Considerando la patogenesi della maggior parte delle malattie autoimmuni, per il loro trattamento viene utilizzata la terapia di base, che nella maggior parte dei casi consiste nell'uso di farmaci immunosoppressori nella seguente sequenza: GCS – citostatici – vari metodi di disintossicazione extracorporea.
Immunosoppressione- si tratta di un effetto sul sistema immunitario volto a sopprimere o eliminare anticorpi e/o linfociti che rispondono specificamente ad allo- o autoantigeni.
1. GKS– il loro effetto antinfiammatorio e immunomodulatore si basa sul classico meccanismo “genomico”, basato sull’interazione del GCS con fattori di trascrizione che regolano i geni delle citochine, delle molecole di adesione, delle proteinasi della matrice, ecc.; a livello cellulare, i GCS sopprimono prevalentemente la risposta immunitaria T-helper.
In particolare, i GCS sopprimono: a) la produzione di citochine proinfiammatorie; b) fosfolipasi A2 inducibile; c) ciclossigenasi inducibile e NO sintetasi; e) molecole di adesione, migliorano: a) la produzione di IL-10; b) espressione dell'antagonista del recettore IL-1, ecc.
A seconda della dose Gli effetti del GCS possono essere realizzati a diversi livelli(a basse concentrazioni si realizza un meccanismo genomico; quando vengono prescritte dosi elevate e ultra elevate, sia genomiche che non genomiche: cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche delle biomembrane, soppressione dell'espressione del recettore, regolazione dell'attivazione dei linfociti, inibizione della sintesi del TNF e altri meccanismi).
2. Citostatici– hanno un effetto immunosoppressivo attraverso i seguenti meccanismi:
a) soppressione del metabolismo del calcio, con conseguente interruzione della produzione di IL-2 da parte delle cellule T-helper (ciclosporina, FK-506 / tacrolimus).
B) soppressione della sintesi nucleotidica, riduzione della mitosi ed espansione clonale (micofenolato mofetile - agisce selettivamente sui linfociti, azatioprina - agisce non selettivamente su tutte le cellule proliferanti)
B) soppressione della funzione del recettore del riconoscimento delle cellule T (anticorpi monoclonali anti-CD3)
D) interruzione della trasmissione del segnale dall'IL-2 al nucleo cellulare a causa della soppressione del suo legame con i recettori dell'IL-2 (rapamicina)
D) meccanismo d’azione multiplo (GCS, globuline policlonali antilinfocitarie)
e) soppressione della glicolisi delle molecole adesive – integrine e selectine (micofenolato mofetile)
g) soppressione delle tirosin chinasi associate ai recettori di riconoscimento delle cellule T o alle citochine (leflunamide)
Qualsiasi agente immunosoppressore ha tre tipi di effetti:
1) effetto immunosoppressivo, cioè l'effetto terapeutico che si cerca di ottenere prescrivendo questo o quel farmaco al paziente
2) tossicità non immune del farmaco, dovuta alla sua struttura chimica (nefrotossicità della ciclosporina o dell'FK-506, ecc.) - deve essere presa in considerazione durante la somministrazione a lungo termine della terapia immunosoppressiva di mantenimento sia dopo il trapianto che nella patologia autoimmune.
3) soppressione inadeguata della risposta immunitaria, che contribuisce allo sviluppo di immunodeficienza secondaria con conseguente insorgenza di complicanze infettive o tumori.
3. Disintossicazione extracorporea– plasmaferesi – migliora la funzione del sistema reticoloendoteliale, consente la rimozione di AT, CEC e mediatori dell’infiammazione dal flusso sanguigno e ha un effetto immunomodulatore.
L'immunocorrezione è divisa in:
A) immunostimolazione– metodo di attivazione immunitaria (specifico – attivazione di un clone specifico
Cellule immunocompetenti e non specifiche - rafforzamento generale della difesa immunitaria); indicato per immunodeficienze primarie e secondarie, accompagnate da infezioni batteriche e virali ricorrenti che colpiscono le vie respiratorie, il canale alimentare, il tratto urogenitale, la pelle, ecc., nel trattamento complesso di pazienti con patologia oncologica.
B) immunomodulazione– un sistema di misure per riportare lo stato immunitario al suo stato originale ed equilibrato; indicato per soggetti sani che hanno subito stress psico-emotivo o massimo sforzo fisico e per soggetti con sindrome da affaticamento aumentato.
Principali gruppi di immunocorrettori:
I. Prodotti di origine fisiologica:
1. Preparati ottenuti dal timo: timoptin, vilosen, tactivin 0,01% - 1 ml per via sottocutanea, 1 ml di notte per 5-14 giorni, timalina, timostimulina - migliorano la linfopoiesi, inducono la differenziazione delle cellule T, aumentano la loro risposta ai mitogeni, la produzione di varie citochine
2. Preparati di origine midollare: mielopid per via sottocutanea, 1-2 fiale (polvere disciolta in 1 ml di soluzione salina) a giorni alterni, per un totale di 3-5 iniezioni - aiuta ad accelerare la maturazione dei linfociti B nel midollo osseo, aumenta il numero di cellule che producono AT , aumenta la resistenza generale del corpo, ha un effetto antistress.
3. Preparati di milza: splenina 2 ml IM 1 volta/die per 20 giorni, leukomax - normalizza il sistema immunitario, aumenta il contenuto dei linfociti T, migliora la loro capacità di rispondere ai mitogeni e ai corticosteroidi, riduce il contenuto di CEC
4. Preparazioni immunoglobuliniche per somministrazione endovenosa (IVIG): sandoglobulina, pentaglobina N, citotec, immunoglobulina umana antistafilococcica, preparazione immunoglobulinica complessa, ecc. - per il trattamento sostitutivo e l'immunomodulazione
II. Prodotti di origine microbica:
1. Batteri vivi: BCG
2. Estratti: biostim, picibanil, urovaxom
3. Lisati: broncomunale 3,5 mg al mattino per 10-30 giorni in fase acuta, 10 giorni al mese per la prevenzione, IRS-19, 2 iniezioni di aerosol in ciascuna cavità nasale al giorno fino alla scomparsa dei sintomi dell'infezione, Imudon, bronchovaxom, Rinovac, ecc. .
4. Lipopolisaccaridi: pirogenico, prodigiosano – migliora la sintesi di AT e l’attività fagocitaria di un certo numero di cellule
5. Polisaccaridi del lievito: zymosan, nucleinato di sodio – stimolanti della leucopoiesi
6. Polisaccaridi fungini: chestina, bestatina, lentinano, glucano – aumentano l’attività fagocitaria di un numero di cellule, migliorano la sintesi di AT
7. Ribosomi + proteoglicani: ribomunil 3 compresse a stomaco vuoto nei primi 4 giorni durante 3 settimane del 1° mese di trattamento, e poi nei primi 4 giorni di ciascuno dei 5 mesi successivi; contiene ribosomi di batteri che molto spesso causano infezioni del tratto respiratorio (vaccino con attività immunomodulante)
8. Probiotici: blasten, biosporina, linex – normalizzano, preservano e mantengono l’equilibrio fisiologico della microflora intestinale (immunità locale)
III.Droghe sintetiche: timogeno, licopide, diucifon, levamisolo (decaris), kemantan, leakadina, poliossidonio, groprinosina, isoprinosina, neovir, cicloferone.
IV. Vitamine e complessi antiossidanti: Tri-Vi, Tri-Vi plus, vitamine A, C, E, ecc.
V. Preparazioni erboristiche: immunoflam, difur, blastofago, manax, immunola, echinina
VI.Preparazioni enzimatiche complesse: wobenzym, flogenzyme secondo schemi dipendenti dalla malattia (per l'artrite reumatoide - 10 compresse 3 volte al giorno fino ad un anno o più) - stimolano la fagocitosi, distruggono la CEC e gli immunocomplessi depositati nei tessuti, riducono il danno indotto dal complemento per
Riducendo l'attività di questi ultimi, normalizzano la produzione di citochine proinfiammatorie, regolano l'espressione delle molecole di adesione, ecc.
Eseguito su tutti i pazienti prima e dopo il trapianto. L'eccezione è quando il donatore e il ricevente sono gemelli identici. Gli approcci moderni alla terapia immunosoppressiva comprendono l'uso simultaneo di diversi farmaci immunosoppressori e la loro somministrazione prima e dopo il trapianto per prevenire e trattare il rigetto del trapianto. Attualmente, come immunosoppressori vengono utilizzati corticosteroidi, azatioprina, ciclosporina, anticorpi mono e policlonali. Questi farmaci interferiscono con l’attivazione della risposta immunitaria o bloccano i meccanismi effettori immunitari.
UN. La ciclosporina è uno dei nuovi, ma già ampiamente utilizzati, immunosoppressori. È prescritto prima, durante e dopo il trapianto. Il farmaco inibisce la sintesi dell'interleuchina-2, sopprimendo così la proliferazione dei linfociti T citotossici. A dosi elevate, la ciclosporina ha un effetto nefrotossico e con un uso prolungato provoca pneumosclerosi. Nonostante ciò, rispetto alla combinazione di prednisone e azatioprina, la ciclosporina ha ridotto del 10-15% il rigetto di un rene trapiantato entro 1 anno. Il rigetto del trapianto entro 1 anno quando si utilizza la ciclosporina è del 10-20%. La ciclosporina non influisce sul rigetto del trapianto in un secondo momento.
B. Il tacrolimus ha un meccanismo d'azione simile alla ciclosporina, ma differisce da essa nella struttura chimica. Tacrolimus inibisce l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T citotossici sopprimendo la produzione di interleuchina-2 e di interferone gamma. Il farmaco è efficace a dosi inferiori rispetto alla ciclosporina, ma ha anche un effetto nefrotossico, quindi non è ancora ampiamente utilizzato. Il farmaco è attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trapianto di rene, fegato e cuore. Risultati preliminari suggeriscono che tacrolimus è altamente efficace nel rigetto acuto e cronico dopo trapianto di fegato. Il tacrolimus, in misura maggiore della ciclosporina, ritarda il rigetto del trapianto e aumenta la sopravvivenza del paziente. Inoltre, la nomina di tacrolimus consente di ridurre la dose di corticosteroidi e talvolta di eliminarli completamente.
IN. Muromonab-CD3 è un anticorpo monoclonale murino contro CD3, che è strettamente correlato al recettore di riconoscimento dell'antigene dei linfociti T umani. Dopo essersi legato all'anticorpo, il CD3 scompare temporaneamente dalla superficie dei linfociti T, rendendone impossibile l'attivazione. Dopo qualche tempo, il CD3 riappare sulla superficie dei linfociti T, ma rimane bloccato dal muromonab-CD3. Il farmaco viene utilizzato per il rigetto del trapianto nei casi in cui i corticosteroidi sono inefficaci. È stato dimostrato che riduce significativamente il numero di linfociti CD3 nel sangue e sopprime il rigetto del trapianto. Muromonab-CD3 è utilizzato sia per la prevenzione che per il trattamento del rigetto del trapianto. Il farmaco ha gravi effetti collaterali: può causare edema polmonare e disturbi neurologici. In alcuni pazienti, nel siero compaiono anticorpi contro muromonab-CD3, che lo inattivano. Per valutare l'efficacia del trattamento, viene misurato il numero di linfociti CD3 nel sangue. Se il trapianto viene nuovamente rifiutato, l'uso di muromonab-CD3 viene ripreso solo in assenza di segni di immunizzazione, per individuare quali studi particolari siano necessari (vedi Capitolo 17, paragrafo IV.B).
G. Policlonale anticorpi A linfociti, come l'immunoglobulina antilinfocitaria e l'immunoglobulina antitimocitaria vengono ottenute dal siero di conigli e altri animali dopo immunizzazione con linfociti umani o cellule del timo. Il meccanismo d'azione degli anticorpi policlonali è quello di distruggere i linfociti e ridurne il numero nel sangue. Questi farmaci vengono utilizzati sia a scopo preventivo che terapeutico. Le immunoglobuline antilinfociti e antitimociti aumentano il rischio di infezioni. Sono possibili anche altre complicazioni, come la trombocitopenia, associata alla presenza di anticorpi di diversa specificità nei farmaci. Il trattamento con questi farmaci può causare risultati falsi positivi del test di linfocitotossicità. Poiché gli anticorpi esogeni rendono difficile rilevare gli anticorpi del ricevente contro gli antigeni del donatore, questo studio non viene eseguito durante il trattamento con immunoglobulina antilinfocitaria. L'attività dell'immunoglobulina antilinfocitaria, come altri farmaci di origine biologica, è instabile.
IV. Immunologico ricerca Dopo trapianto
UN. Diagnostica rifiuto trapianto viene effettuato regolarmente in tutti i pazienti sottoposti a trapianto. Non esistono metodi affidabili per la diagnosi immunologica del rigetto del trapianto. Pertanto, lo studio degli indicatori di attivazione della risposta immunitaria, ad esempio la determinazione delle citochine, non è molto informativo, poiché cambiano in molte malattie, in particolare durante le infezioni. Anche le variazioni nel rapporto tra linfociti CD4 e CD8 non riflettono l’attività della risposta immunitaria al trapianto. Numerosi studi hanno dimostrato che durante il rigetto del trapianto, nel siero del ricevente compaiono recettori per l'interleuchina-2, ma la relazione tra il loro livello e il tasso di rigetto del trapianto non è stata ancora stabilita. L'unico metodo affidabile per diagnosticare il rigetto del trapianto oggi rimane la biopsia.
B. Definizione assoluto numeri Linfociti T V sangue-- il modo migliore per valutare l'efficacia del muromonab-CD3, delle immunoglobuline antitimocitarie e antilinfocitarie. Il numero di linfociti T nel sangue viene determinato mediante citometria a flusso utilizzando anticorpi marcati anti-CD3. Poiché farmaci diversi di questi anticorpi sono diretti verso parti diverse della molecola CD3, i risultati degli studi che utilizzano farmaci di aziende diverse possono variare. Determinare il numero di linfociti T nel sangue consente di selezionare la dose e determinare la durata di utilizzo degli anticorpi mono e policlonali.
IN. Gli anticorpi che lo inattivano possono comparire nel siero dei riceventi che ricevono muromonab-CD3. Se, con l'introduzione di alte dosi di muromonab-CD3, il numero di linfociti CD3 non diminuisce, viene determinato il livello di anticorpi contro il farmaco. Il livello di anticorpi contro muromonab-CD3 viene misurato mediante citometria a flusso utilizzando la seguente procedura: 1) le microsfere rivestite con muromonab-CD3 vengono trattate con siero ricevente; 2) aggiungere anticorpi alle immunoglobuline umane marcate con un'etichetta fluorescente. Per escludere una precedente immunizzazione con anticorpi murini, il livello di anticorpi nel siero del ricevente viene determinato prima del trattamento. Se necessario, il livello degli anticorpi contro muromonab-CD3 viene determinato durante il primo ciclo di trattamento e sempre prima di prescrivere nuovamente il farmaco. Sono disponibili kit commerciali per determinare il livello di muromonab-CD3 e degli anticorpi contro di esso.
V. Controllo dietro attecchimento trapianto osso cervello
UN. L'attecchimento di un trapianto di midollo osseo viene monitorato identificando le cellule con antigeni HLA del donatore nel sangue del ricevente. Tale studio è possibile solo se il donatore e il ricevente differiscono nell'HLA, il che è raro, poiché di solito durante il trapianto di midollo osseo viene selezionato un donatore che è completamente identico al ricevente negli antigeni HLA. Differenze negli antigeni HLA si osservano nei casi in cui il ricevente è un bambino e il donatore di midollo osseo è uno dei genitori. In questo caso, il ricevente e il donatore portano ciascuno lo stesso aplotipo HLA. Tale trapianto di midollo osseo è possibile solo in caso di grave immunodeficienza combinata, poiché in questa malattia la reattività immunitaria è ridotta o assente. I linfociti del donatore nel sangue del ricevente vengono rilevati utilizzando un test linfocitotossico. Ciò è possibile se costituiscono almeno il 20% del numero totale di linfociti nel sangue del ricevente. Se il donatore differisce dal ricevente negli antigeni HLA di classe II, si utilizzano metodi di genetica molecolare per identificarli (vedi Capitolo 17, paragrafo II.A.2). Sono più sensibili del test di linfocitotossicità. Pertanto, l'analisi del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione identifica i linfociti del donatore se il loro contenuto nel sangue del ricevente è del 5% e la determinazione di sequenze oligonucleotidiche specifiche se il loro contenuto non è superiore allo 0,1%.
B. In un trapianto di midollo osseo completamente compatibile con HLA, le cellule del donatore possono essere distinte dalle cellule riceventi mediante geni non HLA. Sonde oligonucleotidiche sono state sintetizzate per geni non HLA, nonché per alcune sequenze nucleotidiche tandem. La tipizzazione genetica del donatore e del ricevente per questi geni e sequenze tandem viene effettuata prima del trapianto. Sulla base delle differenze genetiche identificate, vengono successivamente determinate le cellule del donatore nel sangue del ricevente.
IN. Se il ricevente e il donatore sono di sesso diverso, l'attecchimento dell'innesto può essere monitorato identificando i cromosomi sessuali. Le cellule maschili e femminili possono essere distinte le une dalle altre introducendo sonde oligonucleotidiche marcate in modo fluorescente complementari a specifiche sequenze di DNA dei cromosomi X e Y nei nuclei delle cellule isolate. Questo metodo consente di identificare le cellule del donatore nel sangue del ricevente, ma non di determinarne il numero. La citometria a flusso viene utilizzata per contare le cellule contenenti i cromosomi X e Y, nonché altri cromosomi umani.
| Una droga | Meccanismo di azione |
| Ciclosporina (CSA) Tacrolimus (FK-506) Azatioprina Microfenolato mofetile Sirolimus (Rapamicina) Glucocorticoidi (pre-nisone, metilprednisolone) Briquinar 15-Deossispergualina (DSG) Globulina antitimocitaria (ATG) Monomorub (OCTZ) Anticorpi monoclonali anti-IL-2 Anticorpo monoclonale -anticorpi anti-citochine | Inibisce la produzione di IL-2 con l'aiuto di T-helper Inibisce la produzione di IL-2 con l'aiuto di T-helper Inibisce la sintesi del DNA e la proliferazione dei linfociti Inibisce la sintesi del DNA e la proliferazione dei linfociti Inibisce la funzione di IL-2 Inibisce la produzione di DNA e RNA; posizione marginale dei linfociti, riduce la chemiotassi e la funzione dei neutrofili polimorfonucleati e dei macrofagi Inibisce la sintesi del DNA Inibisce la maturazione e la funzione dei linfociti Si lega alla superficie dei linfociti T, inibisce la proliferazione e la funzione dei linfociti T Si lega alla superficie dei linfociti T linfociti, inibisce la proliferazione e la funzione dei linfociti T Blocca la funzione di IL-2 Blocca la funzione delle citochine |
L'attecchimento di un trapianto (organo) allogenico può essere notevolmente migliorato mediante l'uso di farmaci che sopprimono la reazione immunitaria del rigetto dell'organo, i cosiddetti immunosoppressori.
Per la terapia immunosoppressiva, la maggior parte dei centri di trapianto d'organo utilizza una tripla combinazione di farmaci (ciclosporina A, o tacrolimus (FK-506), prednisolone, azatioprina), che hanno diversi meccanismi d'azione sul sistema immunitario. Il tacrolimus (FK-506) e la ciclosporina, che sono simili nel loro meccanismo d'azione, hanno un forte effetto nefrotossico e pertanto richiedono un'attenta selezione del dosaggio. Una combinazione di diversi farmaci consente di ridurre il dosaggio e l'effetto tossico di ciascuno di essi.
Corticosteroidi esauriscono la fornitura di linfociti nel sangue circolante distruggendoli. Il tacrolimus (FK-506), un siero antilinfatico, ha un effetto simile. La ciclosporina A blocca la differenziazione antigene-specifica dei linfociti T e la loro attivazione come cellule effettrici. Il farmaco FK-506 ha un effetto simile. Questi farmaci interrompono l’attivazione precoce delle cellule T e la produzione di citochine che sono fondamentali per la successiva cascata di risposte immunitarie che alla fine portano al rigetto del trapianto d’organo.
Inibitori del metabolismo(ad esempio, l'azatioprina) inibiscono la proliferazione dei linfociti. Negli ultimi anni hanno cominciato ad essere utilizzati anticorpi monoclonali contro le citochine, in particolare contro 1L-2. La funzione dei linfociti periferici o linfociti T viene soppressa anche dalle globuline antilinfocitarie e antitimocitarie.
Le crisi di rigetto vengono solitamente soppresse aumentando la dose di ormoni steroidei a 100-1000 mg al giorno o mediante la somministrazione aggiuntiva di globuline antilinfocitarie e antitimocitarie, anticorpi anti-IL-2 e anticorpi anti-citochine.
I farmaci immunosoppressori, sopprimendo i meccanismi di difesa immunitaria del ricevente, possono contribuire al verificarsi di reazioni avverse: una diminuzione della difesa immunitaria contro le infezioni (comprese quelle virali e fungine), un possibile aumento del rischio di cancro, la comparsa della sindrome di Itsenko-Cushing e altre complicanze della terapia steroidea (ulcere gastriche e duodenali, intestino, sanguinamento, perforazione di ulcere, ipertensione, pancreatite, cataratta, ecc.).
Anticorpi monoclonali contro 1L-2 o contro le citochine influenzano solo singole parti della reazione di rigetto e in misura minore inibiscono il sistema immunitario e la difesa dell’organismo contro le infezioni e altre complicanze della terapia immunosoppressiva.
28.5. Trapianto di rene
Il trapianto di rene è la procedura più comune al mondo (fino al 50% di tutti i trapianti di organi). L’indicazione al trapianto di rene è l’insufficienza renale cronica allo stadio terminale causata da glomerulonefrite cronica o diabete insulino-dipendente. Altre indicazioni importanti sono la malattia del rene policistico, la nefrosclerosi ipertensiva, il lupus eritematoso sistemico, la nefrosclerosi, la pielonefrite.
I candidati al trapianto di rene sono pazienti giovani la cui insufficienza renale cronica non è associata a una malattia sistemica che potrebbe danneggiare il rene trapiantato. Le indicazioni per il trapianto di rene sono in espansione grazie al suo innegabile vantaggio rispetto all’emodialisi cronica. La qualità della vita di un paziente dopo un trapianto di rene è senza dubbio più elevata rispetto ad un paziente in dialisi cronica. I bambini e i giovani con insufficienza renale cronica, il cui sviluppo fisico e mentale è rallentato a causa dell’emodialisi, necessitano di un trapianto di rene urgente.
Il trapianto di rene è assolutamente controindicato nei pazienti con infezioni attive e malattie maligne che non possono essere eliminate prima dell'intervento chirurgico, poiché l'uso della terapia immunosoppressiva causerà un'esacerbazione di entrambe le malattie. L’età avanzata, gravi malattie cardiovascolari e gravi malattie concomitanti impediscono il trapianto di rene. Una controindicazione relativa è la mancanza di capacità comunicative del potenziale ricevente e la mancanza di disponibilità a interagire con un medico durante il processo di trattamento (malattia mentale, tossicodipendenza, alcolismo, ecc.). Il ricevente deve essere esaminato approfonditamente utilizzando metodi clinici, strumentali e di laboratorio. Sono necessarie la determinazione AB0 e la titolazione HLA per l'istocompatibilità.
I migliori risultati del trapianto di rene si osservano nei casi in cui il ricevente e il donatore consanguineo vivente hanno antigeni HLA identici. Il rischio per un donatore vivente durante la nefrectomia è praticamente minimo; il rene rimanente si ipertrofizza moderatamente e compensa completamente la funzione di quello rimosso. Prelevare un rene da un donatore pagato è proibito dalla legge. Un rene di un donatore morto con morte cerebrale, con la stretta aderenza a tutte le regole di selezione dell'istocompatibilità, sopravvive bene con una terapia immunosoppressiva adeguatamente pianificata.
Il rene del donatore viene solitamente trapiantato nella fossa iliaca (trapianto eterotopico) per via extraperitoneale. Nei bambini che ricevono un trapianto di rene da adulto, a causa delle grandi dimensioni dell'organo, viene utilizzato un approccio transperitoneale, posizionando il rene nella regione lombare. I vasi renali vengono suturati all'arteria e alla vena iliaca esterna. Un uretere tagliato obliquamente viene impiantato nella vescica. Innanzitutto, le vene renali e iliache vengono collegate end-to-side, quindi le arterie renali e iliache vengono collegate utilizzando lo stesso tipo e infine viene eseguita un'anastomosi tra l'uretere e la vescica.
La funzione renale nella maggior parte dei casi viene ripristinata immediatamente dopo l'anastomosi, ma la normalizzazione della sua attività avviene entro pochi giorni e i sintomi dell'insufficienza renale scompaiono dopo poche settimane, per cui nel periodo postoperatorio devono essere eseguite diverse sessioni di emodialisi. La terapia immunosoppressiva viene effettuata secondo le regole generali secondo uno dei regimi disponibili.
Complicazioni nel primo periodo postoperatorio. Questi includono sanguinamento, fallimento dell'anastomosi uretere-vescica e formazione di fistole urinarie, infezione della ferita e del letto renale. Possono verificarsi anche complicazioni come fallimento acuto del trapianto, rigetto del trapianto e complicazioni associate all'uso della terapia immunosoppressiva.
La mancanza temporanea della funzione dell'innesto si osserva nel 10-15% dei riceventi. Di solito è causata dallo sviluppo di una grave degenerazione o necrosi dell'epitelio dei tubuli contorti del rene trapiantato dovuta a ischemia e ipossia prima e durante la raccolta o la successiva conservazione fino al trapianto. Di conseguenza, il paziente sviluppa oliguria o anuria. La funzione del rene trapiantato viene solitamente ripristinata entro la 2a settimana. Per rimuovere i prodotti metabolici azotati durante questo periodo, il paziente viene sottoposto a emodialisi. Oliguria e anuria possono anche essere causate dalla trombosi delle anastomosi vascolari, dall'ostruzione ureterale o dalla compressione del rene trapiantato a causa della perdita urinaria.
La reazione di rigetto del trapianto ha una grande influenza sul decorso clinico nel periodo postoperatorio.
Il rigetto iperacuto si verifica entro pochi minuti o ore dopo il trapianto. Il rene diventa di colore bluastro, la circolazione del sangue al suo interno si interrompe, l'urina smette di essere rilasciata e il rene muore. Istologicamente si rileva una deposizione diffusa di fibrina e piastrine nei vasi, accumulo di neutrofili, piastrine, eritrociti e fibrina nei glomeruli e nei vasi peritubulari. Il rigetto iperacuto non è curabile con gli immunosoppressori.
Una crisi acuta di rigetto si verifica solitamente a partire dal 4° giorno dopo il trapianto e può ripetersi ripetutamente per diversi mesi o addirittura diversi anni. L'esame istologico rivela nefrite interstiziale. Nel trapianto si rilevano infiltrazione linfocitaria (cellule immunocompetenti del ricevente) del parenchima ed edema tissutale. A causa dell'edema, il rene si ingrandisce fino alla rottura della capsula e del parenchima, seguita da sanguinamento. Nell'area del rene trapiantato compaiono dolore locale, aumento della temperatura corporea, debolezza e ipertensione persistente. Appare oliguria, aumento dell'azotemia (aumento della creatinina e dell'azotemia). Questi sintomi sono stati osservati raramente nei soggetti trattati con ciclosporina. Nei riceventi che ricevono ciclosporina A non si osserva gonfiore del rene trapiantato, nessun aumento della temperatura e solo oliguria o anuria indicano una reazione di rigetto, che può essere confermata studiando la perfusione renale con il metodo dei radioisotopi. Per chiarire la diagnosi, viene eseguita una biopsia renale. Un esame ecografico rivela un aumento delle dimensioni del rene trapiantato e dello spessore del suo strato corticale.
L'esame istologico nel primo periodo rivela l'adesione dei linfociti all'endotelio dei capillari peritubulari e delle venule. Un loro accumulo significativo porta alla rottura di questi vasi, alla necrosi dei tubuli contorti e agli infiltrati interstiziali. Gli infiltrati cellulari sono formati da piccoli linfociti. Successivamente, nell'infiltrato compaiono grandi linfociti e macrofagi. Se il processo di rigetto si avvicina all'irreversibilità, si osservano gonfiore intimale e necrosi fibrinoide focale della media, che termina con la proliferazione delle cellule endoteliali e l'obliterazione del lume delle piccole arterie con fibrina, piastrine e cellule linfoidi. Per chiarire la diagnosi di rigetto acuto, viene eseguita una biopsia renale transcutanea. Non appena viene stabilita la diagnosi, viene immediatamente iniziato il trattamento con immunosoppressori (ormoni steroidei, OKTZ, siero antilinfocitario, ecc.).
Con un trattamento adeguato, la nefrite interstiziale del rene trapiantato scompare completamente. Tuttavia, se il trattamento viene iniziato tardi o la dose di farmaci immunosoppressori è inadeguata, una reazione di rigetto acuto può portare a cambiamenti irreversibili nel rene trapiantato, alla sua morte e al rigetto.
Il rigetto cronico inizia 3-4 settimane dopo il trapianto. La sua causa è un danno diffuso che cancella i vasi renali. A causa del forte restringimento del lume dei vasi sanguigni, l'afflusso di sangue al rene trapiantato viene interrotto, la filtrazione glomerulare diminuisce e l'azotemia aumenta. Il rigetto cronico del trapianto vascolare è la causa più comune di perdita di funzionalità di un rene trapiantato. L'intensificazione della terapia immunosoppressiva è solitamente inefficace, il rene muore gradualmente ed è necessario rimuoverlo, trasferire il paziente in emodialisi e trapiantare nuovamente il rene. Alcuni pazienti devono sottoporsi più volte a un trapianto di rene.
Complicanze del trattamento immunosoppressivo. La base per il successo del trapianto di rene, oltre al rispetto dei principi di istocompatibilità e della tecnica chirurgica, è la terapia immunosoppressiva. Inibendo la risposta di difesa immunitaria dell'organismo contro un organo trapiantato, la terapia immunosoppressiva inibisce contemporaneamente i meccanismi di difesa contro le infezioni. Complicanze infettive (solitamente nel tratto urinario e nella ferita) si osservano in quasi il 90% dei riceventi. Sono relativamente facili da trattare con farmaci antibatterici. La più pericolosa è la suppurazione nel letto di un rene trapiantato vicino a grandi vasi a causa della minaccia di sanguinamento massiccio e dello sviluppo di sepsi. Pertanto, è necessario osservare attentamente le regole di asepsi e antisepsi non solo durante l'intervento chirurgico, ma anche durante l'intero periodo postoperatorio durante la cura del paziente (cambio di medicazioni, cateteri, drenaggi, ecc.). La somministrazione profilattica di antibiotici è poco giustificata; essi devono essere somministrati quando compaiono i primi segni di infezione.
Insieme a una banale infezione chirurgica, anche le infezioni virali, in particolare le infezioni da citomegalovirus e i virus che causano l'herpes, sono pericolose per il paziente. L'infezione da citomegalovirus può essere introdotta nel corpo del ricevente insieme a un rene trapiantato. Il decorso di questo tipo di infezione è solitamente molto grave e mette a rischio la vita del paziente. Quando compaiono i primi segni della malattia, è necessario ridurre la terapia immunosoppressiva e somministrare la globulina iperimmune del citomegalovirus.
Gli effetti collaterali della terapia steroidea sono ben noti. Di solito si manifesta come sindrome di Itsenko-Cushing, acne medicinale, erosioni, ulcere gastriche e duodenali. A lungo termine, il 5-10% dei riceventi può sviluppare necrosi della testa del femore e cataratta. Con la necrosi della testa del femore, è necessaria la sua resezione con protesi di una o entrambe le articolazioni dell'anca. L'effetto collaterale dei farmaci citostatici (azatioprina, ecc.) Si manifesta con una forte inibizione dell'ematopoiesi del midollo osseo (leucopenia, trombocitopenia) e l'inibizione dell'eritropoiesi. Pertanto, quando si effettua la terapia citostatica, è necessario monitorare costantemente lo stato del sistema ematopoietico e adeguare di conseguenza il dosaggio dei farmaci. Con la terapia a lungo termine con azatioprina, si osserva lo sviluppo di tumori maligni, in particolare linfomi.
In caso di sovradosaggio di ciclosporina, può verificarsi il suo effetto nefrotossico con corrispondente compromissione della funzionalità renale, effetto epatotossico che porta ad un aumento della bilirubina e delle transaminasi ematiche. Altri effetti collaterali della ciclosporina (tremore, irsutismo, iperplasia gengivale) sono relativamente minori. È in discussione il tema di un possibile aumento del rischio di sviluppare tumori nei soggetti che assumono ciclosporina A da lungo tempo.
Nel lungo periodo successivo al trapianto, numerosi pazienti sviluppano ipertensione arteriosa. Potrebbe essere correlato alla malattia renale primaria del paziente esistente prima del trapianto. In questi casi, se la terapia conservativa risulta inefficace, è necessario eseguire la nefrectomia bilaterale. L'ipertensione arteriosa può svilupparsi anche a causa della stenosi dell'arteria renale (ipertensione renovascolare). Nei casi di rigetto cronico del trapianto vascolare o di danno ai glomeruli renali, la terapia con moderni farmaci antipertensivi è efficace. È noto che l'ipertensione arteriosa rappresenta il principale fattore di rischio per la malattia coronarica cronica, che nel tardo periodo post-trapianto diventa la malattia più comune e causa di morte.
Il successo del trapianto di rene dipende dall’istocompatibilità immunologica. I trapianti prelevati da donatori viventi (parenti stretti) funzionano bene nel 90-95% dei pazienti entro 1 anno e nell'85-90% entro 2 anni. Gli innesti provenienti da cadaveri cerebralmente morti trapiantati nei principali centri di trapianto funzionano bene nel 70% dei casi entro il primo anno e nel 60% per più di 4 anni. È noto che i periodi di sopravvivenza dei pazienti sottoposti a trapianto di rene superano i 20 anni.
28.6. Trapianto di pancreas
Il primo tentativo di trapianto di pancreas per il diabete di tipo I fu effettuato nel 1891, 30 anni prima della scoperta dell’insulina. Quindi il chirurgo inglese Williams iniettò una sospensione di cellule pancreatiche nella parete addominale di un paziente in coma diabetico. Il primo trapianto di pancreas nella clinica fu eseguito da Kelly e Lillehei nel 1966. Trapiantarono un segmento del pancreas nella fossa iliaca. Il dotto ghiandolare è stato legato. Questa operazione è ancora oggi utilizzata in alcune istituzioni. Successivamente sono state proposte diverse opzioni per l'operazione.
Le indicazioni al trapianto di pancreas sono controverse. Non vi è dubbio che il trapianto debba essere eseguito prima della comparsa di complicanze gravi o irreversibili del diabete mellito, come la retinopatia grave che minaccia la cecità, la neuropatia, la nefropatia, la grave malattia microvascolare e del grosso tronco.
Le controindicazioni per il trapianto di pancreas sono le stesse del trapianto di rene e di altri organi. Il cuore del ricevente dovrebbe essere esaminato con particolare attenzione. A causa della neuropatia, molti pazienti non avvertono l'angina anche con danni significativi ai vasi coronarici. Per chiarire la diagnosi, si consiglia di condurre uno studio radioisotopico del cuore e un'angiografia dei vasi coronarici.
La selezione del donatore e il prelievo del pancreas sono di grande importanza per il successo del trapianto. Il pancreas viene solitamente prelevato da un donatore giovane e sano, morto cerebralmente. L'età del donatore può variare dai 3 ai 55 anni. Nei donatori adulti è necessario escludere lesioni aterosclerotiche del tronco celiaco. Una controindicazione assoluta all'asportazione del pancreas da un donatore è l'infezione della cavità addominale, un trauma al pancreas, una pancreatite acuta e la presenza di diabete nel donatore. Il livello di glucosio e amilasi nel sangue del donatore non riflette le condizioni e l'idoneità del pancreas al trapianto. Il pancreas viene rimosso insieme al fegato e al duodeno o separatamente. Dopo che gli organi sono stati rimossi, il fegato viene separato dal pancreas. Quest'ultimo viene conservato in apposita soluzione (Vispan, DuPont) e conservato in un contenitore a bassa temperatura fino al trapianto. La durata massima di un organo conservato è di 20-30 ore.
Per il trapianto viene utilizzato un segmento (coda e corpo) oppure l'intero pancreas insieme a un segmento del duodeno. Ci sono opinioni diverse riguardo alla diversione del succo esocrino. Il dotto escretore del pancreas può essere legato, bloccato con uno speciale polimero o lasciato aperto (poi il succo pancreatico viene rilasciato nella cavità addominale libera), collegato mediante un'anastomosi a un'ansa dell'intestino tenue isolata da Roux, alla vescica o all'uretere.
Quando si trapianta l'intero pancreas insieme a un segmento del duodeno, quest'ultimo è collegato tramite un'anastomosi laterale all'intestino tenue o alla vescica. Quando si trapianta un segmento del pancreas, il dotto escretore viene spesso bloccato con neoprene o altro materiale sintetico a rapido indurimento. Tuttavia, questa tecnica è meno popolare rispetto alla deviazione del succo pancreatico nell’intestino o nella vescica. Quando il succo pancreatico viene deviato nella vescica, il rischio di infezione si riduce, diventa possibile monitorare il contenuto di amilasi nelle urine e giudicare l'incipiente reazione di rigetto e lo stato funzionale dell'innesto, pertanto questa tecnica viene spesso utilizzata in numerosi di centri. Lo svantaggio di collegare il dotto ghiandolare alla vescica è la perdita di una grande quantità di bicarbonati con il succo pancreatico, lo sviluppo di acidosi, ematuria, infezioni della vescica e stenosi uretrale.
Il pancreas, come il rene, viene trapiantato nella fossa iliaca. In questo caso, le vene, le arterie e il dotto escretore della ghiandola sono collegati in serie. Sono accettate tre opzioni per il trapianto di pancreas: trapianto del solo pancreas (nei pazienti in stato preuremico), trapianto sequenziale prima del rene e poi del pancreas e, infine, trapianto simultaneo (simultaneo) di rene e pancreas. L'apparente vantaggio del trapianto sequenziale è che il pancreas viene trapiantato sullo sfondo della terapia immunosoppressiva per il rene precedentemente trapiantato. Tuttavia, i risultati del trapianto sequenziale erano peggiori del trapianto simultaneo di rene e pancreas. Pertanto, nella maggior parte dei casi, entrambi gli organi vengono trapiantati contemporaneamente. In questo caso il paziente viene sottoposto ad un solo intervento chirurgico e riceve la stessa terapia immunosoppressiva (Fig. 28.1).
La reazione di rigetto inizia solitamente con l'infiltrazione linfocitaria degli acini e lo sviluppo di vasculite. Il tessuto delle isole del pancreas non cambia per qualche tempo. L'infiltrazione linfocitaria e il danno al tessuto insulare si osservano solo nella fase tardiva della reazione di rigetto. Di conseguenza, un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue non può servire come criterio precoce per il rigetto; il suo livello aumenta solo nella fase irreversibile della reazione di rigetto. Il rigetto pancreatico isolato senza rigetto renale è estremamente raro. Pertanto, i primi segni di rigetto renale (oliguria, aumento della creatinina, ecc.) sono contemporaneamente segni precoci di rigetto del pancreas. Nel trapianto sequenziale del pancreas e poi del rene, l'insorgenza della reazione di rigetto è giudicata dal livello di amilasi nelle urine, il che conferma il vantaggio del trapianto di pancreas con un'anastomosi del dotto ghiandolare con la vescica.
Morfologicamente, il rigetto si manifesta con gonfiore dell'innesto, offuscamento dei bordi del pancreas trapiantato e scarsa visualizzazione della coda agli ultrasuoni. La risonanza magnetica e vari metodi ecografici non ci consentono di determinare il rigetto pancreatico. Se durante il trapianto è stata eseguita un'anastomosi tra la vescica ed il segmento del duodeno che circonda la testa del pancreas, allora è possibile eseguire una biopsia del pancreas attraverso un cistoscopio.
La terapia immunosoppressiva viene effettuata secondo le regole generali utilizzando 2-3 farmaci con diversi meccanismi d'azione secondo uno schema sviluppato. Le complicazioni nel periodo postoperatorio sono le stesse di un trapianto di rene: possibilità di sanguinamento, accumulo di liquido attorno all'innesto (rimosso mediante aspirazione ecoguidata), infezione.
Dopo un trapianto di pancreas riuscito, il metabolismo dei carboidrati viene normalizzato, il paziente viene liberato dalla necessità di somministrare insulina, ma deve assumere farmaci immunosoppressori. L’obiettivo principale del trapianto simultaneo di pancreas e rene è arrestare la progressione della nefropatia, della retinopatia e della neuropatia. Di norma, questo è possibile; la qualità della vita dei pazienti diventa molto migliore rispetto alla vita durante l'emodialisi.
Teoricamente è possibile ottenere la normoglicemia trapiantando cellule delle isole di Langerhans, ma in pratica è estremamente difficile. Per fare ciò, è necessario macinare il pancreas del donatore, esporre la miscela cellulare alla collagenasi e quindi centrifugare le cellule delle isole di Langerhans in una centrifuga speciale. Da una ghiandola pancreatica è possibile ottenere pochissime cellule vitali da iniettare nella vena porta, nel tessuto della milza o sotto la capsula renale. Questa tecnica è nelle prime fasi di sviluppo. Si sta tentando di trapiantare il pancreas da un embrione di 16-20 settimane. Le sue dimensioni raggiungono appena 0,5 cm e la massa del pancreas è di 10-20 mg. La ghiandola è in grado di crescere e secernere insulina per un breve periodo. Circa 200 trapianti sperimentali di pancreas fetale sono stati eseguiti in tutto il mondo con un successo molto limitato.
28.7. Trapianto di cuore
Il trapianto di cuore viene eseguito relativamente frequentemente ed è al secondo posto dopo il trapianto di rene. I miglioramenti nei metodi di conservazione degli organi, la soppressione della reazione di rigetto con l'aiuto di farmaci moderni, la circolazione artificiale e le tecniche di terapia intensiva hanno reso possibile un utilizzo più ampio del trapianto cardiaco nella pratica clinica (Fig. 28.2).
Le indicazioni per il trapianto di cuore sono la malattia coronarica cronica nella fase terminale della malattia (circa il 45% di tutti i trapianti di cuore), la cardiomiopatia con sintomi di grave insufficienza cardiaca (45%), gravi difetti cardiaci combinati e, molto meno spesso, altri tipi delle malattie cardiache.
I criteri per selezionare i riceventi per il trapianto di cuore sono::
1) insufficienza cardiaca di stadio IV secondo la classificazione della New York Heart Association ovvero l'aspettativa di vita del paziente è inferiore a 6 mesi;
2) età del ricevente - dal periodo neonatale a 60 anni (in alcuni centri fino a 65 anni);
3) le condizioni soddisfacenti del paziente prima della comparsa dei segni dello stadio finale di sviluppo della malattia cardiaca; il ricevente deve avere una funzione normale o una disfunzione temporanea e facilmente reversibile dei polmoni, del fegato, dei reni, del sistema nervoso centrale, nonché stabilità emotiva e capacità di comunicazione;
4) la resistenza vascolare polmonare dovrebbe essere normale o suscettibile di correzione farmacologica;
5) il ricevente non deve avere un'infezione in via di sviluppo o un processo oncologico, recente embolia polmonare o grave malattia vascolare.
Quando si sceglie un metodo di trattamento, il medico deve essere sicuro che il trapianto di cuore sia l’unico modo per prolungare la vita del paziente e che tutte le possibilità degli altri metodi di trattamento delle malattie cardiache gravi siano state esaurite.
Controindicazioni al trapianto di cuore sono: 1) malattie sistemiche (ad esempio diabete mellito insulino-dipendente, malattia renale cronica non correggibile, sistema nervoso centrale, malattia mentale, infezione attiva nel corpo); 2) alta pressione nel sistema arterioso polmonare (ipertensione polmonare); 3) obesità grave, alcolismo o dipendenza dalla droga.
Criteri di selezione dei donatori. Come donatore per un trapianto di cuore dovrebbe essere selezionata una persona con un cuore sano, se possibile di età inferiore a 60 anni, con morte cerebrale clinicamente accertata. L'attività cardiaca del donatore deve essere supportata da farmaci antipertensivi per un breve periodo di tempo. Il donatore e il ricevente devono avere lo stesso gruppo sanguigno. Il siero del sangue del ricevente non deve contenere anticorpi preformati contro i linfociti del donatore. Il donatore deve avere un ECG ed un ecocardiogramma normali. La dimensione dell'organo donatore può variare dal 20 al 50% della dimensione del cuore del ricevente.
Il trapianto di cuore viene eseguito solo nei reparti di cardiochirurgia che hanno esperienza nell'esecuzione di bypass cardiopolmonare con cardioplegia fredda, dove sono disponibili attrezzature adeguate e personale qualificato.
Accesso operativo - sternotomia mediana. Dopo aver aperto il pericardio, vengono inserite delle cannule nella vena cava inferiore e superiore per collegare la macchina cuore-polmone. La durata del bypass cardiopolmonare e della cardioplegia fredda dovrebbe essere la più breve possibile.
I cuori del donatore e del ricevente vengono asportati quasi completamente, lasciando piccole sezioni delle pareti posteriori di entrambi gli atri (il punto in cui la vena cava entra nell'atrio destro e il punto in cui le arterie polmonari entrano nell'atrio sinistro). Dopo aver esaminato il cuore del donatore opportunamente preparato, questo viene collegato con suture alla restante parete posteriore dell'atrio sinistro, al setto tra di loro, al resto dell'atrio destro, all'aorta e all'arteria polmonare del ricevente. Dopo aver rimosso la pinza dall'aorta, vengono adottate misure per ripristinare rapidamente le contrazioni del cuore se non si riprende da solo.
L'immunosoppressione viene effettuata secondo le regole generali. Negli ultimi anni sono stati inseriti nel regime immunosoppressivo gli anticorpi monoclonali (OCTZ, ecc.). Nel primo anno dopo l'intervento sopravvive circa l'80% dei pazienti, dopo 5 anni circa il 64% e dopo 10 anni o più il 45%.
La reazione di rigetto si manifesta con aritmia, ipotensione, febbre, debolezza e mancanza d'aria. L'ECG non è sufficientemente informativo. Per identificare i primi segni di una reazione di rigetto, viene utilizzata la biopsia endocardica transvenosa del miocardio, seguita dallo studio della sua struttura istologica. Viene utilizzata di routine anche la ventricolografia con radioisotopi, che consente di monitorare la reazione di rigetto e le variazioni durante il trattamento con immunosoppressori.
Trapianto cuore-polmone
Alcuni pazienti necessitano di un trapianto di cuore e polmone contemporaneamente a causa di una grave malattia in entrambi gli organi. Negli ultimi anni sono stati eseguiti con successo trapianti simultanei di cuore e polmone. Il trapianto riuscito di questi organi come un unico complesso è stato sviluppato da Reitz e collaboratori. Il metodo viene gradualmente introdotto nelle cliniche. L’ostacolo principale è la mancanza di donatori idonei.
Indicazioni al trapianto di cuore e polmone: 1) ipertensione polmonare primaria, sindrome di Eisenmenger, 2) fibrosi cistica dei polmoni, 3) deficit di α-antitripsina.
Selezione dei donatori. Il donatore dovrebbe, se possibile, avere le stesse dimensioni del ricevente o essere leggermente più piccolo, avere polmoni sani (secondo i dati radiografici) e tassi di scambio gassosi normali. Naturalmente il donatore deve corrispondere al ricevente in termini di gruppo sanguigno e istocompatibilità.
Selezione del destinatario. Età: non più di 50 anni. Come riceventi vengono selezionati pazienti con malattia vascolare polmonare o parenchimale associata a scompenso cardiaco allo stadio terminale. Il ricevente non deve avere malattie irreversibili o disfunzioni di altri organi e non deve essere stato precedentemente sottoposto a toracotomia o sternotomia.
L'operazione inizia allo stesso modo del trapianto di cuore. I polmoni vengono rimossi uno ad uno utilizzando una suturatrice posizionata alla radice del polmone. Successivamente si mobilita la trachea con i monconi prossimali dei bronchi e si incrocia la carena. Dopo che i polmoni e il cuore del ricevente sono stati rimossi, l'innesto conservato preparato viene posizionato nella cavità toracica del ricevente e collegato in sequenza con suture. Innanzitutto, viene eseguita un'anastomosi sulla trachea (bronco in un trapianto unilaterale), dopo di che i polmoni iniziano a ventilare. Viene quindi eseguita un'anastomosi tra l'aorta del donatore e l'atrio destro.
Il tasso di sopravvivenza dopo un trapianto di cuore e polmone riuscito è lo stesso di un trapianto di cuore. L'immunosoppressione viene effettuata secondo le stesse regole. Le possibili complicanze sono la reazione di rigetto, il sanguinamento, la broncolitiasi ostruttiva, che ostacola l'uso diffuso del metodo.
28.9. Trapianto di fegato
Questa è una delle operazioni più complesse e dispendiose in termini di tempo, tuttavia è stata spesso utilizzata in centri speciali per i trapianti di organi.
L'indicazione per un trapianto di fegato è lo stadio terminale della cirrosi epatica causata dal consumo eccessivo di alcol, dell'epatite C o B e dell'epatite autoimmune. Spesso l'indicazione all'intervento chirurgico è l'epatopatia colestatica primaria, l'insufficienza epatica fulminante o l'atresia biliare. Il trapianto di fegato viene eseguito molto meno frequentemente per tumori benigni e maligni e nei bambini per atresia biliare e alcune malattie metaboliche (Fig. 28.3).
Selezione del destinatario. Il successo del trapianto di fegato dipende dalla corretta scelta del ricevente. La cosa principale è il suo stato di salute al momento del trapianto, la sua capacità di sottoporsi a un intervento importante. Il ricevente non deve avere altre malattie gravi nella fase finale del suo sviluppo. Il paziente non deve consumare alcol o droghe 6 mesi prima dell'intervento. La chirurgia non è indicata in presenza di cancro extraepatico e di un’infezione che non può essere curata.
Un candidato per un trapianto di fegato dovrebbe essere attentamente valutato da specialisti di vari campi della medicina, compreso uno psichiatra. Prima dell’intervento chirurgico è necessario trattare le malattie esistenti che potrebbero compromettere il successo del trapianto.
Selezione dei donatori. Il fegato trapiantato dovrebbe svolgere immediatamente la sua funzione sintetica. Altrimenti, la morte avverrà entro le prossime 72 ore, poiché non esistono dispositivi come un rene artificiale per mantenerne la funzione. Il fegato che non funziona dopo il trapianto viene rimosso e trapiantato nuovamente. Solo fegato sano
il donatore è in grado di svolgere la sua funzione immediatamente dopo il trapianto. Il fegato deve essere prelevato da un donatore cerebralmente morto con un cuore normalmente funzionante. Il trapianto dovrebbe avere le stesse dimensioni o leggermente più piccolo del fegato del ricevente. Se la dimensione del fegato del donatore è significativa, viene data preferenza al trapianto del lobo sinistro (2, 3, talvolta 4 segmenti) del fegato. Un trapianto è considerato inadatto se la biopsia rivela che il 40% o più del parenchima epatico è sostituito da grasso.
I test per la compatibilità degli organi del donatore e del ricevente durante il trapianto di fegato differiscono da quelli che vengono solitamente eseguiti durante i trapianti di rene e cuore. Un test di compatibilità per gli antigeni HLA non è così importante come per un trapianto di rene, cuore o pancreas. Gli antigeni HLA hanno la proprietà fisiologica di presentare peptidi virali ai linfociti T per iniziare il processo di distruzione delle cellule infettate dal virus. Pertanto, la compatibilità HLA potenzierà l’infiammazione se il ricevente ha un’infezione virale o un processo autoimmune, aumentando la possibilità di ricaduta di queste malattie. Anche un test citolitico crociato con linfociti non viene eseguito per predire la possibilità di sviluppare una reazione di rigetto iperacuta, poiché la correlazione tra i risultati del test crociato e la reazione di rigetto epatico è minima. Allo stesso tempo, si osserva occasionalmente una reazione di rigetto iperacuta anche quando nel ricevente vengono rilevati anticorpi preformati contro l'HLA dei tessuti del donatore e non vi è compatibilità con gli antigeni ABO. Di solito durante un trapianto programmato viene effettuato un test di compatibilità per gli antigeni ABO. In casi di emergenza viene talvolta trapiantato anche un fegato incompatibile per gli antigeni ABO.
Il tasso di sopravvivenza a cinque anni dei pazienti dopo tale trapianto è peggiore del 15% rispetto a quello dopo il trapianto di organi compatibili con ABO. È stato anche notato che un trapianto di fegato da una donatrice a un uomo sopravvive peggio di un fegato da donatore maschio.
Il rigetto acuto, come con altri trapianti di organi, avviene attraverso una complessa reazione di distruzione del fegato con la partecipazione dei linfociti T. Senza immunosoppressione è impossibile evitare una tale reazione. Per i linfociti T, il bersaglio primario per il riconoscimento degli antigeni HLA sono gli antigeni situati sulla superficie delle cellule dei dotti biliari e dell'endotelio vascolare. Il rigetto acuto del fegato è simile a quello osservato dopo il trapianto di rene e cuore. Si manifesta dopo 6 mesi, ma spesso si sviluppa entro 4 settimane dal trapianto. I sintomi del rigetto non sono specifici. Si manifestano con debolezza, febbre, deterioramento dei test funzionali epatici - aumento dei livelli ematici di bilirubina, fosfatasi alcalina, transaminasi e sintomi clinici di insufficienza epatica. La diagnosi è confermata dalla biopsia epatica.
I farmaci immunosoppressori, chiamati immunosoppressori o immunosoppressori in alcuni riferimenti medici, vengono prescritti per sopprimere la risposta immunitaria dell'organismo (immunosoppressione artificiale). Le principali aree di applicazione dei farmaci di questo gruppo farmacologico sono il trapianto e il trattamento delle patologie autoimmuni.
I farmaci immunosoppressori sopprimono la risposta immunitaria del corpo. In alcuni casi, i meccanismi immunitari, che svolgono un ruolo enorme nella protezione del corpo da vari fattori dannosi, possono causare reazioni indesiderate. Tali manifestazioni si osservano solitamente durante il rigetto di organi e tessuti trapiantati immunologicamente incompatibili. In questo caso, si verifica la produzione di anticorpi contro cellule di tessuto incompatibile (estraneo) e, di conseguenza, si verificano danni, morte e rigetto.
Un altro esempio di reazione immunitaria indesiderata sono le malattie sistemiche autoimmuni: lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, colite ulcerosa, periarterite nodosa, ecc. Questo gruppo di malattie è caratterizzato da processi autoimmuni che si verificano a seguito del rilascio di antigeni specifici contenuti nel corpo, che in condizioni normali sono in uno stato legato e non causano reazioni immunopatologiche. Di conseguenza, si verifica una reazione immunologica contro le cellule del proprio corpo.
Questa pagina fornisce un breve elenco di farmaci immunosoppressori e le loro descrizioni.
Classificazione degli immunosoppressori in farmacologia
Quando si classificano gli immunosoppressori, i farmaci di questo gruppo sono suddivisi nei seguenti gruppi:
- Farmaci che sopprimono la risposta immunitaria in generale (citostatici, ecc.);
- Farmaci che hanno un effetto immunosoppressore specifico (siero antilinfocitario, ecc.);
- Farmaci che eliminano le reazioni che accompagnano i processi immunitari;
- Farmaci che hanno effetti antinfiammatori e solo parzialmente immunosoppressori (glucocorticosteroidi).
L'effetto immunosoppressivo dei citostatici è più pronunciato. Sono agenti antitumorali; nella farmacologia moderna questi immunosoppressori si dividono in: antimetaboliti (azatioprina, clorambucile, ciclofosfamide, tiotepa, ecc.), farmaci alchilanti (fluorouracile, mercaptopurina, ecc.) e alcuni antibiotici (dactinomicina, ecc.).
Tutti i farmaci del gruppo degli immunosoppressori, se utilizzati, presentano un numero enorme di effetti collaterali e sono spesso difficili da tollerare dai pazienti. Dovrebbero essere usati rigorosamente come prescritto da un medico e sotto la sua stretta supervisione.
Farmaci immunosoppressori Azatioprina e Ciclosporina
Azatioprina.
Effetto farmacologico: ha un effetto immunosoppressore, interrompe la biosintesi dei nucleotidi e sopprime la proliferazione dei tessuti.
Indicazioni: morte e rigetto di un trapianto di rene, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, morbo di Crohn, anemia emolitica, colite ulcerosa, miastenia grave, pemfigo, malattia di Reiter, dermatite da radiazioni, psoriasi, ecc.
Controindicazioni: ipersensibilità al farmaco, anemia ipoplastica e aplastica, leucopenia, linfocitopenia, trombocitopenia, malattie del fegato con compromissione delle sue funzioni. Questo farmaco immunosoppressore non è prescritto durante la gravidanza, l'allattamento o l'infanzia.
Effetti collaterali: diminuzione del numero dei leucociti e delle piastrine al di sotto della norma, infezioni secondarie (batteriche, virali, fungine, protozoarie), nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, disfunzione epatica (aumento della concentrazione ematica di bilirubina, transaminasi), artralgia, panuveite, febbre, alopecia (calvizie), reazioni allergiche.
Modalità di applicazione: per le malattie autoimmuni - 1,5-2 mg/kg per via orale in 2-4 dosi. La durata della terapia è determinata individualmente dal medico curante.
Per il trattamento dell'artrite reumatoide: 1-2,5 mg/kg per via orale in 1-2 dosi. Il corso del trattamento dura almeno 12 settimane. Dose di mantenimento: 0,5 mg/kg per via orale 1 volta al giorno. Per la psoriasi, questo farmaco dall'elenco degli immunosoppressori viene prescritto 0,05 g 3-4 volte al giorno. Il corso del trattamento è di 14-48 giorni.
Modulo per il rilascio: compresse 0,05 gr.
Ciclosporina.
Effetto farmacologico: un potente immunosoppressore che ha un effetto selettivo sui linfociti T.
Indicazioni: in trapiantologia per la prevenzione del rigetto durante trapianti di rene, cuore, fegato, polmone e midollo osseo; malattie autoimmuni (psoriasi, glomerulonefrite membranosa, uveite acuta non infettiva, artrite reumatoide). Questo farmaco immunosoppressore è efficace anche nelle forme gravi di dermatite atopica.
Controindicazioni: intolleranza individuale al farmaco, neoplasie maligne, malattie precancerose della pelle, gravi malattie infettive, varicella, herpes (esiste il rischio di generalizzazione del processo), grave compromissione della funzionalità renale ed epatica, insufficienza renale; iperkaliemia, ipertensione arteriosa non controllata, gravidanza, allattamento.
Effetti collaterali: nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, diarrea, disfunzione epatica, iperplasia gengivale, pancreatite, alopecia, dermatiti, miopatie, convulsioni, encefalopatia, mal di testa, tremori, disturbi del sonno, disturbi visivi, ipertensione arteriosa, esacerbazione di malattia coronarica, dismenorrea reversibile e amenorrea, trombocitopenia, leucopenia e molti altri.
Assunzione del farmaco: la dose e il metodo di utilizzo di questo immunosoppressore sono prescritti individualmente dal medico curante.
Modulo per il rilascio: capsule da 25, 50 e 100 mg, soluzione orale da 100 mg in 1 ml, concentrato per infusione al 5% da 1 e 5 ml, in flaconi.
Condizioni per la dispensazione in farmacia: con prescrizione medica.
Farmaci immunosoppressori Clorochina e Metotrexato
Clorochina.
Effetto farmacologico: ha effetti immunosoppressori, amebicidi, antimalarici, antiaritmici.
Indicazioni:
per il trattamento di tutti i tipi di malaria, amebiasi extraintestinale, collagenosi sistemica (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, fotodermatosi, ecc.), extrasistoli. Questo farmaco immunosoppressore è efficace anche nelle forme parossistiche di fibrillazione atriale.
Controindicazioni: intolleranza individuale al farmaco, grave danno miocardico, malattie del sistema nervoso e del sangue, malattie della retina e della cornea, disfunzione del fegato, dei reni, gravidanza, allattamento.
Effetti collaterali: mal di testa, perdita dell'udito, nausea, vomito, crampi addominali, diarrea, diminuzione della pressione sanguigna, alopecia, ingrigimento, disturbi del sistema nervoso e mentali, percezione visiva offuscata, opacità corneali, cheratopatia reversibile e scleropatia; grandi dosi del farmaco possono causare danni al fegato; Il sovradosaggio può provocare la morte a causa di depressione respiratoria.
Modalità di applicazione: per via orale (dopo i pasti), per via intramuscolare, per via endovenosa (flebo). Nel trattamento dell'artrite reumatoide, vengono prescritti 500 mg al giorno in 2 dosi per 7 giorni, quindi 250 mg al giorno come terapia di base per 12 mesi. Come farmaco antiaritmico, a volte vengono prescritti 250 mg per via orale 2-3 volte al giorno, riducendo gradualmente la dose a 250 mg 1 volta al giorno. Viene somministrato per via endovenosa per alleviare l'aritmia alla dose di 500 mg (con somministrazioni ripetute di 250 mg). In tutti i casi, la dose e il regime di utilizzo di questo farmaco immunosoppressore sono prescritti e monitorati dal medico curante.
Modulo per il rilascio: compresse 0,25 g, polvere in granuli 5 ml, soluzione iniettabile al 5%.
Condizioni per la dispensazione in farmacia: con prescrizione medica.
Metotrexato.
Effetto farmacologico:
ha effetti immunosoppressori e citostatici; sopprime la mitosi cellulare, la proliferazione dei tessuti (incluso il midollo osseo) e inibisce la crescita di tumori maligni.
Indicazioni: come parte della terapia di combinazione per il trattamento della leucemia; cancro al seno, alle ovaie, ai polmoni; sarcoma osteogenico, tumore di Ewing e altre malattie oncologiche; nel trattamento dell'artrite reumatoide, della psoriasi; Angioreticolosi di Kaposi, micosi fungoide e alcune altre dermatosi.
Controindicazioni: intolleranza individuale, gravidanza, danno al midollo osseo, gravi patologie del fegato e dei reni.
Effetti collaterali: nausea, stomatite, diarrea, alopecia, lesioni ulcerative della mucosa orale con sanguinamento, anemia, trombocitopenia, danno tossico al fegato e ai reni, sviluppo di processi infettivi secondari, ecc.
Modalità di applicazione: nel trattamento della leucemia e di altre patologie maligne, la dose del farmaco e il regime di trattamento sono prescritti dal medico curante. Viene mantenuto un attento monitoraggio delle condizioni del paziente e dei dati di laboratorio. Per il trattamento dell'artrite reumatoide, il farmaco viene utilizzato per via orale (orale) o parenterale in dosi di 5,0-15,0 mg, la frequenza di somministrazione è 1 volta a settimana (o questa dose viene distribuita in 3 somministrazioni ad intervalli di 12-24 ore ). La durata del trattamento è fino a 18 mesi.
Quando si tratta la psoriasi, vengono prescritti 2,5-5,0 mg per via orale, la frequenza di somministrazione è 2-3 volte al giorno, 1 volta a settimana; in alcuni casi, viene prescritta una dose di 2,5 mg 3-4 volte al giorno in cicli di 5-7 giorni a intervalli di 3 giorni.Inoltre, questo farmaco dall'elenco degli immunosoppressori viene utilizzato nella complessa terapia della psoriasi in combinazione con pirogeno.
Modulo per il rilascio: compresse 0,0025 g; soluzione in fiale (per iniezione) 0,005; 0,05 e 0,1 g.
Condizioni per la dispensazione in farmacia: con prescrizione medica.
Mercaptopurina immunosoppressore: indicazioni e modalità di somministrazione
Effetto farmacologico: ha effetti immunosoppressori, citostatici (antimetaboliti), interrompono la biosintesi dei nucleotidi. Inoltre, questo farmaco dall'elenco degli immunosoppressori sopprime la proliferazione dei tessuti.
Indicazioni:
trattamento della leucemia acuta e subacuta, del corionepitelioma uterino, della psoriasi, delle malattie autoimmuni (epatite cronica, artrite reumatoide, nefrite con lupus eritematoso sistemico, ecc.).
I pazienti con leucemia, linfoma e altre malattie oncologiche, che sono stati sottoposti a radioterapia, che hanno ricevuto un ciclo completo di vaccinazioni prima della chemioterapia, conservano la memoria immunologica, quindi la vaccinazione dopo la cessazione della terapia immunosoppressiva non può essere iniziata immediatamente (ad eccezione della malattia linfoblastica acuta). leucemia, che è caratterizzata dalla perdita dell’immunità post-vaccinazione).
Dopo la chemioterapia nei bambini che hanno ricevuto un ciclo completo di vaccinazioni, è consigliabile determinare gli anticorpi specifici e, se non presenti, somministrare dosi aggiuntive di vaccini.
Per indicazioni di emergenza, a tali pazienti possono essere somministrati vaccini inattivati, monitorando la formazione di anticorpi 2 mesi dopo la vaccinazione (alla diagnosi, 2 settimane prima della terapia, in qualsiasi momento dopo la terapia, nonché durante il corso della terapia con una pausa di 2 settimane). .
La sicurezza e l’efficacia dei vaccini vivi durante la terapia immunosoppressiva non sono note. I cambiamenti negli indicatori dello stato immunitario, in particolare nelle cellule immunocompetenti, persistono per diversi mesi dopo la cessazione della terapia immunosoppressiva, quindi attualmente i vaccini vivi vengono somministrati individualmente almeno 3 mesi dopo la fine della immunosoppressione. Un'eccezione è la vaccinazione contro la varicella, poiché l'infezione con il virus della varicella può portare a un'infezione generalizzata, a volte fatale per questi pazienti. Attualmente è stata accumulata esperienza nell’uso di vaccini vivi in pazienti con tumori solidi e leucemia linfoblastica. Nelle infezioni infantili è stata sviluppata una tattica per vaccinare i pazienti affetti da cancro contro il morbillo. 2 mesi dopo la somministrazione del vaccino, si consiglia di effettuare un esame per la presenza di anticorpi del morbillo. In assenza di un titolo anticorpale protettivo, la vaccinazione ripetuta viene effettuata dopo 6 mesi. In assenza di sieroconversione, una 3a dose di vaccino deve essere somministrata 6 mesi dopo la rivaccinazione.
A tutti i pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva a qualsiasi età si raccomanda inoltre di ricevere vaccini contro l'influenza, le infezioni da pneumococco, meningococco e Hib, l'epatite A e la varicella. I pazienti affetti da linfogranulomatosi sono estremamente suscettibili all'influenza e alle infezioni causate da microrganismi capsulari. Ecco perché vengono vaccinati 10-15 giorni prima dell'inizio del successivo ciclo di terapia o 3 mesi dopo il suo completamento. La vaccinazione contro l'influenza viene effettuata due volte con un intervallo di 28 giorni.
Nei pazienti oncologici e oncoematologici, la varicella disseminata si sviluppa nel 32% dei casi. La protezione dei pazienti affetti da leucemia acuta è particolarmente necessaria. Se necessario, vengono vaccinati in uno stato di completa remissione ematologica della malattia di base 3 mesi dopo la fine della terapia immunosoppressiva solo sotto la supervisione di un medico e quando viene prescritta una terapia antivirale. In questo caso, il numero totale di linfociti dovrebbe essere almeno 1200/mm3 in assenza di sintomi che indichino una carenza dell'immunità cellulare. Il paziente viene vaccinato nella fase acuta della leucemia ed è necessario interrompere la chemioterapia 1 settimana prima e 1 settimana dopo la vaccinazione. Quando viene somministrata la seconda dose di vaccino la chemioterapia non viene interrotta. I pazienti non devono essere vaccinati durante la radioterapia. I pazienti con tumori solidi vengono vaccinati in modo simile.
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