Glicogenosi di tipo IV (morbo di Andersen, amilopectinosi, glicogenosi diffusa con cirrosi epatica). Sindrome di Andersen (–Tavila).

descritto dalla patologa americana Dorothy H. Andersen, 1901-1964; sinonimi - glicogenosi, tipo IV, amilopectinosi) - una rara malattia ereditaria della classe delle malattie da accumulo, dovuta all'assenza dell'enzima di ramificazione 1,4-alfa-glucano, che porta all'accumulo in vari organi, tessuti e cellule ( fegato, muscoli, cuore, leucociti) di glicogeno atipico scarsamente solubile. Principali manifestazioni cliniche: epatosplenomegalia nei primi anni di vita, fibrosi portale progressiva con sviluppo di cirrosi epatica, ascite, varici esofagee, insufficienza epatica; ipotensione muscolare; danno miocardico e insufficienza cardiaca. La diagnosi viene chiarita esaminando l'attività dell'enzima ramificato 1,4-alfa-glucano nel fegato, nei muscoli, ecc. Il tipo di trasmissione è autosomico recessivo. Il trattamento è sintomatico, l'uso di glucocorticoidi può contribuire all'insorgenza di una remissione temporanea. La prognosi della malattia è sfavorevole, la morte avviene durante l'infanzia, solitamente a causa di insufficienza epatica.

D. H. Andersen. Cirrosi epatica familiare con accumulo anomalo di glicogeno. Investigazione di laboratorio, Baltimora, 1956; 5:11–20.

SINDROME DI ANDERSEN

descritta dal medico danese E. D. Andersen) è una malattia ereditaria rara: intervallo Q-T prolungato, extrasistole ventricolare, ipotensione muscolare; caratteristici sono i tratti craniofacciali: macrocefalia (aumento delle dimensioni del cranio di oltre il 10% rispetto alla norma di età), dolicocefalia (allungamento del cranio in direzione anteroposteriore dovuto all'ossificazione prematura della sutura sagittale), scafocefalia (lunga cranio con fronte e occipite sporgenti, volta rialzata, simile ad una barca rovesciata), padiglioni auricolari bassi, ipertelorismo (occhi distanziati), micrognazia (piccole dimensioni della mascella superiore), brachidattilia (dita corte), clinodattilia del le dita a V (curvatura laterale o mediale). Il tipo di ereditarietà è autosomica dominante. La maggior parte dei casi segnalati sono sporadici. Il trattamento è sintomatico.

ED Andersen, PA Krasilnikoff, H. Overad. Debolezza muscolare intermittente, extrasistoli e anomalie multiple dello sviluppo: una nuova sindrome? Acta pediatrica Scandinavica, Stoccolma, 1971; 60:559–564.

Glicogenosi di tipo IV (morbo di Andersen, amilopectinosi, glicogenosi diffusa con cirrosi epatica)- una malattia ereditaria, causata dalla mancanza di enzimi coinvolti nel metabolismo del glicogeno; caratterizzato da una violazione della struttura del glicogeno, dal suo accumulo insufficiente o eccessivo in vari organi e tessuti.

Comparsa della malattia Glicogenosi di tipo IV (morbo di Andersen, amilopectinosi, glicogenosi diffusa con cirrosi epatica)

La malattia di Andersen si verifica a causa di mutazioni nel gene microsomiale dell'amil-1,4:1,6-glucantransferasi, che portano alla sua carenza nel fegato, nei muscoli, nei leucociti, negli eritrociti e nei fibroblasti. Il gene è mappato sul cromosoma 3p 12. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva.

Decorso della malattia Glicogenosi di tipo IV (morbo di Andersen, amilopectinosi, glicogenosi diffusa con cirrosi epatica)

L'amilo-1,4:1,6-glucano transferasi è coinvolta nella sintesi del glicogeno nei punti di ramificazione dell'albero del glicogeno. L'enzima collega una sessione di almeno sei residui glicosidici con legami α-1,4 delle catene esterne del glicogeno al legame α-1,6-glicosidico dell'"albero" del glicogeno. Con una carenza enzimatica, l'amilopectina si deposita nel fegato e nelle cellule muscolari, provocando danni cellulari. La concentrazione di glicogeno nel fegato non supera il 5%.

Sintomi della malattia Glicogenosi di tipo IV (morbo di Andersen, amilopectinosi, glicogenosi diffusa con cirrosi epatica)

Malattia si manifesta nel primo anno di vita con sintomi gastrointestinali aspecifici: vomito, diarrea. Con il progredire della malattia si manifestano epatosplenomegalia, insufficienza epatica progressiva, ipotonia e atrofia muscolare generalizzata e grave cardiomiopatia. La morte dei pazienti di solito avviene prima dei 3-5 anni a causa di insufficienza epatica cronica, raramente nei bambini più grandi (fino a 8 anni).

Diagnosi della malattia Glicogenosi di tipo IV (morbo di Andersen, amilopectinosi, glicogenosi diffusa con cirrosi epatica)

Diagnostica di laboratorio basato sulla rilevazione del glicogeno con una struttura modificata nella biopsia epatica e su una diminuzione dell'attività dell'amilo-1,4:1,6-glucano transferasi.

Trattamento della glicogenosi di tipo IV (morbo di Andersen, amilopectinosi, glicogenosi diffusa con cirrosi epatica)

Il trattamento è mirato a combattere i disturbi metabolici, incl. con acidosi. In alcuni casi è efficace l’uso del glucagone, degli ormoni anabolizzanti e dei glucocorticoidi. Per l'ipoglicemia sono necessari pasti frequenti con un alto contenuto di carboidrati facilmente digeribili. Nelle forme muscolari di glicogenosi si nota un miglioramento quando si segue una dieta ricca di proteine, prescrivendo fruttosio (per via orale 50-100 g al giorno), multivitaminici, ATP. Si stanno tentando di somministrare gli enzimi mancanti ai pazienti.

I pazienti con glicogenosi sono soggetti all'osservazione del dispensario da parte di un medico del centro genetico medico e di un pediatra (terapista) della clinica.

Prevenzione della malattia Glicogenosi di tipo IV (morbo di Andersen, amilopectinosi, glicogenosi diffusa con cirrosi epatica)

La prevenzione non è stata sviluppata. Per prevenire la nascita di un bambino affetto da glicogenosi in famiglie in cui c'erano pazienti simili, viene effettuata la consulenza genetica medica.

La malattia di Andersen (glicogenosi di tipo IV, amilopectinosi) si verifica a causa di una carenza dell'enzima ramificato 1,4-a-glucano, che porta all'accumulo di glicogeno anomalo e scarsamente solubile.

Questa malattia è chiamata amilopectinosi perché il glicogeno in questi casi è meno ramificato e presenta regioni lineari più lunghe contenenti legami a-1,4-glicosidici, che sono caratteristici della struttura dell'amilopectina.

La malattia di Andersen è ereditata con modalità autosomica recessiva. Il gene dell'enzima di ramificazione dell'1,4-a-glucano è situato sul cromosoma 3; le sue mutazioni alla base della malattia sono note e la loro caratterizzazione in ogni singolo caso consente di prevedere il quadro clinico della malattia.

Sintomi della malattia di Andersen

L'amilopectinosi è clinicamente eterogenea. La forma classica più comune è caratterizzata da cirrosi epatica progressiva. I primi segni - epatosplenomegalia e scarso sviluppo - compaiono nei primi 18 mesi. vita. Sviluppare gradualmente ipertensione portale, ascite, vene varicose dell'esofago, insufficienza epatica, da cui i pazienti muoiono all'età di 5 anni. In rari casi, il danno epatico non progredisce.

Esistono anche segnalazioni di una forma neuromuscolare della malattia di Andersen. Le sue manifestazioni sono varie:

• grave ipotensione, atrofia muscolare; danno ai neuroni dal momento della nascita; la morte avviene nel periodo neonatale;
• miopatia e danno miocardico nei bambini più grandi;

danno diffuso al sistema nervoso centrale e periferico, accompagnato dall'accumulo di corpi poliglucosanici nei neuroni (la cosiddetta malattia dei corpi poliglucosanici) di queste cellule.

Diagnosi della malattia di Andersen

La deposizione atipica di glicogeno si trova nel fegato, nel cuore, nei muscoli, nella pelle, nell'intestino, nel cervello, nel midollo spinale e nei nervi periferici. La cirrosi piccolo-nodulare si sviluppa nel fegato. Quando si esaminano gli epatociti, sono visibili inclusioni basofile debolmente colorate, che sono depositi PAS-positivi a grana grossa, parzialmente resistenti all'amilasi. La microscopia elettronica rivela, oltre alle particelle di glicogeno, aggregati fibrosi caratteristici dell'amilopectina. La colorazione caratteristica delle inclusioni citoplasmatiche e l'immagine al microscopio elettronico potrebbero avere valore diagnostico, ma segni istologici simili sono stati osservati nei polisaccaridosi senza deficit dell'enzima di ramificazione 1,4-a-glucano. Per confermare la diagnosi è necessario stabilire l'insufficienza di questo particolare enzima nel fegato, nei muscoli, nella coltura dei fibroblasti cutanei o nei leucociti. Ai fini della diagnosi prenatale, l'attività dell'enzima di ramificazione dell'1,4-a-glucano viene determinata in amniociti in coltura o villi coriali.

La malattia di Andresenè un quarto tipo di glicogenosi, in cui vi è una carenza di un enzima coinvolto nella biotrasformazione del glicogeno.

Storia dello studio

Per la prima volta il quadro clinico di questa patologia fu descritto da Andersen nel 1956. In particolare, a un parente del paziente di Andersen è stata diagnosticata la glicogenosi di tipo 1.

Eziologia

Il quadro clinico caratteristico di questa glicogenosi è associato ad una mutazione del gene che determina la sintesi dell'amilo-1,4/1,6-transglucosidasi, che esplica la sua attività enzimatica nei microsomi del fegato, nei fibroblasti, negli eritrociti, nei leucociti e nei miociti .

Va notato che l'attività di questo enzima nei microsomi dei muscoli scheletrici e del miocardio si manifesta in misura sufficiente. Il gene che codifica per questo enzima è situato sul dodicesimo cromosoma e la sua mutazione è ereditata con modalità autosomica recessiva.

Patogenesi

Come risultato della bassa attività dell'amilo-1,4 / 1,6-transglucosidasi, si nota la sintesi del glicogeno patologico, che nella sua struttura chimica ricorda l'amilopectina a causa delle catene laterali lunghe e ramificate.

Tale glicogeno si deposita nelle cellule del fegato, circondate da strutture del tessuto connettivo, che provoca una violazione dell'attività funzionale del fegato e cambiamenti nella sua architettura. Inoltre, questo composto chimico si accumula in altre strutture cellulari, violandone così la funzionalità.

Quadro clinico

Le prime manifestazioni cliniche di questa patologia compaiono abbastanza presto, nel primo anno di vita di un bambino. Molto spesso parliamo dello sviluppo della sindrome gastrointestinale con diarrea e vomito. Con l'accumulo patologico di glicogeno, le dimensioni del fegato aumentano, si forma un quadro di insufficienza epatica e si sviluppa atrofia muscolare o malnutrizione.

Nella maggior parte dei casi, la cardiomiopatia progressiva viene diagnosticata come patologia secondaria. Poiché il fegato è l'organo più importante del corpo umano, svolge una vasta gamma di funzioni, il suo fallimento determina la formazione di gravi disturbi nel lavoro di tutti gli organi e sistemi.

Con la glicogenosi del quarto tipo, una dopo l'altra, le funzioni proteiche-sintetiche, ematopoietiche e di disintossicazione del fegato sono disturbate con lo sviluppo delle corrispondenti manifestazioni cliniche. È l'insufficienza epatica progressiva che nella maggior parte dei casi causa la morte nei bambini nei primi tre-cinque anni di vita.

La cirrosi epatica, agendo come fattore scatenante per la ridotta funzionalità del muscolo cardiaco, può causare insufficienza cardiaca.

Diagnostica

Come con tutte le glicogenosi, con la malattia di Andersen, il livello di glucosio libero nel sangue diminuisce, il deterioramento delle condizioni generali si registra dopo una lunga pausa nel cibo. L'esame ecografico degli organi addominali rivela alterazioni cirrotiche nel fegato dovute alla necrosi degli epatociti e all'accumulo di amilopectina. La milza ha inclusioni fibrose.

Trattamento

Non è stato sviluppato un trattamento specifico per questa glicogenosi. Le misure terapeutiche sono di natura sintomatica e mirano principalmente a combattere i disordini metabolici sviluppati, principalmente con i fenomeni di acidosi.

Dopo la consultazione di un endocrinologo, viene decisa la questione della prescrizione delle dosi di glucocorticoidi, steroidi anabolizzanti e glucagone per età. L'ipoglicemia registrata in questa patologia è un'indicazione per la nomina di pasti frequenti, che dovrebbero soddisfare tutto il fabbisogno di nutrienti del corpo e contenere carboidrati facilmente digeribili.

Puoi scriverne uno tuo.

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SINDROME DI ANDERSEN

S. M. Krupyanko, T. T. Kakuchaya

Centro Scientifico di Chirurgia Cardiovascolare. UN.

RAMS, Mosca

La sindrome di Andersen è una rara patologia ereditaria caratterizzata da paralisi transitoria dei muscoli, prolungamento dell'intervallo QT, spesso combinato con la comparsa di onde U di elevata ampiezza, aritmie ventricolari e segni di dismorfogenesi - orecchie a impianto basso, micrognazia (mascelle anormalmente piccole , soprattutto la mascella inferiore), fronte ampia, clinodattili (deformità stabile di una o più dita), sindattilia (fusione o presenza di cinghie tra le dita del piede o della mano), ipertelorismo (aumento della distanza tra due organi accoppiati) , bassa statura, scoliosi, ecc. Nel 1971, E. Andersen et al. hanno riportato l'identificazione di un paziente di 8 anni con bassa statura, ipertelorismo (occhi distanziati), mascelle ipoplasiche, base del naso ampia, non chiusura del palato molle e duro, cranio scafocefalico (un cranio lungo e stretto cranio con una cresta lungo la sutura sagittale ossificata) e clinodattilia del quinto dito. Nel 1994, R. Tawil et al. usò per la prima volta il termine "sindrome di Andersen" per descrivere un caso clinico con tre caratteristiche (triade clinica): paralisi ciclica sensibile al potassio, aritmie ventricolari e segni di dismorfogenesi osservati da Andersen nel 1971. La definizione di “sindrome di Andersen-Tawil” (sindrome di Andersen-Tawil)

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N. Bakuleva (direttore d'orchestra - Accademico dell'Accademia russa delle scienze mediche L. A. Bokeria)

drome, abbreviato in ATS). Questa sindrome non deve essere confusa con la malattia di Andersen, che è correlata alle glicogenosi - malattie da accumulo di glicogeno (a causa della carenza di un enzima di conversione del glicogeno, una quantità anormale di glicogeno si accumula nel fegato, nei muscoli e in altri tessuti). La sindrome di Andersen è stata la prima patologia descritta nella sezione canalopatie - patologie dei canali ionici. La sindrome di Andersen viene ereditata con modalità autosomica dominante, anche se sono stati segnalati casi sporadici. La probabilità della sua trasmissione per via ereditaria è superiore al 50%. La gravità della malattia può variare all'interno della stessa famiglia: un bambino può avere una lesione grave, mentre un altro può essere clinicamente asintomatico. La penetranza della malattia è ampiamente variabile e non tutti i pazienti mostrano l'intera gamma delle caratteristiche cliniche di questa sindrome. I disturbi del ritmo accompagnano qualsiasi attacco di paralisi muscolare, che si verifica una seconda volta, a causa di forti fluttuazioni del livello di potassio nel siero del paziente (Fig. 1). Tuttavia, la letteratura descrive casi in cui i disturbi del ritmo sono stati la prima manifestazione clinica della sindrome di Andersen e hanno preceduto episodi di paresi e paralisi muscolare. Con questo fenotipo della malattia è stato successivamente identificato un intervallo QT prolungato. Casi di morte cardiaca improvvisa sono stati segnalati anche nella sindrome di Andersen.

ANNALI DI ARITMOLOGIA, N. 4, 2005

ANNALI DI ARITMOLOGIA, N. 4, 2005

III AVF V3 * V6 Siero K+=2,9

III AVF V3 V6 Siero K+=3,4

Riso. 1. Un episodio di bigeminismo ventricolare in una ragazza di 16 anni con sindrome di Andersen sullo sfondo di ipokaliemia (a) (gli asterischi indicano extrasistoli ventricolari); b - la normalizzazione del livello di potassio nel sangue ha portato alla scomparsa dell'aritmia.

Siero K+ - potassio sierico.

Nonostante la bassa prevalenza nella popolazione, la sindrome di Andersen è di grande interesse scientifico e pratico per la medicina moderna, poiché è l'unica tra tutte le canalopatie geneticamente determinate che colpisce sia i muscoli striati (scheletrici) che il muscolo cardiaco. Altre malattie che manifestano paresi e paralisi muscolare sono causate da mutazioni nei geni responsabili del trasporto degli ioni sodio, calcio e potassio nelle cellule muscolari scheletriche, mentre varie forme di sindrome del QT lungo sono causate da mutazioni nei geni che codificano per il trasporto di sodio e potassio ioni solo nei cardiomiociti. Precedenti studi hanno escluso la possibilità di una genesi allelica della sindrome di Andersen. Tuttavia, nel 2001 N. Plaster et al. durante uno studio di genetica molecolare in una famiglia numerosa (15 individui), è stata trovata una relazione tra la probabilità di ereditare la sindrome di Andersen e la patologia del locus 17q del cromosoma 23 e ha rivelato una mutazione missenso eterozigote del gene KCNJ2 (locus 17q del cromosoma 23 incroci con il locus del gene KCNJ2 - 17q23.1-17q24 .2) . Mutazioni nel gene KCNJ2 sono state riscontrate in più del 50% dei pazienti affetti dalla sindrome di Andersen, confermando così il fatto che il gene KCNJ2 è responsabile dello sviluppo di questa patologia. Attualmente sono state identificate più di 20 mutazioni eterozigoti mis-senso del gene KCNJ2 che causano la sindrome di Andersen (Fig. 2). I geni della famiglia KCNJ sono ampiamente espressi in vari tessuti: muscoli (KCNJ2, KCNJ11), cuore (KCNJ2, KCNJ3, KCNJ5, KCNJ11), cervello (KCNJ3, KCNJ6, KCNJ9, KCNJ11), epitelio (KCNJ1, KCNJ2) e molti altri . Le mutazioni nella famiglia dei geni KCNJ possono portare allo sviluppo di tre malattie ereditarie negli esseri umani e di una malattia nei topi. Pertanto, le mutazioni nel gene KCNJ1 (Kir1.1) portano allo sviluppo della sindrome di Bart-ter, una malattia autosomica recessiva caratterizzata da ipokaliemia e perdita di sodio da parte del corpo umano; mutazioni nel gene KCNJ11 (Kir6.2) e nella proteina SUR1 associata portano allo sviluppo di ipoinsulinemia permanente.

Riso. 2. Struttura della subunità del canale Kir2.1.

Poro - foro centrale (poro); M1, M2 - domini transmembrana; extracellulare - extracellulare; intracellulare - intracellulare.

Le caselle grigie indicano le 20 mutazioni attualmente identificate nei pazienti con sindrome di Andersen; il riquadro bianco indica la mutazione identificata nella sindrome del QT corto.

glicemia nei bambini, mutazioni in Kir3.2 (GIRK2) - a una patologia autosomica recessiva nei topi, manifestata con perdita di neuroni e grave atassia e, infine, mutazioni nel gene KCNJ2 sono associate allo sviluppo della sindrome di Andersen. KCNJ2 codifica la sintesi della proteina Kir2.1, che fa parte del canale del potassio nelle cellule capaci di eccitabilità, inclusi i cardiomiociti, le cellule muscolari striate e il cervello. I canali Kir2.1 sono i regolatori più importanti del potenziale di membrana a riposo dei muscoli cardiaci e scheletrici e, quindi, dell'eccitabilità delle cellule di questi tessuti nel loro insieme, poiché forniscono il rilascio di ioni potassio dalle cellule con una membrana iperpolarizzata durante la fase finale della ripolarizzazione del potenziale d'azione. La proteina Kir2.1 è costituita da 427 aminoacidi con due domini transmembrana (M1, M2) e un'apertura centrale (poro) (H5) e regola la componente IK1 della corrente di potassio con rettifica ritardata della fase di ripolarizzazione (vedi Fig. 2) . L'analisi Northern blot ha rivelato una trascrizione di 5,5 kb del gene KCNJ2 con un alto contenuto di Kir2.1 nel cuore, cervello, placenta, polmoni e muscolo scheletrico e un contenuto inferiore nei reni. Nel cuore, i canali Kir2.1 predominano negli atri, nei ventricoli (con un'elevata velocità di conduzione della corrente IK1) e nelle fibre di Purkinje e sono meno comuni nelle cellule nodali. Le subunità Kir2.1, codificate dal gene KCNJ2, si combinano in un tetramero all'interno della parete cellulare dei cardiomiociti, formando un canale funzionante; possono anche combinarsi con altre subunità della famiglia Kir2.1 come eteromultimeri, indicando la loro complessità e diversità funzionale. La maggior parte delle mutazioni nel gene KCNJ2 sono mutazioni missenso.

avendo un effetto dominante negativo, che porta ad una diminuzione della corrente IK1, una diminuzione della ripolarizzazione e un aumento della durata del potenziale d'azione. Come risultato dei processi di cui sopra, si verifica la depolarizzazione e la destabilizzazione del potenziale di membrana a riposo, che dà inizio alla comparsa di aritmie ventricolari o contrazioni miotoniche dei muscoli scheletrici. Inoltre, i ricercatori suggeriscono che la disfunzione del canale Kir2.1 e una diminuzione della corrente IK1 svolgono un ruolo importante nello sviluppo di disfunzioni di segnalazione nei tessuti non eccitabili, il che potrebbe spiegare le manifestazioni di dismorfogenesi nei pazienti con sindrome di Andersen. M. Tristani-Firouzi et al. hanno studiato le conseguenze funzionali delle mutazioni nella sindrome di Andersen mediante espressione in vitro della proteina alterata. Un deterioramento significativo della funzione del canale Kir2.1 è stato osservato in tutti i tipi di mutazioni finora identificate.

Le manifestazioni cliniche della sindrome di Andersen sono estremamente variabili, il che si spiega con l'esistenza di una varietà di mutazioni che contribuiscono alla manifestazione di vari fenotipi della malattia. È probabile che anche i difetti in altri canali ionici siano importanti nell'eziologia della sindrome di Andersen. La paralisi muscolare periodica può essere causata da patologie dei canali del calcio, del sodio e del potassio dei miociti. I pazienti avvertono episodi di debolezza a breve termine alle braccia, alle gambe, fino alla paresi generalizzata e alla paralisi degli arti. Tali attacchi possono essere osservati a riposo, dopo lo sforzo fisico o al risveglio al mattino. Va notato che i fattori scatenanti della malattia sono diversi. Attualmente non sono noti tutti i fattori nutrizionali che provocano l'insorgenza di un attacco di paralisi muscolare nella sindrome di Andersen. Probabilmente, gli alimenti ricchi di potassio e glucosio possono essere attribuiti a fattori scatenanti. Altri fattori che provocano la paralisi muscolare periodica possono essere: un cambiamento nelle attività - riposo dopo lo sforzo fisico, attività fisica dopo una lunga seduta, risveglio dopo il sonno, una lunga passeggiata a stomaco vuoto, un pasto abbondante. Qualsiasi raffreddore può anche causare paralisi muscolare; in letteratura sono riportati casi in cui i fattori scatenanti sono stati gas inalati: anidride carbonica, vapori di benzina o persino l'odore della pittura ad olio. Nello studio Tristani-Firuozi, la paralisi muscolare ciclica è stata osservata in 23 (64%) su 36 pazienti con mutazioni del gene KCNJ2. Il riposo dopo lo sforzo fisico è stato il fattore scatenante più comune nella comparsa di paralisi muscolare, come nelle varianti classiche simili

In qualsiasi condizione, mentre la maggior parte (55%) dei pazienti presentava ipokaliemia (concentrazione sierica di potassio inferiore o uguale a 3,4 mEq / l), iperkaliemia è stata osservata nel 22% e normokalemia nel 10% dei pazienti. Tuttavia, nella sindrome di Andersen, gli stati ipokaliemici non erano preceduti dall'assunzione di carboidrati, come nel caso delle varianti classiche della paralisi muscolare ipokaliemica. La biopsia muscolare eseguita in 12 pazienti ha rivelato cambiamenti non specifici: miopatie minori e/o aggregati tubulari osservati in altre forme di paresi o paralisi muscolare ciclica. Gli inibitori dell'anidrasi carbonica si sono rivelati efficaci nel ridurre la frequenza degli attacchi di paralisi nella sindrome di Andersen, così come nelle forme classiche di paralisi muscolare.

I cambiamenti ECG più caratteristici nei pazienti con sindrome di Andersen sono l'allungamento dell'intervallo OT e le onde ad alta ampiezza e (Fig. 3). Attualmente ci sono opinioni contrastanti tra i ricercatori riguardo al coinvolgimento della sindrome di Andersen in una delle varianti della sindrome dell'intervallo OT lungo. Poiché la sindrome di Andersen è considerata una patologia geneticamente determinata della ripolarizzazione delle cellule muscolari, ha iniziato a essere chiamata sindrome del QT lungo (ST), vale a dire tipo 7 (HOTT). Attualmente sono stati identificati 5 geni, le cui mutazioni sono sicuramente responsabili dello sviluppo delle manifestazioni cliniche tipiche della sindrome del QI lungo: KSIO1 (ST1), SNAO (KSIN2, TS2), SSN5L (ST3), KSOE1 (ST5 ), KSOE2 (ST6). Simile ad altre forme di sindrome congenita del WC lungo, la manifestazione primaria è laterale

Riso. 3. I cambiamenti elettrocardiografici più tipici e i disturbi del ritmo rilevati nei pazienti con sindrome di Andersen. a - allungamento dell'intervallo OT; b - un breve periodo di tachicardia ventricolare polimorfica instabile seguita da bigeminismo ventricolare; c - tachicardia ventricolare bidirezionale; d - le frecce indicano i denti sporgenti i.

ANNALI DI ARITMOLOGIA, N. 4, 2005

ANNALI DI ARITMOLOGIA, N. 4, 2005

Il sistema cardiovascolare nella sindrome di Andersen era l'allungamento dell'intervallo OT, identificato nel 71% di tutti i portatori del gene KSSh2. Il valore medio dell'intervallo OT corretto (OTS) nei probandi maschi e femmine con sindrome di Andersen era rispettivamente di 479 e 493 ms, mentre in altre forme di sindrome OT prolungata era rispettivamente di 497 e 510 ms. A causa della presenza di un intervallo OT esteso e della possibilità di sviluppare aritmie ventricolari pericolose per la vita, alcuni ricercatori considerano la sindrome di Andersen come uno dei sottotipi della sindrome congenita OT estesa. Tuttavia, come si è scoperto, nonostante la frequente insorgenza di aritmie ventricolari (extrasistoli ventricolari e serie di tachicardie ventricolari instabili, comprese tachicardie ventricolari bidirezionali, vedere Fig. 3) - nel 64% dei pazienti nello studio di M. 118111111, il rischio Il tasso di morte cardiaca improvvisa nella sindrome di Andersen era inferiore a quello della sindrome dell'intervallo OT lungo e di altre canalopatie ereditarie. Per rivelare i meccanismi di insorgenza delle aritmie ventricolari nella sindrome di Andersen, gli autori hanno simulato nell'esperimento la soppressione della funzione del canale Jr2.1 dei cardiomiociti ventricolari. Si è scoperto che la soppressione della funzione del canale Jr2.1 in un contesto di ipokaliemia porta ad un allungamento della fase finale del potenziale d'azione del muscolo cardiaco, al verificarsi di post-depolarizzazioni ritardate dovute all'induzione di Na+/Ca2+ metabolismo e lo sviluppo di aritmie spontanee. Gli autori sono giunti alla conclusione

che il substrato per l'insorgenza di aritmie ventricolari nella sindrome di Andersen è diverso da quello di altre forme di WATS congenita lunga ed è più simile alle aritmie derivanti dal sovraccarico di Ca2+ o dall'intossicazione da digitale (come la tachicardia ventricolare bidirezionale e polimorfa). Pertanto, nella sindrome di Andersen, le manifestazioni cliniche della sindrome congenita dell'intervallo OT lungo e della tachicardia ventricolare polimorfica familiare (catecolaminergica) sono combinate (con quest'ultima, di regola, non si osserva un intervallo OT esteso). Lo spettro delle aritmie che si verificano nella sindrome di Andersen è presentato nella tabella.

L'elevata ampiezza dei denti è un reperto specifico della sindrome di Andersen e si riscontra soprattutto nelle derivazioni toraciche anteriori (vedi Fig. 3). Questa caratteristica è stata riscontrata nel 76% dei probandi e nel 47% dei portatori dei geni mutanti KSS2 secondo M. linstom-Toru21. Va notato che normalmente, nelle persone sane, un'onda può essere registrata con un ritmo cardiaco raro, mentre nei probandi con sindrome di Andersen nello studio su M. linstom-Igou21, la frequenza cardiaca media era di 84 ± 17 battiti/min (da 52 a 115 battiti/min).min) . È noto che nell'ipokaliemia l'ampiezza dell'onda e può anche essere elevata, tuttavia non siamo riusciti a trovare lavori che riportassero il livello di potassio nel siero del sangue in pazienti con denti ad ampiezza elevata, quindi il ruolo dell'onda e L'ipokaliemia nella genesi dei denti di grande ampiezza e nella sindrome di Andersen non può essere esclusa. Auto-

Manifestazioni cliniche della sindrome di Andersen nei probandi con un gene KSNP mutante

Mutazione Cluster Sesso HR Durata OT, ms Disturbi del ritmo

D71V 4415 F 100 513 Non trovato

A95-98 (delezione A) 3328 F 83 475 Bigeminia, VT polimorfica

8136B 6634 F 68 500 Bigeminia

P186b 7246 M 94 PBBNPG* TV polimorfica

R218W 2401 F 100 560 Bigeminia, arresto cardiaco non fatale, blocco AV di 1° grado, sfarfallio, flutter ventricolare

R218W 2679 M 68 510 Bigeminia, VT polimorfa

R218W 2681 F 75 488 VT polimorfico bigemino

R218W 7480 M 94 525 Bigeminia

R218W 6515 M 52 416 Bigeminia, VT polimorfa

R218Q 6562 M 70 469 Non rilevato

G300V 3677 F 100 480 TV bigemino polimorfico

V302M 2682 M 79 PBPNPG* Bigeminia

E303K 2281 F 85 495 Frequenti extrasistoli ventricolari

A314-315 5768 F 115 471 Flicker, flutter ventricolare, TV monomorfa

* Il blocco completo del blocco di branca destro ha impedito la misurazione accurata dell'intervallo OT.

Abbiamo anche valutato la relazione tra la gravità delle mutazioni (gravità della disfunzione del canale Kr2.1) e la gravità delle manifestazioni cliniche (prolungamento dell'OTS, aritmie, sintomi neuromuscolari, dismorfogenesi) della sindrome di Andersen. Si è scoperto che il fenotipo clinico della malattia non era correlato al grado di soppressione dominante-negativa della funzione del canale K1r2.1.

G. Andelfinge et al. identificato una mutazione missenso eterozigote R67W del gene KSSh2 in 41 consanguinei, si è scoperto che l'eredità delle aritmie ventricolari e della paralisi muscolare periodica differiva in base al sesso: quindi, le aritmie ventricolari dominavano nelle donne (in 13 su 16, o 81%), e sintomi neuromuscolari - negli uomini (10 su 25, ovvero il 40%). Allo stesso tempo, le aritmie ventricolari cominciavano a comparire dopo i 10 anni di età, ed erano meno frequenti durante la gravidanza (mentre con altri tipi di mutazioni del gene KSH2 nelle donne, i disturbi del ritmo erano più frequenti durante la gravidanza) e dopo i 55 anni (durante menopausa). ). È interessante notare che in questo albero genealogico non vi era alcun allungamento dell'intervallo OT. In questo gruppo di pazienti, è stata osservata sincope nell'anamnesi in tre; un paziente sopravvissuto a morte cardiaca improvvisa ha ricevuto un defibrillatore cardioverter impiantato. In 8 pazienti maschi sono stati osservati episodi di debolezza muscolare o paralisi dopo lo sforzo fisico, in 2 pazienti si è verificata ipokaliemia. È stato osservato ipertelorismo in 4 individui, mascella inferiore piccola in 10, sindattilia delle dita delle mani o dei piedi in 9, clinodattilia in 12. I segni di dismorfogenesi erano ugualmente comuni nei maschi e nelle femmine. Il trattamento chirurgico per la scoliosi è stato sottoposto a 1 paziente di sesso maschile e per la non occlusione del palato - 1 paziente di sesso femminile. È stato molto insolito rilevare nel pedigree studiato una displasia renale unilaterale e una malattia valvolare cardiaca: stenosi della valvola polmonare (diagnosticata in un paziente all'età di 6 mesi), valvola aortica bicuspide (in 3 pazienti) e valvola aortica bicuspide con coartazione aortica ( in 1 paziente). ). Tali anomalie sono state identificate per la prima volta in pazienti con sindrome di Andersen. Inoltre, è stata segnalata la morte di un neonato con un difetto cardiaco non identificato. Il blocco atrioventricolare (AV) di I grado è stato osservato in 4 uomini e una donna in combinazione con il blocco del blocco di branca sinistra. Nessun individuo presentava contemporaneamente tutte le manifestazioni caratteristiche della sindrome di Andersen. Pleiotropia delle manifestazioni fenotipiche nella sindrome di Andersen all'interno

Questo pedigree (Fig. 4) può essere spiegato sia dall'effetto specifico della mutazione R67W, sia dalla variazione nell'espressione degli alleli, sia dall'effetto modificante di fattori esterni.

Esistono poche descrizioni del trattamento utilizzato per la sindrome di Andersen. Ad esempio, si consideri il messaggio di J. Junker et al. : una paziente di 6 anni senza storia familiare aggravata da malattie ereditarie e cardiovascolari ha iniziato per la prima volta ad accusare episodi ricorrenti di paresi atonica. All'età di 10 anni, fu sospettata di miocardite post-streptococcica a causa degli elevati livelli sierici di creatina-nasi (fino a 447 U/L) e delle extrasistoli ventricolari polimorfiche (PV) asintomatiche registrate all'ECG. A causa dell'arresto spontaneo degli attacchi di debolezza muscolare, i medici non hanno escluso la possibilità della loro origine psicogena. All'età di 15 anni, il paziente ha avuto un episodio di fibrillazione ventricolare (VF) e la rianimazione cardiopolmonare è stata eseguita con successo. Con la stimolazione elettrica programmata sono state indotte tachicardie ventricolari sostenute, il QTc era di 0,45 s. Al paziente è stato impiantato un defibrillatore cardioverter (ICD). Un anno dopo, iniziarono a verificarsi attacchi giornalieri di FV, che richiedevano shock ICD, e furono osservati episodi di grave debolezza muscolare (fino alla paralisi muscolare). Tra le caratteristiche durante l'esame fisico, è stata attirata l'attenzione: ampia base del naso, clinodattilia, scoliosi e bassa statura. La paralisi muscolare atonica copriva diversi gruppi muscolari degli arti superiori e inferiori, si verificava improvvisamente, durava diverse ore o giorni e si interrompeva da sola. I livelli sierici di potassio e creatina chinasi erano normali. Gli attacchi di debolezza erano indotti dall’iperkaliemia o dal freddo e l’esercizio era accompagnato da una diminuzione del potenziale d’azione muscolare. La biopsia muscolare ha rivelato aggregati tubulari e diversi vacuoli. La diagnosi clinica della variante sporadica della sindrome di Andersen è stata confermata dopo uno studio di genetica molecolare che ha rivelato una mutazione missenso eterozigote R218W del gene KCNJ2 nella ragazza, ma non nei suoi genitori. Il sotalolo e i farmaci antiaritmici di classe I (AARP), inclusi la flecainide e il propafenone, si sono rivelati inefficaci. L'amiodarone è stato aggiunto alla terapia con captopril, nadololo e digitossina alla dose di carico di 200 mg al giorno. Le aritmie ventricolari scomparivano rapidamente e gli attacchi di debolezza muscolare continuavano a ripresentarsi. Dopo 2 mesi, alla terapia di cui sopra è stata aggiunta acetazolamide (diamox) alla dose di 750 mg al giorno. Nei successivi 2 anni, il paziente

ANNALI DI ARITMOLOGIA, N. 4, 2005

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1 riportano o il fallimento della terapia con amiodarone e acetazolamide in pazienti con sindrome di Andersen, oppure la necessità di interromperla a causa dello sviluppo di effetti collaterali. D'altra parte, potrebbe esserci un'interazione farmacogenetica tra la mutazione di tipo R218W e la risposta terapeutica ad amiodarone e acetazolamide, che necessita di essere confermata in altri pazienti. Poiché l’amiodarone inibisce la corrente IK1, è logico supporre che inibisca l’ipereccitabilità del muscolo cardiaco rallentando la funzione dei canali del sodio e del calcio, nonché dei recettori beta-adrenergici.

fossato, correggendo così i cambiamenti causati dalla perdita di funzionalità del canale South2.1. Tuttavia, a causa del potenziale rischio di effetti collaterali significativi, l’amiodarone può essere raccomandato nei pazienti con aritmie sintomatiche. L'acetazolamide, un farmaco che modifica l'acidità del sangue, può prevenire attacchi di paralisi periodica dei muscoli di qualsiasi genesi dovuti all'apertura selettiva dei canali muscolari Ksa2+, che eventualmente compensa la disfunzione della corrente 1K1 e impedisce il calo muscolare potenziale di membrana nella sindrome di Andersen. I pazienti con forme ipokaliemiche di paresi muscolare possono assumere cloruro di potassio sciolto in una soluzione non zuccherata (solitamente i sintomi scompaiono entro un'ora); dovrebbero evitare cibi ricchi di carboidrati e esercizio fisico eccessivo. I pazienti con forme iperkaliemiche di paralisi muscolare possono prevenire questi attacchi consumando pasti frequenti ricchi di carboidrati e a basso contenuto di potassio.

Pertanto, abbiamo presentato la revisione più completa fino ad oggi sulla clinica, diagnosi e trattamento della sindrome di Andersen, una delle patologie uniche tra le canalopatie ereditarie dovuta ad un'insolita combinazione di manifestazioni fenotipiche del sistema cardiaco e muscolo-scheletrico in combinazione con vari

segni figurati di dismorfogenesi, il cui meccanismo non è ancora chiaro. Analogamente alla scoperta di nuove varianti di malattie geneticamente determinate come la sindrome dell'intervallo QT lungo o corto, ulteriori ricerche nel campo della genetica molecolare aiuteranno a identificare nuove forme della sindrome di Andersen, a studiare i meccanismi d'azione delle mutazioni in modo più approfondito ( le mutazioni possono interrompere le funzioni dei canali ionici e delle proteine ​​transmembrana a diversi livelli della loro interazione) e spiegare le insolite manifestazioni fenotipiche di questa malattia, e gli studi farmacogenetici aiuteranno a sviluppare nuovi trattamenti.

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DIAGNOSI, DECORSO E TRATTAMENTO DELLA CARDIOMIOPATIA ARITMOGENICA AUTOSODOMINANTE/DISPLASIA VENTRICOLARE DESTRA

L. A Bokeria, V. A Bazaev, A Kh. Melikulov, U. T. Kabaev, O. L. Bokeria, R. V. Viskov,

A G. Filatov, A N. Gritsai, V. V. Chumakov

Centro Scientifico di Chirurgia Cardiovascolare. A. N. Bakuleva (direttore - Accademico dell'Accademia russa delle scienze mediche L. A. Bokeria) RAMS, Mosca

displasia ritmica del ventricolo destro o cardiomiopatia / displasia aritmogena del ventricolo destro - una patologia di eziologia poco chiara, spesso ereditaria, caratterizzata da

Infiltrazione ritmica o fibro-adiposa del miocardio, prevalentemente del pancreas, accompagnata da aritmie ventricolari di varia gravità, inclusa la fibrillazione ventricolare.

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