Quando il tessuto viene danneggiato, si verificano danni ai vasi sanguigni più piccoli o più grandi e inizia il sanguinamento. In questi casi, il sistema di coagulazione del sangue inizia a funzionare. Свертывание - превращение жидкой крови в эластичный сгусток в результате перехода растворенного в плазме белка фибриногена в нерастворимый фибрин при истечении крови из поврежденного сосуда. Le principali funzioni del sangue comprendono: trasporto e protezione. La funzione protettiva comprende anche la capacità di coagulare. Благодаря этой способности, при повреждениях наружных покровов или внутренних тканей организма, возможна закупорка места повреждения тромбом, препятствующим также проникновению возбудителей заболеваний в организм. La rapida coagulazione del sangue accelera l’inizio del processo di guarigione della ferita.
In genere, la coagulazione del sangue avviene entro 5-7 minuti. Se il sangue impiega troppo tempo a coagulare o non coagula affatto, si può sospettare l’emofilia. Если кровь свертывается слишком быстро, то возникает опасность эмболии, инфаркта миокарда или инсульта (все эти заболевания могут вызвать образующиеся в сосудах сгустки крови).
Come risultato della coagulazione del sangue, compaiono formazioni dense (il processo ricorda la cagliatura del latte). Formazioni di sangue denso formano un tappo (trombo) che ostruisce la ferita, prevenendo il sanguinamento. Allo stesso tempo, i muscoli dei vasi sanguigni si contraggono, i cui bordi strappati vengono tirati verso l'interno. Ciò chiude i vasi sanguigni ancora più strettamente. Dopo circa 20 minuti. questa riduzione è in atto. Se il sangue non si coagulasse, l’emorragia ricomincerebbe.
Il sangue coagula sotto l'influenza di vari fattori chiamati fattori della coagulazione. Innanzitutto è l'aria che influisce sulle ferite esterne. Il processo di coagulazione può essere causato anche da pareti irregolari dei vasi sanguigni e dai loro bordi taglienti. Successivamente le piastrine contenute nel sangue nel punto della lesione attivano l'enzima trombina (fattore della coagulazione).
Sotto l'influenza della trombina e del calcio, che è sempre presente nel sangue, il fibrinogeno, una proteina disciolta nel plasma sanguigno, viene convertito in fibrina (una sostanza fibrosa). Lunghi filamenti elastici di fibrina formano una palla di filamenti densi (coagulo).
В образовавшийся сгусток попадают различные форменные элементы крови, образующие своеобразную заплатку. При образовании сгустков и затягивании раны, нити фибрина сжимаются и выталкивают из сгустка сыворотку крови. Сгусток становится достаточно плотным и способным защитить рану от инфекции. По мере заживления раны сгусток фибрина растворяется и рассасывается.
Affinché la trombina possa causare la coagulazione, nel corpo umano deve verificarsi una reazione chimica a catena, che coinvolge circa 30 diverse sostanze chimiche, inclusi i suddetti enzimi e il calcio. Основной реакцией является превращение протромбина (первичного вещества) в тромбин - фермент, вызывающий свертывание крови. В плазме сначала находится только протромбин. Ciò impedisce la coagulazione spontanea. Для образования тромбина из протромбина необходимо 12 факторов. При нехватке хотя бы одного из этих факторов, цепная реакция не происходит, и кровь не сворачивается.
Il processo di coagulazione del sangue inizia con la perdita di sangue, ma una massiccia perdita di sangue, accompagnata da un calo della pressione sanguigna, porta a drastici cambiamenti nell'intero sistema emostatico.
Sistema di coagulazione del sangue (emostasi)
Il sistema di coagulazione del sangue è un complesso complesso multicomponente dell'omeostasi umana, che garantisce la conservazione dell'integrità del corpo attraverso il costante mantenimento dello stato liquido del sangue e la formazione, se necessario, di vari tipi di coaguli di sangue, nonché the activation of healing processes in places of vascular and tissue damage.
Функционирование системы свертывания обеспечивается непрерывным взаимодействием сосудистой стенки и циркулирующей крови. Известны определенные компоненты, отвечающие за нормальную деятельность коагулологической системы:
- cellule endoteliali della parete vascolare,
- piastrine,
- molecole di plasma adesive,
- fattori della coagulazione del plasma,
- sistemi di fibrinolisi,
- системы физиологических первичных и вторичных антикоагулянтов-антипротеаз,
- плазменная система физиологических первичных репарантов-заживителей.
Qualsiasi danno alla parete vascolare, il "trauma sanguigno", da un lato porta a sanguinamenti di varia gravità e, dall'altro, provoca cambiamenti fisiologici e successivamente patologici nel sistema emostatico, che possono essi stessi portare alla morte del corpo . Le complicanze naturalmente gravi e frequenti della massiccia perdita di sangue comprendono la sindrome della coagulazione intravascolare disseminata acuta (sindrome DIC acuta).
In caso di perdita di sangue acuta e massiccia, e non può essere immaginata senza danni ai vasi sanguigni, si verifica quasi sempre una trombosi locale (nel sito del danno) che, in combinazione con un calo della pressione sanguigna, può innescare la sindrome della coagulazione intravascolare disseminata acuta , che è il meccanismo più importante e patogeneticamente più sfavorevole di tutti i mali legati alla perdita di sangue acuta e massiccia.
Cellule endoteliali
Le cellule endoteliali della parete vascolare assicurano il mantenimento dello stato liquido del sangue, influenzando direttamente molti meccanismi e collegamenti della formazione di trombi, bloccandoli completamente o trattenendoli efficacemente. I vasi garantiscono la laminarità del flusso sanguigno, che impedisce l'adesione dei componenti cellulari e proteici.
L'endotelio porta sulla sua superficie una carica negativa, così come le cellule circolanti nel sangue, varie glicoproteine e altri composti. L'endotelio con carica simile e gli elementi circolanti del sangue si respingono a vicenda, il che impedisce l'adesione delle cellule e delle strutture proteiche nel letto circolatorio.
Mantenimento della fluidità del sangue
Il mantenimento dello stato fluido del sangue è facilitato da:
- prostaciclina (IGP 2),
- NO e ADPasi,
- inibitore della tromboplastina tissutale,
- glicosaminoglicani e, in particolare, eparina, antitrombina III, cofattore dell'eparina II, attivatore tissutale del plasminogeno, ecc.
Prostaciclina
Il blocco dell'agglutinazione e dell'aggregazione piastrinica nel flusso sanguigno viene effettuato in diversi modi. L'endotelio produce attivamente la prostaglandina I 2 (PGI 2), o prostaciclina, che inibisce la formazione di aggregati piastrinici primari. La prostaciclina è in grado di “disgregare” gli agglutinati precoci e gli aggregati piastrinici, essendo allo stesso tempo un vasodilatatore.
Ossido nitrico (NO) e ADPasi
La disaggregazione e la vasodilatazione piastrinica vengono effettuate anche dall'endotelio che produce ossido nitrico (NO) e dalla cosiddetta ADPasi (un enzima che scompone l'adenosina difosfato - ADP), un composto prodotto da varie cellule ed è un agente attivo che stimola l'aggregazione piastrinica.
Sistema della proteina C
Il sistema della proteina C ha un effetto frenante e inibitorio sul sistema di coagulazione del sangue, principalmente sulla sua via di attivazione interna. Il complesso di questo sistema comprende:
- trombomodulina,
- proteina C,
- proteina S,
- trombina come attivatore della proteina C,
- inibitore della proteina C.
Le cellule endoteliali producono trombomodulina che, con la partecipazione della trombina, attiva la proteina C, convertendola in proteina Ca. La proteina attivata Ca, con la partecipazione della proteina S, inattiva i fattori Va e VIIIa, sopprimendo e inibendo il meccanismo interno del sistema di coagulazione del sangue. Inoltre, la proteina Ca attivata stimola l'attività del sistema fibrinolitico in due modi: stimolando la produzione e il rilascio dell'attivatore tissutale del plasminogeno dalle cellule endoteliali nel flusso sanguigno e anche bloccando l'inibitore dell'attivatore tissutale del plasminogeno (PAI-1).
Patologia del sistema della proteina C
La patologia ereditaria o acquisita spesso osservata del sistema della proteina C porta allo sviluppo di condizioni trombotiche.
Porpora fulminante
Il deficit omozigote di proteina C (porpora fulminans) è una patologia estremamente grave. I bambini con porpora fulminante non sono praticamente vitali e muoiono in tenera età per grave trombosi, sindrome acuta della coagulazione intravascolare disseminata e sepsi.
Trombosi
Il deficit ereditario eterozigote della proteina C o della proteina S contribuisce alla comparsa di trombosi nei giovani. Più spesso si osservano trombosi delle vene principali e periferiche, embolia polmonare, infarto miocardico precoce e ictus ischemico. Nelle donne con deficit di proteina C o S che assumono contraccettivi ormonali, il rischio di trombosi (solitamente trombosi dei vasi cerebrali) aumenta di 10-25 volte.
Poiché le proteine C e S sono proteasi vitamina K-dipendenti prodotte nel fegato, il trattamento della trombosi con anticoagulanti indiretti come syncumar o pelentan in pazienti con deficit ereditario di proteine C o S può portare ad un aggravamento del processo trombotico. Inoltre, in alcuni pazienti, quando trattati con anticoagulanti indiretti (warfarin), può svilupparsi necrosi cutanea periferica (“ necrosi da warfarin"). La loro comparsa indica quasi sempre la presenza di un deficit eterozigote di proteina C, che porta ad una diminuzione dell'attività fibrinolitica del sangue, ischemia locale e necrosi cutanea.
Fattore V Leida
Un'altra patologia direttamente correlata al funzionamento del sistema della proteina C è chiamata resistenza ereditaria alla proteina C attivata, o fattore V Leiden. In effetti, il fattore V Leiden è un fattore V mutante con una sostituzione puntuale dell'arginina nella 506a posizione del fattore V con glutammina. Il fattore V Leiden ha una maggiore resistenza all'azione diretta della proteina C attivata. Se la carenza ereditaria di proteina C in pazienti prevalentemente con trombosi venosa si verifica nel 4-7% dei casi, allora il fattore V Leiden, secondo vari autori, si verifica nel 10- 25%.
Inibitore tissutale della tromboplastina
L'endotelio vascolare può anche inibire la formazione di trombi quando attivato. Le cellule endoteliali producono attivamente un inibitore della tromboplastina tissutale, che inattiva il complesso del fattore tissutale VIIa (TF-VIIa), che porta al blocco del meccanismo estrinseco di coagulazione del sangue, che si attiva quando la tromboplastina tissutale entra nel flusso sanguigno, mantenendo così la fluidità del sangue nel sangue. sistema circolatorio.
Glucosaminoglicani (eparina, antitrombina III, cofattore dell'eparina II)
Un altro meccanismo per mantenere uno stato fluido del sangue è associato alla produzione di vari glicosaminoglicani da parte dell'endotelio, tra cui sono noti eparan e dermatan solfato. Questi glicosaminoglicani sono simili per struttura e funzione alle eparine. Prodotta e rilasciata nel flusso sanguigno, l'eparina si lega alle molecole di antitrombina III (AT III) circolanti nel sangue, attivandole. A sua volta, l'AT III attivato cattura e inattiva il fattore Xa, la trombina e una serie di altri fattori del sistema di coagulazione del sangue. Oltre al meccanismo di inattivazione della coagulazione mediante AT III, le eparine attivano il cosiddetto cofattore dell'eparina II (CH II). Il KG II attivato, come l'AT III, inibisce le funzioni del fattore Xa e della trombina.
Oltre ad influenzare l'attività delle fisiologiche anticoagulanti-antiproteasi (AT III e CG II), le eparine sono in grado di modificare le funzioni di molecole plasmatiche adesive come il fattore di von Willebrand e la fibronectina. L'eparina riduce le proprietà funzionali del fattore di von Willebrand, contribuendo a ridurre il potenziale trombotico del sangue. La fibronectina, come risultato dell'attivazione dell'eparina, si lega a vari oggetti bersaglio della fagocitosi: membrane cellulari, detriti tissutali, complessi immunitari, frammenti di strutture di collagene, stafilococchi e streptococchi. A causa delle interazioni opsoniche della fibronectina stimolate dall'eparina, viene attivata l'inattivazione degli obiettivi della fagocitosi negli organi del sistema macrofagico. La pulizia del sistema circolatorio dagli oggetti bersaglio della fagocitosi aiuta a mantenere lo stato liquido e la fluidità del sangue.
Inoltre, le eparine sono in grado di stimolare la produzione e il rilascio nella circolazione dell'inibitore tissutale della tromboplastina, che riduce significativamente la probabilità di trombosi durante l'attivazione esterna del sistema di coagulazione del sangue.
Il processo di coagulazione del sangue - formazione di trombi
Insieme a quanto sopra descritto, esistono meccanismi che sono legati anche allo stato della parete vascolare, ma non contribuiscono al mantenimento dello stato liquido del sangue, ma sono responsabili della sua coagulazione.
Il processo di coagulazione del sangue inizia con un danno all'integrità della parete vascolare. Allo stesso tempo si distinguono anche i meccanismi esterni del processo di formazione del trombo.
Con il meccanismo interno, il danno solo allo strato endoteliale della parete vascolare porta al fatto che il flusso sanguigno entra in contatto con le strutture del subendotelio - con la membrana basale, in cui i principali fattori trombogenici sono il collagene e la laminina. Il fattore di Von Willebrand e la fibronectina nel sangue interagiscono con essi; Si forma un trombo piastrinico e poi un coagulo di fibrina.
Va notato che i coaguli di sangue che si formano in condizioni di rapido flusso sanguigno (nel sistema arterioso) possono esistere quasi solo con la partecipazione del fattore von Willebrand. Al contrario, sia il fattore di von Willebrand, il fibrinogeno, la fibronectina e la trombospondina sono coinvolti nella formazione di coaguli di sangue a velocità di flusso sanguigno relativamente basse (nella microcircolazione, nel sistema venoso).
Un altro meccanismo di formazione di trombi viene effettuato con la partecipazione diretta del fattore di von Willebrand, che, quando l'integrità dei vasi è danneggiata, aumenta significativamente in termini quantitativi a causa dell'ingresso dell'endotelio dai corpi di Weibol-Pallada.
Sistemi e fattori della coagulazione del sangue
Tromboplastina
Il ruolo più importante nel meccanismo esterno della formazione del trombo è svolto dalla tromboplastina tissutale, che entra nel flusso sanguigno dallo spazio interstiziale dopo la rottura dell'integrità della parete vascolare. Induce la formazione di trombi attivando il sistema di coagulazione del sangue con la partecipazione del fattore VII. Poiché la tromboplastina tissutale contiene una parte fosfolipidica, le piastrine partecipano poco a questo meccanismo di trombosi. È la comparsa della tromboplastina tissutale nel flusso sanguigno e la sua partecipazione alla formazione patologica di trombi che determina lo sviluppo della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata acuta.
Citochine
Il successivo meccanismo di formazione del trombo si realizza con la partecipazione delle citochine: interleuchina-1 e interleuchina-6. Il fattore di necrosi tumorale formatosi come risultato della loro interazione stimola la produzione e il rilascio di tromboplastina tissutale dall'endotelio e dai monociti, il cui significato è già stato discusso. Ciò spiega lo sviluppo di coaguli di sangue locali in varie malattie che si manifestano con reazioni infiammatorie chiaramente definite.
Piastrine
Le cellule del sangue specializzate coinvolte nel processo di coagulazione del sangue sono le piastrine: cellule del sangue anucleate che sono frammenti del citoplasma dei megacariociti. La produzione di piastrine è associata ad una certa trombopoietina, che regola la trombocitopoiesi.
Il numero di piastrine nel sangue è 160-385×10 9 /l. Sono chiaramente visibili al microscopio ottico, pertanto, quando si effettua la diagnosi differenziale di trombosi o sanguinamento, è necessaria la microscopia degli strisci di sangue periferico. Normalmente la dimensione di una piastrina non supera i 2-3,5 micron (circa ⅓-¼ del diametro di un globulo rosso). Al microscopio ottico, le piastrine intatte appaiono come cellule rotonde con bordi lisci e granuli rosso-viola (granuli α). La durata della vita delle piastrine è in media di 8-9 giorni. Normalmente hanno forma discoidale, ma quando attivati assumono la forma di una sfera con un gran numero di sporgenze citoplasmatiche.
Esistono 3 tipi di granuli specifici nelle piastrine:
- lisosomi contenenti grandi quantità di idrolasi acide e altri enzimi;
- Granuli α contenenti molte proteine diverse (fibrinogeno, fattore di von Willebrand, fibronectina, trombospondina, ecc.) e colorati in rosso porpora secondo Romanovsky-Giemsa;
- I granuli δ sono granuli densi contenenti grandi quantità di serotonina, ioni K+, Ca 2+, Mg 2+, ecc.
I granuli α contengono proteine piastriniche strettamente specifiche, come il fattore piastrinico 4 e la β-tromboglobulina, che sono marcatori dell'attivazione piastrinica; их определение в плазме крови может помочь в диагностике текущих тромбозов.
Кроме того, в структуре тромбоцитов имеются система плотных трубочек, являющаяся как бы депо для ионов Ca 2+ , а также большое количество митохондрий. При активации тромбоцитов происходит ряд биохимических реакций, которые при участии циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы приводят к образованию тромбоксана А 2 (ТХА 2) из арахидоновой кислоты — мощного фактора, отвечающего за необратимую агрегацию тромбоцитов.
Тромбоцит покрыт 3-слойной мембраной, на внешней ее поверхности располагаются различные рецепторы, многие из которых являются гликопротеинами и взаимодействуют с различными белками и соединениями.
Emostasi piastrinica
Рецептор гликопротеина Iа связывается с коллагеном, рецептор гликопротеина Ib взаимодействует с фактором Виллебранда, гликопротеинами IIb-IIIa — с молекулами фибриногена, хотя может связываться и с фактором Виллебранда, и с фибронектином.
При активации тромбоцитов агонистами — АДФ, коллагеном, тромбином, адреналином и др. - на их внешней мембране появляется 3-й пластиночный фактор (мембранный фосфолипид), активирующий скорость свертывания крови, повышая ее в 500-700 тыс. раз.
Fattori della coagulazione plasmatica
Плазма крови содержит несколько специфических систем, участвующих в каскаде свертывания крови. Questi sono i sistemi:
- molecole di adesione,
- fattori della coagulazione del sangue,
- fattori di fibrinolisi,
- факторов физиологических первичных и вторичных антикоагулянтов-антипротеаз,
- Fattori fisiologici degli agenti riparativi-curativi primari.
Sistema di molecole adesive al plasma
Система адгезивных молекул плазмы представляет собой комплекс гликопротеинов, отвечающих за межклеточные, клеточно-субстратные и клеточно-белковые взаимодействия. Questi includono:
- fattore di von Willebrand,
- fibrinogeno,
- fibronectina,
- trombospondina,
- vitronectina.
Fattore di von Willebrand
Il fattore di Von Willebrand è una glicoproteina ad alto peso molecolare con un peso molecolare pari o superiore a 10 3 kDa. Il fattore von Willebrand svolge numerose funzioni, ma le principali sono due:
- interazione con il fattore VIII, grazie al quale la globulina antiemofila è protetta dalla proteolisi, che ne aumenta l'aspettativa di vita;
- обеспечение процессов адгезии и агрегации тромбоцитов в циркуляторном русле, особенно при высоких скоростях кровотока в сосудах артериальной системы.
Una diminuzione dei livelli del fattore di von Willebrand al di sotto del 50%, come osservato nella malattia o sindrome di von Willebrand, provoca un grave sanguinamento petecchiale, solitamente di tipo microcircolatorio, manifestato da lividi in lesioni minori. Tuttavia, nella malattia di von Willebrand grave, si può osservare un sanguinamento di tipo ematomatoso, simile all'emofilia ().
Al contrario, un aumento significativo della concentrazione del fattore von Willebrand (oltre il 150%) può portare a uno stato trombofilico, che spesso si manifesta clinicamente con vari tipi di trombosi delle vene periferiche, infarto miocardico, trombosi del sistema arterioso polmonare o vasi cerebrali.
Fibrinogeno - fattore I
Il fibrinogeno, o fattore I, è coinvolto in molte interazioni cellula-cellula. Le sue funzioni principali sono la partecipazione alla formazione di un trombo di fibrina (rinforzo del trombo) e al processo di aggregazione piastrinica (attacco di una piastrina all'altra) grazie a specifici recettori piastrinici delle glicoproteine IIb-IIIa.
Fibronectina plasmatica
La fibronectina plasmatica è una glicoproteina adesiva che interagisce con vari fattori della coagulazione del sangue. Inoltre, una delle funzioni della fibronectina plasmatica è la riparazione dei difetti vascolari e tissutali. È stato dimostrato che l'applicazione della fibronectina su aree di difetti tissutali (ulcere trofiche della cornea, erosioni e ulcere della pelle) aiuta a stimolare i processi riparativi e una guarigione più rapida.
La concentrazione normale di fibronectina plasmatica nel sangue è di circa 300 mcg/ml. In caso di lesioni gravi, massiccia perdita di sangue, ustioni, operazioni addominali prolungate, sepsi, sindrome della coagulazione intravascolare disseminata acuta, il livello di fibronectina diminuisce a seguito del consumo, che riduce l'attività fagocitaria del sistema macrofagico. Ciò potrebbe spiegare l’elevata incidenza di complicanze infettive nelle persone che hanno subito una massiccia perdita di sangue e l’opportunità di prescrivere ai pazienti trasfusioni di crioprecipitato o plasma fresco congelato contenente grandi quantità di fibronectina.
Trombospondina
Le funzioni principali della trombospondina sono garantire la completa aggregazione piastrinica e legarle ai monociti.
Vitronectina
La vitronectina, o proteina legante il vetro, è coinvolta in diversi processi. In particolare lega il complesso AT III-trombina e successivamente lo rimuove dalla circolazione attraverso il sistema dei macrofagi. Inoltre, la vitronectina blocca l'attività litica cellulare della cascata finale dei fattori del sistema del complemento (complesso C 5 -C 9), impedendo così l'implementazione dell'effetto citolitico dell'attivazione del sistema del complemento.
Fattori di coagulazione
Il sistema dei fattori della coagulazione del plasma è un complesso complesso multifattoriale, la cui attivazione porta alla formazione di un coagulo di fibrina persistente. Svolge un ruolo importante nell'arresto del sanguinamento in tutti i casi di danno all'integrità della parete vascolare.
Sistema di fibrinolisi
Il sistema di fibrinolisi è il sistema più importante che impedisce la coagulazione incontrollata del sangue. L'attivazione del sistema di fibrinolisi è realizzata mediante un meccanismo interno o esterno.
Meccanismo di attivazione interna
Il meccanismo interno di attivazione della fibrinolisi inizia con l'attivazione del fattore plasmatico XII (fattore di Hageman) con la partecipazione del chininogeno ad alto peso molecolare e del sistema callicreina-chinina. Di conseguenza, il plasminogeno si trasforma in plasmina, che divide le molecole di fibrina in piccoli frammenti (X, Y, D, E), che vengono opsonizzati dal fibronectum plasmatico.
Meccanismo di attivazione esterna
La via esterna di attivazione del sistema fibrinolitico può essere effettuata dalla streptochinasi, dall'urochinasi o dall'attivatore tissutale del plasminogeno. La via esterna di attivazione della fibrinolisi viene spesso utilizzata nella pratica clinica per lisare trombosi acute di varie sedi (embolia polmonare, infarto miocardico acuto, ecc.).
Sistema di anticoagulanti-antiproteasi primari e secondari
Nel corpo umano esiste un sistema fisiologico di anticoagulanti-antiproteasi primari e secondari per inattivare varie proteasi, fattori della coagulazione plasmatica e molti componenti del sistema fibrinolitico.
Gli anticoagulanti primari includono un sistema che comprende eparina, AT III e CG II. Questo sistema inibisce prevalentemente la trombina, il fattore Xa e una serie di altri fattori del sistema di coagulazione del sangue.
Il sistema della proteina C, come già notato, inibisce i fattori della coagulazione plasmatica Va e VIIIa, che alla fine inibiscono la coagulazione del sangue mediante un meccanismo interno.
Il sistema inibitore della tromboplastina tissutale e l’eparina inibiscono la via estrinseca di attivazione della coagulazione del sangue, vale a dire il complesso del fattore TF-VII. L'eparina in questo sistema svolge il ruolo di attivatore della produzione e del rilascio nel flusso sanguigno di un inibitore della tromboplastina tissutale dall'endotelio della parete vascolare.
PAI-1 (inibitore dell'attivatore tissutale del plasminogeno) è l'antiproteasi primaria che inattiva l'attività dell'attivatore tissutale del plasminogeno.
Gli anticoagulanti-antiproteasi secondari fisiologici comprendono componenti la cui concentrazione aumenta durante la coagulazione del sangue. Uno dei principali anticoagulanti secondari è la fibrina (antitrombina I). Viene assorbito attivamente sulla sua superficie e inattiva le molecole di trombina libere che circolano nel flusso sanguigno. Anche i derivati dei fattori Va e VIIIa possono inattivare la trombina. Inoltre, la trombina nel sangue viene inattivata dalle molecole circolanti di glicocalicina solubile, che sono residui della glicoproteina Ib del recettore piastrinico. La glicocalicina contiene una certa sequenza: una "trappola" per la trombina. La partecipazione della glicocalicina solubile nell'inattivazione delle molecole di trombina circolanti consente di ottenere l'autolimitazione della formazione di trombi.
Sistema di guaritori-riparatori primari
Il plasma sanguigno contiene alcuni fattori che promuovono i processi di guarigione e riparazione dei difetti vascolari e tissutali - il cosiddetto sistema fisiologico degli agenti curativi primari. Questo sistema include:
- fibronectina plasmatica,
- fibrinogeno e la sua fibrina derivata,
- transglutaminasi o fattore XIII della coagulazione del sangue,
- trombina,
- fattore di crescita piastrinico - trombopoietina.
Il ruolo e il significato di ciascuno di questi fattori separatamente sono già stati discussi.
Meccanismo di coagulazione del sangue
Esistono meccanismi interni ed esterni di coagulazione del sangue.
Via intrinseca della coagulazione del sangue
Il meccanismo interno della coagulazione del sangue coinvolge fattori presenti nel sangue in condizioni normali.
Lungo il percorso interno, il processo di coagulazione del sangue inizia con il contatto o l'attivazione della proteasi del fattore XII (o fattore Hageman) con la partecipazione del chininogeno ad alto peso molecolare e del sistema callicreina-chinina.
Il fattore XII si trasforma nel fattore XIIa (attivato), che attiva il fattore XI (il precursore della tromboplastina plasmatica), convertendolo nel fattore XIa.
Quest'ultimo attiva il fattore IX (fattore antiemofilico B, o fattore di Natale), convertendolo, con la partecipazione del fattore VIIIa (fattore antiemofilico A), nel fattore IXa. Gli ioni Ca 2+ e il fattore piastrinico 3 sono coinvolti nell'attivazione del fattore IX.
Il complesso dei fattori IXa e VIIIa con gli ioni Ca 2+ e il fattore piastrinico 3 attiva il fattore X (fattore Stewart), convertendolo in fattore Xa. Anche il fattore Va (proaccelerina) partecipa all'attivazione del fattore X.
Il complesso dei fattori Xa, Va, ioni Ca (fattore IV) e del fattore piastrinico 3 è chiamato protrombinasi; attiva la protrombina (o fattore II), convertendola in trombina.
Quest'ultimo scompone le molecole di fibrinogeno, convertendolo in fibrina.
La fibrina da una forma solubile sotto l'influenza del fattore XIIIa (fattore stabilizzante la fibrina) viene convertita in fibrina insolubile, che rinforza (rafforza) direttamente il trombo piastrinico.
Via estrinseca della coagulazione del sangue
Il meccanismo esterno della coagulazione del sangue si verifica quando la tromboplastina tissutale (o fattore tissutale III) entra nella circolazione dai tessuti.
La tromboplastina tissutale si lega al fattore VII (proconvertina), convertendolo in fattore VIIa.
Quest'ultimo attiva il fattore X, trasformandolo nel fattore Xa.
Ulteriori trasformazioni della cascata della coagulazione sono le stesse dell'attivazione dei fattori della coagulazione del plasma mediante il meccanismo interno.
Il meccanismo della coagulazione del sangue brevemente
In generale il meccanismo della coagulazione del sangue può essere brevemente rappresentato come una serie di fasi successive:
- a causa dell'interruzione del normale flusso sanguigno e del danno all'integrità della parete vascolare, si sviluppa un difetto endoteliale;
- Il fattore di von Willebrand e la fibronectina plasmatica aderiscono alla membrana basale esposta dell'endotelio (collagene, laminina);
- le piastrine circolanti aderiscono anche al collagene e alla laminina della membrana basale, quindi al fattore di von Willebrand e alla fibronectina;
- l'adesione e l'aggregazione piastrinica portano alla comparsa del 3° fattore lamellare sulla loro membrana superficiale esterna;
- con la partecipazione diretta del 3o fattore lamellare, vengono attivati i fattori della coagulazione del plasma, che portano alla formazione di fibrina nel trombo piastrinico - inizia il rinforzo del trombo;
- il sistema di fibrinolisi viene attivato sia internamente (attraverso il fattore XII, il chininogeno ad alto peso molecolare e il sistema callicreina-chinina) che esternamente (sotto l'influenza del tPA), bloccando l'ulteriore formazione di trombi; in questo caso si verifica non solo la lisi dei coaguli di sangue, ma anche la formazione di una grande quantità di prodotti di degradazione della fibrina (FDP), che a loro volta bloccano la formazione di trombi patologici, dotati di attività fibrinolitica;
- la riparazione e la guarigione del difetto vascolare iniziano sotto l'influenza di fattori fisiologici del sistema riparativo-curativo (fibronectina plasmatica, transglutaminasi, trombopoietina, ecc.).
Nella massiccia perdita di sangue acuta complicata dallo shock, l'equilibrio nel sistema emostatico, cioè tra i meccanismi di formazione di trombi e fibrinolisi, viene rapidamente interrotto, poiché il consumo supera significativamente la produzione. L'esaurimento in via di sviluppo dei meccanismi di coagulazione del sangue è uno dei collegamenti nello sviluppo della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata acuta.
Il sangue si muove nel nostro corpo attraverso i vasi sanguigni ed è allo stato liquido. Ma in caso di violazione dell'integrità della nave, in un periodo di tempo abbastanza breve si forma un coagulo, chiamato trombo o "coagulo di sangue". Con l'aiuto di un coagulo di sangue, la ferita viene chiusa, fermando così l'emorragia. La ferita guarisce nel tempo. Altrimenti, se per qualche motivo il processo di coagulazione del sangue viene interrotto, una persona può morire anche per danni lievi.
Perché il sangue coagula?
La coagulazione del sangue è una reazione protettiva molto importante del corpo umano. Previene la perdita di sangue, mantenendo un volume costante di sangue nel corpo. Il meccanismo della coagulazione è innescato da un cambiamento nello stato fisico-chimico del sangue, che si basa sulla proteina fibrinogeno disciolta nel suo plasma.
Il fibrinogeno è in grado di trasformarsi in fibrina insolubile, che cade sotto forma di fili sottili. Questi stessi fili possono formare una fitta rete di piccole cellule, che intrappola gli elementi formati. Ecco come avviene un coagulo di sangue. Nel tempo, il coagulo di sangue si addensa gradualmente, stringe i bordi della ferita e quindi ne favorisce la rapida guarigione. Una volta compattato, il coagulo rilascia un liquido trasparente giallastro chiamato siero.
Le piastrine partecipano anche alla coagulazione del sangue, ispessendo il coagulo. Questo processo è simile alla produzione della cagliata dal latte, quando la caseina (proteina) viene cagliata e si forma anche il siero di latte. Durante il processo di guarigione, la ferita favorisce il graduale riassorbimento e la dissoluzione del coagulo di fibrina.
Come inizia il processo di coagulazione?
A. A. Schmidt nel 1861 scoprì che il processo di coagulazione del sangue è completamente enzimatico. Ha scoperto che la conversione del fibrinogeno, che è disciolto nel plasma, in fibrina (una proteina specifica insolubile) avviene con la partecipazione della trombina, un enzima speciale.
Una persona ha sempre un po' di trombina nel sangue, che è in uno stato inattivo, la protrombina, come viene anche chiamata. La protrombina si forma nel fegato umano e viene convertita in trombina attiva sotto l'influenza della tromboplastina e dei sali di calcio presenti nel plasma. Va detto che la tromboplastina non si trova nel sangue, si forma solo durante la distruzione delle piastrine e quando altre cellule del corpo vengono danneggiate.
L'emergere della tromboplastina è un processo piuttosto complesso, poiché oltre alle piastrine sono coinvolte alcune proteine contenute nel plasma. In assenza di alcune proteine nel sangue, la coagulazione del sangue può essere rallentata o non avvenire affatto. Ad esempio, se nel plasma manca una delle globuline, si sviluppa la famosa malattia dell'emofilia (o, in altre parole, sanguinamento). Coloro che vivono con questa condizione possono perdere quantità significative di sangue anche da un piccolo graffio.
Fasi della coagulazione del sangue
Pertanto, la coagulazione del sangue è un processo graduale composto da tre fasi. Il primo è considerato il più complesso, durante il quale avviene la formazione del composto complesso tromboplastina. Nella fase successiva, per la coagulazione del sangue sono necessarie la tromboplastina e la protrombina (un enzima plasmatico inattivo). Il primo agisce sul secondo e lo converte in trombina attiva. E nella terza fase finale, la trombina, a sua volta, influenza il fibrinogeno (una proteina disciolta nel plasma sanguigno), trasformandolo in fibrina, una proteina insolubile. Cioè, con l'aiuto della coagulazione, il sangue passa dallo stato liquido a quello gelatinoso.
Tipi di coaguli di sangue
Esistono 3 tipi di coaguli di sangue o trombi:
- Un trombo bianco è formato da fibrina e piastrine; contiene una quantità relativamente piccola di globuli rossi. Di solito appare in quei luoghi di danno vascolare dove il flusso sanguigno è elevato (nelle arterie).
- Depositi disseminati di fibrina si formano nei capillari (vasi molto piccoli). Questo è il secondo tipo di coaguli di sangue.
- E gli ultimi sono coaguli di sangue rossi. Appaiono in luoghi con flusso sanguigno lento e con l'obbligatoria assenza di cambiamenti nella parete vascolare.
Fattori di coagulazione
La formazione di un coagulo di sangue è un processo molto complesso; coinvolge numerose proteine ed enzimi che si trovano nel plasma del sangue, piastrine e tessuti. Questi sono i fattori della coagulazione del sangue. Quelli contenuti nel plasma sono solitamente indicati con numeri romani. L'arabo indica i fattori piastrinici. Il corpo umano contiene tutti i fattori della coagulazione del sangue che sono in uno stato inattivo. Quando una nave è danneggiata, si verifica una rapida attivazione sequenziale di tutte, a seguito della quale il sangue si coagula.
Coagulazione del sangue, normale
Per determinare se il sangue coagula normalmente, viene eseguito un test chiamato coagulogramma. È necessario fare tale analisi se una persona ha una trombosi, Malattie autoimmuni, vene varicose, sanguinamento acuto e cronico. È obbligatorio anche per le donne incinte e per coloro che si preparano a un intervento chirurgico. Per questo tipo di studio, il sangue viene solitamente prelevato da un dito o da una vena.
Il tempo di coagulazione del sangue è di 3-4 minuti. Dopo 5-6 minuti si accartoccia completamente e diventa un coagulo gelatinoso. Per quanto riguarda i capillari, si forma un coagulo di sangue in circa 2 minuti. È noto che con l'età aumenta il tempo dedicato alla coagulazione del sangue. Quindi, nei bambini dagli 8 agli 11 anni, questo processo inizia dopo 1,5-2 minuti e termina dopo 2,5-5 minuti.
Indicatori della coagulazione del sangue
La protrombina è una proteina responsabile della coagulazione del sangue ed è un componente importante della trombina. La sua norma è del 78-142%.
Indice di protrombina (PTI)è calcolato come rapporto tra il PTI, preso come standard, e il PTI del paziente in esame, espresso in percentuale. La norma è del 70-100%.
Il tempo di protrombina è il periodo di tempo durante il quale avviene la coagulazione, normalmente 11-15 secondi negli adulti e 13-17 secondi nei neonati. Utilizzando questo indicatore, puoi diagnosticare la sindrome DIC, l'emofilia e monitorare le condizioni del sangue durante l'assunzione di eparina. Il tempo di trombina è l'indicatore più importante; normalmente varia da 14 a 21 secondi.
Il fibrinogeno è una proteina plasmatica responsabile della formazione di un coagulo di sangue e la sua quantità può indicare un'infiammazione nel corpo. Negli adulti il suo contenuto dovrebbe essere di 2,00-4,00 g/l, nei neonati 1,25-3,00 g/l.
L'antitrombina è una proteina specifica che garantisce il riassorbimento del coagulo di sangue formato.
Due sistemi del nostro corpo
Naturalmente, durante il sanguinamento, la rapida coagulazione del sangue è molto importante per ridurre a zero la perdita di sangue. Esso stesso deve rimanere sempre allo stato liquido. Ma ci sono condizioni patologiche che portano alla coagulazione del sangue all'interno dei vasi, e questo rappresenta per l'uomo un pericolo maggiore rispetto al sanguinamento. A questo problema sono associate malattie come la trombosi dei vasi coronarici cardiaci, la trombosi dell'arteria polmonare, la trombosi vascolare cerebrale, ecc.
È noto che nel corpo umano coesistono due sistemi. Uno favorisce una rapida coagulazione del sangue, mentre il secondo lo impedisce in ogni modo possibile. Se entrambi questi sistemi sono in equilibrio, il sangue coagulerà quando i vasi vengono danneggiati esternamente, ma all'interno sarà liquido.
Cosa favorisce la coagulazione del sangue?
Gli scienziati hanno dimostrato che il sistema nervoso può influenzare il processo di formazione dei coaguli di sangue. Pertanto, il tempo di coagulazione del sangue diminuisce con la stimolazione dolorosa. Riflessi condizionati può anche influenzare la coagulazione. Una sostanza come l'adrenalina, che viene rilasciata dalle ghiandole surrenali, favorisce una rapida coagulazione del sangue. Allo stesso tempo, è in grado di restringere le arterie e le arteriole e quindi ridurre la possibile perdita di sangue. Anche la vitamina K e i sali di calcio partecipano alla coagulazione del sangue. Aiutano ad accelerare questo processo, ma c'è un altro sistema nel corpo che interferisce con esso.
Cosa impedisce al sangue di coagularsi?
Le cellule del fegato e dei polmoni contengono eparina, una sostanza speciale che blocca la coagulazione del sangue. Previene la formazione di tromboplastina. È noto che il contenuto di eparina nei giovani e negli adolescenti dopo il lavoro diminuisce del 35-46%, ma negli adulti non cambia.
Il siero del sangue contiene una proteina chiamata fibrinolisina. È coinvolto nella dissoluzione della fibrina. È noto che il dolore moderato può accelerare la coagulazione, ma il dolore grave rallenta questo processo. Previene la coagulazione del sangue bassa temperatura. La temperatura corporea di una persona sana è considerata ottimale. Al freddo, il sangue si coagula lentamente, a volte questo processo non si verifica affatto.
I sali degli acidi (citrico e ossalico), che fanno precipitare i sali di calcio necessari per una rapida coagulazione, così come l'irudina, la fibrinolisina, il citrato di sodio e il potassio, possono aumentare il tempo di coagulazione. Sanguisughe mediche può produrre con l'aiuto delle ghiandole cervicali una sostanza speciale: l'irudina, che ha un effetto anticoagulante.
Coagulazione nei neonati
Nella prima settimana di vita di un neonato, la coagulazione del sangue avviene molto lentamente, ma già durante la seconda settimana i livelli di protrombina e di tutti i fattori della coagulazione si avvicinano al livello normale di un adulto (30-60%). Già 2 settimane dopo la nascita, il contenuto di fibrinogeno nel sangue aumenta notevolmente e diventa simile a quello di un adulto. Entro la fine del primo anno di vita, il contenuto di altri fattori della coagulazione del sangue si avvicina alla norma degli adulti. Raggiungono la norma entro 12 anni.
Estratto dal libro “Fundamentals of Clinical Hirudotherapy” di N.I. Sulim
Con il termine “emostasi” si intende un complesso di reazioni volte a fermare il sanguinamento in caso di lesione vascolare. In realtà il significato dei sistemi emostatici è molto più complesso e va ben oltre il controllo del sanguinamento. I compiti principali del sistema emostatico sono preservare lo stato liquido del sangue circolante e depositato, regolare lo scambio transcapillare, la resistenza della parete vascolare e influenzare l'intensità dei processi riparativi.
È consuetudine distinguere tra emostasi vascolare-piastrinica e processo di coagulazione del sangue. Nel primo caso, stiamo parlando di fermare il sanguinamento da piccoli vasi sanguigni con bassa pressione sanguigna, il cui diametro non supera i 100 micron, nel secondo - di combattere la perdita di sangue quando le arterie e le vene sono danneggiate. Questa divisione è condizionata, perché sia quando i vasi sanguigni piccoli che quelli grandi sono danneggiati, la coagulazione del sangue avviene sempre insieme alla formazione di un tappo piastrinico.
Allo stesso tempo, tale divisione è estremamente conveniente per i medici, perché in caso di violazioni dell'emostasi vascolare-piastrinica, la puntura della pelle di un dito o del lobo dell'orecchio è accompagnata da un sanguinamento prolungato, mentre il tempo di coagulazione del sangue rimane normale. Nelle patologie del sistema di coagulazione del sangue, il tempo di sanguinamento non cambia in modo significativo, sebbene la formazione di un coagulo di fibrina possa non verificarsi per ore, cosa che si osserva, in particolare, nell'emofilia A e B.
Emostasi vascolare-piastrinica
L'emostasi vascolo-piastrinica si riduce alla formazione di un tappo piastrinico, o trombo piastrinico.
Tre stadi dell'emostasi vascolare-piastrinica
- vasospasmo temporaneo (primario e secondario);
- formazione di un tappo piastrinico dovuto all'adesione (attaccamento alla superficie danneggiata) e all'aggregazione (adesione) delle piastrine del sangue;
- retrazione (contrazione e compattazione) del tappo piastrinico.
Vasospasmo temporaneo
Letteralmente una frazione di secondo dopo l'infortunio viene osservato spasmo primario vasi lisci, a causa dei quali il sanguinamento potrebbe non verificarsi inizialmente o potrebbe essere limitato. Lo spasmo vascolare primario è causato dal rilascio di adrenalina e norepinefrina nel sangue in risposta alla stimolazione dolorosa e dura non più di 10-15 secondi. Più tardi arriva spasmo secondario causato dall'attivazione delle piastrine e dal rilascio di agenti vasocostrittori nel sangue - serotonina, TxA 2, adrenalina, ecc.
Aggregazione piastrinica primaria (reversibile).
Il danno vascolare è accompagnato dall'attivazione immediata delle piastrine, che è associata alla comparsa di alte concentrazioni di ADP (da globuli rossi collassati e vasi danneggiati), nonché all'esposizione del subendotelio, del collagene e delle strutture fibrillari. Inizia l'adesione delle piastrine al collagene e ad altre proteine adesive del subendotelio.
Quando le grandi arterie e vene sono danneggiate, le piastrine aderiscono direttamente alle fibre di collagene esposte attraverso i recettori del collagene - GP-Ib-IIa.
In caso di lesioni alle piccole arterie e alle arteriole, l'adesione piastrinica è dovuta alla presenza nel plasma e nelle piastrine del sangue, nonché al rilascio dall'endotelio di una proteina speciale: il fattore von Willebrand (vWF), che ha 3 centri attivi, due di cui si legano ai recettori piastrinici (GPIb) e uno - con il subendotelio o le fibre di collagene. Pertanto, con l'aiuto del vWF, le piastrine rimangono “sospese” sulla superficie lesionata del vaso.
Le piastrine aderenti, così come l'endotelio danneggiato, rilasciano ADP, che è il più importante induttore dell'aggregazione. Sotto l'influenza dell'ADP, le piastrine aderiscono alle piastrine del sangue attaccate all'endotelio e si uniscono anche formando aggregati che costituiscono la base del tappo piastrinico. L'aumento dell'aggregazione è facilitato dal fattore di attivazione piastrinica (PAF) e dalla trombina, che appare sempre come risultato della coagulazione del sangue nell'area della lesione.
Sotto l'influenza di agonisti deboli (ADP, PAF, adrenalina, serotonina, vitronectina, fibronectina, ecc.), l'espressione dei recettori del fibrinogeno (GPIIb-IIIa) inizia sulla membrana piastrinica. Grazie a loro, in presenza di ioni Ca 2+, il fibrinogeno collega 2 piastre del sangue vicine.
In questa fase, l'aggregazione è reversibile, perché l'aggregazione può essere seguita dalla disintegrazione parziale o completa degli aggregati - disaggregazione. Inoltre, poiché il collegamento tra le piastrine è fragile, alcuni aggregati possono staccarsi ed essere trasportati dal flusso sanguigno. Questa aggregazione è detta primaria o reversibile. Naturalmente, l'aggregazione primaria non è in grado di arrestare il sanguinamento anche da vasi sanguigni molto piccoli (capillari, venule, arteriole).
Retrazione del coagulo
Il meccanismo dell'aggregazione secondaria, accompagnata dalla secrezione piastrinica, è più complesso. Per completare l'emostasi è necessaria l'aggiunta di una serie di ulteriori meccanismi di attivazione con l'inclusione di connessioni di feedback (afferenza inversa all'interno della piastrina). Gli agonisti deboli portano ad un segnale che entra nelle piastre del sangue, a seguito del quale il contenuto di Ca 2+ citoplasmatico aumenta in esse e viene attivata la fosfolipasi A2. Quest'ultimo porta al rilascio di acido arachidonico dalla membrana piastrinica che, a seguito di un ciclo di reazioni sequenziali, viene convertito in composti estremamente attivi PgG 2, PgH 2 e trombossano A 2 (TxA 2), che sono entrambi un forte agonista dell’aggregazione e vasocostrittore.
Rilasciate dalle piastrine, PgG 2 , PgH 2 e soprattutto TxA 2 realizzano la cosiddetta prima connessione positiva, che consiste nell'aumentare l'espressione dei recettori del fibrinogeno, e potenziano anche il segnale trasmesso all'interno della piastrina. In questo caso, TxA 2 provoca il rilascio di ioni Ca 2+ dal denso sistema tubulare nel citoplasma, che contribuisce allo sviluppo delle reazioni enzimatiche finali dei sistemi emostatici nella piastrina stessa. Tali reazioni includono principalmente l'attivazione del sistema actomiosina e la fosforilazione delle proteine. Questo percorso, che inizia con l'attivazione della fosfolipasi C, termina con l'attivazione della proteina chinasi C con la formazione di inosil trifosfato che, come TxA 2, può aumentare i livelli di Ca 2+.
Il complesso di queste reazioni porta infine ad una riduzione dell'actomiosina piastrinica (trombostenina), che è accompagnata da un aumento della pressione intracellulare, che porta a reazioni secretorie (reazione di rilascio) e alla riduzione del tappo piastrinico. In questo caso, le piastrine del sangue vengono attratte l'una verso l'altra, il tappo piastrinico non solo si contrae, ma diventa anche più denso, cioè avviene la sua retrazione.
Dalle piastrine che hanno subito adesione e aggregazione, i granuli e i prodotti biologicamente attivi in essi contenuti vengono intensamente secreti: ADP, PAF, adrenalina, norepinefrina, fattore P4, TxA 2, fibrinogeno, vWF, trombospondina, fibronectina, vitronectina e molti altri. Tutto ciò rafforza significativamente il trombo piastrinico (Fig. 1).
Riso. 1. Composizione dei granuli piastrinici e loro rilascio sotto l'influenza di stimolanti dell'aggregazione.
Va notato che durante la reazione di rilascio dalle piastrine del sangue viene rilasciato un fattore di crescita, o altrimenti un fattore mitogenico, che svolge un ruolo importante nel processo di riparazione delle pareti vascolari danneggiate e in condizioni patologiche contribuisce allo sviluppo dell'aterosclerosi . La ricanalizzazione (ripristino della pervietà) del vaso è facilitata dagli enzimi lisosomiali rilasciati dai g-rranuli (lisosomi) (Fig. 2).
Riso. 2. Prodotti della secrezione piastrinica nelle reazioni fisiologiche e patologiche del corpo (secondo A.S. Shitikova)
Contemporaneamente al rilascio dei fattori piastrinici, si forma la trombina, che aumenta notevolmente l'aggregazione e porta alla comparsa di una rete di fibrina in cui rimangono bloccati singoli eritrociti e leucociti.
Importante!!! In condizioni normali, l'arresto del sanguinamento dai piccoli vasi richiede da 2 a 4 minuti.
Schema generale dell'emostasi vascolare-piastrinica
Riso. 3. Schema dell'emostasi vascolare-piastrinica. Legenda: ADP - adenosina difosfato, GP - glicoproteine, CA - catecolamine vWF - fattore di von Willibrand
Il ruolo delle prostaglandine nell'emostasi piastrinica vascolare
Un ruolo estremamente importante nella regolazione dell'emostasi vascolare-piastrinica è svolto dai derivati dell'acido arachidonico: prostaglandina I 2 (PgI 2) o prostaciclina e TxA 2.
La PgI 2 è formata dalle cellule endoteliali sotto l'influenza dell'enzima prostaciclina sintetasi. In condizioni fisiologiche l'effetto della PgI 2 prevale su quello del TxA 2, potente agente aggregante piastrinico. Questo è il motivo per cui l’aggregazione piastrinica nella circolazione di una persona sana è limitata.
Quando l'endotelio viene danneggiato nel sito della lesione, la formazione di PgI 2 viene interrotta, a seguito della quale l'effetto di TxA 2 inizia a predominare e si creano condizioni favorevoli per l'aggregazione piastrinica.
Un quadro simile si osserva nelle malattie accompagnate da danni alla parete vascolare (endoteliosi). In questi casi, nei siti di danno vascolare, si formano i cosiddetti coaguli di sangue bianco, costituiti prevalentemente da piastrine. La presenza di danno locale ai vasi coronarici è una delle principali cause di angina pectoris e di infarto del miocardio a seguito dell'aggregazione piastrinica reversibile (angina) e irreversibile (infarto) con successiva cementazione del tappo piastrinico con fili di fibrina.
Riso. 4. Schema che riflette la partecipazione delle prostaglandine nella regolazione della funzione piastrinica
Processo di coagulazione del sangue
Quando i grandi vasi sanguigni (arterie, vene) vengono danneggiati, si forma anche un tappo piastrinico, ma non è in grado di fermare l'emorragia, perché viene facilmente lavato via dal flusso sanguigno. Il significato principale di questo processo è la coagulazione del sangue, che alla fine è accompagnata dalla formazione di un denso coagulo di fibrina.
È ormai accertato che la coagulazione del sangue è un processo enzimatico. Va notato, tuttavia, che il fondatore della teoria enzimatica della coagulazione del sangue è uno scienziato domestico, professore all'Università di Dorpat A. A. Schmidt, che pubblicò numerosi lavori dal 1861 al 1895 sui meccanismi di formazione del coagulo di fibrina. Questa teoria fu sostenuta dallo scienziato tedesco R. Morawitz solo all'inizio del XX secolo e ricevette un riconoscimento generale.
Un complesso di proteine presenti nel plasma (fattori dell'emocoagulazione plasmatica), la maggior parte dei quali sono proenzimi, prende parte alla coagulazione del sangue. A differenza dei fattori piastrinici, sono indicati con numeri romani (fattore I, II, ecc.).
L'attivazione dei fattori plasmatici avviene principalmente a causa della proteolisi ed è accompagnata dalla scissione degli inibitori peptidici. Per designare questo processo, la lettera “a” viene aggiunta al numero del fattore (fattore IIa, Va, VIIa, ecc.).
I fattori plasmatici sono divisi in due gruppi: dipendenti dalla vitamina K, che si formano principalmente nel fegato con la partecipazione della vitamina K, e indipendenti dalla vitamina K, per la cui sintesi non è richiesta la vitamina K. Questa divisione è estremamente conveniente per la clinica, perché se esiste il rischio di formazione di trombi intravascolari, il medico può utilizzare farmaci per interrompere la sintesi dei fattori dipendenti dalla vitamina K e ridurre significativamente il rischio di trombosi (Tabella 1).
Tabella 1. Fattori della coagulazione plasmatica
|
Fattore |
Nome del fattore |
Proprietà e funzioni |
| IO | Fibrinogeno | Proteina glicoproteica. Formato nel fegato. Sotto l'influenza della trombina si trasforma in fibrina. Partecipa all'aggregazione piastrinica. Necessario per la riparazione dei tessuti. |
| II | Protrombina | Proteina glicoproteica. Una forma inattiva dell'enzima trombina. Sotto l'influenza della protrombinasi si trasforma in trombina (fattore IIa). Sintetizzato nel fegato con la partecipazione della vitamina K. |
| III | Tromboplastina | È costituito dalla proteina apoproteina III e da un complesso fosfolipidico. Fa parte delle membrane di molti tessuti. È una matrice per lo spiegamento di reazioni volte alla formazione di protrombinasi mediante un meccanismo esterno. |
| IV | Calcio | Partecipa alla formazione di complessi che compongono tenasi e protrombinasi. Necessario per l'aggregazione piastrinica, la reazione di rilascio, la retrazione. |
| V | Proaccelerina, Ac-globulina |
Formato nel fegato. Indipendente dalla vitamina K. Attivato dalla trombina. Parte del complesso protrombinasi. |
| VI | Akcelerin | Potenzia la conversione della protrombina in trombina. |
| VII | Proconvertina | Sintetizzato nel fegato con la partecipazione della vitamina K. Partecipa alla formazione della protrombinasi attraverso un meccanismo esterno. Attivato dall'interazione con la tromboplastina e i fattori XIIa, Xa, IXa, IIa. |
| VIII | Globulina A antiemofila (AGG) | Glicoproteina complessa. Il luogo della sintesi non è stato stabilito con precisione. Nel plasma forma un complesso con il vWF e un antigene specifico. Attivato dalla trombina. Parte del complesso della genasi. In sua assenza o in forte diminuzione, si verifica la malattia dell'emofilia A. |
| IX | Globulina B antiemofila, Fattore Natale |
La beta globulina si forma nel fegato con la partecipazione della vitamina K. È attivata dalla trombina e dal fattore VIIa. Converte il fattore X in Xa. In sua assenza o in forte diminuzione, si verifica la malattia dell'emofilia B. |
| X | trombotropina, Fattore Stewart-Prower |
Una glicoproteina prodotta nel fegato con la partecipazione della vitamina K. Il fattore Xa è la parte principale del complesso protrombinasi. Attivato dai fattori VIIa e IXa. Converte il fattore II in IIa. |
| XI | Precursore della tromboplastina plasmatica, Fattore Rosenthal |
Glicoproteina. Attivato dal fattore XIIa, callicreina insieme al chininogeno ad alto peso molecolare (HMK). |
| XII | Fattore di attivazione del contatto, Fattore di Hageman |
Proteina. Attivato da superfici caricate negativamente, adrenalina, callicreina. Attiva meccanismi esterni ed interni per la formazione di protrombinasi e fibrinolisi, attiva il fattore XI e la precallicreina. |
| XIII | Fattore stabilizzante della fibrina (FSF), fibrinasi |
Globulina. Sintetizzato da fibroblasti e megacariociti. Stabilizza la fibrina. Necessario per il normale svolgimento dei processi riparativi. |
| Fattore Fletcher, precallicreina plasmatica |
Proteina. Attiva i fattori XII, il plasminogeno e l'ICH. | |
| Fattore Fitzgerald, chininogeno ad alto peso molecolare (HMK) |
Attivato dalla callicreina, partecipa all'attivazione dei fattori XII, XI e della fibrinolisi. | |
| Fattore di von Willebrand | Un componente del fattore VIII, prodotto nell'endotelio, nel flusso sanguigno, combinandosi con la parte della coagulazione, forma il fattore VIII poliocenico (globulina A antiemofila). |
Fattori della coagulazione eritrocitaria
Negli eritrociti sono stati trovati numerosi composti simili ai fattori piastrinici. Il più importante di questi è la tromboplastina parziale, o fattore fosfolipidico (che ricorda il fattore P 3), che fa parte della membrana. Inoltre, i globuli rossi contengono il fattore antieparina, grandi quantità di ADP, fibrinasi e altri composti legati all'emostasi. Quando un vaso viene danneggiato, circa l'1% dei globuli rossi meno resistenti del sangue che fuoriesce viene distrutto, il che contribuisce alla formazione di un tappo piastrinico e di un coagulo di fibrina.
Il ruolo dei globuli rossi nella coagulazione del sangue è particolarmente importante durante la loro massiccia distruzione, che si osserva durante la trasfusione di sangue incompatibile, il conflitto Rh tra madre e feto e l'anemia emolitica.
Fattori della coagulazione dei leucociti
I leucociti contengono fattori di coagulazione chiamati leucociti. In particolare, monociti e macrofagi, quando stimolati dall'Ag, sintetizzano la parte proteica della tromboplastina - apoproteina III (fattore tissutale), che accelera significativamente la coagulazione del sangue. Queste stesse cellule sono produttrici di fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K - IX, VII e X. I fatti sopra menzionati sono una delle principali cause della coagulazione intravascolare disseminata (o coagulazione intravascolare disseminata) in molte malattie infiammatorie e infettive, che significativamente aggrava il corso del processo patologico e talvolta provoca la morte dei pazienti.
Fattori della coagulazione tissutale
Un ruolo importante nel processo di coagulazione del sangue è svolto dai fattori tissutali, che includono principalmente la tromboplastina (fattore III, fattore tissutale - TF). Il TF è costituito da una parte proteica - l'apoproteina III e un complesso fosfolipidico - ed è spesso un frammento delle membrane cellulari. La maggior parte del TF è esposto verso l'esterno e comprende 2 domini strutturali. Quando il tessuto viene distrutto o l'endotelio viene stimolato da endotossine e citochine proinfiammatorie, il TF può entrare nel flusso sanguigno e causare lo sviluppo della sindrome della coagulazione intravascolare disseminata.
Meccanismo di coagulazione del sangue
Il processo di coagulazione del sangue è una cascata enzimatica in cui i proenzimi, passando allo stato attivo (proteinasi serina), sono in grado di attivare altri fattori della coagulazione del sangue. Tale attivazione può essere sequenziale e retrograda. In questo caso, l'attivazione dei fattori della coagulazione avviene a causa della proteolisi, che porta al riarrangiamento delle molecole e alla scissione dei peptidi che hanno un debole effetto anticoagulante.
Il processo di coagulazione del sangue può essere suddiviso in 3 fasi
- un complesso di reazioni sequenziali che portano alla formazione di protrombinasi;
- transizione della protrombina in trombina (dal fattore II al fattore IIa);
- il fibrinogeno forma un coagulo di fibrina.
Formazione di protrombinasi
La formazione di protrombinasi può essere effettuata mediante un meccanismo esterno o interno. Il meccanismo esterno richiede la presenza di tromboplastina (TF, o F-III), mentre il meccanismo interno è associato alla partecipazione delle piastrine (tromboplastina parziale, o fattore P 3). Allo stesso tempo, le vie interne ed esterne della formazione della protrombinasi hanno molto in comune, perché sono attivate dagli stessi fattori (fattore XIIa, callicreina, VMC, ecc.) e alla fine portano anche alla comparsa dello stesso enzima attivo - fattore Xa , che, in combinazione con il fattore Va, svolge le funzioni della protrombinasi. In questo caso, sia la tromboplastina completa che quella parziale fungono da matrici su cui si svolge il ciclo delle reazioni enzimatiche.
Un ruolo importante nel processo di coagulazione del sangue è svolto dai glicerofosfolipidi e, in particolare, dalla fosfatidilserina e dalla fosfatidiletanolammina nel doppio strato della membrana. Una delle caratteristiche del doppio strato è la sua asimmetria. Lo strato esterno della membrana a doppio strato che si contrae con il sangue è dominato principalmente dalla fosfatidilcolina e dalla sfingomielina. Come è noto, questi fosfolipidi contengono fosfocolina, che garantisce l'atrombogenicità delle membrane. La molecola di questi fosfolipidi è elettricamente neutra: non vi è alcuna predominanza di una delle cariche in essa contenute.
La fosfatidilserina e la fosfatidiletanolammina si trovano prevalentemente nello strato interno della membrana. La testa di questi fosfolipidi porta due cariche negative e una carica positiva, cioè su di esso predomina la carica negativa. L'inizio della coagulazione del sangue può verificarsi solo quando questi fosfolipidi compaiono sulla superficie esterna della membrana.
Da quanto sopra ne consegue che per avviare la coagulazione del sangue è necessario interrompere l'asimmetria iniziale dei fosfolipidi della membrana, che può verificarsi solo a causa dello scambio di fosfolipidi tra gli strati, o, in altre parole, del flip-flop. Come avviene questo quando un vaso sanguigno è danneggiato?
Abbiamo già notato che esiste un'asimmetria ionica su entrambi i lati della membrana. Per il processo di coagulazione del sangue è molto importante l'asimmetria nel contenuto degli ioni Ca 2+, la cui concentrazione nel plasma e nel liquido interstiziale è diecimila volte superiore a quella nel citoplasma della cellula e delle piastrine. Non appena la parete del vaso viene danneggiata, una quantità significativa di ioni Ca 2+ passa nel citoplasma dal fluido extracellulare o dal deposito intracellulare. L'ingresso di Ca 2+ in una piastrina o in una cellula (endotelio danneggiato, ecc.) allenta la membrana e attiva meccanismi per mantenere l'asimmetria del doppio strato fosfolipidico. In questo caso le molecole di fosfatidilserina e fosfatidiletanolammina, che portano cariche negative totali, si spostano sulla superficie della membrana.
Perché l'asimmetria nel contenuto dei singoli fosfolipidi negli strati esterno ed interno della membrana viene interrotta? Recentemente, sono apparsi numerosi rapporti secondo cui il processo di concentrazione degli aminofosfolipidi, dipendente dall'energia, prevalentemente nel lembo interno della membrana, è associato al funzionamento di specifiche proteine di trasporto transmembrana ad azione sinergica: le translocasi.
Le traslocasi aminofosfolipidiche effettuano il movimento unidirezionale della fosfatidilserina e della fosfatidnletanolammina nella foglia interna della membrana. Con l'attivazione delle cellule, comprese le piastrine, con un aumento del livello di Ca 2+ citoplasmatico, con una diminuzione della concentrazione di ATP e con una serie di altri spostamenti, si verifica l'inibizione delle traslocasi. In questo caso si verifica un movimento transmembrana bidirezionale di tutti i fosfolipidi di membrana, portando ad una significativa equalizzazione della loro concentrazione in entrambi gli strati della membrana.
Ma non appena la concentrazione di fosfolipidi caricati negativamente sulla superficie della membrana cellulare aumenta e entrano in contatto con il sangue contenente un'enorme concentrazione di ioni Ca 2, si formano dei cluster: zone attive a cui sono attaccati i fattori della coagulazione. In questo caso, gli ioni Ca 2+ svolgono le seguenti funzioni:
1. Sono necessari per la conformazione dei fattori della coagulazione, dopodiché questi ultimi sono in grado di prendere parte alle reazioni enzimatiche dell'emostasi.
2. Sono ponti di collegamento tra i componenti proteici e le membrane cellulari. Queste reazioni si svolgono come segue: gli ioni Ca 2+, da un lato, si attaccano alle teste della fosfatidilserina e, dall'altro, si combinano con i residui dell'acido g-carbossiglutammico, che fa parte di una serie di processi di coagulazione del sangue fattori (V, VIII, IX, ecc.) . A causa di tali ponti di calcio, si verifica l'orientamento iniziale dei fattori della coagulazione del sangue sulla superficie dei fosfolipidi e, come risultato della conformazione delle molecole proteiche, si aprono i centri attivi.
Senza ioni Ca 2+ non può verificarsi la formazione di cluster e gli enzimi coinvolti nella coagulazione del sangue non interagiscono tra loro.
La formazione della protrombinasi lungo la via esterna inizia con l'attivazione del fattore VII durante la sua interazione con la tromboplastina, nonché con i fattori XIIa, IXa, Xa e callicreina. A sua volta, il fattore VIIa attiva non solo il fattore X, ma anche il fattore IX. Anche i fattori IXa e VIIIa, che formano un complesso attivo sulla matrice fosfolipidica, possono partecipare al processo di formazione della protrombinasi mediante un meccanismo esterno. Tuttavia, questa reazione è relativamente lenta.
La formazione di protrombinasi lungo la via esterna avviene in modo estremamente rapido (richiede pochi secondi) e porta alla comparsa del fattore Xa e di piccole porzioni di trombina (IIa), che promuove l'aggregazione piastrinica irreversibile, l'attivazione dei fattori VIII e V e accelera significativamente la formazione di protrombinasi attraverso meccanismi interni ed esterni.
L'iniziatore del percorso interno di formazione della protrombinasi è il fattore XII, che viene attivato dalla superficie lesa, dalla pelle, dal collagene, dall'adrenalina, dopo di che converte il fattore XI in XIa.
A questa reazione prendono parte la callicreina (attivata dal fattore XIIa) e la BMC (attivata dalla callicreina).
Il fattore XIa ha un effetto diretto sul fattore IX, convertendolo nel fattore IXa. L'attività specifica di quest'ultimo è finalizzata alla proteolisi del fattore X (traduzione in fattore Xa) e avviene sulla superficie dei fosfolipidi piastrinici con la partecipazione obbligatoria del fattore VIII (o VIIIa). Il complesso dei fattori IXa, VIIIa sulla superficie fosfolipidica delle piastrine è chiamato tenasi o complesso tenasi.
Come già notato, la precallicreina e l'ICH prendono parte al processo di coagulazione del sangue, grazie al quale (come il fattore XII) le vie esterne ed interne della coagulazione del sangue sono combinate. È ormai accertato che quando un vaso viene lesionato vengono sempre rilasciate metalloproteine che convertono la precallicreina in callicreina. Sotto l'influenza della callicreina, l'ICH si trasforma nell'ICH. Inoltre, la callicreina favorisce l'attivazione dei fattori VII e XII, che è anche accompagnata dall'avvio del meccanismo a cascata della coagulazione del sangue.
Conversione della protrombina in trombina
La seconda fase del processo di coagulazione del sangue (transizione dal fattore II al fattore IIa) avviene sotto l'influenza della protrombinasi (complesso Xa + Va + Ca 2+) e si riduce alla scissione proteolitica della protrombina, grazie alla quale l'enzima Appare la trombina, che ha attività di coagulazione.
Transizione del fibrinogeno in fibrina
La terza fase del processo di coagulazione del sangue - la transizione del fibrinogeno in fibrina - comprende 3 fasi. Nel primo di essi, sotto l'influenza del fattore IIa, 2 peptidi di fibrina A e 2 peptidi di fibrina B vengono scissi dal fibrinogeno, dando luogo alla formazione di monomeri di fibrina. Nella seconda fase, grazie al processo di polimerizzazione, si formano dapprima dimeri e oligomeri di fibrina, che vengono successivamente trasformati in fibre di fibrina - protofibrille di fibrina facilmente solubile, o fibrina s (solubile), che viene rapidamente lisata sotto l'influenza delle proteasi ( plasmina, tripsina). Il fattore XIII (fibrinasi, fattore stabilizzante la fibrina) interviene nel processo di formazione della fibrina che, dopo l'attivazione da parte della trombina in presenza di Ca 2+, reticola i polimeri di fibrina con ulteriori legami crociati, dando luogo alla comparsa di polimeri scarsamente solubili fibrina o fibrina i (insolubile). Come risultato di questa reazione, il coagulo diventa resistente all'urea e agli agenti fibrinolitici (proteolitici) ed è difficile da distruggere.
Riso. 5. Diagramma della coagulazione del sangue. Legenda: frecce sottili - attivazione, frecce spesse - transizione del fattore allo stato attivo, HMK - chininogeno ad alto peso molecolare, I - fibrinogeno, Im - monomero di fibrina, Is - fibrina facilmente solubile, Ii - fibrina scarsamente solubile.
Il coagulo di fibrina risultante, grazie alle piastrine incluse nella sua struttura, si contrae e si addensa (si verifica la retrazione) e ostruisce saldamente il vaso danneggiato.
Anticoagulanti naturali
Nonostante nella circolazione siano presenti tutti i fattori necessari per la formazione di un coagulo di sangue, in condizioni naturali, in presenza di vasi intatti, il sangue rimane liquido. Ciò è dovuto alla presenza nel sangue di anticoagulanti, detti anticoagulanti naturali, e della componente fibrinolitica del sistema emostatico.
Gli anticoagulanti naturali si dividono in primari e secondari. Gli anticoagulanti primari sono sempre presenti in circolo, gli anticoagulanti secondari si formano a seguito della scissione proteolitica dei fattori della coagulazione del sangue durante la formazione e la dissoluzione di un coagulo di fibrina.
Gli anticoagulanti primari possono essere suddivisi in 3 gruppi principali: 1) ad effetto antitromboplastico e antiprotrombinasico (antitromboplastine); 2) legame con la trombina (antitrombine); 3) prevenire la transizione del fibrinogeno in fibrina (inibitori dell'autoassemblaggio della fibrina).
Le antitromboplastine includono principalmente un inibitore della via estrinseca della coagulazione (TFPI). È stato accertato che è in grado di bloccare il complesso dei fattori III+VII+Xa, impedendo così la formazione di protrombinasi per manismo esterno. Recentemente è stato scoperto un altro inibitore della via estrinseca di formazione della protrombinasi, chiamato TFPI-2 (anexina V), ma ha meno attività del TFPI.
Gli inibitori che bloccano la formazione della protrombinasi comprendono le proteine vitamina K-dipendenti C, S (PrC, PrS) e una proteina speciale sintetizzata dall'endotelio, la trombomodulina. Sotto l'influenza della trombomodulina e della trombina associata, la PrC entra in uno stato attivo (Pra), facilitato dal cofattore PrS; la PrCa taglia a metà i fattori V e VIII e quindi impedisce la formazione di protrombinasi nella via interna e nella transizione di protrombina in trombina.
Recentemente è stato riportato che PrS è in grado di legare il fattore Xa. Questa reazione è indipendente dalla superficie dei fosfolipidi ed è potenziata in presenza di PrC.
Uno dei principali anticoagulanti è la proteina antitrombina III (A-III), che ha un peso molecolare (MW) di 58 kDa. Di per sé, A-III ha un debole effetto anticoagulante. Allo stesso tempo, è in grado di formare un complesso con il polisaccaride solfato glicosaminoglicano eparina (G) - A-III + G. Questo complesso lega i fattori IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, callicreina e plasmina. Esiste l'eparina ad alto peso molecolare (non frazionata) con un peso molecolare compreso tra 25 e 35 kDa e l'eparina a basso peso molecolare con un peso molecolare inferiore a 5 kDa. Quest'ultimo richiede una minore interazione con A-III e neutralizza principalmente il fattore Xa, perché la sua catena è piccola e “non raggiunge” la trombina. Il basso peso molecolare G, in misura maggiore rispetto all'alto peso molecolare, favorisce il rilascio di TFPI dall'endotelio, grazie al quale aumenta la sua attività anticoagulante. Va inoltre notato che le eparine a basso peso molecolare inibiscono l'attività procoagulante dell'endotelio danneggiato e di alcune proteasi secrete dai granulociti e dai macrofagi (Fig. 6).
Recentemente sono apparsi rapporti sulla presenza di un altro anticoagulante: la proteina antitrombina II, ma la sua attività è inferiore a quella A-III. Un importante inibitore della coagulazione è il cofattore eparina II, che lega la trombina. Il suo effetto viene potenziato molte volte quando interagisce con l'eparina.
Un inibitore della trombina, dei fattori IXa, XIa, XIIa e della plasmina è l'α1-antitripsina. La A2-macroglobulina è un debole inibitore della trombina, della callicreina e della plasmina.
Gli anticoagulanti primari dovrebbero includere anche gli autoanticorpi contro i fattori attivi della coagulazione del sangue (IIa, Xa, ecc.), che sono sempre presenti nel flusso sanguigno, nonché i recettori che hanno lasciato la cellula (i cosiddetti recettori "fluttuanti") per il sangue attivato fattori della coagulazione Tuttavia, il loro ruolo in condizioni normali e patologiche è ancora lungi dall’essere del tutto chiarito.
Va notato che con una diminuzione della concentrazione di anticoagulanti naturali primari si creano condizioni favorevoli per lo sviluppo della trombofilia e della sindrome della coagulazione intravascolare disseminata - DIC.
Tavolo 2. Anticoagulanti naturali di base (primari)
| Antitrombina III | Alfa2-globulina. Sintetizzato nel fegato. Un inibitore progressivo della trombina, dei fattori IXa, Xa, XIa, XIIa, della callicreina e, in misura minore, della plasmina e della tripsina. Cofattore plasmatico dell'eparina. |
| Eparina | Polisaccaride solfato. Trasforma l'antitrombina III da anticoagulante progressivo in anticoagulante immediato, aumentandone significativamente l'attività. Forma complessi con proteine trombogeniche e ormoni che hanno effetti anticoagulanti e fibrinolitici. |
| Cofattore dell'eparina II | Un debole anticoagulante che agisce in presenza di eparina. |
| Alfa2-antiplasmina | Proteina. Inibisce l'azione di plasmina, trypsin, chemotripsina, callicreina, fattore Xa, urochinasi. |
| Alfa2-macroglobulina | Inibitore progressivo debole di trombina, callicreina, plasmina e trypsin. |
| Alfa1-antitripsina | Inibitore della trombina, dei fattori IXa, XIa, XIIa, della tripsina e della plasmina. |
| Inibitore della C1-esterasi o inibitore del complemento I | Alfa1-neuroamminoglicoproteina. Inattiva la callicreina, prevenendo il suo effetto sul chininogeno, sui fattori XIIa, IXa, XIa e sulla plasmina. |
| TFPI | Inibisce il complesso TF+VII+Xa. |
| TFPI-2 o anexina V | Formato nella placenta. Inibisce il complesso TF+VII+Xa. |
| Proteina C | Proteina vitamina K-dipendente. Formato nel fegato e nell'endotelio. Ha le proprietà di una serina proteasi. Inattiva i fattori Va e VIIIa e stimola la fibrinolisi. |
| Proteina S | Proteina vitamina K-dipendente. Formato da cellule endoteliali. Potenzia l'effetto della proteina C. |
| Trombomodulina | Glicoproteina fissata sulla membrana citoplasmatica dell'endotelio. Il cofattore della proteina C si lega al fattore IIa e lo inattiva. |
| Inibitore dell'autoassemblaggio della fibrina | Polipeptide prodotto in vari tessuti. Agisce sul monomero e sul polimero della fibrina. |
| Recettori galleggianti | Glicoproteine che legano i fattori IIa e Xa e possibilmente altre serina proteasi |
| Autoanticorpi contro i fattori attivi della coagulazione | Presenti nel plasma, inibiscono fattori, ecc. |
Gli anticoagulanti secondari includono i fattori della coagulazione del sangue “esauriti” (quelli coinvolti nella coagulazione) e il fibrinogeno e i prodotti di degradazione della fibrina (FDP), che hanno effetti antiaggreganti e anticoagulanti, oltre a stimolare la fibrinolisi. Il ruolo degli anticoagulanti secondari è quello di limitare la coagulazione intravascolare e la diffusione del trombo attraverso i vasi.
Fibrinolisi
La fibrinolisi è parte integrante del sistema emostatico, accompagna sempre il processo di coagulazione del sangue ed è addirittura attivata dagli stessi fattori (XIIa, callicreina, VMC, ecc.). Come importante reazione protettiva, la fibrinolisi previene il blocco dei vasi sanguigni da parte di coaguli di fibrina e porta anche alla ricanalizzazione dei vasi sanguigni dopo l'arresto del sanguinamento. I componenti della fibrinolisi svolgono un ruolo importante nella rimozione della matrice extracellulare e, inoltre, regolano la crescita e la divisione cellulare, la guarigione delle ferite, la rigenerazione muscolare, la crescita e la metastasi del tumore, ecc.
L'enzima che distrugge la fibrina è la plasmina (a volte chiamata fibrinolisina), che si trova in uno stato inattivo nella circolazione come proenzima plasminogeno. Sotto l'influenza dei suoi attivatori, il legame peptidico Arg561-Val562 del plasminogeno viene scisso, dando luogo alla formazione di plasmina. Il centro attivo della plasmina si trova nella catena leggera, che è una proteasi a bassa specificità capace di scomporre quasi tutte le proteine plasmatiche.
Nel flusso sanguigno, il plasminogeno si presenta in due forme principali: sotto forma di un proenzima nativo con acido glutammico NH2-terminale - glu-plasminogeno, e sotto forma di parzialmente proteolizzato - lys-plasminogeno. Quest'ultima viene trasformata circa 20 volte più velocemente dagli attivatori fisiologici in plasmina, ed ha inoltre una maggiore affinità per la fibrina.
La fibrinolisi, come il processo di coagulazione del sangue, può verificarsi lungo percorsi esterni ed interni.
Via di attivazione estrinseca del plasminogeno
La via esterna dell'attivazione del plasminogeno avviene con la partecipazione di attivatori tissutali, che sono sintetizzati principalmente nell'endotelio. Questi includono principalmente l'attivatore tissutale del plasminogeno (TPA).
Inoltre, l'attivatore del plasminogeno è l'urochinasi, che viene prodotta nei reni (nell'apparato iuxtaglomerulare), nonché dai fibroblasti, dalle cellule epiteliali, dai pneumociti, dalle cellule decedute della placenta e dalle cellule endoteliali. Molte cellule contengono recettori per l'urochinasi, il che dà motivo di considerarla il principale attivatore della fibrinolisi nello spazio intercellulare, fornendo proteolisi durante la crescita cellulare, la divisione cellulare e la migrazione.
Secondo Z.S. Barkagan, anche gli attivatori delle cellule del sangue - leucociti, piastrine ed eritrociti - prendono parte alla via esterna di attivazione della fibrinolisi.
Via intrinseca di attivazione della fibrinolisi
La via interna di attivazione della fibrinolisi, effettuata dagli attivatori plasmatici, è divisa in Hagemann-dipendente e Hagemann-indipendente.
Fibrinolisi Hageman-dipendente viene effettuato più rapidamente ed è urgente. Il suo scopo principale è pulire il letto vascolare dai coaguli di fibrina formati durante il processo di coagulazione intravascolare. La fibrinolisi dipendente da Hageman avviene sotto l'influenza dei fattori XIIa, callicreina e VMC, che convertono il plasminogeno in plasmina.
Fibrinolisi Hagemann-indipendente può essere effettuato sotto l'influenza delle proteine C e S (Fig. 7).
Riso. 7. Schema di fibrinolisi.
La plasmina formata a seguito dell'attivazione provoca la rottura della fibrina. In questo caso compaiono i prodotti precoci (di grandi dimensioni molecolari) e tardivi (a basso peso molecolare) della degradazione della fibrina, o FDP.
Inibitori della fibrinolisi
Fino al 90% di tutta l'attività antifibrinolitica è concentrata nei granuli α delle piastrine, che vengono rilasciati nel flusso sanguigno quando attivati. Gli inibitori della fibrinolisi si trovano anche nel plasma. Attualmente sono stati identificati 4 tipi di attivatore del plasminogeno e inibitore dell'urochinasi.
Il più importante di questi è l'inibitore del primo tipo (PAI-1), spesso chiamato endoteliale. Allo stesso tempo, viene sintetizzato non solo dall'endotelio, ma anche da epatociti, monociti, macrofagi, fibroblasti e cellule muscolari. Accumulandosi nei siti di danno endoteliale, le piastrine rilasciano anche PAI-1. PAI-1 è un inibitore della serina proteasi. La sua particolarità è che il passaggio dalla forma inattiva a quella attiva avviene senza proteolisi parziale (dovuta alla conformazione della molecola) ed è un processo reversibile. Sebbene la concentrazione di PAI-1 sia circa 1000 volte inferiore a quella di altri inibitori della proteasi, svolge un ruolo importante nella regolazione delle fasi iniziali della fibrinolisi.
L'inibitore più importante della fibrinolisi è l'a2-antiplasmina, che lega non solo la plasmina, ma anche la tripsina, la callicreina, l'urochinasi, il TAP e, quindi, interferisce sia nelle fasi iniziali che tardive della fibrinolisi.
Un potente inibitore della plasmina è l'inibitore della a1-proteasi (a1-antitripsina).
Inoltre, la fibrinolisi è inibita dall'α2-macroglobulina, dall'inibitore della C1-esterasi, nonché da una serie di inibitori dell'attivatore del plasminogeno sintetizzati dall'endotelio, dai macrofagi, dai monociti e dai fibroblasti.
L'attività fibrinolitica del sangue è in gran parte determinata dal rapporto tra attivatori e inibitori della fibrinolisi.
Accelerando la coagulazione del sangue e inibendo simultanea la fibrinolisi, si creano condizioni favorevoli per lo sviluppo di trombosi, embolia e sindrome da coagulazione intravascolare disseminata.
Insieme alla fibrinolisi enzimatica, secondo il professor B.A. Kudryashov e i suoi studenti, esiste una cosiddetta fibrinolisi non enzimatica, causata da composti complessi dell’eparina anticoagulante naturale con enzimi e ormoni. La fibrinolisi non enzimatica porta alla degradazione della fibrina non stabilizzata, ripulendo il letto vascolare dai monomeri di fibrina e dai fibrina.
Quattro livelli di regolazione dell'emostasi vascolare-piastrinica, della coagulazione del sangue e della fibrinolisi
La coagulazione del sangue a contatto con il vetro, una superficie lesa o la pelle avviene in 5-10 minuti. La maggior parte del tempo in questo processo viene dedicato alla formazione della protrombinasi, mentre la transizione della protrombina in trombina e del fibrinogeno in fibrina avviene abbastanza rapidamente. In condizioni naturali, il tempo di coagulazione del sangue può diminuire (si sviluppa ipercoagulazione) o allungarsi (si verifica ipocoagulazione).
Nel frattempo, la formazione di un tappo piastrinico e l'arresto del sanguinamento dai piccoli vasi avvengono entro 2-4 minuti.
Livello molecolare di regolazione
Molecolare: implica il mantenimento dell'equilibrio omeostatico dei singoli fattori che influenzano l'emostasi vascolare-piastrinica, la coagulazione del sangue e la fibrinolisi. In questo caso, l'eccesso del fattore che si presenta per un motivo o per l'altro nel corpo deve essere eliminato il prima possibile. Questo equilibrio viene costantemente mantenuto tra prostaciclina (Pgl2) e TxA2, procoagulanti e anticoagulanti, attivatori e inibitori del plasminogeno.
La presenza di recettori cellulari per molti fattori della coagulazione del sangue e della fibrinolisi è alla base dell'equilibrio omeostatico nel sistema emostatico a livello molecolare. I recettori per i fattori della coagulazione e della fibrinolisi (recettori “galleggiante”) che si staccano dalla cellula acquisiscono nuove proprietà, diventando anticoagulanti naturali, inibitori della plasmina e attivatore del plasminogeno.
La regolazione a livello molecolare può essere effettuata dal sistema immunitario attraverso la formazione di Abs per i fattori attivati della coagulazione del sangue e della fibrinolisi - IIa, Xa, tPA e altri.
Va inoltre ricordato che esiste un controllo genetico sulla produzione di fattori che assicurano la formazione e la dissoluzione di un coagulo di sangue.
Livello di regolazione cellulare
C'è un consumo costante di fattori della coagulazione e fibrinolisi nel sangue, che dovrebbe inevitabilmente portare al ripristino della loro concentrazione. Questo processo deve essere causato da fattori attivati o (più probabilmente) dai prodotti del loro decadimento. Se è così, allora le cellule che producono fattori di coagulazione e fibrinolisi devono portare recettori per questi composti o per i loro depositi. Tali recettori si trovano su molte cellule per la trombina, la callicreina, l'attivatore del plasminogeno, la plasmina, la streptochinasi, il PDF e molti altri. La regolazione cellulare deve essere effettuata tramite un meccanismo di feedback (afferenza inversa). Il livello cellulare di regolazione dei sistemi emostatici è parzialmente assicurato dalla fibrinolisi “parietale”, che avviene quando la fibrina si deposita sull'endotelio della parete vascolare.
Livello di regolazione degli organi
Livello di regolazione dell'organo: fornisce condizioni ottimali per il funzionamento del sistema emostatico in varie parti del letto vascolare. Grazie a questo livello si manifesta la natura del mosaico dell'emostasi vascolare-piastrinica, della coagulazione del sangue e della fibrinolisi.
Regolazione neuroumorale
La regolazione neuroumorale controlla lo stato del sistema emostatico dal livello molecolare a quello dell'organo, garantendo l'integrità della reazione a livello corporeo, principalmente attraverso le parti simpatiche e parasimpatiche del sistema nervoso autonomo, nonché ormoni e vari composti biologicamente attivi .
È stato accertato che in caso di perdita acuta di sangue, ipossia, intenso lavoro muscolare, irritazione dolorosa e stress, la coagulazione del sangue viene notevolmente accelerata, il che può portare alla comparsa di monomeri di fibrina e persino di fibrina nel letto vascolare. Tuttavia, a causa dell'attivazione simultanea della fibrinolisi, che è di natura protettiva, i coaguli di fibrina emergenti si dissolvono rapidamente e non danneggiano un corpo sano.
L'accelerazione della coagulazione del sangue e l'aumento della fibrinolisi in tutte queste condizioni sono associati ad un aumento del tono del dipartimento simpatico del sistema nervoso autonomo e all'ingresso di adrenalina e norepinefrina nel flusso sanguigno. In questo caso viene attivato il fattore Hageman, che porta all'avvio del meccanismo esterno ed interno di formazione della protrombinasi, nonché alla stimolazione della fibrinolisi dipendente da Hageman. Inoltre, sotto l'influenza dell'adrenalina, la formazione dell'apoproteina III, un componente della tromboplastina, viene rafforzata e le membrane cellulari con proprietà tromboplastiniche si staccano dall'endotelio, il che contribuisce ad una forte accelerazione della coagulazione del sangue. Anche TAR e urochinasi vengono rilasciati dall'endotelio, determinando la stimolazione della fibrinolisi.
Con un aumento del tono della parte parasimpatica del sistema nervoso autonomo (irritazione del nervo vago, somministrazione di acetilcolina, pilocarpina), si osserva anche l'accelerazione della coagulazione del sangue e la stimolazione della fibrinolisi. Per quanto strano possa sembrare a prima vista, anche in queste condizioni gli attivatori della tromboplastina e del plasminogeno vengono rilasciati dall'endotelio del cuore e dei vasi sanguigni.
Si è scoperto che sia gli effetti vasocostrittori che quelli vasodilatatori causano lo stesso tipo di effetto sulla coagulazione del sangue e sulla fibrinolisi: il rilascio del fattore tissutale e del TAR. Di conseguenza, il principale regolatore efferente della coagulazione del sangue e della fibrinolisi è la parete vascolare. Ricordiamo anche che la Pgl2 è sintetizzata nell'endotelio vascolare, il che impedisce l'adesione e l'aggregazione piastrinica nel flusso sanguigno.
Allo stesso tempo, lo sviluppo dell'ipercoagulazione può essere sostituito dall'ipocoagulazione, che in condizioni naturali è di natura secondaria ed è causata dal consumo (consumo) di piastrine e fattori della coagulazione del plasma, dalla formazione di anticoagulanti secondari, nonché dal rilascio riflesso di eparina e A-III nel letto vascolare in risposta alla comparsa di trombina.
Importante!!! Va notato che esiste una regolazione corticale del sistema emostatico, che è stata brillantemente dimostrata dalle scuole del professor E.S. Ivanitsky-Vasilenko e l'accademico A.A. Markosyan. In questi laboratori sono stati sviluppati riflessi condizionati per accelerare e rallentare la coagulazione del sangue.
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