Un altro gruppo di farmaci per il trattamento del bruciore di stomaco sono i bloccanti dei recettori dell'istamina H2. Fino a poco tempo fa, cioè negli anni Ottanta del XX secolo, questi erano i farmaci d'elezione non solo per il bruciore di stomaco isolato, ma anche per molte malattie dell'apparato digerente. Ma la necessità di dosi multiple di questi farmaci, gravi effetti collaterali e l'emergere di farmaci più moderni hanno messo in secondo piano gli H2-bloccanti, praticamente estromettendoli dalla linea di pronto soccorso per le malattie del tratto gastrointestinale.
È necessario prescrivere questo gruppo di farmaci oggi? Forse sono irragionevolmente dimenticati? Scopriamolo.
Meccanismo d'azione dei bloccanti dei recettori dell'istamina H2
Nel corso di un secolo le sostanze medicinali appartenenti al gruppo dei bloccanti dei recettori dell'istamina H2 sono state migliorate. Attualmente sono conosciuti da 5 generazioni. Prima dell'avvento degli inibitori della pompa protonica (PPI), tra cui "omeprazolo", l'eliminazione del bruciore di stomaco era quasi esclusivamente una questione di bloccanti H2.
Gli H2-bloccanti sono prescritti principalmente per qualsiasi malattia dell'apparato digerente, accompagnata da una maggiore secrezione acida.
Riducono anche l’acidità gastrica, come gli IPP, ma attraverso meccanismi diversi. Gli H2-bloccanti bloccano principalmente la produzione di istamina (questo è un mediatore o acceleratore di molte reazioni nel nostro corpo, in questo caso stimola la produzione di succo gastrico). Rallentando questo processo, i bloccanti riducono contemporaneamente il rilascio di pepsina (un enzima che scompone le proteine) e aumentano la sintesi del muco gastrico (quella parte del succo gastrico che protegge la mucosa dagli effetti dannosi dell'acido cloridrico). Inoltre inibiscono l'acido stimolato (che viene prodotto sotto l'azione del cibo in entrata).
La nomina di farmaci del gruppo H2-bloccante per un lungo periodo può portare a un effetto spiacevole: la sindrome da astinenza o, in altre parole, la sindrome da rimbalzo. Ciò è espresso dal fatto che dopo la sospensione del farmaco si verifica un aumento dell'acidità e un'esacerbazione della malattia. Pertanto, non è consigliabile interrompere bruscamente questi farmaci.
Farmaci appartenenti al gruppo dei bloccanti delle prescrizioni di H2-istamina
Esistono pochi farmaci correlati ai bloccanti dei recettori dell'istamina H2, ciò è dovuto alla loro scarsa domanda negli ultimi anni. Questi includono:
- "Cimetidina";
- "Ranitidi";
- "Famotidina".
Questi sono rappresentanti ben noti della prima, seconda e terza generazione di bloccanti H2. I farmaci più moderni della 4a e 5a generazione sono sottoposti a studi clinici, quindi sono poco conosciuti.
I medicinali migliorano sempre di più nel tempo. E se inizialmente la "Cimetidina" veniva utilizzata in una dose giornaliera di 200-800 mg, la moderna "Famotidina" viene prodotta con una dose minima di 10 mg.
"Cimetidina" (H2-bloccante) vs. Omeprazolo (PPI)
Questi sono i primi rappresentanti di due gruppi: rispettivamente bloccanti dei recettori dell'istamina H2 e inibitori della pompa protonica. Qual è la differenza tra il primo gruppo e il secondo?
- Il primo aspetto negativo è la sindrome da rimbalzo della cimetidina e di altri rappresentanti degli anti-H2.
- Un altro svantaggio è l’effetto degli H2-bloccanti sulla potenza, riducendola significativamente fino alla sua completa assenza.
- L'uso a lungo termine di bloccanti H2 compromette il funzionamento del fegato e dei reni.
- La necessità di due o tre applicazioni al giorno.
- Effetto della somministrazione dose-dipendente: maggiore è la dose del farmaco, maggiore è la probabilità di inibizione completa della produzione di acido cloridrico.
È difficile definire gli inibitori della pompa protonica farmaci ideali. Ma quali farmaci non presentano svantaggi? Gli evidenti punti negativi del PPI sono i seguenti.
- Nel tempo, dopo un uso prolungato, si sviluppa resistenza a molti farmaci in questo gruppo: dipendenza, per cui in futuro, con un'esacerbazione della malattia, sarà difficile scegliere un farmaco in questo gruppo.
- Possibilità di "sfondamento acido notturno" quando il 70% dei pazienti che assumevano IPP sperimentavano il fenomeno della diminuzione dell'acidità durante la notte per un'ora o più.
Si può concludere che attualmente i bloccanti dei recettori dell’istamina H2 stanno perdendo terreno rispetto agli inibitori della pompa protonica. Pertanto, dei bloccanti H2, oggi in Russia rimane rilevante solo il farmaco "Famotidina". Ma gli IPP hanno anche i loro inconvenienti, il principale dei quali è la comparsa notturna di acido nella maggior parte dei pazienti. Pertanto, per alcuni, la Famotidina è una soluzione più accettabile rispetto all’assunzione di un PPI.
Quando si scelgono i farmaci, è importante valutare i pro e i contro. I benefici degli IPP sembrano chiari. Ma solo i bloccanti dei recettori H2 hanno un vantaggio indiscutibile: la possibilità di prescrivere queste sostanze tramite iniezioni. Quindi, i pazienti gravemente malati e i pazienti con oncologia, ad esempio l'esofago, sono difficili da ingoiare medicinali. Solo la somministrazione endovenosa e intramuscolare salva questi pazienti debilitati dal bruciore di stomaco.
Effetti collaterali e controindicazioni degli anti-H2
- gravidanza e allattamento;
- bambini sotto i 14 anni;
- persone con funzionalità epatica e renale compromessa.
Gli effetti collaterali più comuni includono:
- frequenti mal di testa, vertigini e depressione, acufeni;
- eruzioni allergiche, dolori muscolari di varia gravità;
- dal sistema riproduttivo - ginecomastia (ingrossamento del seno negli uomini), impotenza;
- secchezza delle fauci, nausea, vomito, stitichezza e diarrea;
- grave affaticamento;
- inibizione del fegato e deterioramento della funzione escretoria dei reni.
Selezione individuale dei farmaci
È necessaria una selezione individuale dei farmaci, ciò è dovuto alle caratteristiche dell'organismo.
In alcuni pazienti, in presenza di bruciore di stomaco, l'acidità viene ridotta meglio dagli antagonisti dell'H2-istamina che dagli inibitori della pompa protonica. La fuoriuscita notturna di acido, ad esempio da Omeprazolo, sarà più difficile per le persone che lavorano principalmente di notte. Ecco perché i farmaci vengono prescritti individualmente e solo dopo aver consultato un medico.
Gli anti-H2 potrebbero non essere il gruppo di farmaci più comunemente prescritto, ma per le reazioni allergiche ad altri farmaci sono abbastanza adatti per trattare il bruciore di stomaco e alcuni sviluppi moderni potrebbero competere con gli inibitori della pompa protonica. È bello avere molto da scegliere!
Il blocco dei recettori H 1 previene il broncospasmo causato da istamina e iperemia, edema, pelle prurito. Pertanto, indicazioni per l'uso di bloccanti dell'istamina H 1 sono principalmente malattie allergiche (soprattutto quelle che si verificano con reazioni allergiche di tipo I) e varie condizioni accompagnate dal rilascio di istamina nei tessuti: fieno, allergie, orticaria, reazioni alle punture di insetti, angioedema, dermatosi cutanea, reazioni alla trasfusione di sangue, introduzione di sostanze radiopache, medicinali, ecc. Inoltre, ulteriori effetti farmacologici sono inerenti ai singoli bloccanti dell'istamina H 1, che vengono presi in considerazione nell'uso clinico di B. g. Pertanto, dimebon, sequifenadina, ciproeptadina hanno un effetto antiserotonico, che li rende preferibili in caso di dermatosi; i derivati fenotiazinici hanno proprietà di blocco a-adrenergico; molti bloccanti dell'istamina H 1, soprattutto la prima generazione, presentano proprietà anticolinergiche, sia periferiche (che aiutano a indebolire le reazioni allergiche) che centrali (per penetrare nella BBB); potenziano l'effetto sul sistema nervoso centrale. alcol, ipnotici e una serie di tranquillanti e essi stessi inibiscono in modo dose-dipendente il sistema nervoso centrale, il che ha ampliato le indicazioni per il loro uso come sedativi e persino ipnotici (difenidramina), nonché antiemetici, in particolare nella malattia di Meniere, vomito di donne incinte , mal d'aria e di mare (dimenidrinato). la difenidramina, insieme all'azione depressiva centrale, ha anche un effetto anestetico locale; come la prometazina rientra nelle miscele litiche utilizzate in anestesiologia.
Con un sovradosaggio di bloccanti dell'istamina H 1 che colpiscono il sistema nervoso centrale, si notano sonnolenza, letargia, distonia muscolare, sono possibili convulsioni, a volte irritabilità (soprattutto nei bambini), disturbi del sonno; gli effetti anticolinergici possono manifestarsi con secchezza delle fauci, aumento della pressione intraoculare, disturbi visivi, ridotta motilità del tratto gastrointestinale, tachicardia. nell'avvelenamento acuto con difenidramina o prometazina, gli effetti anticolinergici sono particolarmente pronunciati; spesso si verificano allucinazioni, agitazione psicomotoria, convulsioni convulsive, stato soporoso o coma (soprattutto in caso di avvelenamento in un contesto di consumo di alcol), disturbi respiratori e cardiovascolari acuti.
Gli effetti collaterali dei bloccanti dell'istamina H 1 e le controindicazioni al loro uso sono determinati dalle proprietà di farmaci specifici. Mezzi che incidono significativamente sul c.n.s. (difenidramina, derivati fenotiazinici, ossatomide, ecc.) non sono prescritti a persone che continuano attività che richiedono concentrazione dell'attenzione e mantenimento della velocità delle reazioni. Per il periodo di trattamento con farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, viene escluso l'alcol e viene rivisto il dosaggio di neurolettici, ipnotici e tranquillanti usati contemporaneamente. Alcuni farmaci di seconda generazione (astemizolo, terfenadina, ecc.) sono caratterizzati da un effetto aritmogeno sul cuore, associato ad un prolungamento dell'intervallo Q-T all'ECG; sono controindicati nei soggetti con prolungamento dell'intervallo QT al basale a causa del rischio di sviluppare tachiaritmie ventricolari con possibile morte improvvisa. I farmaci con un notevole effetto anticolinergico sono controindicati nel glaucoma ad angolo chiuso. Quasi tutti i bloccanti dell'istamina H1 sono controindicati nelle donne durante la gravidanza e l'allattamento.
Di seguito sono riportate le forme di rilascio e una breve descrizione dei principali bloccanti dell'istamina H 1.
Azelastina(allergodil) - soluzione allo 0,05% (collirio); spray nasale (1 mg/ml) entro le 10 ml in una fiala. Oltre all'azione principale, blocca il rilascio dei mediatori dell'infiammazione dai mastociti. Viene applicato localmente per le allergie e (1 goccia in ciascun occhio 3-4 volte al giorno) ed e (1 inalazione in ciascun passaggio nasale 1-2 volte al giorno). Effetti collaterali: secchezza locale delle mucose, amarezza in bocca.
Astemizolo(Asmoval, Astelong, Astemisan, Hismanal, Histalong, Stelert, Stemiz) - Compresse 5 e 10 mg; sospensione (1 mg/ml) per somministrazione orale a 50 e 100 ml in fiale. Penetra poco attraverso la BBB e quasi non mostra proprietà anticolinergiche. Dopo l'assorbimento, viene metabolizzato nel fegato per formare un metabolita attivo, il desmetilastemizolo; escreto principalmente con la bile; T 1/2 astemizolo raggiunge 2 giorni, desmetilastemizolo 9-13 giorni. alcuni macrolidi e farmaci antifungini possono ridurre l’intensità del metabolismo dell’astemizolo. Assegnare a pazienti di età superiore a 12 anni all'interno di 10 mg 1 volta/giorno (dose massima - 30 mg/giorno), bambini dai 6 ai 12 anni, 5 mg/ giorno, bambini da 2 a 6 anni - solo sotto forma di sospensione al tasso di 0,2 mg/1 kg peso corporeo 1 volta al giorno; durata del trattamento fino a 7 giorni. Sovradosaggio ed effetti collaterali: disturbi emotivi, parestesie, convulsioni, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, prolungamento dell'intervallo Q-T sull'ECG, tachiaritmie ventricolari; con l'uso prolungato è possibile un aumento del peso corporeo. Controindicazioni: età fino a 2 anni; intervallo Q-T prolungato all'ecg, ipokaliemia; gravi violazioni del fegato; gravidanza e allattamento; uso simultaneo di ketoconazolo, itraconazolo, olone, eritromicina, chinino, antiaritmici e altri farmaci che possono prolungare l'intervallo QT.
Dimebon- compresse da 2,5 mg(per bambini) e 10 mg. La struttura è vicina alla mebidrolina; presenta inoltre proprietà antiserotonina; ha un effetto sedativo e anestetico locale. Assegnare 10-20 adulti mg fino a 3 volte al giorno. entro 7-12 giorni.
Dimenidrinato(anauzin, dedalon, dramil, emedil, ecc.) - 50 compresse mg- sale complesso di difenidramina (difenidramina) con cloreofillina. Ha un pronunciato effetto centrale, in particolare antiemetico. Viene utilizzato principalmente per prevenire e fermare le manifestazioni del mal di aria e di mare, della malattia di Meniere, attacchi di vomito di varia origine. Assegna gli adulti all'interno prima dei pasti per 50-100 mg mezz'ora prima di salire su un aereo o su una nave e per scopi terapeutici nella stessa dose da 4 a 6 volte al giorno. Allo stesso tempo sono possibili effetti anticolinergici (secchezza delle fauci, disturbi dell'accomodazione, ecc.), che possono essere eliminati riducendo la dose del farmaco.
Dimetinden(fenistil) - soluzione allo 0,1% (gocce per somministrazione orale); compresse ritardanti 2.5 mg; capsule ritardate 4 ciascuna mg; Gel allo 0,1% in tubi da applicare sulle zone interessate della pelle. Oltre al blocco dell'istamina H 1, è prevista l'azione antichinina; ha un pronunciato effetto antiedematoso e antiprurito, mostra deboli proprietà sedative e anticolinergiche (sono possibili sonnolenza e secchezza delle fauci quando usato). All'interno, ai pazienti di età superiore a 12 anni viene prescritto 1 mg(20 gocce) fino a 3 volte al giorno oppure compresse ritardate 2 volte al giorno oppure capsule ritardate 1 volta al giorno; dose giornaliera per i bambini sotto 1 anno G l'ode è 3-10 gocce, da 1 a 3 anni - 10-15 gocce, da 3 a 12 anni - 15-20 gocce (in 3 dosi divise). Il gel viene utilizzato 2-4 volte al giorno.
Difenidramina(Alledril, Allergin, Amidril, Benadryl, Diphenhydramine, ecc.) - compresse da 20, 25, 30 e 50 mg; Soluzione all'1% in fiale e in tubi per siringa 1 ciascuno ml; "bastoncini" (50 mg) a base di polietilene per la posa nei passaggi nasali con rinite allergica; candele a 5, 10, 15 e 20 mg. Inibisce il sistema nervoso centrale, mostra un'attività anticolinergica pronunciata, incl. nei gangli autonomi. Oltre alle malattie allergiche, viene utilizzato anche come ipnotico e antiemetico (in particolare nella sindrome di Meniere), nonché nella corea e come parte di miscele litiche per la premedicazione in anestesia. Come agente antiallergico, gli adulti vengono prescritti entro 30-50 mg 1-3 volte al giorno; dose massima giornaliera 250 mg; per via endovenosa (flebo) e somministrata per via intramuscolare 20-50 mg. Bambini: fino a 1 G ode - 2-5 ciascuno mg; da 2 a 5 anni - 5-15 mg; dai 6 ai 12 anni - 15-30 mg appuntamento. Come sonnifero, agli adulti ne vengono prescritti 50 mg per la notte. Controindicazioni: chiusura d'angolo, tic, piloroduodenali, disturbi ostruttivi dello svuotamento vescicale, incl. con ipertrofia prostatica.
Quifenadina(fenkarol) - compresse da 10 (per la pratica dei bambini), 25 e 50 mg. Oltre al blocco dei recettori dell'istamina H 1, riduce il contenuto di istamina libera nei tessuti attivando la diammina ossidasi. Penetra poco attraverso la BBB e in dosi terapeutiche non ha un effetto sedativo e anticolinergico evidente. Assegnare all'interno dopo aver mangiato (a causa dell'effetto irritante sulle mucose) per le persone di età superiore a 12 anni, 25-50 mg 2-4 volte al giorno; bambini sotto i 3 anni - 5 mg, da 3 a 7 anni - 10 mg 1-2 volte al giorno, da 7 a 12 anni - 10-15 mg 2-3 volte al giorno. La tollerabilità del farmaco è buona; a volte si osservano secchezza delle fauci e disturbi dispeptici, che passano con una diminuzione della dose.
clemastina(angistan, rivtagil, tavegil, tavist),
mecloprodina fumarato, - compresse 1 ciascuno mg; sciroppo (0,1 mg/ml) per somministrazione orale; Soluzione allo 0,1% in fiale da 2 ml per via intramuscolare o endovenosa (lentamente, per 2-3 min) introduzioni. Mostra proprietà sedative e anticolinergiche; gli effetti decongestionanti e antipruriginosi di una singola dose nell'allergia continuano 12-24 H. Assegna 2 volte al giorno. all'interno di pazienti di età superiore a 12 anni, 1-2 mg(dose massima giornaliera per adulti 6 mg), bambini dai 6 ai 12 anni - 0,5-1 mg; per via parenterale per adulti - 2 ciascuno mg, bambini dai 6 ai 12 anni - al prezzo di 25 mcg/kg.Levocabastina(histimet) - soluzione allo 0,05% in flaconcini da 4 ml(collirio) e in flaconcini da 10 ml sotto forma di aerosol per uso intranasale. È usato per la congiuntivite allergica (1 goccia in ciascun occhio 2-4 volte al giorno) e ah (2 iniezioni in ciascun passaggio nasale 2 volte al giorno). L'azione riassorbitiva è praticamente assente; possibile irritazione locale transitoria delle mucose.
Loratadina(Claritin, Lomilan) - Compresse 10's mg; sospensione e sciroppo (1 mg/ml) in fiale. Assegnare all'interno 1 volta al giorno: adulti e bambini di peso superiore a 30 anni kg 10 ciascuno mg. Effetti collaterali: aumento dell'affaticamento, secchezza delle fauci, nausea.
Mebilidrolina(diazolina, insidal, omeril) - confetto 50 e 100 mg, sciroppo 10 mg/ml Poco penetra attraverso la BBB e quindi praticamente non deprime il sistema nervoso centrale. (debole effetto sedativo); presenta proprietà anticolinergiche. Assegnare all'interno adulti e bambini sopra i 10 anni, 100-300 mg/ giorno (in 1-2 dosi), bambini sotto i 10 anni 50-200 mg/ giorno Le controindicazioni sono le stesse della difenidramina (difenidramina).
Oksatomide(tinset) - compresse da 30 mg. Oltre al blocco dei recettori dell'istamina H 1, inibisce il rilascio dei mediatori dell'allergia e dell'infiammazione dai mastociti. Opprime ts.n.s. Assegnare all'interno degli adulti per 30-60 mg(anziani - 30 mg) 2 volte al giorno; bambini di peso compreso tra 15 e 35 anni kg- 15 ciascuno mg una volta al giorno, con peso corporeo superiore a 35 kg- 30 ciascuno mg/ giorno (in 1 o 2 dosi). Effetti collaterali: sonnolenza, debolezza, affaticamento, secchezza delle fauci, discinesia (nei bambini), aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, aumento dell'appetito con aumento di peso (se usato a dosi elevate). Controindicazioni: età fino a 6 anni, gravidanza e allattamento al seno di un bambino, malattie attive e funzionalità epatica, uso simultaneo di agenti che deprimono il sistema nervoso centrale.
prometazina(allergan, diprazina, pipolfen, ecc.) - confetto 25 mg; Soluzione al 2,5% in fiale da 2 ml (50 mg) per somministrazione intramuscolare o endovenosa. Ha un effetto pronunciato sul sistema nervoso centrale. (effetti sedativi e antiemetici, abbassamento della temperatura corporea), ha effetti a-adrenolitici e anticolinergici (periferici e centrali). Oltre alle malattie allergiche, viene utilizzato per la malattia di Meniere (sindrome), mal di mare e di aria, corea, ah, ah e ah con agitazione e disturbi del sonno, in anestesia come parte di miscele litiche - per potenziare l'anestesia, nonché per la azione degli analgesici e degli anestetici locali. Assegnare all'interno degli adulti alle 12,5-25 mg 2-4 volte al giorno (dose massima giornaliera 500 mg); per via parenterale (secondo le indicazioni di emergenza, prima e dopo gli interventi chirurgici) viene somministrato a 50 anni mg(dose massima giornaliera 250 mg). Bambini dai 2 ai 12 mesi. all'interno nominare 5-7.5 mg 2-4 volte al giorno, da 1 anno a 6 anni - 7,5-12,5 mg 2-4 volte al giorno, dai 6 ai 14 anni - 25 mg 2-4 volte al giorno. Effetti collaterali: sonnolenza, meno spesso ansia psicomotoria, fotofobia, disturbi extrapiramidali; aumento della temperatura corporea, arterioso ortostatico (con somministrazione endovenosa); secchezza delle fauci, disturbi dispeptici; con uso prolungato - depositi nel cristallino e nella cornea degli occhi, disturbi mestruali, metabolismo del glucosio, funzione sessuale. Controindicazioni: ipotensione arteriosa; disturbi da chiusura d'angolo, svuotamento vescicale ostruttivo, incl. con ipertrofia prostatica, piloroduodenale; gravidanza e periodo di allattamento al seno di un bambino; ricevimento simultaneo di inibitori MAO.
Sequifenadina(bikarfen) - 50 compresse mg. Inoltre, blocca i recettori della serotonina S 1, che, in caso di dermatosi gravi, si manifesta con un pronunciato effetto antiprurito. Assegnare all'interno dopo aver mangiato per gli adulti 50-100 mg 2-3 volte al giorno per 3-4 giorni (quando viene raggiunto l'effetto massimo), quindi passare alla dose di mantenimento - 50 mg 2 volte al giorno. La tollerabilità del farmaco è la stessa della quifenadina.
Setastina(loderix, loridex) - compresse 1 ciascuno mg. Nella struttura è vicino a tavegil; presenta inoltre proprietà antiserotonina; penetra attraverso la BBB, ha un effetto sedativo, ipnotico e anticolinergico.
Assegnare gli adulti 1-2 mg 2-3 volte al giorno (dose massima giornaliera 6 mg). Controindicazioni speciali: gravi violazioni del fegato o dei reni.Terfenadina(bronal, histadin, caradonel, tamagon, teridina, tofrin, trexil) - compresse da 60 e 120 ciascuno mg, sciroppo o sospensione (6 mg/ml) per la somministrazione orale. Il metabolismo del farmaco nel fegato può essere inibito dai macrolidi e da alcuni farmaci antifungini. Praticamente nessun effetto sul sistema nervoso centrale; in grado di allungare l'intervallo Q-T per ECG, causare tachiaritmie ventricolari con possibilità di morte improvvisa; con l'uso prolungato è possibile un aumento del peso corporeo. Assegnare 2 volte al giorno ai pazienti di età superiore a 12 anni per 60 mg, bambini dai 6 ai 12 anni - 30 mg appuntamento. Le controindicazioni sono le stesse dell'astemizolo.
Feniramina(avil) - compresse da 25 mg; sciroppo orale (in pediatria); soluzione iniettabile (22.75 mg/ml) in fiale da 2 ml. Ha un effetto sedativo e anticolinergico. Assegna di solito 2-3 volte al giorno per gli adulti, 25 anni mg, adolescenti di 12-15 anni - 12,5-25 mg, bambini - 7,5-15 mg. le controindicazioni sono le stesse della difenidramina.
Cloropiramina(suprastina) - compresse da 25 mg; Soluzione al 2% per somministrazione intramuscolare o endovenosa in fiale da 1 ml. In termini di effetto sul sistema nervoso centrale, periferico, anticolinergico e sugli effetti collaterali, è vicino alla difenidramina. All'interno, agli adulti ne vengono prescritti 25 mg 3-4 volte al giorno. Nelle reazioni allergiche e anafilattiche gravi somministrate per via parenterale 1-2 ml Soluzione al 2%. le controindicazioni sono le stesse della difenidramina.
cetirizina(Allercet, Zyrtec, Cetrin) - 10 compresse mg; Soluzione all'1% (gocce per somministrazione orale) in flaconcini da 10 ml; Sospensione allo 0,1% per somministrazione orale in flaconcini da 30 ml. Oltre al blocco dei recettori dell'istamina H 1, inibisce la migrazione degli eosinofili e il rilascio di mediatori associati allo stadio "tardivo" (cellulare) di una reazione allergica. A dosi terapeutiche, praticamente non influisce sul sistema nervoso centrale. e non ha effetto anticolinergico. Adulti e bambini sopra i 12 anni sono prescritti entro 10 mg/ giorno (in 1-2 dosi); bambini da 2 a 6 anni - 5 mg(10 gocce) 1 volta al giorno o 2,5 mg 2 volte al giorno; bambini dai 6 ai 12 anni - 10 mg/ giorno (in 2 dosi).
Ciproeptadina(peritolo) - compresse 4 mg; sciroppo (0,4 mg/ml). Ha un effetto sedativo, anticolinergico e forte antiserotonina con un pronunciato effetto antipruriginoso; stimola l'appetito; inibisce l'ipersecrezione di somatotropina nell'acromegalia e di ACTH nella sindrome di Itsenko-Cushing. Viene utilizzato sia per le malattie allergiche (soprattutto per le dermatosi pruriginose), sia per l'emicrania, l'anoressia, nonché come parte di un trattamento complesso per l'asma bronchiale, hron. e. Assegnare 2-4 adulti mg 3 volte al giorno o una volta (per l'emicrania); dose massima giornaliera 32 mg. la dose giornaliera nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni è di circa 1 mg per ogni anno di vita di un bambino. In caso di sovradosaggio nei bambini, sono possibili ansia, allucinazioni, atassia, convulsioni, rossore al viso, midriasi, collasso, coma; negli adulti - letargia, che si trasforma in stupore, a chi; possibile agitazione psicomotoria, convulsioni, raramente - ipertermia. Le controindicazioni sono legate principalmente agli effetti anticolinergici (glaucoma, ipertrofia prostatica, ecc.), che vengono potenziati dall'uso contemporaneo di antidepressivi triciclici. Il farmaco non viene prescritto ai pazienti che continuano a svolgere lavori che richiedono concentrazione e reazioni rapide.
H2- i bloccanti dell'istamina sono utilizzati principalmente in gastroenterologia come mezzo sopprimendo l'attività secretoria dello stomaco, sebbene i recettori dell'istamina H 2 si trovino anche nel miocardio, nei vasi sanguigni, nei linfociti T, nei mastociti, nel sistema nervoso centrale.
Esistono bloccanti dei recettori dell'istamina H 2 di 1a generazione (cimetidina), 2a (nizatidina, ranitidina, ecc.) e 3a generazione (famotidina). Bloccando i recettori dell'istamina H2 delle cellule parietali (parietali) dello stomaco, riducono significativamente la loro secrezione basale e la secrezione stimolata dal cibo, dall'istamina, dalla pentagastrina e dalla caffeina. La secrezione stimolata dall'acetilcolina (carbocolina) diminuisce sotto la loro influenza in misura minore e la cimetidina praticamente non la cambia, perché. non ha un effetto anticolinergico Aumentando il pH nello stomaco, i bloccanti dell'istamina H riducono l'attività della pepsina e generalmente riducono il valore del fattore peptico nella formazione di ulcere ed erosioni dello stomaco e del duodeno, contribuendo alla loro guarigione .
indicazioni per l'uso di bloccanti dell'istamina H 2: ulcera peptica dello stomaco e del duodeno (nella fase acuta, con un decorso complicato, nonché per la prevenzione delle riacutizzazioni), sindrome di Zollinger-Ellison, esofagite da reflusso, acuta e cronica (in fase acuta) colestasi a) . Ci sono anche mal di testa, vertigini, disturbi mentali transitori, leucociti e. La cimetidina inibisce l'attività del citocromo P-450 e di numerosi altri enzimi epatici microsomiali coinvolti nel metabolismo e nell'inattivazione di varie sostanze, incl. alcuni farmaci (ad esempio anticoagulanti indiretti, difenina, teofillina, diazepam), che possono causare manifestazioni di "sovradosaggio" se usati a dosi normali. Questo farmaco stimola la secrezione di prolattina, inibisce l'assorbimento della vitamina B 12, portando alla sua carenza, ha un effetto antiandrogeno; con l'uso prolungato è possibile (anche la nizatidina ha questo effetto) impotenza negli uomini. Quando si usano ranitidina e famotidina, sono possibili disorientamento, aggressività, allucinazioni. Inoltre, la ranitidina può aumentare la pressione intraoculare nei pazienti affetti da glaucoma, rallentare la conduzione atrioventricolare e sopprimere l'automatismo dei pacemaker, causando bradicardia, talvolta asistolia; quando si utilizza famotidina, sono stati notati casi di alopecia.
Controindicazioni: età fino a 7 anni, gravidanza e allattamento al seno, disturbi significativi del fegato e dei reni, insufficienza cardiaca, uso simultaneo di citostatici.
Di seguito sono riportate le forme di rilascio e dosaggio dei principali bloccanti dell'istamina H 2.
Nizatidina(axide) - capsule da 150 e 300 mg; concentrato per infusioni endovenose 100 mg in fiale da 4 ml. Per il trattamento dell'esacerbazione dell'ulcera peptica all'interno nominare 150 mg 2 volte al giorno o 300 mg 1 volta per notte; con scopo preventivo - 150 mg 1 volta a notte. Per infusione endovenosa 100 mg droga (4 ml) allevato a 50 anni ml Soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5% e somministrata entro 15 min 3 volte al giorno; per infusione continua (a una velocità di 10 mg/h) a 150 ml queste soluzioni sono diluite 300 mg droga (12 ml).
Ranitidina(acidex, acilok-E, bezacid, gistak, zantak, raniberl, ranitin, ranisan, ulcosan, ecc.) - compresse da 150 e 300 mg; Soluzioni all'1% e al 2,5% per somministrazione intramuscolare o endovenosa in fiale, rispettivamente, 5 e 2 ml(da 50 mg). L'uso e la dose del farmaco all'interno negli adulti con ulcera peptica sono gli stessi della nizatidina; con la sindrome di Zolinger-Ellison, la dose iniziale interna è 150 mg 3 volte al giorno e può essere aumentato a 600-900 mg/ giorno Per la prevenzione della sindrome di Mendelssohn, 150 mg la sera prima e 150 mg per 2 H prima dell'introduzione in anestesia; con l'inizio del travaglio - 150 mg ogni 6 H. Nel sanguinamento gastrointestinale acuto, il farmaco viene somministrato per via endovenosa o intramuscolare, 50 mg ogni 6-8 H. Se necessario, utilizzare per l'ulcera peptica nei bambini, la dose giornaliera interna (per 2 dosi) è determinata al ritmo di 2 mg/kg peso corporeo (ma non superiore a 300 mg/giorno).
Roxatidina(roxan) - compresse da 75 e 150 mg. Con l'ulcera peptica e l'esofagite da reflusso, gli adulti vengono prescritti entro 75 anni mg 2 volte al giorno o 150 mg 1 volta a notte. Con l'uso prolungato è possibile una diminuzione della libido. Il farmaco non è raccomandato per i bambini.
famotidina(antodin, blockacid, gastrosidin, kvamatel, lecedil, topcid, ulfamide, ulceran, famonit, famosan, famocid) - compresse da 20 e 40 mg; sostanza secca liofilizzata per infusi 20 mg in flaconcini con il solvente fornito. Per il trattamento dell'ulcera peptica e dell'esofagite da reflusso, è prescritto per via orale per 20 mg 2 volte al giorno o 40 mg 1 volta per notte; con sindrome di Zolinger-Ellison - 20-40 ciascuno mg ogni 6 H(dose massima giornaliera 480 mg). Per la somministrazione endovenosa jet il contenuto del flaconcino va diluito in 5-10 ml, per flebo - in 100 ml e soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio. Il farmaco non è raccomandato per i bambini.
Cimetidina(belomet, gistodil, neutronorm, primamet, simesan, tagamet, ecc.) - compresse da 200, 400 e 800 mg
I bloccanti dei recettori H 2 dell'istamina interferiscono con l'azione dell'istamina sulle cellule parietali, riducendo la loro attività secretoria. Sopprimono la secrezione, accelerano la guarigione delle ulcere, eliminano il dolore diurno e notturno e hanno un effetto emostatico. I bloccanti dell'istamina H2 vengono utilizzati per le ulcere gastriche e duodenali, l'esofagite peptica, la gastrite, ecc. Esistono 3 generazioni di bloccanti dei recettori dell'istamina H2:
1 - Cimetidina(gistodil, taget) è un farmaco di prima generazione di questo gruppo. Assegnare 3-4 volte al giorno o 2 volte al giorno (mattina e sera). Effetti collaterali indesiderati: mal di testa, stanchezza, sonnolenza, eruzioni cutanee. Ha attività antiandrogena e quindi può causare disfunzioni sessuali e ginecomastia (ingrossamento del seno) negli uomini. Inibisce gli enzimi epatici microsomiali e quindi può potenziare l'azione di numerosi farmaci metabolizzati nel fegato. Con l'uso prolungato può causare leucopenia. Deve essere gradualmente eliminato. Controindicato in gravidanza, allattamento, bambini di età inferiore a 14 anni, gravi violazioni dei reni e del fegato.
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Inibitori H + A + ATPasi |
Fig. 24 Il meccanismo d'azione dei farmaci che riducono la secrezione di acido cloridrico del succo gastrico
2 - Ranitidina(Gistak, Zantak, Ranisan, Zantin) è un rappresentante della 2a generazione di bloccanti dei recettori dell'istamina H 2. Ha un effetto inibitorio più pronunciato sulla secrezione di acido cloridrico e quasi nessun effetto collaterale. Raramente sono stati segnalati mal di testa, affaticamento, diarrea o stitichezza. Assegna 1-2 volte al giorno.
3 - famotidina(kvamatel, famocid, ulfamide, famo) è più attivo della ranitidina e agisce più a lungo, è un farmaco di 3a generazione. Nominatelo per la notte. Praticamente non provoca effetti collaterali, non ha effetto antiandrogeno, non influenza gli enzimi microsomiali.
Bloccanti della pompa protonica (N + A + -ATPasi)
Il percorso finale generale di stimolazione della secrezione (da parte di istamina, gastrina, acetilcolina e altri fattori) è realizzato a livello della membrana esterna delle cellule parietali utilizzando un meccanismo dipendente dall'energia (pompa) per lo scambio di ioni potassio con ioni idrogeno. Per questo, la membrana ha una specifica H + K + -ATPasi, che garantisce non solo la produzione di HCl, ma anche l'ingresso di ioni K + nel sangue (Fig. 25). Gli inibitori dell'H + K + -ATPasi bloccano irreversibilmente la pompa protonica delle cellule parietali della mucosa, inibendo così il rilascio di acido cloridrico attraverso la membrana secretoria.
Poiché la connessione è irreversibile, il ripristino dell'attività enzimatica avviene lentamente a causa della sintesi di nuove porzioni entro 4-5 giorni, da qui l'effetto stabile ea lungo termine del blocco della pompa. Questi farmaci sono usati per le ulcere peptiche gravi.
Questo gruppo di farmaci include Omeprazolo(omez, lossek, zerocid, omegast, ometab, omeprol), Lansoprazolo(lansocap, lancerolo), Rabeprazolo(pariet) presenta un pronunciato effetto antisecretorio, porta ad una diminuzione della secrezione di acido cloridrico, indipendentemente dalla natura dello stimolo. È molto efficace nelle ulcere gastriche e duodenali. È un profarmaco. I suoi metaboliti si legano attivamente all'enzima. Assegna all'interno 1 volta al giorno al mattino o alla sera. Gli effetti collaterali sono rari: nausea, vertigini, reazioni allergiche.
Anticolinergici M
A volte vengono usati per trattare le ulcere allo stomaco con aumento del tono del nervo vago. Nel corso del trattamento, i farmaci di questo gruppo presentano numerosi effetti collaterali (tachicardia, secchezza delle fauci, disturbi della vista, difficoltà a urinare, stitichezza), per cui attualmente non vengono utilizzati anticolinergici M non selettivi, come l'atropina.
Pirenzepina(gastrozepina, gastrile) è un bloccante selettivo dei recettori colinergici M 1 delle cellule dello stomaco. Il farmaco più pronunciato inibisce la secrezione di acido cloridrico e pepsina, migliora la circolazione sanguigna nella mucosa. Gli effetti collaterali indesiderati sono meno pronunciati.
Negli anni '70. come risultato di una ricerca diretta di successo di antagonisti dei recettori dell'istamina basata sulla "ponderazione" della molecola di istamina, gli H2-bloccanti apparvero e si affermarono saldamente sul mercato farmaceutico e il tagamet (cimetidina) divenne un vero "gold standard" dell'antiulcera terapia. La popolarità e la sicurezza dei farmaci che bloccano i recettori dell'istamina H2 sono dimostrate dall'esperienza e da molti anni di utilizzo su molti milioni di persone; in diversi paesi è consentita la vendita da banco di tagamet e ranitidina.
Un prerequisito per la creazione dei bloccanti dei recettori dell'istamina H2 è stata la scoperta della potente attività secretogena dell'istamina in relazione alla secrezione acida dello stomaco.
L'istamina (P-aminoetilimidazolo) è una sostanza biogenica ampiamente presente nei tessuti corporei e dotata di elevata attività biologica. In piccole concentrazioni e dosi provoca vasodilatazione capillare, aumenta la permeabilità capillare, ha un effetto ino- e cronotropo positivo nel miocardio, abbassa la pressione arteriosa riducendo le resistenze periferiche totali, aiuta a contrarre la muscolatura liscia bronchiale, è un potente stimolante della secrezione gastrica e irrita le terminazioni nervose sensibili e ha una serie di altri effetti. È noto il ruolo dell'istamina endogena nello sviluppo di anafilassi e reazioni allergiche, nella regolazione della funzione secretoria dello stomaco e nell'attività del sistema nervoso centrale.
Dal punto di vista della farmacologia dei recettori, l'istamina è un ligando endogeno di recettori specifici (recettori dell'istamina), che ha un'affinità per loro, la capacità di "riconoscere" (affinità, affinità) e interagire con i recettori dell'istamina, che è il collegamento iniziale in la catena dei processi di risposta biochimica e fisiologica a livello di cellula, tessuto, ecc.
La popolazione dei recettori dell'istamina è eterogenea e consiste di almeno 2 sottotipi, chiamati recettori H (- e H2-istamina. La separazione dei recettori si basa sul principio farmacologico, cioè sulla presenza di agonisti specifici per ciascun sottotipo (ad esempio, p-istina, 2-metilistamina - per i recettori H1, 4-metilistamina, betazolo o dimaprit - per i recettori H2 dell'istamina). Nell'ambito dell'argomento in esame, è particolarmente importante che le reazioni secretorie gastriche sotto l'azione di agenti esogeni o l'istamina endogena sono realizzate attraverso i recettori dell'istamina H2.
La creazione di farmaci che bloccano i recettori H2 dell’istamina è uno dei più grandi successi della farmacologia degli ultimi decenni. Sviluppato alla fine degli anni '30. e negli ultimi anni gli antistaminici (secondo la moderna classificazione H1-bloccanti dell'istamina), essendo efficaci antagonisti delle reazioni allergiche istaminergiche, non eliminano la secrezione di HCl indotta dall'istamina. Lo scienziato inglese J. Black et al. (1972) hanno condotto ricerche mirate sulla creazione di bloccanti dei recettori H2. Sono state costruite molecole simili all'istamina, ma prive delle sue proprietà agoniste. L'esperienza precedente e lo screening basato su una tecnica simile in un numero di composti simili nella struttura all'adrenalina hanno portato alla scoperta dei bloccanti β-adrenergici. (Nel 1977, per la creazione di H2-bloccanti e P-bloccanti, J. Black ricevette il Premio Nobel.) Nuovi farmaci inibivano efficacemente la secrezione gastrica, ma si rivelarono inadatti alla somministrazione enterale (burimamide) o emotossici (metiamid ). Di questi, il primo farmaco accettabile in termini di sicurezza è stata la cimetidina, entrata nella pratica clinica negli anni '70. Attualmente, i farmaci di 2a e 3a generazione (ranitidina, famotidina) hanno trovato ampia applicazione pratica.
Preparazioni di bloccanti dell'istamina H2. Il principio generale della struttura chimica dei bloccanti dell'istamina H2 è lo stesso e composti specifici differiscono dall'istamina per una parte aromatica "pesante" o per un cambiamento nei radicali alifatici.
Farmaci come la cimetidina e l'oxmetidina contengono un eterociclo imidazolico come base della molecola. Altre sostanze sono derivati del furano (ranitidina), del tiazolo (famotidina, nizatidina, tiotidina) o complessi ciclici più complessi (roxatidina).
I bloccanti dell'istamina H2 sono meno lipofili dei loro omologhi che bloccano i recettori H1 e quindi più difficili da penetrare nel sistema nervoso centrale. Insieme alla creazione di bloccanti selettivi dell'istamina H2 ad azione periferica, è in corso la ricerca di composti che colpiscano principalmente i recettori centrali dell'istamina. In particolare oggi si sta sperimentando la solentidina, un antagonista H2 altamente lipofilo, che impedisce l'azione dell'istamina nel SNC, ma ha scarsi effetti sulla secrezione gastrica.
Ad oggi sono state formate 3 generazioni di bloccanti H2. Nel nostro paese, cimetidina (tagamet, cynamet, histodil, ecc.), ranitidina (zantac, ranisan, peptoran, ecc.), famotidina (pepsidina, gaster, lecidil, kvamatel, gastrosidina), nizatidina (axid), roxatidina (roxane) vengono utilizzati. Differiscono non solo nella struttura chimica, ma anche nell'attività (ad esempio, dosaggi giornalieri equivalenti nella serie cimetidina: ranitidina: famotidina - 1: 3,3: 10) e nella sicurezza (i farmaci dell'ultima generazione hanno una maggiore selettività dell'effetto e una minore frequenza di effetti collaterali).
I preparati di bloccanti dell'istamina H2 sono prodotti da varie aziende farmaceutiche con vari nomi commerciali:
Nomi di farmaci internazionali e commerciali (tra parentesi). |
Forme di dosaggio |
Dose giornaliera equivalente (mg) |
Cimetidina |
Compresse da 200, 300, 400, 600,800 mg (selezione di dosaggi di diversi produttori) Fiale da 200 mg in 2 ml (Belomet, Histodil, Neutronorm, Primamet, Tagamet, Ulcometin) |
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Ranitidina |
Compresse da 150, 300 mg (o 150, o entrambi i dosaggi di diversi produttori) Fiale da 50 mg in 2 ml (Zantac) |
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famotidina |
Compresse 20 e 40 mg flaconcini da 5 ml con polvere liofilizzata (20 mg) e solvente (kvamatel) |
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Nizatidina |
Capsule 150, 300 mg |
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Roxatidina |
Compresse 75.150 mg |
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Mifentidina |
Compresse 10-20-40 mg |
Vengono utilizzate sia forme di dosaggio enterale (compresse, capsule, pulvuls) che iniezioni. (La Tabella 3.5 mostra le dosi giornaliere equivalenti approssimative di vari bloccanti dei recettori dell’istamina H2.)
Dosi giornaliere approssimative di H2-bloccanti nel trattamento dell'ulcera peptica
Una droga |
Dosi giornaliere (mg) |
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Terapeutico |
Di supporto e anti-ricadute (di notte) |
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Cimetidina |
1000 (200 x 3+400 durante la notte) 800 (400 x 2; 200 x 4; 800 durante la notte) |
|
Ranitidina |
300 (150 x 2; 300 notte) 200 (40 x 3 + 80 notte) |
(300 per i fumatori) |
famotidina |
40 (20 x 2, mattina e sera; 40 sera) |
|
Nizatidina |
300 (300 durante la notte; 150 x 2) |
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Roxatidina |
75-150(75 x 1-2) |
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Mifentidina |
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Nota. La durata media della prescrizione del farmaco durante il trattamento è di 4-6 settimane (ulcere duodenali) e 6-8 settimane (ulcere gastriche), la durata del ciclo profilattico va da 2-3 mesi a diversi anni.
Farmacocinetica.
Se assunti per via orale, gli H2-bloccanti hanno una biodisponibilità relativamente elevata, il cui valore è di circa il 90% per la nizatidina e inferiore per altri farmaci a causa del metabolismo di primo passaggio nel fegato. (I parametri farmacocinetici indicativi degli anti-H2 più comuni in ambito clinico sono riportati nella Tabella 3.6.)
Le concentrazioni massime vengono generalmente raggiunte entro 1-2 ore dall'ingestione. Il valore della concentrazione massima dipende dalla dose del farmaco. Ad esempio, dopo aver assunto famotidina alla dose di mg, la concentrazione massima è 0,04-0,06 μg / ml e alla dose di 40 mg - 0,075-0,1 μg / ml. Esiste una relazione definita tra la gravità dell'effetto e la dose di bloccante dell'istamina H2. Quindi, ad esempio, a una concentrazione di cimetidina di 6775 μg / ml, la secrezione viene soppressa del 50% e ad una concentrazione di 3,9 μg / ml del 90%. I livelli di concentrazioni efficaci possono essere utilizzati per giudicare l'attività dei farmaci. Pertanto, l'IC50, ovvero la concentrazione che riduce del 50% la produzione di acido stimolato, per la famotidina è 0,013 μg / ml, ovvero quasi 2 ordini di grandezza inferiore a quello della cimetidina. In varie osservazioni su organi, cellule o nell'intero organismo, si stima che l'attività della famotidina sia 6-20 volte superiore all'attività della ranitidina e l'attività della cimetidina - 24-150 volte.
Gli antagonisti dell'istamina H2 subiscono una biotrasformazione parziale nel fegato e in quantità significativa (50-60%), soprattutto se somministrati per via endovenosa, vengono escreti immodificati dai reni. Pertanto, gli anti-H2-istamina sono caratterizzati da una clearance mista (renale ed epatica). IN
Il farmaco può entrare nell'urina primaria non solo con il filtrato, ma anche attraverso il meccanismo della secrezione tubulare attiva.
Quest’ultima circostanza è dimostrata dal fatto che i valori calcolati della clearance renale superano il valore della velocità di filtrazione renale. Pertanto, nei pazienti con funzionalità renale compromessa, è necessaria una correzione nel regime di assunzione dei farmaci di questo gruppo (vedi sotto).
Gli indicatori di clearance e l'emivita di eliminazione caratterizzano la cinetica di escrezione degli antagonisti dell'istamina H2 dal corpo.
I principali parametri farmacocinetici degli antagonisti dell'H2-istamina
Una droga |
Parametri di eliminazione | Metaboliti |
Terapista |
Confrontare- |
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Clearance totale (ml/min/kg) |
Mezzo periodo eliminazioni (h) |
Clearance epatica (%) quando somministrato | Clearance renale (%) quando somministrata |
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Cimetidina |
|||||||||
Ranitidina |
S-, N-ossido, N-demetiliro- |
||||||||
famotidina |
|||||||||
Nizatidina |
S-, N-ossido, N-demetiliro- |
||||||||
L'emivita di eliminazione della nizatidina è più breve (circa 1,2 ore) rispetto a quella di altri farmaci (2-3 ore). Va notato che la durata dell'effetto non è equivalente all'emivita, poiché con l'aumento delle dosi aumenta il tempo per mantenere le concentrazioni plasmatiche nell'intervallo superiore a quello terapeutico e, di conseguenza, aumenta la durata della depressione secretoria. Quindi, ranitidina e cimetidina hanno parametri di eliminazione simili, ma poiché la ranitidina è molte volte più attiva, può essere somministrata due volte al giorno mantenendo la concentrazione terapeutica per 8-12 ore.
Nei pazienti con insufficienza renale (per alcuni farmaci (cimetidina) e con funzionalità epatica compromessa), così come nei pazienti anziani, la clearance degli antagonisti dell'istamina H2 è ridotta. Sono in grado di penetrare la barriera emato-encefalica. Il rapporto tra le concentrazioni nel liquido cerebrospinale e nel plasma è 0,05-0,09. Nelle donne che allattano, gli anti-H2-istamina possono passare nel latte in quantità sufficienti ad avere un effetto farmacologico sul bambino. (Alcuni fattori che influenzano la farmacocinetica dei farmaci di questo gruppo sono riepilogati nella tabella)
Fattori che influenzano la farmacocinetica degli antagonisti dell'H2-istamina
Una droga |
Indicatori farmacocinetici |
Fattore che influenza l'indicatore farmacocinetico |
La natura dell'influenza |
Cimetidina |
Volume di distribuzione Mezzo periodo di eliminazione |
Insufficienza renale ed epatica insufficienza renale, vecchiaia |
Diminuisce Crescente |
Ranitidina |
Biodisponibilità Escrezione urinaria Volume di distribuzione Mezzo periodo di eliminazione |
Cirrosi epatica Uremia, vecchiaia Uremia, cirrosi epatica Insufficienza renale ed epatica, vecchiaia |
Crescente Diminuisce Diminuisce Crescente La dispersione degli indicatori è in aumento Diminuisce Crescente |
famotidina |
Volume di distribuzione Mezzo periodo di eliminazione |
insufficienza renale insufficienza renale, vecchiaia insufficienza renale, vecchiaia |
La dispersione degli indicatori è in aumento Diminuisce Crescente |
Nizatidina |
Mezzo periodo di eliminazione |
Uremia, vecchiaia Uremia, vecchiaia |
Diminuisce con i cambiamenti nella funzionalità renale Aumenta con i cambiamenti nella funzione renale |
Farmacodinamica.
Gli antagonisti dell'istamina H2 sono antagonisti specifici dei recettori dell'istamina H2, cioè sostanze che sono in grado di "riconoscere" i recettori corrispondenti, ma mancano di "attività interna" (cioè non sono in grado di attivare questo recettore e avviare una reazione fisiologica specifica). L'effetto dei bloccanti dell'istamina H2 è caratterizzato da selettività, cioè dall'assenza di proprietà antagoniste rispetto ai recettori H (-istamina, recettori colinergici muscarinici e nicotinici, recettori a- e (b-adrenergici). Negli esperimenti su preparati di isolati organi, ghiandole oxinth e cellule parietali disperse isolate, nonché nello studio della funzione secretoria dello stomaco negli animali e nell'uomo, gli H2-bloccanti agiscono come tipici antagonisti di tipo competitivo, differenziandosi tra loro per caratteristiche di affinità (affinità per recettore), la cinetica di legame al recettore e di dissociazione. Queste differenze causano una gamma significativa di fluttuazioni negli indicatori di attività. , ad esempio, quando si confronta l'effetto di 3 farmaci comuni in modelli in vivo, famotidina (la sua attività è considerata come 1 ) è 7-20 volte più attivo della ranitidina e 40-150 volte più della cimetidina, e la loro attività negli esperimenti in vivo è correlata come 1: 24-124.
Secondo i modelli di antagonismo competitivo, i bloccanti dell'istamina H2 agiscono in modo deprimente sulle reazioni secretorie delle cellule parietali, a seconda della dose.
Dipendenza dalla dose dell'effetto antisecretorio di un antagonista del sottotipo H2 dei recettori dell'istamina
La produzione di acido basale, la secrezione notturna, la secrezione di HCl stimolata da pentagastrina, H2-agonisti, caffeina, insulina, falsa alimentazione, stiramento del fondo dello stomaco vengono soppressi.
Farmacodinamica dei bloccanti dell'H2-istamina
Indice |
L'effetto dei bloccanti dell'istamina H2 |
Secrezione di HCl |
|
Basale (a stomaco vuoto e di notte) |
Soppresso |
Chiamato: |
|
Istamina |
Soppresso |
gastrina |
Soppresso |
M-colinomimetici |
Soppresso (in misura minore) |
Altri secretogeni farmacologici |
Soppresso |
Cibo, falsa alimentazione, distensione del fondo gastrico |
Soppresso |
Volume della secrezione gastrica |
Diminuisce |
Acidità (pH) |
Diminuisce (aumenta) |
Produzione di pepsina |
Diminuisce |
Produzione dei fattori intrinseci |
Diminuisce (l'assorbimento di B12 non è disturbato) |
secrezione di gastrina a stomaco vuoto |
Non cambia in modo significativo |
Secrezione di gastrina dopo aver mangiato |
Crescente |
Secrezione del pancreas |
Non cambia |
Clearance gastrica |
Non cambia |
Tono dello sfintere esofageo inferiore |
Non cambia |
A dosi elevate, questi bloccanti sopprimono quasi completamente la risposta secretoria. Ad esempio, la nizatidina assunta di notte alle dosi di 30.100 e 300 mg sopprime la secrezione acida notturna rispettivamente del 53,67 e del 90%; mentre i valori del pH sono 2,48-4,09-6,15 (Tabella 3.8). Dopo aver assunto l'amifentidina in dosi da 10 e 20 mg, la produzione di acido basale è ridotta dell'8 e del 98%, stimolata del 45 e del 90% e il pH aumenta a 3,2 e 7,3. Allo stesso tempo, l'acidità del contenuto gastrico diminuisce e il pH aumenta. Con l'aumento della dose aumenta la durata della reazione secretoria (ad esempio, l'effetto della famotidina alle dosi di 20,40 e 80 mg dura rispettivamente 12,18 e 24 ore). Diminuiscono sia la concentrazione di H+ che la quantità di succo gastrico. A ricevimento ripetuto l'effetto, di regola, è riprodotto e la tolleranza espressa non è trovata. Tuttavia, va notato che la produzione di acido non viene sempre soppressa dai bloccanti dell'istamina H2. Sono state identificate categorie di pazienti con ulcere gastroduodenali resistenti alla terapia con anti-H2-istamina. Esistono evidenze che in questi casi sia presente una refrattarietà all'effetto antisecretorio, evidente soprattutto nella pHmetria notturna. Viene discusso il contributo della vagotonia e la possibilità di partecipazione della tachifilassi nella genesi del fenomeno della refrattarietà all'azione di questo gruppo di farmaci.
Recentemente sono emerse prove che sotto l'influenza degli antagonisti dell'istamina H2 cambiano anche le proprietà protettive della mucosa gastroduodenale. L'uso del corso di ranitidina, famotidina porta ad un aumento della formazione di prostaglandina E2 nella mucosa gastrica e duodenale, attraverso la quale si realizza un effetto citoprotettivo (vedi sotto).
A seconda della dose degli anti-H2-istamina, si verifica una diminuzione della produzione di pepsina del 30-90%, ma la secrezione di bicarbonato e muco cambia poco. Tuttavia, sono stati segnalati effetti disuguali dei singoli farmaci sulla qualità del muco gastrico, in particolare sul rapporto tra mucoproteine neutre e la loro quantità totale ("indice mucoprotettivo"), che dopo un ciclo di somministrazione mensile può diminuire (cimetidina, famotidina , ma non ranitidina). Questa azione è associata a caratteristiche farmacologiche individuali, ad esempio, a concomitanti effetti colinergici. Forse questa caratteristica della farmacodinamica influenza la frequenza delle ricadute dopo il trattamento con il farmaco corrispondente.
È consentito che i bloccanti dell'istamina H2 abbiano un effetto anti-helicobacter. Viene discussa la possibilità di un effetto indiretto su H. pylori, poiché l'ambiente medio è "scomodo" per il batterio. Non è escluso un effetto diretto (ebrotidina).
A differenza degli anticolinergici, i bloccanti dell'istamina H2 non hanno un effetto significativo sulla motilità della regione gastroduodenale, nonché sulla secrezione pancreatica.
In risposta ad una diminuzione dell'acidità del contenuto gastrico, si verifica un aumento della produzione di gastrina, si nota ipergastrinemia.
Esistono prove di un aumento della produzione di prostaglandina E2, che può svolgere un ruolo nell'accelerare la guarigione delle ulcere nel trattamento con bloccanti dell'istamina H2. Sullo sfondo del blocco dei bloccanti dell'istamina H2, l'effetto dannoso (petecchie, microsanguinamenti) di grandi dosi di aspirina diminuisce.
I recettori dell'istamina H2 sono presenti anche in altri organi e tessuti, quindi esiste anche un effetto extrasecretorio (extragastrico) dei loro bloccanti. Sebbene l’istamina (grazie all’attivazione dei recettori cardiaci dell’istamina H2) sia in grado di accelerare e intensificare le contrazioni cardiache, il suo ruolo nella normale fisiologia del cuore rimane non sufficientemente chiarito. Gli anti-H2-istamina hanno scarso effetto sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca, sull'ECG, sebbene siano stati segnalati una diminuzione della corsa e dei volumi minuti. In ogni caso, gli effetti cardiotropi di questo gruppo di farmaci dovrebbero essere tenuti presenti come possibili effetti indesiderati (vedi sotto).
Negli esperimenti su muscoli bronchiali isolati, il blocco dei recettori dell'istamina H2 può aumentare la reazione broncocostrittrice in risposta all'istamina o allo stimolo antigenico, ma in generale non si osservano reazioni significative di questa natura nel corpo. Alcuni bloccanti (ad esempio la cimetidina) aumentano la secrezione di prolattina, spostano il testosterone dai suoi siti di legame e aumentano la concentrazione sierica di steroidi sessuali, riducono il peso dei testicoli e della prostata e si legano anche agli enzimi dipendenti dal citocromo P-450 che svolgono un ruolo importante ruolo nel funzionamento dei sistemi epatici per l'ossidazione degli xenobiotici, in particolare delle sostanze medicinali (vedi "Effetti collaterali").
Indicazioni per l'uso.
L'indicazione principale per l'uso dei bloccanti dell'istamina H2 sono le lesioni ulcerative della zona gastroduodenale. Con l'ulcera duodenale, i farmaci hanno un effetto sintomatico distinto: il dolore diminuisce dopo 4-5 e scompare dopo 10-11 giorni, i disturbi dispeptici (bruciore di stomaco, eruttazione, nausea, vomito) vengono eliminati entro una settimana. Un indicatore indiretto del sollievo dei sintomi dell '"acidità" è una diminuzione del consumo di antiacidi. Entro due settimane diminuisce e scompare anche il dolore locale alla palpazione e alla percussione. (Le indicazioni per l'uso di questo gruppo di agenti sono riassunte schematicamente nella Tabella 3.10.)
Esistono numerose osservazioni che confermano il fatto di accelerare la guarigione delle ulcere nel trattamento con bloccanti dell'istamina H2. In media, la frequenza di guarigione in un periodo di 4-6 settimane è circa 2 volte superiore a quella del placebo. Già dopo 4 settimane, la percentuale di guarigione con controllo endoscopico delle ulcere duodenali raggiunge il 60-80% e dopo 6-8 settimane oscilla rispettivamente tra 70-90 e 90-100%. Dinamica più lenta nelle ulcere gastriche.
I dati degli studi comparativi sui bloccanti dell'istamina H2 non consentono di trarre una conclusione categorica sulle differenze significative nella loro efficacia, che si riducono principalmente a dosaggi giornalieri e di corso efficaci disuguali dei farmaci utilizzati nella pratica. Va notato che l'assunzione diurna o serale può avere un effetto diseguale sulla dinamica delle reazioni secretorie notturne e diurne e sui livelli di pH. Pertanto, quando si assumeva roxatidina in dosi di 75 mg 2 volte al giorno o 150 mg durante la notte, i valori medi del pH diurno erano rispettivamente 3,8 e 2,4 (valore iniziale 1,6) e quelli notturni - 3,0 e 5,9 (iniziale - 1,5). . Tuttavia, entrambi i regimi erano clinicamente ugualmente efficaci.
Un elemento importante della terapia con gli anti-H2-istamina è il loro utilizzo per il mantenimento e il trattamento anti-recidiva. Nel primo caso è di fondamentale importanza evitare la brusca astinenza e il ritorno secretorio, che contribuisce alla ricaduta. Il trattamento anti-recidiva si basa sulla somministrazione a lungo termine (fino a diversi anni) di bloccanti dell'istamina H2. I farmaci vengono solitamente prescritti di notte in dosaggi ridotti (vedi tabella). La frequenza delle recidive, secondo diversi autori, con il ricovero di mantenimento è 2-3 volte inferiore rispetto al placebo.
L'uso di bloccanti dell'istamina H2
Indicazioni |
Commenti |
Ulcera peptica del duodeno (trattamento delle riacutizzazioni e terapia anti-recidiva) |
Aggravamento. Effetto farmacoterapeutico: Il corso del trattamento dura almeno 4 settimane. Circa il 10% dei pazienti è refrattario al trattamento abituale e pertanto è consentito un trattamento prolungato. Trattamento anti-recidiva (di supporto). |
ulcera allo stomaco |
Aggravamento. Trattamento entro 8 settimane - guarigione del 50-75%. Con un trattamento più lungo (fino a 16 settimane), la frequenza di guarigione è maggiore, mentre il trattamento di supporto (anti-recidiva) riduce la frequenza delle recidive. Aumenta l'efficacia dell'eradicazione dell'H. pylori |
Sindrome di Zollinger-Ellison |
Gli anti-H2 potrebbero non essere abbastanza efficaci. Utilizzo degli inibitori della pompa protonica |
Malattia da reflusso gastroesofageo |
2 volte al giorno (una volta assunto la sera potrebbe non essere efficace) a dosi superiori a quelle per l'ulcera peptica |
Altre indicazioni |
Prevenzione e trattamento delle ulcere da stress e sintomatiche (incluse quelle da farmaci). Premedicazione per interventi chirurgici d'urgenza e parto per ridurre il rischio di aspirazione del contenuto gastrico acido (sindrome di Mendelssohn) Sanguinamento dal tratto gastrointestinale superiore Gastrite e bulbite erosiva Esofagite da reflusso Sindrome dispeptica persistente con iperacidità associata all’ingestione di cibo o farmaci antinfiammatori non steroidei Ridurre il rischio di distruzione dei preparati enzimatici assunti nella sindrome da insufficienza pancreatica del "piccolo intestino corto" (anastomosi). Condizioni di ipersecrezione nella mastocitosi sistemica, leucemia basofila con iperistaminemia |
Le indicazioni per l'uso dei bloccanti dell'istamina H2 possono servire non solo per l'ulcera peptica, ma anche per le condizioni in cui la secrezione gastrica acida svolge il ruolo di un fattore patogenetico principale o contribuisce a cambiamenti patologici: sindrome di Zollinger-Ellison, esofagite da reflusso, sanguinamento dalla parte superiore tratto gastrointestinale, anastomosi, gastrite persistente e duodenite e altre malattie accompagnate da un aumento dell'acidità con sintomi gravi.
Molta attenzione viene prestata alle possibilità di utilizzo dei bloccanti dell'istamina H2 per la prevenzione dei danni alla mucosa indotti dallo stress. Lesioni erosive e ulcerative della mucosa si osservano nel 60-100% dei pazienti in condizioni critiche a causa di gravi ustioni, lesioni multiple, sepsi, lesioni cerebrali, insufficienza renale; allo stesso tempo, nel 10-20% dei casi si sviluppa sanguinamento gastrointestinale. Negli ultimi anni, in questi pazienti, i bloccanti dell’istamina H2 hanno sostituito con successo gli antiacidi. Il modo ottimale di somministrare gli H2-bloccanti in queste situazioni è considerato parenterale (flebo o bolo), perché fornisce un aumento stabile del pH.
Gli anti-H2-istamina hanno un effetto preventivo nella gastropatia associata all'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei. Insieme agli antiacidi, la metoclopramide (cerucale), gli antagonisti dell'H2-istamina vengono utilizzati con successo in anestesia per l'anestesia generale, per prevenire l'aspirazione del contenuto gastrico acido e ridurre il rischio di sviluppare polmonite ab ingestis.
Va notato che il dosaggio dei farmaci (singolo, giornaliero e corso) dipende dall'indicazione specifica o dallo scopo del loro uso: terapeutico o profilattico (anti-recidiva). Le dosi più elevate sono prescritte per la terapia conservativa della sindrome di Zollinger-Ellison (ad esempio ranitidina - fino a 6 g al giorno, famotidina - 20-40 mg 4 volte al giorno e più spesso). Nell'esofagite da reflusso, il carico di farmaci è solitamente più elevato (in termini di dose e durata del trattamento) rispetto all'ulcera peptica. Per la prevenzione della sindrome di Mendelssohn, i farmaci vengono utilizzati per via orale o in forma iniettabile il giorno prima e prima dell'intervento.
Effetti collaterali.
Molti anni di esperienza nell'uso dei bloccanti dell'istamina H2 hanno dimostrato che si tratta di farmaci relativamente poco tossici e sicuri. Milioni di pazienti sono stati sottoposti a trattamenti senza gravi effetti avversi. Nei corsi a breve termine, a volte (1-7% dei casi) si verificano disturbi delle feci (diarrea, stitichezza), eruzioni cutanee, mal di testa e dolori muscolari, vertigini, perdita di appetito.
Con il blocco prolungato dei recettori dell'istamina H2, si sviluppano reazioni adattative sotto forma di un cambiamento nella densità dei recettori o nella loro affinità per l'istamina, pertanto, la brusca sospensione del farmaco porta a un ritiro secretorio (sindrome da astinenza, "rimbalzo", ecc.). ), che può provocare una ricaduta della malattia. Per quanto sopra, è molto importante seguire un graduale cambiamento del dosaggio e della protezione farmacologica di altri agenti antisecretori quando si annullano i bloccanti dell'istamina H2.
L'esperienza dell'uso a lungo termine della cimetidina ha dimostrato che negli epatociti è in grado di legarsi agli enzimi contenenti il citocromo P-450 e quindi inibire la funzione del sistema ossidativo microsomiale, a seguito del quale si avvia la prima fase di biotrasformazione nel fegato dei farmaci che interagiscono con il sistema microsomiale epatico viene interrotto. L'interazione di questi farmaci a livello delle ossidasi epatiche può comportare un aumento del loro effetto.
Farmaci sottoposti a biotrasformazione da parte delle ossidasi microsomiali epatiche
Gruppo farmacologico |
Farmaci prototipo |
β-bloccanti |
propranololo, metaprololo |
Farmaci antiaritmici |
Lidocaina, mexiletina |
Bloccanti dei canali del calcio |
Nifedipina |
Sedativi/anticonvulsivanti |
Clordiazepossido, diazepam, fenitoina, carbamazepina |
Anticoagulanti indiretti |
warfarin |
Farmaci antiasmatici |
Teofillina |
Agenti ipoglicemizzanti |
tolbutamide |
Antifiammatori non steroidei |
ibuprofene |
Analgesici |
|
Anestetici |
|
Antidepressivi triciclici |
imipramina, amitriptilina |
Altri farmaci |
Metronidazolo, clorochina, ciclosporina |
Un classico esempio che illustra questo effetto della cimetidina è la sua capacità di ridurre la clearance dell'antipirina o dell'ammidopirina, aumentando così la concentrazione sierica dei rispettivi farmaci. Secondo dati recenti, le dosi e i regimi terapeutici moderni possono ridurre il rischio di interazioni farmacologiche. Un vantaggio essenziale dei bloccanti dell'istamina H2 della 2a-3a generazione (ranitidina, famotidina) è l'assenza o l'interazione insignificante con il sistema epatico di biotrasformazione del farmaco. In alcuni casi è utile anche l'interazione con enzimi contenenti citocromo P-450 (prevenzione dell'epatotossicità del paracetamolo, alotano).
Si nota inoltre che la cimetidina riduce il flusso sanguigno epatico e ciò contribuisce all'interazione con altri farmaci. Vengono descritti casi di aumento della concentrazione di creatinina, urea sierica, aumento dell'attività delle transaminasi e iperbilirubinemia. La cimetidina può ridurre la secrezione attiva da parte dei reni di alcuni farmaci e dei loro metaboliti (ad esempio, novocainamide e il suo prodotto di acetilazione, N-acetil novocainamide), con conseguente aumento della loro concentrazione plasmatica.
Un esempio di un'altra variante dell'interazione dei bloccanti dell'istamina H2 è la loro capacità di inibire il metabolismo dell'etanolo da parte della mucosa gastrica, che provoca un aumento della concentrazione di etanolo nel sangue.
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, il dosaggio degli anti-H2-istamina viene ridotto, concentrandosi solitamente sulla clearance della creatinina (Tabella 3.12). I farmaci attraversano la barriera placentare e possono essere escreti nel latte materno, pertanto non sono raccomandati durante la gravidanza e l'allattamento.
Aggiustamento delle dosi di bloccanti H2-istamina in pazienti con insufficienza renale
Una droga |
Clearance della creatinina (ml/min) |
Dose giornaliera (mg) |
Cimetidina |
400 in 2 dosi 600 in 3 dosi 800 in 4 dosi |
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Ranitidina |
150 (interno), 25 (IV) |
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famotidina |
Ridurre la dose a 20 o aumentare l'intervallo tra le dosi a 1,5-2 giorni |
|
Nizatidina |
120-150 (con trattamento), 150 a giorni alterni con ciclo di mantenimento 75 o 150 a giorni alterni durante il trattamento e 150 ogni 3 giorni durante il mantenimento |
|
Roxatidina |
75 ogni 2 giorni. Con il trattamento di mantenimento, aumentare l'intervallo tra le dosi |
La cimetidina si lega ai recettori degli androgeni, è in grado di spostare il testosterone marcato nell'esperimento e ha un effetto antiandrogeno. Con la somministrazione a lungo termine in dosi elevate, sono stati osservati disturbi della libido e della potenza. Il farmaco può modificare il livello di prolattina, causare ginecomastia. L'effetto antiandrogeno non è caratteristico delle nuove generazioni di bloccanti dell'istamina H2.
Penetrando attraverso la barriera ematoencefalica, i bloccanti dell'istamina H2 talvolta causano disorientamento e confusione, soprattutto negli anziani.
A dosi elevate, solitamente somministrati per via endovenosa, i farmaci bloccano i recettori atriali dell'istamina H2 e possono provocare aritmie. È stato notato sopra che i recettori dell'istamina del miocardio sono coinvolti nel controllo della cronotropia (presumibilmente recettori H2), dell'inotropia (entrambi i tipi di recettori) e del metabolismo (recettori H2). Con una concentrazione plasmatica di istamina superiore a 1 ng/ml presenta le proprietà di un aritmogeno. Sullo sfondo del blocco dei recettori dell'istamina H2, il livello di istamina può aumentare e il suo effetto può essere aggiunto alle proprietà aritmogeniche della prolattina, la cui concentrazione aumenta anche dopo l'assunzione di bloccanti (cimetidina).
Si teme che un cambiamento artificiale prolungato nell'ambiente dello stomaco predisponga alla cancerogenesi. L'anacidità farmacogena favorisce la proliferazione batterica (nitrosobatteri) e aumenta il livello di nitrosammine, anche a causa della nitrosazione della molecola di alcuni farmaci (cimetidina) nello stomaco. Le nitrosammine, legandosi al DNA, provocano la cancerogenesi. Tuttavia, non è stata ottenuta alcuna evidenza clinica e statistica convincente a sostegno di questo punto di vista.
È stato riferito che anche la cimetidina e la famotidina influenzano l'assorbimento di alcuni farmaci, in particolare interferiscono con l'assorbimento del ketoconazolo.
Le soluzioni di cimetidina sono incompatibili in una siringa con soluzioni iniettabili che hanno una reazione alcalina (eufillina, dipiridamolo, polimixina B, penicilline, cefalosporine, ecc.).
Nella tabella è presentato un elenco di alcuni effetti collaterali registrati dei farmaci antisecretori di questo gruppo senza indicazione della loro frequenza.
Effetti collaterali dei bloccanti dell'istamina H2
Una droga |
Effetti collaterali |
Cimetidina |
Tratto gastrointestinale: aumento temporaneo dell'attività plasmatica delle transaminasi epatiche, colestasi intraepatica, ittero, epatite. Sistema nervoso centrale: mal di testa, vertigini, confusione (negli anziani), parestesie, depressione. Emopoiesi: leucopenia, trombocitopenia Sistema cardiovascolare: aritmie (più spesso con somministrazione endovenosa), conduzione, ipotensione Sistema escretore: edema, aumento temporaneo della clearance della creatinina Sistema endocrino: ginecomastia reversibile, impotenza (a dosi elevate) |
Ranitidina |
Gastrointestinale: alterazioni transitorie e reversibili nei test di funzionalità epatica Emopoiesi: leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia Sistema cardiovascolare: bradicardia (con somministrazione endovenosa), disturbi della conduzione atrioventricolare Sistema nervoso centrale: mal di testa, vertigini, confusione (negli anziani) Altro: reazioni allergiche, artralgia, mialgia, ginecomastia (raro) |
famotidina |
Tratto gastrointestinale: diminuzione dell'appetito, disturbi dispeptici (stitichezza o diarrea), alterazioni del gusto, aumento delle transaminasi sieriche, colestasi intraepatica Sistema nervoso centrale: mal di testa, affaticamento, disturbo mentale temporaneo, tinnito Emopoiesi: leucopenia, agranulocitosi Altro: reazioni allergiche, aritmie, dolori muscolari, ecc. |
Nizatidina |
Gastrointestinali: nausea, transaminasi sieriche elevate Sistema nervoso centrale: sonnolenza Emopoiesi: trombocitopenia Altro: reazioni allergiche, tachicardia, ginecomastia (raro) |
Roxatidina |
Gastrointestinali: nausea, dismotilità (stitichezza, diarrea), aumento delle transaminasi sieriche Sistema nervoso centrale: sonnolenza, mal di testa, parestesie, depressione Emopoiesi: neutropenia, trombocitopenia Altro: reazioni allergiche, ginecomastia, iperprolattinemia |
Riassumendo le caratteristiche farmacologiche degli anti-H2-istamina, notiamo che i singoli farmaci differiscono principalmente nelle loro caratteristiche farmacocinetiche e nel profilo di sicurezza. I dati sul loro uso clinico indicano un'efficacia comparabile per il trattamento dell'ulcera peptica e la prevenzione delle recidive.
Prospettive per la creazione di nuove generazioni di bloccanti dell'istamina H2. Negli ultimi anni è stata ricercata e studiata una nuova generazione di bloccanti dell'istamina H2, il cui effetto non si limita alla soppressione della produzione di acido. Il rappresentante più famoso è l'ebrotidina). Fa parte di una nuova famiglia chimica di bloccanti dell'istamina H2: le farmacomidine. La caratteristica principale dell'ebrotidina è una combinazione di proprietà antisecretorie, gastroprotettive e anti-helicobacter.
Come agente antisecretorio ebrotidina- un tipico rappresentante dei bloccanti dell'istamina H2, con un'elevata affinità per i recettori dell'istamina H2. La farmacodinamica clinica della sua azione antisecretoria (alla dose giornaliera di 400-800 mg in una dose) è paragonabile a quella della ranitidina (alla dose giornaliera di 300 mg). In alcuni studi, tuttavia, si riscontra una maggiore efficacia dell’ebrotidina. Il farmaco provoca un aumento transitorio del livello di gastrina nel sangue.
L'effetto antisecretorio dell'ebrotidina, a quanto pare, non si limita alla sua capacità di bloccare i recettori dell'istamina H2. L'aumento della secrezione nell'infezione da Helicobacter pylori è dovuto, in particolare, alla soppressione del meccanismo inibitorio regolatore, il cui mediatore è la somatostatina. I lipopolisaccaridi prodotti da H. pylori inibiscono il legame della somatostatina al corrispondente recettore, mentre l'ebrotidina lo impedisce. Inoltre, l'ebrotidina è un antagonista non competitivo dell'anidrasi carbonica (forme isoenzimatiche I e II), che svolge un ruolo importante nei meccanismi di secrezione e, in particolare, nella sua attivazione sotto l'azione di sostanze ulcerogene.
È stata studiata la farmacocinetica dell'ebrotidina. Quando somministrato per via orale (150-800 mg), la concentrazione massima (364-1168 ng/ml, a seconda della dose) viene raggiunta dopo 2-3 ore.L'emivita di eliminazione è di 9-14 ore.entro 24-48 ore Il 10-24% del farmaco viene escreto nelle urine immodificato o sotto forma di solfossido.
Di grande interesse è l'effetto gastroprotettivo dell'ebrotidina. Nell'esperimento, si manifesta più chiaramente in modelli dell'effetto dannoso sulla mucosa gastrica di agenti chimici (etanolo, ammonio, taurocolato, lipopolisaccaridi), farmaci antinfiammatori non steroidei (indometacina, aspirina, piroxicam) e stress. L'ebrotidina ha la capacità di prevenire il danno alla mucosa e di accelerare il processo di proliferazione e guarigione. Il potenziale gastroprotettivo dell'ebrotidina può addirittura superare quello del sucralfato. I dati disponibili suggeriscono che l’effetto protettivo dell’ebrotidina è associato all’attivazione di tutti i principali componenti di protezione, in particolare quelli preepiteliali (secrezione alcalina e mucosa), epiteliali (fosfolipidi tensioattivi, potenziale riparativo della mucosa) e posteepiteliali (microcircolazione), e non solo con la stimolazione del meccanismo delle prostaglandine nello stomaco.
Effetti che dimostrano il potenziale gastroprotettivo dell'ebrotidina:
1. Stimolazione della secrezione di muco e cambiamento della sua qualità. Modificando le proprietà fisico-chimiche del gel, aumentandone la viscosità, l'idrofobicità e la capacità di impedire il transito di H +. Ciò si basa su un aumento della sintesi e della secrezione di solfo- e sialomucine e di fosfolipidi del muco e su un miglioramento della loro capacità di formare insiemi macromolecolari. A livello molecolare c'è un aumento dell'espressione del cosiddetto. recettori delle integrine che interagiscono con la proteina della matrice extracellulare (laminina).
2. Miglioramento delle proprietà proliferative della mucosa, segnalato da un aumento dell'espressione di fattori di crescita, in particolare EGF e PDGF.
3. Aumento del flusso sanguigno, considerato una conseguenza dell'aumento della concentrazione di prostaglandina E2 e ossido nitrico. Ciò è dimostrato soprattutto dal fatto che l'inibizione della NO sintasi riduce l'effetto dell'ebrotidina. La conservazione dell'effetto dell'ebrotidina sullo sfondo dell'azione dell'indometacina conferma che non solo il meccanismo delle prostaglandine è coinvolto in questo processo.
4. Azione antihelicobacter:
1) l'ebrotidina interagisce con i recettori superficiali delle cellule epiteliali e sopprime l'ureasi, la lipasi, la proteasi e l'attività mucolitica dell'Helicobacter pylori. È noto che le proteasi di H. pylori causano la degradazione di numerosi fattori di crescita epiteliali, in particolare TGF-P e PDGF. L'effetto inibitorio dell'ebrotidina sulla velocità di degradazione è superiore a quello del sucralfato;
2) l'ebrotidina previene l'effetto dannoso sulla mucosa delle sostanze-prodotti dell'attività di H. pylori, in particolare dei lipopolisaccaridi, che possono compromettere l'integrità dell'epitelio e dell'ammonio. Il farmaco elimina la violazione del legame della mucina con il recettore epiteliale, che avviene sotto l'influenza dei prodotti dell'attività di H. pylori;
3) l'ebrotidina esercita in vitro un'azione anti-Helicobacter pylori diretta. Ad esempio, la concentrazione inibente dell'ebrotidina contro H. pylori è di 75 µg/ml, mentre la ranitidina non mostra tale effetto a concentrazioni superiori a 1000 µg/ml. Questo effetto è combinato con il potenziamento dell’effetto anti-helicobacter degli agenti antimicrobici. Pertanto, l'ebrotidina, a differenza della ranitidina, aumenta l'attività dell'eritromicina e dell'amoxicillina di 3 volte, della claritromicina di 5 volte e del metronidazolo di 9 volte.
5. L'ebrotidina riduce la deframmentazione del DNA e la morte cellulare programmata (apoptosi) nella mucosa gastrica quando esposta a farmaci antinfiammatori non steroidei (indometacina). L'apoptosi è associata ad un aumento della produzione del fattore di necrosi tumorale, TNF-α, e l'ebrotidina (sucralfato meno attivo, omeprazolo inefficace) previene sia la produzione di citochine che l'apoptosi.
Sono stati riscontrati anche altri aspetti interessanti dell'azione dell'ebrotidina. L'ebrotidina (400-800 mg al giorno in una dose notturna) si è dimostrata estremamente efficace nel trattamento delle ulcere gastroduodenali negli studi clinici, in particolare negli studi multicentrici in doppio cieco. Rispetto alla ranitidina ha (secondo diversi studi) un'efficacia nettamente maggiore, soprattutto nei pazienti fumatori. Il profilo di sicurezza del farmaco è molto apprezzato. L'ebrotidina è considerata in futuro il farmaco di scelta nel trattamento delle malattie gastriche associate all'infezione da H. pylori.
Nel 1966, gli scienziati dimostrarono l'eterogeneità dei recettori dell'istamina e scoprirono che l'effetto dell'azione dell'istamina dipende dal recettore a cui si lega.
Sono stati identificati tre tipi di recettori dell’istamina:
- H1 - recettori dell'istamina;
- H2 - recettori dell'istamina;
- H3 - recettori dell'istamina.
H1 - recettori dell'istamina situato principalmente sulle cellule dei muscoli lisci (non striati) e dei grandi vasi. Il legame dell'istamina ai recettori dell'istamina H1 porta allo spasmo del tessuto muscolare dei bronchi e della trachea, aumenta la permeabilità vascolare, aumenta anche il prurito e rallenta la conduzione atrioventricolare. Attraverso i recettori dell'istamina H1 si realizzano effetti proinfiammatori.
Gli antagonisti dei recettori H1 sono antistaminici di prima e seconda generazione.
Recettori H2 presente in molti tessuti. Il legame dell'istamina ai recettori dell'istamina H2 stimola la sintesi delle catecolamine, la secrezione gastrica, rilassa i muscoli dell'utero e della muscolatura liscia bronchiale e aumenta la contrattilità del miocardio. Attraverso i recettori dell'istamina H2 si realizzano gli effetti proinfiammatori dell'istamina. Inoltre, attraverso i recettori H2, l'istamina migliora la funzione dei soppressori T e i soppressori T mantengono la tolleranza.
Gli antagonisti dei recettori H2 dell'istamina sono burinamide, cimetidina, metilammide, ranitidina, ecc.
H3 - recettori dell'istamina sono responsabili della soppressione della sintesi dell’istamina e del suo rilascio nel sistema nervoso centrale.
Recettori dell'istamina
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L'istamina è un componente biologicamente attivo che partecipa alla regolazione di varie funzioni del corpo.
La formazione di istamina nel corpo umano avviene a causa della sintesi dell'istidina, un amminoacido, uno dei componenti della proteina.
L'istamina inattiva si trova in alcuni organi (intestino, polmoni, pelle) e tessuti.
Il suo rilascio avviene negli istiociti (cellule speciali).
L'attivazione e il rilascio di istamina si verificano a causa di:
Oltre alla sostanza sintetizzata (propria), l'istamina può essere ottenuta in alimenti nutrienti:
L'istamina in eccesso può essere ottenuta da alimenti conservati a lungo termine.
Soprattutto molti di loro a temperature non sufficientemente basse.
Le fragole e le uova sono in grado di stimolare la produzione di istamina interna (endogena).
L'istamina attiva, che è penetrata nel flusso sanguigno umano, ha un effetto potente e rapido su alcuni sistemi e organi.
L'istamina ha i seguenti effetti (primari):
- una grande quantità di istamina nel sangue provoca uno shock anafilattico con sintomi specifici (un forte calo della pressione, vomito, perdita di coscienza, fenomeni convulsivi);
- aumento della permeabilità dei vasi sanguigni piccoli e grandi, con conseguente mal di testa, calo di pressione, eruzione nodulare (papulare), arrossamento della pelle, gonfiore del sistema respiratorio; aumento della secrezione di muco e succhi digestivi nei passaggi nasali e nei bronchi;
- l'ormone dello stress adrenalina, secreto dalle ghiandole surrenali, contribuisce ad un aumento della frequenza cardiaca e ad un aumento della pressione sanguigna;
- spasmo involontario della muscolatura liscia dell'intestino e dei bronchi, accompagnato da disturbi respiratori, diarrea, mal di stomaco.
Le reazioni allergiche assegnano all'istamina un ruolo speciale in tutti i tipi di manifestazioni esterne.
Qualsiasi reazione di questo tipo si verifica quando anticorpi e antigeni interagiscono.
Un antigene, come sapete, è una sostanza che almeno una volta è stata all'interno del corpo e ha causato un aumento della sua sensibilità.
Gli anticorpi (immunoglobuline) possono reagire solo con un antigene specifico.
I successivi antigeni arrivati nell'organismo vengono attaccati dagli anticorpi, con l'unico scopo di neutralizzarli completamente.
Come risultato di questo attacco, riceviamo complessi immunitari di antigeni e anticorpi.
Questi complessi si depositano sui mastociti.
Successivamente, l'istamina diventa attiva, lasciando i granuli nel sangue (degranulazione dei mastociti).
L'istamina può essere coinvolta in processi simili alle allergie, ma non lo sono (il processo antigene-anticorpo non vi partecipa).
L'istamina colpisce recettori speciali situati sulla superficie cellulare.
Semplificando, le molecole di istamina possono essere paragonate alle chiavi che aprono determinate serrature: i recettori.
In totale, ci sono tre sottogruppi di recettori dell'istamina che causano una risposta fisiologica specifica:
Nei soggetti allergici, nei tessuti del corpo, si osserva un aumento del contenuto di istamina, che indica le cause genetiche (ereditarie) dell'ipersensibilità. 
I bloccanti dell'istamina, gli antagonisti dell'istamina, i bloccanti dei recettori dell'istamina, i bloccanti dell'istamina sono sostanze medicinali che aiutano ad eliminare gli effetti fisiologici dell'istamina bloccando le cellule recettoriali ad essi sensibili.
Indicazioni per l'uso dell'istamina:
- studi sperimentali e metodi diagnostici;
- reazioni allergiche;
- dolore del sistema nervoso periferico;
- reumatismi;
- poliartrite.
Tuttavia, la maggior parte delle misure terapeutiche sono dirette contro gli effetti indesiderati causati dall’istamina stessa.
La varicella (varicella) tormenta persone di tutte le età, ma molto spesso i bambini soccombono a questa malattia.
I peli del viso causano alle donne molte preoccupazioni e problemi, uno dei quali suona più o meno così: come rimuovere permanentemente i peli del viso?
Alcuni genitori devono affrontare il problema dei loro bambini tanto attesi fin dal momento della loro nascita.
L'epatite alcolica è un processo infiammatorio nel fegato che si verifica a causa del consumo eccessivo di bevande alcoliche.
Recettori dell'istamina
L'istamina è una sostanza biologicamente attiva coinvolta nella regolazione di molte funzioni del corpo ed è uno dei principali fattori nello sviluppo di alcune condizioni patologiche, in particolare le reazioni allergiche.
Da dove viene l'istamina?
L'istamina nel corpo è sintetizzata dall'istidina, uno degli amminoacidi, che è parte integrante della proteina. Allo stato inattivo fa parte di molti tessuti e organi (pelle, polmoni, intestino), dove è contenuto in speciali mastociti (istiociti).
Sotto l'influenza di alcuni fattori, l'istamina passa nella forma attiva e viene rilasciata dalle cellule nella circolazione generale, dove esercita il suo effetto fisiologico. I fattori che portano all'attivazione e al rilascio di istamina possono essere traumi, ustioni, stress, l'azione di alcuni farmaci, complessi immunitari, radiazioni, ecc.
Oltre alla sostanza "propria" (sintetizzata), è possibile ottenere istamina negli alimenti. Si tratta di formaggi e salsicce, alcuni tipi di pesce, bevande alcoliche, ecc. La produzione di istamina avviene spesso sotto l'azione di batteri, quindi ce n'è molta nei prodotti conservati a lungo termine, soprattutto a temperature non sufficientemente basse.
Alcuni alimenti possono stimolare la produzione di istamina endogena (interna): uova, fragole.
L'azione biologica dell'istamina
L'istamina attiva, che entra nel flusso sanguigno sotto l'influenza di uno qualsiasi dei fattori, ha un effetto rapido e potente su molti organi e sistemi.
Principali effetti dell'istamina:
- Spasmo della muscolatura liscia (involontaria) nei bronchi e nell'intestino (si manifesta rispettivamente con dolore addominale, diarrea, insufficienza respiratoria).
- La secrezione dell'ormone dello stress, l'adrenalina, dalle ghiandole surrenali, che aumenta la pressione sanguigna e aumenta la frequenza cardiaca.
- Aumento della produzione di succhi digestivi e secrezione di muco nei bronchi e nella cavità nasale.
- L'impatto sui vasi si manifesta con il restringimento dei grandi e l'espansione dei piccoli percorsi sanguigni, aumentando la permeabilità della rete capillare. La conseguenza è il gonfiore della mucosa respiratoria, l'iperemia cutanea, la comparsa di un'eruzione papulare (nodulare), un calo della pressione e un mal di testa.
- L'istamina nel sangue in grandi quantità può causare shock anafilattico, in cui convulsioni, perdita di coscienza, vomito si sviluppano sullo sfondo di un forte calo di pressione. Questa condizione è pericolosa per la vita e richiede cure di emergenza.
Istamina e allergia
Un ruolo speciale è dato all'istamina nelle manifestazioni esterne delle reazioni allergiche.
In ognuna di queste reazioni, si verifica l'interazione tra antigene e anticorpi. Un antigene è una sostanza che è già entrata nel corpo almeno una volta e ha causato ipersensibilità. Speciali cellule di memoria memorizzano dati sull'antigene, altre cellule (plasmacellule) sintetizzano speciali molecole proteiche - anticorpi (immunoglobuline). Gli anticorpi hanno una stretta corrispondenza: sono in grado di reagire solo con un determinato antigene.
La successiva immissione dell'antigene nell'organismo provoca un attacco di anticorpi che “attaccano” le molecole dell'antigene per neutralizzarle. Si formano complessi immunitari: un antigene e anticorpi fissati su di esso. Tali complessi hanno la capacità di depositarsi sui mastociti, che contengono istamina in forma inattiva all'interno di speciali granuli.
La fase successiva della reazione allergica è la transizione dell'istamina nella sua forma attiva e l'uscita dai granuli nel sangue (il processo è chiamato degranulazione dei mastociti). Quando la concentrazione nel sangue raggiunge una certa soglia, si manifesta l'effetto biologico dell'istamina, menzionato sopra.
Sono possibili reazioni con la partecipazione dell'istamina, simili a quelle allergiche, ma in realtà non sono quelle (mancano di interazione antigene-anticorpo). Ciò può verificarsi nel caso di una grande assunzione di istamina con il cibo. Un'altra opzione è l'effetto diretto di alcuni prodotti (più precisamente delle sostanze che li compongono) sui mastociti con rilascio di istamina.
Recettori dell'istamina
L'istamina esercita il suo effetto influenzando recettori speciali situati sulla superficie delle cellule. Semplificando, puoi confrontare le sue molecole con le chiavi e i recettori con le serrature che aprono.
Esistono tre sottogruppi di recettori, l'impatto su ciascuno dei quali provoca i propri effetti fisiologici.
Gruppi di recettori dell'istamina:
- Recettori H1 si trovano nelle cellule della muscolatura liscia (involontaria), nel rivestimento interno dei vasi sanguigni e nel sistema nervoso. La loro irritazione provoca manifestazioni esterne di allergie (broncospasmo, gonfiore, eruzioni cutanee, dolori addominali, ecc.). L'azione dei farmaci antiallergici - antistaminici (difenidramina, diazolina, suprastina, ecc.) - consiste nel bloccare i recettori H 1 ed eliminare l'effetto dell'istamina su di essi.
- H 2 -recettori contenuto nelle membrane delle cellule parietali dello stomaco (quelle che producono acido cloridrico). I farmaci del gruppo degli H 2 bloccanti vengono utilizzati nel trattamento delle ulcere gastriche, poiché sopprimono la produzione di acido cloridrico. Esistono diverse generazioni di tali farmaci (cimetidina, famotidina, roxatidina, ecc.).
- H 3 -recettori situati nel sistema nervoso, dove partecipano alla conduzione dell'impulso nervoso. L'effetto sui recettori H 3 del cervello spiega l'effetto calmante della difenidramina (a volte questo effetto collaterale viene utilizzato come principale). Spesso questa azione è indesiderabile: ad esempio, quando si guida un veicolo, è necessario tenere conto della possibile sonnolenza e di una diminuzione della reazione dopo l'assunzione di farmaci antiallergici. Attualmente sono stati sviluppati antistaminici con un effetto sedativo (calmante) ridotto o la sua completa assenza (astemizolo, loratadina, ecc.).
L'istamina in medicina
La produzione naturale di istamina nell'organismo e la sua assunzione con il cibo svolgono un ruolo importante nella manifestazione di molte malattie, soprattutto quelle allergiche. È stato notato che chi soffre di allergie presenta un elevato contenuto di istamina in molti tessuti: questo può essere considerato una delle cause genetiche dell'ipersensibilità.
L'istamina viene utilizzata come agente terapeutico nel trattamento di alcune malattie neurologiche, reumatismi, nella diagnostica, ecc.
Tuttavia, nella maggior parte dei casi, le misure terapeutiche mirano a combattere gli effetti indesiderati causati dall'istamina.
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