioni”. Quale? Sì, quelli più economici sono l'ampicillina con gentamicina. Di conseguenza, aumentano sia il costo del trattamento (medicinali, siringhe monouso, materiali di consumo, lavoro infermieristico, ecc.) sia il numero di ceppi microbici resistenti.

Mito due: “La polmonite dovrebbe essere trattata con antibiotici finché l’infiltrazione nei polmoni non scompare”. E curano per due, tre settimane... Ma gli antibiotici sono farmaci antinfiammatori? No, il loro compito è sopprimere la crescita e distruggere gli agenti patogeni. E di solito si risolve molto più velocemente. Di norma, la durata della terapia antibatterica non deve superare i tre giorni dopo la normalizzazione della temperatura corporea. E il trattamento con azitromicina (0,5 g per via orale una volta al giorno) dura generalmente solo 3 giorni. Naturalmente, il paziente non si riprenderà durante questo periodo. Avrà ancora bisogno di fisioterapia, terapia fisica e massaggio al torace. Ma non avrà più bisogno di farmaci antibatterici.

Concludendo la sezione sull'uso irrazionale degli antibiotici come fonte di resistenza microbica agli stessi, va sottolineato che la fonte principale di questi ultimi sono ancora i grandi ospedali. È lì, soprattutto nelle terapie intensive e nei reparti di emergenza, che vengono prescritti più spesso nuovi potenti antibiotici ad ampio spettro. È lì che i pazienti acquisiscono, scambiano tra loro e, dopo la dimissione, si riuniscono nei loro gruppi e trasmettono ad altri ceppi microbici multiresistenti. E, quindi, è necessario stabilire un monitoraggio regolare dello stato della flora nosocomiale, sviluppare e adeguare i requisiti per l'uso razionale degli antibiotici, prima di tutto, negli ospedali e negli ospedali multidisciplinari. È improbabile che tali norme possano essere applicate su scala nazionale. Inoltre, in diversi reparti dello stesso ospedale è probabile che differiscano in dettagli significativi: dopotutto, in ciascun reparto l'aspetto della flora microbica varierà tanto quanto i volti delle persone.

Un’altra fonte di comparsa e diffusione di microbi resistenti agli antibiotici tra le persone è l’allevamento del bestiame. Lì gli antibiotici vengono utilizzati come promotori della crescita e per curare gli animali malati. Ceppi resistenti di microbi raggiungono le persone attraverso il cibo. Sono stati accertati casi di persone infette da salmonella resistente agli antibiotici, E. coli, Campylobacter ed enterococchi. L'uso diffuso dei fluorochinoloni nella zootecnia merita un'attenzione particolare. Il volume delle vendite degli agenti antimicrobici di questo gruppo è aumentato ogni anno negli ultimi anni e la ciprofloxacina è stata l’antibiotico più venduto al mondo nel 1997. La situazione non dovrebbe essere drammatizzata, ma se confrontiamo la catena logica di 3 fatti: l'aumento delle vendite di fluorochinoloni - questi antibiotici sono ampiamente utilizzati nell'allevamento di pollame - "cosce di pollo Bush-Clinton", allora la prospettiva non è delle più gioiose .

Tuttavia, c’è anche un rovescio della medaglia. “Non abbiamo bisogno né abbiamo bisogno di consumare Salmonella e Campylobacter resistenti agli antibiotici nel nostro approvvigionamento alimentare. Ma non abbiamo nemmeno bisogno di ceppi di salmonella sensibili agli antibiotici. In ogni caso, dovremmo smettere di somministrare fluorochinoloni ai polli, ma dovremmo anche assicurarci che i polli siano cotti correttamente e che non stiamo ingerendo salmonella... Il rifiuto dei veterinari di usare antibiotici sugli animali può portare ad altri pericoli per l'uomo legati alla ingestione di animali malati”, sottolinea J. D. Williams, presidente della Società Internazionale di Chemioterapia.

Epidemiologia della resistenza agli antibiotici nei microbi

La situazione con la prevalenza di ceppi batterici resistenti agli antibiotici varia nei diversi paesi del mondo e all'interno dello stesso paese. Così, in alcune regioni della Francia, Spagna e Ungheria, la prevalenza dei pneumococchi resistenti alla penicillina raggiunge il 60%, mentre in Russia non supera il 5%. Sebbene il mondo sia diventato più piccolo e le informazioni sulla situazione da qualche parte a La Paz o Ouagadougou siano importanti per noi, vorremmo continuare la discussione di questa sezione utilizzando materiale nazionale. Sfortunatamente, non esiste una cosa del genere.

Conclusioni per i farmacisti

1. Quando prescrivi gli antibiotici, fidati delle prescrizioni dei medici, non dei microbiologi o del tuo intuito.

2. Non sostituire l'antibiotico senza il consenso del medico e, se lo sostituisci, solo con:

a) più economico;
b) avere la stessa denominazione comune internazionale del farmaco sostituito;
c) prodotto da una società o impresa che goda di una stabile buona reputazione.

4. Prevedere la possibilità di dispensare il numero richiesto di compresse (fiale, flaconcini) di antibiotici singolarmente (e non “per confezione”).

Conclusione per i medici

“Salus aegroti suprema lex medicorum” (“La salute del malato è la legge suprema per i medici”). Fate di tutto per rispettare questa legge. Compreso: imparare a usare razionalmente gli antibiotici, stabilire un'interazione con microbiologi e farmacisti, sollevare con l'amministrazione e risolvere insieme i problemi relativi alla creazione di un sistema per monitorare la prevalenza della resistenza microbica agli antibiotici nella propria istituzione medica e molto altro ancora.

Conclusione per farmacisti e medici

Leggi la rivista "Provisor"!

PS Buon anno e buon Natale a tutti i lettori e alla redazione della rivista “Provisor”. Auguro a tutti salute, prosperità, gioia e buona fortuna per il prossimo anno.

P.S. Nonostante il tono mezzo scherzoso di alcuni passaggi, l'articolo è abbastanza serio. E questo numero è “Primo gennaio”, non “Pesce d’aprile”.

Buon umore a tutti.

Con i migliori auguri - I. Bereznyakov

Letteratura

1. Williams J.D. Opinione ~ Resistenza agli antibiotici: abbiamo i giusti colpevoli? Chemioterapia antibiotica, 1998; vol.2, N.4: 15-16.
2. Bereznyakov IG, Spaventoso VV. Agenti antibatterici: strategia per uso clinico. Kharkov: Costante, 1997: 1-200.
3. Yakovlev SV. Chemioterapia clinica delle infezioni batteriche. M.: Newdiamed, 1996: 1-120.
4. Strachunsky LS, Kozlov SN. I macrolidi nella pratica clinica moderna. Smolensk: Rusich, 1998: 1-303.
5. Dowson C. Influenza del trasferimento genico orizzontale (geni del mosaico) sulla resistenza agli antibiotici in Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis. Chemioterapia antibiotica, 1998; vol.2, N.2: 13.
6. Stratchounski LS, Stetsiouk OU. Resistenza agli antibiotici in Russia. Chemioterapia antibiotica, 1997; vol.1, N.4: 8-9.

La resistenza dei microrganismi agli agenti antibatterici è intesa come la conservazione della loro capacità di riprodursi in presenza di tali concentrazioni di queste sostanze che si creano quando vengono somministrate dosi terapeutiche.

Già all'inizio dello sviluppo della chemioterapia, studiando l'effetto del trypan blue sui tripanosomi, P. Ehrlich notò la comparsa di forme resistenti di microrganismi a questo colorante. Con l’espansione dell’arsenale di farmaci chemioterapici, il numero di segnalazioni di tali osservazioni è aumentato. Pertanto, dopo l'inizio dell'uso diffuso dei farmaci sulfamidici, è stata notata la comparsa di numerosi ceppi di batteri che potevano facilmente resistere alle concentrazioni terapeutiche di questi farmaci.

I batteri resistenti agli antibiotici sono emersi e hanno cominciato a diffondersi immediatamente dopo l’introduzione degli antibiotici nella pratica clinica. Le segnalazioni della comparsa e della diffusione di stafilococchi resistenti alla penicillina suonavano come un segnale allarmante. Attualmente, il numero di forme di batteri resistenti ai farmaci è in aumento ovunque. Pertanto, la frequenza di rilevamento degli stafilococchi resistenti alla penicillina raggiunge il 90-98%, quelli resistenti alla streptomicina - 60-70% e oltre, la resistenza di Shigella all'ampicillina raggiunge il 90% o più, alla tetraciclina e streptomicina - 54%, ecc. Resistenza agli antibiotici si verifica spesso nei batteri, meno spesso in altri microrganismi (spirochete, rickettsia, clamidia, micoplasmi, funghi simili a lieviti).

Meccanismi di resistenza dei microrganismi agli antibiotici e ad altri farmaci chemioterapici complesso e vario. Sono dovuti principalmente ai seguenti motivi:

1) convertire la forma attiva dell'antibiotico in una forma inattiva mediante inattivazione e modificazione enzimatica;

2) perdita di permeabilità della parete cellulare a un particolare farmaco chemioterapico;

3) disturbi nel sistema di trasporto specifico di questo farmaco nella cellula batterica;

4) l'emergere nei microrganismi di una via alternativa per la formazione di un metabolita vitale, in sostituzione della via principale bloccata dal farmaco.

Tipi di resistenza batterica agli antibiotici

I meccanismi di resistenza possono essere suddivisi in primario E acquisita.

I meccanismi primari includono quelli associati all'assenza di un “bersaglio” per l'azione di un determinato farmaco; ad acquisito - un cambiamento nel “bersaglio” a seguito di modifiche, mutazioni, ricombinazioni. Nel primo caso si tratta di resistenza naturale (di specie), ad esempio nei micoplasmi alla penicillina a causa della mancanza di parete cellulare. Tuttavia, molto spesso, la resistenza ai farmaci chemioterapici, compresi gli antibiotici, viene acquisita da cellule microbiche con geni di resistenza (geni r), che ricevono nel corso della loro vita da altre cellule della stessa popolazione o di quelle vicine. In questo caso, i geni r vengono trasmessi in modo più efficiente e con un'alta frequenza da plasmidi e trasposoni (vedi 6.2). Un trasposone trasmette resistenza a un solo farmaco. I plasmidi possono trasportare diversi trasposoni che controllano la resistenza a diversi farmaci chemioterapici, determinando la formazione di resistenze multiple dei batteri a vari farmaci.

La resistenza agli antibiotici di batteri, funghi e protozoi è dovuta anche a mutazioni nei geni cromosomici che controllano la formazione dei componenti strutturali e chimici della cellula, che costituiscono il "bersaglio" dell'azione del farmaco. Ad esempio, la resistenza dei funghi simili al lievito del genere Candida alla nistatina e alla levorina può essere associata a cambiamenti mutazionali nella membrana citoplasmatica.

I meccanismi biochimici della resistenza batterica agli antibiotici beta-lattamici sono diversi. Possono essere associati alla sintesi inducibile di beta-lattamasi, a cambiamenti nelle proteine ​​leganti la penicillina e ad altri bersagli. Descritte circa 10 proteine ​​leganti la penicillina - enzimi coinvolti nella sintesi della parete cellulare batterica. Inoltre, la resistenza all'ampicillina e alla carbenicillina può essere spiegata da una diminuzione della permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi. Lo sviluppo dell'uno o dell'altro tipo di resistenza è determinato dalla struttura chimica dell'antibiotico e dalle proprietà dei batteri. Lo stesso tipo di batteri può avere diversi meccanismi di resistenza.

Il meccanismo di rapido sviluppo della resistenza alle nuove cefalosporine resistenti all'azione delle cefalosporinasi dipende dalla formazione di un complesso dell'antibiotico con la latamasi inducibile, in questo caso non avviene l'idrolisi dell'antibiotico. Un tale meccanismo è stato trovato nelle Protee.

I meccanismi biochimici della resistenza acquisita agli antibiotici aminoglicosidici e al cloramfenicolo sono associati alla capacità dei batteri di formare enzimi (acetiltransferasi, adeniltransferasi, fosfotransferasi), che causano, rispettivamente, l'acetilazione, l'adenilazione o la fosforilazione di questi antibiotici. La resistenza alla tetraciclina è dovuta principalmente all'inibizione specifica del trasporto di questo antibiotico nelle cellule batteriche, ecc.

Pertanto, si verifica la formazione di singoli individui resistenti nella popolazione batterica. Il loro numero è estremamente ridotto. Pertanto, una cellula mutata (mutazione spontanea), resistente a qualsiasi farmaco chemioterapico, rappresenta 10 5 -10 9 cellule intatte (sensibili). Il trasferimento dei geni r con plasmidi e trasposoni aumenta di diversi ordini di grandezza il numero di individui resistenti nella popolazione. Tuttavia, il numero complessivo di batteri resistenti ai farmaci nella popolazione rimane molto basso.

La formazione di popolazioni batteriche resistenti ai farmaci avviene attraverso la selezione. In questo caso, solo il corrispondente farmaco chemioterapico agisce come fattore selettivo, il cui effetto selettivo è quello di sopprimere la riproduzione della stragrande maggioranza dei batteri ad esso sensibili.

Molti fattori contribuiscono alla selezione di massa e alla diffusione di popolazioni batteriche resistenti agli antibiotici. Ad esempio, l'uso incontrollato e irrazionale di antibiotici per il trattamento e soprattutto per la prevenzione di varie malattie infettive senza motivi sufficienti, nonché l'uso di prodotti alimentari (carne di pollame, ecc.) contenenti antibiotici (tetraciclina) e altri fattori .

Primo tipo - sostenibilità naturale, che è determinato dalle proprietà di una determinata specie o genere di microrganismi. (Resistenza dei batteri gram-negativi alla benzilpenicillina, batteri - agli antifungini, funghi - ai farmaci antibatterici).

Secondo tipo - resistenza acquisita.

Potrebbe esserlo primario E secondario .

Il termine “resistenza acquisita” viene utilizzato nei casi in cui si riscontrano varianti resistenti in una popolazione di microrganismi sensibili ad un dato farmaco. Sorge principalmente a causa di mutazioni che si verificano nel genoma cellulare.

La resistenza primaria (come risultato della mutazione) si verifica nelle singole cellule di una popolazione attraverso la sua eterogeneità prima del trattamento antibiotico.

Anche la resistenza secondaria si forma a causa di mutazioni e può crescere quando i batteri entrano in contatto con gli antibiotici. Le mutazioni non sono direzionate e non sono associate all’azione degli antibiotici. Questi ultimi svolgono solo il ruolo di agenti di selezione. Eliminano gli individui sensibili dalla popolazione e, di conseguenza, le cellule resistenti iniziano a predominare.

A seconda della velocità di comparsa dei mutanti, la resistenza secondaria acquisita è di due tipi: streptomicina e penicillina.

Il tipo streptomicina si presenta come una “mutazione a passaggio singolo”, quando mutanti altamente resistenti si formano rapidamente dopo uno o due contatti del microbo con un antibiotico. Il suo grado non dipende dalla concentrazione del farmaco (streptomicina, rifampicina, novobiocina).

La resistenza di tipo penicillinico si forma gradualmente, attraverso “mutazioni a più fasi”. La selezione delle varianti resistenti in questo caso avviene lentamente (penicillina, vancomicina, cloramfenicolo, polimixina, cicloserina)

La resistenza microbica agli antibiotici è assicurata da geni localizzati sul cromosoma o come parte di elementi extracromosomici dell'ereditarietà (trasposoni, plasmidi).

Le mutazioni cromosomiche sono la causa più comune di cambiamenti nel recettore, il bersaglio con cui interagiscono i farmaci. Pertanto, la proteina P10 sulla subunità 30 del ribosoma batterico è un recettore per l'attacco della streptomicina. Nei batteri resistenti all'eritromicina, il sito sulla subunità 50 del ribosoma può essere danneggiato a causa della metilazione dell'rRNA 23s.

R-plasmidi può contenere da uno a dieci o più diversi geni di resistenza ai farmaci, che rendono il microbo insensibile alla stragrande maggioranza degli antibiotici utilizzati in clinica. Alcuni di essi (coniugativi, trasmissibili) sono in grado di essere trasmessi da un ceppo batterico a un altro, non solo all'interno di una specie, ma spesso attraverso specie diverse e persino generi di microbi. Oltre alla coniugazione, la trasmissione dei determinanti della resistenza è possibile attraverso la trasduzione (negli stafilococchi) e la trasformazione.