Capitolo 3. STUDI CLINICI SUI FARMACI

Capitolo 3. STUDI CLINICI SUI FARMACI

L'emergere di nuovi farmaci è preceduto da un lungo ciclo di studi, il cui compito è dimostrare l'efficacia e la sicurezza di un nuovo farmaco. I principi della ricerca preclinica sugli animali da laboratorio furono sviluppati in modo ottimale, ma negli anni '30 divenne chiaro che i risultati ottenuti negli esperimenti sugli animali non potevano essere trasferiti direttamente all'uomo.

I primi studi clinici sull'uomo furono condotti all'inizio degli anni '30 (1931 - il primo studio randomizzato in cieco su sanocrisin ** 3, 1933 - il primo studio controllato con placebo in pazienti con angina pectoris). Attualmente in tutto il mondo sono stati condotti diverse centinaia di migliaia di studi clinici (30.000-40.000 all’anno). Ogni nuovo farmaco è preceduto in media da 80 studi diversi che coinvolgono più di 5.000 pazienti. Ciò allunga notevolmente il periodo di sviluppo di nuovi farmaci (in media 14,9 anni) e richiede costi significativi: le aziende produttrici spendono in media 900 milioni di dollari solo in studi clinici, ma solo gli studi clinici garantiscono informazioni accurate e affidabili sulla sicurezza e l’efficacia di un farmaco. nuovo farmaco.farmaco.

Secondo le linee guida internazionali di Buona Pratica Clinica (International Standard for Clinical Research: ICH/GCP), ex test clinico indica “uno studio sulla sicurezza e/o sull’efficacia di un prodotto sperimentale nell’uomo, volto a identificare o confermare le proprietà farmacodinamiche cliniche desiderabili di un prodotto sperimentale e/o effettuato al fine di identificarne gli effetti collaterali e/o studiare il suo assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed escrezione” .

Scopo della sperimentazione clinica- ottenere dati affidabili sull'efficacia e la sicurezza del farmaco, senza esporre

mentre i pazienti (soggetti dello studio) rischiano irragionevolmente. Più specificamente, lo studio può mirare a studiare gli effetti farmacologici del farmaco sull'uomo, stabilire l'efficacia terapeutica (terapeutica) o confermare l'efficacia rispetto ad altri farmaci, nonché determinare l'uso terapeutico - la nicchia che questo farmaco può occupare nella moderna farmacoterapia. Inoltre, uno studio può essere una fase nella preparazione di un farmaco per la registrazione, promuovere la commercializzazione di un farmaco già registrato o essere uno strumento per risolvere problemi scientifici.

3.1. STANDARD NELLA RICERCA CLINICA

Prima dell’emergere di standard uniformi per gli studi clinici, i pazienti che ricevevano nuovi farmaci correvano spesso gravi rischi associati all’assunzione di farmaci non sufficientemente efficaci e pericolosi. Ad esempio, all'inizio del XX secolo. in diversi paesi l’eroina veniva usata come medicinale contro la tosse; nel 1937, negli Stati Uniti, diverse dozzine di bambini morirono dopo aver assunto lo sciroppo di paracetamolo, che conteneva glicole etilenico tossico *; e negli anni ’60, in Germania e nel Regno Unito, le donne che assumevano talidomide* durante la gravidanza diedero alla luce circa 10.000 bambini con gravi malformazioni agli arti. Un'errata pianificazione della ricerca, errori nell'analisi dei risultati e vere e proprie falsificazioni hanno causato una serie di altri disastri umanitari, che hanno sollevato la questione della tutela legislativa degli interessi dei pazienti che partecipano alla ricerca e dei potenziali consumatori di droga.

Oggi il rischio potenziale legato alla prescrizione di nuovi farmaci è significativamente più basso, poiché le autorità statali che ne approvano l’uso hanno l’opportunità di valutare i risultati dell’utilizzo di un nuovo farmaco su migliaia di pazienti durante studi clinici condotti secondo un unico standard.

Attualmente tutti gli studi clinici vengono condotti secondo un unico standard internazionale chiamato GCP. , che è stato sviluppato dalla Drug Control Administration

fondi e prodotti alimentari del governo statunitense, dell’OMS e dell’Unione Europea negli anni ’80-’90. Lo standard GCP regola la pianificazione e la conduzione degli studi clinici e prevede anche un controllo in più fasi della sicurezza dei pazienti e dell'accuratezza dei dati ottenuti.

Lo standard GCP tiene conto dei requisiti etici per la conduzione di ricerche che coinvolgono esseri umani, formulati da Dichiarazione di Helsinki della World Medical Association"Raccomandazioni per i medici coinvolti nella ricerca biomedica che coinvolge gli esseri umani". In particolare, la partecipazione agli studi clinici può essere solo volontaria; nel corso degli studi i pazienti non dovrebbero ricevere ricompense in denaro. Firmando il consenso a partecipare allo studio, il paziente riceve informazioni accurate e dettagliate sul possibile rischio per la sua salute. Inoltre, il paziente può ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza fornire alcuna motivazione.

La farmacologia clinica, che studia la farmacocinetica e la farmacodinamica dei farmaci direttamente in una persona malata, è stata di grande importanza nella creazione degli standard GCP e dell'intero concetto moderno di sperimentazione clinica dei farmaci.

Si riflettono le disposizioni dello standard internazionale ICH GCP Legge federale "Sulla circolazione dei medicinali"(N. 61-FZ del 12 aprile 2010) e Standard statale "Buona pratica clinica"(GOST R 52379-2005), secondo il quale nel nostro Paese vengono condotti studi clinici sui farmaci. Esiste quindi una base giuridica per il riconoscimento reciproco dei risultati delle sperimentazioni cliniche di diversi paesi, nonché per le sperimentazioni cliniche internazionali di grandi dimensioni.

3.2. PIANIFICAZIONE E CONDUZIONE DI STUDI CLINICI

La pianificazione di una sperimentazione clinica prevede diverse fasi.

Definizione di una domanda di ricerca. Ad esempio, il farmaco X abbassa effettivamente la pressione sanguigna in modo significativo nei pazienti ipertesi, oppure il farmaco X abbassa effettivamente la pressione sanguigna in modo più efficace del farmaco Y?

domande, ad esempio: il farmaco Z può ridurre la mortalità nei pazienti con ipertensione (domanda principale), in che modo il farmaco Z influisce sulla frequenza dei ricoveri ospedalieri, qual è la percentuale di pazienti con ipertensione moderata in cui il farmaco Z può controllare in modo affidabile la pressione arteriosa (domande aggiuntive ). La domanda di ricerca riflette l’ipotesi da cui procedono i ricercatori. (ipotesi di ricerca); nel nostro esempio, l'ipotesi è che il farmaco Z, avendo la capacità di ridurre la pressione sanguigna, possa ridurre il rischio di complicanze associate all'ipertensione, alle malattie e, quindi, possa ridurre la frequenza dei decessi.

Scelta del disegno dello studio. Lo studio può includere diversi gruppi di confronto (farmaco A e placebo o farmaco A e farmaco B). Gli studi in cui non esiste un gruppo di confronto non forniscono informazioni affidabili sull'effetto dei farmaci e attualmente tali studi non vengono praticamente condotti.

Determinazione della dimensione del campione. Gli autori del protocollo devono prevedere esattamente il numero di pazienti necessari per dimostrare l'ipotesi iniziale (la dimensione del campione viene calcolata matematicamente in base alle leggi della statistica). Lo studio può includere da poche decine (nel caso in cui l'effetto del farmaco sia significativamente pronunciato) a 30.000-50.000 pazienti (se l'effetto del farmaco è meno pronunciato).

Determinazione della durata dello studio. La durata dello studio dipende dal momento in cui si manifesta l'effetto. Ad esempio, i broncodilatatori migliorano le condizioni dei pazienti con asma bronchiale entro pochi minuti dalla loro assunzione, ed è possibile registrare un effetto positivo dei glucocorticoidi inalatori in questi pazienti solo dopo poche settimane. Inoltre, numerosi studi richiedono l'osservazione di eventi relativamente rari: se si prevede che un farmaco sperimentale sia in grado di ridurre il numero di riacutizzazioni della malattia, è necessario un follow-up a lungo termine per confermare questo effetto. Negli studi moderni, il periodo di follow-up varia da alcune ore a 5-7 anni.

Selezione della popolazione di pazienti. Per entrare nello studio di pazienti con determinate caratteristiche, gli sviluppatori creano criteri chiari. Includono età, sesso, durata e gravità della malattia, la natura della precedente

trattamento, malattie concomitanti che possono influenzare la valutazione dell'effetto dei farmaci. I criteri di inclusione dovrebbero garantire l’omogeneità dei pazienti. Ad esempio, se in uno studio sull’ipertensione vengono inclusi contemporaneamente pazienti con ipertensione lieve (borderline) e pazienti con pressione sanguigna molto elevata, il farmaco in studio avrà un effetto diverso su questi pazienti, rendendo difficile l’ottenimento di risultati affidabili. Inoltre, gli studi di solito non includono donne incinte e persone con malattie gravi che influiscono negativamente sulle condizioni generali e sulla prognosi del paziente.

Metodi per valutare l'efficacia del trattamento. Gli sviluppatori dovrebbero scegliere gli indicatori dell'efficacia del farmaco, nel nostro esempio dovrebbe essere chiarito come verrà valutato esattamente l'effetto ipotensivo - mediante una singola misurazione della pressione sanguigna; calcolando il valore medio giornaliero della pressione arteriosa; L'efficacia del trattamento sarà valutata dall'impatto sulla qualità della vita del paziente o dalla capacità dei farmaci di prevenire manifestazioni di complicanze dell'ipertensione.

Metodi di valutazione della sicurezza. Dovrebbe essere presa in considerazione la valutazione della sicurezza del trattamento e le modalità di registrazione delle ADR per i prodotti sperimentali.

La fase di pianificazione si conclude con la stesura del protocollo, il documento principale che prevede la procedura per condurre lo studio e tutte le procedure di ricerca. Così, protocollo di studio"descrive gli obiettivi, la metodologia, gli aspetti statistici e l'organizzazione dello studio." Il protocollo viene sottoposto alla revisione delle autorità statali di regolamentazione e di un comitato etico indipendente, senza la cui approvazione è impossibile procedere con lo studio. Il controllo interno (monitoraggio) ed esterno (audit) sulla conduzione dello studio valuta, innanzitutto, la conformità delle azioni degli investigatori alla procedura descritta nel protocollo.

Inclusione dei pazienti nello studio- puramente volontario. Un prerequisito per l'inclusione è familiarizzare il paziente con i possibili rischi e benefici che può trarre dalla partecipazione allo studio, nonché firmare consenso informato. Le regole ICH GCP non consentono l'uso di incentivi materiali per attirare i pazienti a partecipare allo studio (viene fatta un'eccezione per i volontari sani coinvolti nello studio di farmacocinetica o bioequivalenza dei farmaci). Il paziente deve soddisfare i criteri di inclusione/esclusione. Generalmente

non consentire la partecipazione a studi su donne incinte, madri che allattano, pazienti in cui la farmacocinetica del farmaco in studio potrebbe essere modificata, pazienti con alcolismo o dipendenza da droghe. I pazienti incapaci non devono essere inclusi in uno studio senza il consenso degli operatori sanitari, del personale militare, dei prigionieri, delle persone allergiche al farmaco sperimentale o dei pazienti che partecipano contemporaneamente a un altro studio. Il paziente ha il diritto di recedere dallo studio in qualsiasi momento senza fornire alcuna motivazione.

Progettazione dello studio. Attualmente non vengono praticamente condotti studi in cui tutti i pazienti ricevono lo stesso trattamento a causa della scarsa evidenza dei risultati ottenuti. Lo studio comparativo più comune in gruppi paralleli (gruppo di intervento e gruppo di controllo). Un placebo (studio controllato con placebo) o un altro farmaco attivo può essere utilizzato come controllo.

Richiedono studi di progettazione comparativa randomizzazione- Assegnazione casuale dei partecipanti ai gruppi sperimentali e di controllo, il che riduce al minimo bias e bias. Lo sperimentatore può, in linea di principio, avere accesso alle informazioni su quale farmaco sta ricevendo il paziente (questo potrebbe essere necessario se si verificano reazioni avverse gravi), ma in questo caso il paziente dovrebbe essere escluso dallo studio.

Scheda di registrazione individuale. Per scheda di registrazione individuale si intende "un documento stampato, ottico o elettronico creato per registrare tutte le informazioni richieste nel protocollo su ciascun argomento dello studio". Sulla base di una scheda di registrazione individuale viene creata una banca dati di ricerca per l'elaborazione statistica dei risultati.

3.3. FASI DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA SUL FARMACO

Sia il produttore che il pubblico sono interessati ad ottenere le informazioni più accurate e complete sulla farmacologia clinica, sull'efficacia terapeutica e sulla sicurezza di un nuovo farmaco nel corso degli studi di pre-registrazione. Preparazione

fascicolo di registrazione è impossibile senza rispondere a queste domande. Per questo motivo, la registrazione di un nuovo farmaco è preceduta da diverse dozzine di studi diversi, e ogni anno aumenta sia il numero di studi che il numero dei partecipanti, e il ciclo totale di studi di un nuovo farmaco di solito supera i 10 anni. Pertanto, lo sviluppo di nuovi farmaci è possibile solo nelle grandi aziende farmaceutiche e il costo totale di un progetto di ricerca supera in media i 900 milioni di dollari.

I primi studi preclinici iniziano poco dopo la sintesi di una nuova molecola potenzialmente efficace. La loro essenza è verificare l'ipotesi sull'azione farmacologica proposta di un nuovo composto. Parallelamente si sta studiando la tossicità del composto, i suoi effetti oncogeni e teratogeni. Tutti questi studi vengono eseguiti su animali da laboratorio e la loro durata totale è di 5-6 anni. Come risultato di questo lavoro, su 5-10mila nuovi composti, ne vengono selezionati circa 250.

Veramente le prove cliniche sono condizionatamente divise in quattro periodi o fasi.

I fase degli studi clinici, effettuato solitamente su 28-30 volontari sani. Lo scopo di questa fase è ottenere informazioni sulla tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di un nuovo farmaco, chiarire il regime posologico e ottenere dati sulla sicurezza del farmaco. Lo studio dell'effetto terapeutico del farmaco in questa fase non è necessario, poiché nei volontari sani di solito non si osservano una serie di proprietà clinicamente importanti del nuovo farmaco.

Gli studi di fase I iniziano con uno studio sulla sicurezza e la farmacocinetica di una singola dose, la cui scelta utilizza i dati ottenuti da modelli biologici. In futuro verranno studiati la farmacocinetica del farmaco con somministrazioni ripetute, l'escrezione e il metabolismo del nuovo farmaco (l'ordine dei processi cinetici), la sua distribuzione nei fluidi, nei tessuti corporei e la farmacodinamica. Di solito, tutti questi studi vengono condotti per varie dosi, forme di dosaggio e vie di somministrazione. Durante gli studi di fase I è anche possibile valutare l'effetto di un nuovo farmaco sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di altri farmaci, sullo stato funzionale dell'organismo, sull'assunzione di cibo, ecc.

Un obiettivo importante degli studi clinici di fase I è identificare potenziali tossicità e ADR, ma questi studi sono brevi e vengono condotti su un numero limitato di partecipanti, pertanto, durante questa fase, solo i più

eventi avversi frequenti e gravi associati all’uso di un nuovo farmaco.

In alcuni casi (farmaci oncologici, farmaci per il trattamento dell'infezione da HIV), è possibile eseguire studi di fase I sui pazienti. Ciò consente di accelerare la creazione di un nuovo farmaco e di non esporre i volontari a rischi irragionevoli, sebbene questo approccio possa essere considerato piuttosto un'eccezione.

Studi di fase I permettere:

Valutare la tollerabilità e la sicurezza di un nuovo farmaco;

In alcuni casi, per avere un’idea della sua farmacocinetica (nelle persone sane, che naturalmente ha un valore limitato);

Determinare le principali costanti farmacocinetiche (Cmax,

C1);

Confrontare la farmacocinetica di un nuovo farmaco utilizzando diverse forme di dosaggio, vie e metodi di somministrazione.

Studi di fase II- i primi studi sui pazienti. Il volume di questi studi è molto più ampio rispetto alla fase I: 100-200 pazienti (a volte fino a 500). Nella fase II vengono chiarite l’efficacia e la sicurezza del nuovo farmaco, nonché l’intervallo di dosi per il trattamento dei pazienti. Questi studi forniscono informazioni principalmente sulla farmacodinamica di un nuovo farmaco. Il disegno comparativo e l'inclusione di un gruppo di controllo (che non è tipico per gli studi di fase I) sono considerati condizioni obbligatorie per condurre studi di fase II.

Studi di fase III sono previsti per un gran numero di pazienti (fino a 10.000 persone o più) e le condizioni per la loro attuazione sono il più vicino possibile alle condizioni abituali per il trattamento di alcune malattie. Gli studi in questa fase (di solito diversi studi paralleli o sequenziali) sono ampi (su larga scala), randomizzati e comparativi. Oggetto di studio non è solo la farmacodinamica di un nuovo farmaco, ma anche la sua efficacia clinica 1 .

1 Ad esempio, l'obiettivo dello studio di un nuovo farmaco antipertensivo nelle fasi I-II è dimostrare la sua capacità di ridurre la pressione sanguigna, mentre in uno studio di fase III l'obiettivo è studiare l'effetto dei farmaci sull'ipertensione. In quest'ultimo caso, insieme alla diminuzione della pressione sanguigna, compaiono altri punti per valutare l'effetto, in particolare la diminuzione della mortalità per malattie cardiovascolari, la prevenzione delle complicanze dell'ipertensione, l'aumento della qualità della vita dei pazienti, ecc. .

Negli studi di fase III il farmaco viene confrontato in termini di efficacia e sicurezza con un placebo (studio controllato con placebo) e/e con un altro farmaco marcatore (farmaco comunemente utilizzato in questa situazione clinica e con proprietà terapeutiche ben note).

La presentazione da parte dell'azienda sviluppatrice di una domanda di registrazione dei farmaci non significa il completamento della ricerca. Gli studi di Fase III completati prima della presentazione della domanda sono indicati come studi di Fase III, mentre quelli completati dopo la presentazione della domanda sono indicati come studi di Fase III. Queste ultime vengono effettuate per ottenere informazioni più complete sull’efficacia clinica e farmacoeconomica dei farmaci. Tali studi possono ampliare le indicazioni per la nomina di un nuovo farmaco. Ulteriori studi possono essere avviati dalle autorità statali responsabili del processo di registrazione, se i risultati degli studi precedenti non consentono di parlare in modo inequivocabile delle proprietà e della sicurezza di un nuovo farmaco.

I risultati degli studi di fase III diventano decisivi al momento di decidere sulla registrazione di un nuovo farmaco. Tale decisione può essere presa se il farmaco:

Più efficace dei farmaci già noti con azione simile;

Ha effetti che non sono caratteristici dei farmaci esistenti;

Ha una forma di dosaggio più vantaggiosa;

Più vantaggioso in termini farmacoeconomici o consente l'uso di metodi di trattamento più semplici;

Presenta vantaggi se combinato con altri farmaci;

Ha un modo più semplice da usare.

Studi di fase IV. La concorrenza con nuovi farmaci ci obbliga a continuare la ricerca anche dopo la registrazione di un nuovo farmaco (studi post-marketing) per confermare l'efficacia del farmaco e il suo posto nella farmacoterapia. Inoltre, gli studi di fase IV consentono di rispondere ad alcune domande che sorgono durante l'uso dei farmaci (la durata ottimale del trattamento, i vantaggi e gli svantaggi di un nuovo farmaco rispetto ad altri, compresi i farmaci più nuovi, le caratteristiche della prescrizione agli anziani, ai bambini , effetti a lungo termine del trattamento, nuove indicazioni, ecc.).

A volte gli studi di fase IV vengono condotti molti anni dopo la registrazione del farmaco. Un esempio di questo tipo ritardato di oltre 60 anni

Le sperimentazioni cliniche di tutte le fasi vengono effettuate in 2 centri ufficialmente certificati da organismi di controllo statali (centri medici, ospedali, policlinici), che dispongono delle attrezzature scientifiche e diagnostiche adeguate e della capacità di fornire assistenza medica qualificata ai pazienti affetti da ADR.

Studi di bioequivalenza. La maggior parte dei farmaci sul mercato farmaceutico sono farmaci generici (generici). L'azione farmacologica e l'efficacia clinica dei farmaci che fanno parte di questi farmaci, di regola, sono ben studiate. Tuttavia, l’efficacia dei farmaci generici può variare in modo significativo.

La registrazione dei farmaci generici può essere semplificata (in termini di tempo e volume degli studi). Per trarre una conclusione rigorosamente giustificata sulla qualità di questi fondi è possibile effettuare studi di bioequivalenza. In questi studi, il farmaco generico viene confrontato con il farmaco originale in termini di biodisponibilità (vengono confrontate la percentuale del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica e la velocità con cui avviene questo processo). Se due farmaci hanno la stessa biodisponibilità sono bioequivalenti. Allo stesso tempo si presuppone che i farmaci bioequivalenti abbiano la stessa efficacia e sicurezza 3 .

La bioequivalenza viene studiata su un numero limitato di volontari sani (20-30), utilizzando procedure standard per lo studio della farmacocinetica (costruzione di una curva farmacocinetica, studio del valore di AUC, T max , C max).

massimo massimo

1 Introdotti nella pratica clinica circa 100 anni fa, questi farmaci un tempo non passavano attraverso il processo di registrazione e sperimentazioni cliniche, che richiedevano studi approfonditi dopo più di 60 anni. Il moderno sistema di registrazione dei nuovi farmaci è apparso negli anni '60 del XX secolo, pertanto circa il 30-40% dei farmaci utilizzati oggi non è stato studiato in modo convincente. Il loro posto nella farmacoterapia può essere oggetto di discussione. Nella letteratura in lingua inglese per questi farmaci viene utilizzato il termine “farmaci orfani”, poiché raramente è possibile trovare fonti di finanziamento per la ricerca su tali farmaci.

2 Nel nostro paese: il Ministero della sanità e dello sviluppo sociale della Federazione Russa.

3 Tuttavia, non si può sostenere che due farmaci farmaceuticamente equivalenti (con la stessa efficacia e sicurezza) abbiano sempre la stessa farmacocinetica e biodisponibilità comparabile.

3.4. ASPETTI ETICI DELLA CLINICA

RICERCA

Il principio più importante dell’etica medica è stato formulato quasi 2500 anni fa. Il giuramento di Ippocrate dice: "Mi impegno a fare tutto questo secondo le mie capacità e conoscenze per il bene del malato e ad astenermi da tutto ciò che può nuocergli". I requisiti della deontologia medica sono di particolare importanza quando si conducono studi clinici sui farmaci perché vengono condotti su persone e incidono sui diritti umani alla salute e alla vita. Pertanto, i problemi medico-legali e medico-deontologici rivestono grande importanza in farmacologia clinica.

Quando si conducono studi clinici su farmaci (sia nuovi che già studiati, ma utilizzati per nuove indicazioni), si dovrebbe essere guidati principalmente dagli interessi del paziente. Il permesso di condurre studi clinici sui farmaci viene concesso dalle autorità competenti (nella Federazione Russa - Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Russia) dopo uno studio dettagliato della totalità dei dati ottenuti durante lo studio preclinico del farmaco. Tuttavia, indipendentemente dal permesso delle autorità statali, lo studio deve essere approvato anche dal comitato etico.

La revisione etica degli studi clinici viene effettuata in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki dell'Associazione Medica Mondiale "Raccomandazioni per i medici coinvolti nella ricerca biomedica che coinvolge gli esseri umani" (adottata per la prima volta dalla 18a Assemblea medica mondiale di Helsinki nel 1964 e poi adottata più volte integrata e rivista).

La Dichiarazione di Helsinki afferma che l’obiettivo della ricerca biomedica sugli esseri umani dovrebbe essere quello di migliorare le procedure diagnostiche, terapeutiche e preventive, nonché di chiarire l’eziologia e la patogenesi delle malattie. L'Assemblea medica mondiale ha preparato raccomandazioni per il medico durante la conduzione di studi clinici.

I requisiti della Dichiarazione di Helsinki sono stati presi in considerazione nella Legge Federale della Federazione Russa "Sulla Circolazione dei Medicinali". In particolare, risulta giuridicamente confermato quanto segue.

La partecipazione dei pazienti agli studi clinici sui farmaci può essere solo volontaria.

Il paziente dà il consenso scritto a partecipare a studi clinici sui farmaci.

Il paziente deve essere informato sulla natura dello studio e sul possibile rischio per la sua salute.

Il paziente ha il diritto di rifiutarsi di partecipare a studi clinici sui farmaci in qualsiasi fase della sua condotta.

Secondo i requisiti etici, gli studi clinici sui farmaci in relazione ai minori (ad eccezione dei casi in cui il farmaco studiato è destinato esclusivamente al trattamento delle malattie infantili) e alle donne incinte sono inaccettabili. È vietato condurre sperimentazioni cliniche di farmaci su minori senza genitori, persone incapaci, detenuti, personale militare, ecc. Tutti i partecipanti agli studi clinici devono essere assicurati.

Le questioni relative alla revisione etica degli studi clinici nel nostro Paese sono gestite dal comitato etico del Ministero della sanità e dello sviluppo sociale della Russia, nonché dai comitati etici locali delle istituzioni mediche e scientifiche. Il Comitato Etico si ispira ai principali principi internazionali per la conduzione delle sperimentazioni cliniche, nonché alla legislazione e ai regolamenti attuali della Federazione Russa.

3.5. PROCEDURA DI REGISTRAZIONE PER NUOVI FARMACI

Secondo la Legge federale "Sulla circolazione dei medicinali" (n. 61-FZ del 12 aprile 2010), "I medicinali possono essere prodotti, venduti e utilizzati sul territorio della Federazione Russa se sono registrati dall'Ufficio federale di qualità dei medicinali autorità di controllo." Sono soggetti alla registrazione statale:

Nuovi farmaci;

Nuove combinazioni di farmaci precedentemente registrati;

Farmaci registrati in precedenza, ma prodotti in altre forme di dosaggio o in un nuovo dosaggio;

droghe generiche.

La registrazione statale dei farmaci viene effettuata dal Ministero della sanità e dello sviluppo sociale della Russia, che approva anche le istruzioni per l'uso dei farmaci, e i farmaci registrati vengono iscritti nel registro statale.

Farmacologia clinica e farmacoterapia: libro di testo. - 3a ed., rivista. e aggiuntivi / ed. V. G. Kukes, A. K. Starodubtsev. - 2012. - 840 p.: ill.

La medicina moderna è impensabile senza esperimenti e ricerche scientifiche attive. Nuovi farmaci e integratori alimentari, metodi di esame e metodi di trattamento dovrebbero essere testati a fondo. A questo proposito sorgono una serie di importanti problemi etici, il principale dei quali, forse, è come combinare interessi scientifici e benefici per un particolare argomento. Indubbiamente questo problema deve essere risolto sulla base del principio kantiano: l’uomo non è un mezzo, ma un fine. Il medico sperimentale che conduce lo studio deve essere guidato dalla priorità del bene del paziente rispetto al bene pubblico e agli interessi scientifici.

Facciamo alcuni esempi. Nel 1932, nella città di Tuskegee (Alabama), il Dipartimento della Salute degli Stati Uniti condusse uno studio sul decorso naturale della sifilide in 399 afroamericani. Lo studio continuò fino al 1972. È stato interrotto a causa di una fuga di notizie sui media (originariamente, lo studio avrebbe dovuto essere completato quando tutti i partecipanti fossero morti e fossero state eseguite le autopsie). Alcuni pazienti a questo punto erano morti di sifilide, altri per complicazioni da essa causate.

Introdotti nella pratica clinica nel 1935, i sulfamidici divennero il primo mezzo efficace nella lotta contro le infezioni. Nel 1937, M.E. Massengill decise di rilasciare una forma liquida del farmaco per i bambini. La sulfanilamide è scarsamente solubile nei comuni solventi, quindi per dissolverla sono state testate varie sostanze, tra cui il glicole dietilenico, un solvente velenoso e un analogo chimico dell'antigelo, si è rivelata la più adatta. Non sono stati condotti studi preclinici e clinici. Nell'ottobre 1937, la FDA ricevette un rapporto sulla morte di 8 bambini e 1 paziente adulto dopo aver assunto il farmaco. L'azienda produttrice ha adottato diverse misure per ritirare il farmaco dalla circolazione. Tuttavia, ciò che era già stato venduto costò la vita a 107 persone, la maggior parte delle quali erano bambini.

L’impulso per lo sviluppo di regole complete per la conduzione degli studi clinici fu il disastro della talidomide scoppiato nel 1959-1961. Il farmaco, che non è stato sottoposto a sufficienti studi preclinici e clinici, ha iniziato ad essere venduto in Europa come sedativo per facilitare l'addormentamento e come medicinale contro la nausea mattutina, raccomandato per l'uso da parte delle donne incinte. Dal 1956 al 1962, più di 10.000 bambini in tutto il mondo sono nati con malformazioni correlate alla talidomide.

Sui prigionieri del campo di concentramento di Dachau, i medici tedeschi hanno studiato le reazioni del corpo all'alta quota e all'aria rarefatta: hanno simulato l'effetto della mancanza di ossigeno in condizioni atmosferiche a un'altitudine di 12 km. Di solito il soggetto moriva entro mezz'ora; allo stesso tempo, il protocollo dell'esperimento con la pedanteria tedesca registrava le fasi del suo tormento sul letto di morte (come "convulsioni spasmodiche", "respiro convulso agonistico", "gemiti", "grida acute", "smorfie, mordersi la lingua ”, “incapacità di rispondere al parlato” e così via.). Sono state studiate anche le reazioni del corpo all'ipotermia, per la quale soggetti nudi venivano tenuti al gelo fino a 29 gradi per 9-14 ore o immersi in acqua ghiacciata per diverse ore. Nello stesso campo di concentramento furono condotti esperimenti durante i quali più di 1200 persone furono infettate dalla malaria. 30 soggetti sono morti direttamente per l'infezione, da 300 a 400 - per complicazioni da essa provocate, molti altri - per overdose di neosalvarin e piridone.

A Sachsenhausen e in alcuni altri campi di concentramento furono condotti esperimenti con il gas mostarda: i soggetti del test furono feriti deliberatamente. E poi le ferite si sono infettate con il gas mostarda. Altri sono stati costretti ad inalare il gas o ad ingerirlo in forma liquefatta. Gli "sperimentatori" hanno registrato con freddezza che quando il gas veniva iniettato nelle ferite sulle mani, le mani si gonfiavano notevolmente e la persona provava un dolore estremo.

Gli esperimenti, condotti principalmente su donne nel campo di concentramento di Ravensbrück, hanno studiato le infezioni delle ferite, nonché le possibilità di rigenerazione ossea, muscolare e nervosa e il trapianto osseo. Sono state praticate incisioni sulle gambe dei soggetti e poi nelle ferite sono state iniettate colture batteriche, pezzi di trucioli di legno o vetro. Solo pochi giorni dopo, le ferite iniziarono a guarire, controllando l'uno o l'altro mezzo. In altri casi si è verificata cancrena, dopo di che alcuni soggetti sono stati trattati, mentre altri - dei gruppi di controllo - sono stati lasciati senza trattamento.

In altri esperimenti fu studiata l'itterizia infettiva sui prigionieri dei campi di concentramento; furono sviluppati metodi per la sterilizzazione economica, insensibile e rapida delle persone; è stata effettuata un'infezione di massa di persone affette da tifo; studiato la velocità e la natura dell'azione dei veleni; sono stati testati gli effetti sul corpo dei composti del fosforo contenuti nelle bombe incendiarie.

Questi e tanti altri dati, confermati in tribunale da documenti e testimonianze, non solo hanno scioccato la comunità mondiale, ma hanno fatto riflettere anche sul problema della tutela dei diritti, della dignità e della salute dei soggetti, sulla necessità di limitare la ricerca umana a certi limiti.

La storia mondiale moderna della tutela dei diritti dei sudditi inizia con il Codice di Norimberga. È stato sviluppato durante il processo di Norimberga ed è stato il primo documento internazionale contenente un elenco di principi etici e legali per condurre ricerche sugli esseri umani. È stato preparato da due esperti medici americani partecipanti, Leo Alexander e Andrew Evie, ed è diventato parte integrante della sentenza emessa dalla corte.

Nel preambolo del Codice si legge: "Il peso delle prove a nostra disposizione ci porta a concludere che alcuni tipi di esperimenti medici sugli esseri umani sono etici nella professione medica nel suo insieme solo se vengono condotti entro limiti appropriati e ben definiti. " Nonostante il fatto che il "Codice" sia stato adottato sotto forma di decisione del tribunale, ha valore morale. Comprende 10 posizioni.

La prima disposizione prevede “la necessità del consenso volontario del soggetto dell'esperimento” per partecipare allo studio. Significa che

- "la persona coinvolta nell'esperimento" deve avere il "diritto legale di dare tale consenso" (cioè deve essere riconosciuta capace)

tale consenso deve essere prestato liberamente, “senza alcun elemento di violenza, inganno, frode, sotterfugio o altre forme occulte di coercizione”;

la persona che dà tale consenso deve avere "conoscenze sufficienti per comprendere l'essenza dell'oggetto dell'esperimento e prendere una decisione informata". Per fare ciò, la persona interessata deve essere informata “della natura, della durata e dello scopo dell'esperimento; il metodo e i mezzi con cui verrà effettuato; su tutti i possibili inconvenienti e rischi; sulle conseguenze per la salute o la personalità che potrebbero derivare dall'esperimento.

L'essenza delle restanti disposizioni del “Codice” è l'esigenza di ridurre al minimo il rischio possibile, nonché “ogni sofferenza e danno fisico e mentale”; garantisce che lo studio sarà condotto da specialisti qualificati, nonché il rispetto del diritto del soggetto a rifiutarsi di partecipare allo studio in qualsiasi fase della sua conduzione.

Per molto tempo, il Codice di Norimberga non attirò seria attenzione e le atrocità dei medici tedeschi furono considerate un unico episodio storico. Ma un articolo del professore di anestesiologia della Harvard Medical School Henry Beecher ha spinto i medici e il pubblico ad interessarsi all'argomento. Nell'articolo "Etica e ricerca clinica" (1966), l'autore descrive 22 casi negli Stati Uniti di conduzione di ricerche "a rischio per la vita e la salute dei soggetti", senza informarli del pericolo e senza ottenere il loro consenso.

Due esempi citati da Beecher sono particolarmente famosi. Un caso riguardava uno studio condotto in un collegio per bambini ritardati a Willowbrook, New York. Per studiare l’eziologia della malattia e sviluppare un vaccino protettivo, i bambini sono stati infettati dall’epatite B. In un altro caso, i medici hanno iniettato cellule tumorali vive in pazienti anziani e decrepiti in un ospedale di New York.

Non molto tempo fa sono apparsi documenti che testimoniano esperimenti disumani nell'URSS. Ad esempio, nel 1926, il KGB stava lavorando alla produzione di veleni che non lasciassero tracce nel corpo, e poi di medicinali, sotto l'influenza dei quali una persona avrebbe dato una testimonianza "franca" e "veritiera".

L'effetto di questi fondi è stato testato sui soggetti, principalmente sugli indagati e sui detenuti. È stato anche riferito che durante i test delle armi nucleari sul personale militare è stato studiato l'effetto delle radiazioni.

La fase successiva è la “Dichiarazione di Helsinki”, che ha il sottotitolo “Raccomandazioni guida per i medici che conducono ricerche biomediche sugli esseri umani”, nonostante la natura consultiva del documento, le sue disposizioni si riflettono e sviluppano in una serie di altri documenti normativi internazionali, così come nella legislazione nazionale di molti paesi, inclusa la Russia.

La “Dichiarazione” distingue tra la ricerca biomedica che persegue scopi diagnostici e terapeutici ed è svolta nell’interesse del paziente – “ricerca clinica” (“ricerca terapeutica”) e la ricerca che persegue finalità prevalentemente puramente scientifiche e non ha un diretto scopo diagnostico o valore terapeutico per l'argomento "studi non clinici" ("studi non terapeutici"). Il testo della "Dichiarazione" è diviso in 3 parti, la prima delle quali contiene un elenco delle disposizioni più generali da seguire quando si conducono ricerche sugli esseri umani, le altre due - raccomandazioni specifiche per la conduzione di studi clinici e non clinici.

Le principali disposizioni della Dichiarazione di Helsinki della World Medical Association:

Quando si conducono ricerche biomediche o quando si risolvono problemi educativi e metodologici utilizzando oggetti biologici (cadaveri o organi di persone) e animali da laboratorio, è necessario osservare rigorosamente gli standard legali ed etici;

L'esperimento dovrebbe essere pianificato sulla base di uno studio approfondito del problema secondo la letteratura;

L'esperimento deve essere attentamente motivato e finalizzato all'ottenimento di risultati non ottenibili con altri metodi;

Quando si sperimenta sugli animali, è necessario prestare attenzione per evitare sofferenze fisiche o lesioni inutili;

L'esperimento dovrebbe essere condotto da specialisti qualificati e la formazione dovrebbe essere svolta sotto la guida di insegnanti qualificati;

In tutte le fasi del lavoro di ricerca o educativo, sia gli organizzatori che tutti i partecipanti al processo dovrebbero garantire il massimo livello di attenzione e competenza;

È necessario adottare precauzioni per garantire la sicurezza del personale ed escludere possibili impatti negativi sull'ambiente.

Nel novembre 1996, l'Assemblea parlamentare del Consiglio d'Europa ha adottato la Convenzione sui diritti dell'uomo e la biomedicina, che, a differenza dei due documenti sopra menzionati, copre anche l'uso dei risultati di questi studi nella pratica medica, ed è essa stessa già un elemento del diritto internazionale e contiene l’obbligo per i firmatari delle sue parti “di adottare tutte le misure necessarie per migliorare la loro legislazione nazionale affinché rifletta le disposizioni della presente Convenzione” (articolo 1).

Il principio fondamentale "gli interessi e il benessere dell'individuo devono prevalere sugli interessi della società e della scienza" (articolo 2).

Tutti gli interventi medici possono essere effettuati solo con il consenso delle persone nei confronti delle quali vengono effettuati; tale consenso deve essere volontario e informato (art. 5). Allo stesso tempo, devono essere tutelati i diritti e gli interessi delle persone che non possono o non sono in grado di prestare autonomamente il proprio consenso (articoli 6-9).

È necessario osservare il principio della privacy, nonché rispettare il diritto di una persona a conoscere (o non conoscere) informazioni relative al proprio stato di salute;

È vietata qualsiasi discriminazione basata su informazioni relative alle caratteristiche genetiche della persona (art. 11). È vietato interferire con il genoma umano al fine di modificare il genoma dei suoi discendenti (articolo 12). È vietato scegliere il sesso del nascituro, tranne quando si tratta di evitare una malattia grave legata al sesso (articolo 14).

La ricerca scientifica deve essere svolta nel rispetto delle disposizioni della “Convenzione” e degli altri atti giuridici diretti a tutelare i diritti, la dignità e gli interessi della persona (art. 15.). È vietata la creazione di embrioni umani a fini di ricerca (art. 18).

Il prelievo di organi o tessuti da un donatore vivente ai fini del loro ulteriore trapianto può essere effettuato solo con il suo consenso ed esclusivamente per scopi terapeutici (articolo 19). Il corpo umano stesso, così come le sue singole parti, non dovrebbero essere considerate e servire come fonte di guadagno economico (articolo 21).

Nel 1997, in relazione ai rapporti sugli esperimenti riusciti sulla clonazione dei mammiferi e alla discussione sulle prospettive di applicazione di questa tecnologia agli esseri umani, il Consiglio d'Europa ha adottato un "Protocollo aggiuntivo" alla "Convenzione". Vieta "qualsiasi intervento volto a creare un essere umano geneticamente identico a un altro essere umano, vivo o morto".

esperimento morale biologico clinico

Studio clinico (TC) -è lo studio delle proprietà cliniche, farmacologiche, farmacodinamiche di un farmaco sperimentale nell'uomo, compresi i processi di assorbimento, distribuzione, modificazione ed escrezione, con l'obiettivo di ottenere, mediante metodi scientifici, valutazioni e prove dell'efficacia e della sicurezza dei farmaci , dati sugli effetti collaterali attesi e sugli effetti dell'interazione con altri farmaci.

Lo scopo della TC dei medicinali consiste nell'ottenere, mediante metodi scientifici, valutazioni e prove dell'efficacia e della sicurezza dei medicinali, dati sugli effetti collaterali attesi dall'uso dei medicinali e sugli effetti delle interazioni con altri medicinali.

Nel processo di sperimentazione clinica di nuovi agenti farmacologici, 4 fasi interconnesse:

1. Determinare la sicurezza dei farmaci e stabilire un intervallo di dosi tollerate. Lo studio è condotto su volontari maschi sani e, in casi eccezionali, su pazienti.

2. Determinare l'efficacia e la tollerabilità dei farmaci. Viene selezionata la dose minima efficace, vengono determinate l'ampiezza dell'azione terapeutica e la dose di mantenimento. Lo studio è condotto su pazienti del settore nosologico a cui è destinato il farmaco in studio (50-300 persone).

3. Chiarire l'efficacia e la sicurezza del farmaco, la sua interazione con altri farmaci rispetto ai metodi di trattamento standard. Lo studio viene condotto su un gran numero di pazienti (migliaia di pazienti), con il coinvolgimento di gruppi speciali di pazienti.

4. Gli studi di marketing post-registrazione studiano gli effetti tossici del farmaco durante l'uso a lungo termine e rivelano rari effetti collaterali. Lo studio potrà includere diversi gruppi di pazienti – per età, secondo le nuove indicazioni.

Tipi di studi clinici:

Aperto, quando tutti i partecipanti allo studio sanno quale farmaco sta ricevendo il paziente;

Semplice "cieco": il paziente non lo sa, ma il ricercatore sa quale trattamento è stato prescritto;

In doppio cieco, né il personale di ricerca né il paziente sanno se stanno ricevendo il farmaco o il placebo;

Triplo cieco: né il personale di ricerca, né il tester, né il paziente sanno con quale farmaco viene trattato.

Una delle varietà di studi clinici sono gli studi di bioequivalenza. Questo è il principale tipo di controllo dei farmaci generici che non differiscono nella forma di dosaggio e nel contenuto dei principi attivi dai corrispondenti originali. Gli studi di bioequivalenza consentono di rendere ragionevole

conclusioni sulla qualità dei farmaci confrontati sulla base di una quantità minore di informazioni primarie e in un arco di tempo più breve. Vengono effettuati principalmente su volontari sani.

Gli studi clinici di tutte le fasi vengono condotti sul territorio della Russia. La maggior parte delle sperimentazioni cliniche internazionali e delle sperimentazioni con medicinali stranieri appartengono alla fase 3, e nel caso delle sperimentazioni cliniche con farmaci nazionali, una parte significativa di esse sono sperimentazioni della fase 4.

In Russia, negli ultimi dieci anni, si è specializzato mercato della ricerca clinica. Qui lavorano professionisti ben strutturati e altamente qualificati: ricercatori medici, scienziati, organizzatori, manager, ecc., Operano attivamente imprese che basano la propria attività sugli aspetti organizzativi, di servizio e analitici della conduzione di studi clinici, tra cui organizzazioni di ricerca a contratto , statistiche dei centri medici.

Tra l'ottobre 1998 e il 1 gennaio 2005 sono state depositate pratiche burocratiche per richiedere l'autorizzazione per 1.840 studi clinici. Nel 1998-1999 Le società nazionali rappresentavano una percentuale estremamente ridotta di richiedenti, ma dal 2000 il loro ruolo è notevolmente aumentato: nel 2001 erano il 42%, nel 2002 già il 63%, nel 2003 il 45,5%. Tra i paesi candidati primeggiano Svizzera, USA, Belgio, Gran Bretagna.

Oggetto di studio degli studi clinici sono i farmaci di produzione sia nazionale che estera, il cui ambito interessa quasi tutte le branche conosciute della medicina. Il maggior numero di farmaci viene utilizzato per il trattamento di malattie cardiovascolari e oncologiche. Seguono aree come la psichiatria e la neurologia, la gastroenterologia e le malattie infettive.

Una delle tendenze nello sviluppo del settore degli studi clinici nel nostro Paese è la rapida crescita del numero di studi clinici per la bioequivalenza dei farmaci generici. Ciò ovviamente è del tutto coerente con le peculiarità del mercato farmaceutico russo: come sapete, si tratta di un mercato di farmaci generici.

La conduzione di studi clinici in Russia è regolamentatala Costituzione della Federazione Russa, in cui si afferma che "...nessuno

possono essere sottoposti a esperimenti medici, scientifici e di altro tipo senza il consenso volontario.

Alcuni articoli Legge federale "Fondamenti della legislazione della Federazione Russa sulla tutela della salute dei cittadini"(datato 22 luglio 1993, n. 5487-1) determinano le basi per la conduzione di una sperimentazione clinica. Pertanto, l'articolo 43 stabilisce che i medicinali il cui uso non è approvato, ma che vengono considerati secondo le modalità prescritte, possono essere utilizzati nell'interesse della cura di un paziente solo dopo aver ottenuto il suo consenso scritto volontario.

Legge federale "sui medicinali" N. 86-FZ ha un capitolo IX separato "Sviluppo, studi preclinici e clinici dei medicinali" (articoli 37-41). Specifica la procedura per prendere la decisione di condurre una sperimentazione clinica sui farmaci, la base giuridica per la conduzione di sperimentazioni cliniche e le questioni relative al finanziamento delle sperimentazioni cliniche, la procedura per la loro condotta, i diritti dei pazienti che partecipano alle sperimentazioni cliniche.

Gli studi clinici sono condotti in conformità con lo standard industriale OST 42-511-99 "Regole per la conduzione di studi clinici di alta qualità nella Federazione Russa"(approvato dal Ministero della Salute russo il 29 dicembre 1998) (Buona pratica clinica - GCP). Le Regole per la conduzione di sperimentazioni cliniche di qualità nella Federazione Russa costituiscono uno standard etico e scientifico per la qualità della pianificazione e conduzione della ricerca sugli esseri umani, nonché per la documentazione e la presentazione dei loro risultati. Il rispetto di queste regole serve come garanzia dell'affidabilità dei risultati delle sperimentazioni cliniche, della sicurezza, della tutela dei diritti e della salute dei soggetti in conformità con i principi fondamentali della Dichiarazione di Helsinki. I requisiti di queste regole devono essere rispettati durante lo svolgimento di sperimentazioni cliniche con medicinali, i cui risultati devono essere presentati alle autorità preposte al rilascio delle licenze.

Le GCP stabiliscono i requisiti per la pianificazione, la conduzione, la documentazione e il controllo delle sperimentazioni cliniche progettate per garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e della salute delle persone che vi partecipano, durante le quali non si può escludere un impatto indesiderato sulla sicurezza e la salute umana, e anche per garantire l'affidabilità e l'accuratezza dei risultati ottenuti durante la ricerca di informazioni. Le Regole sono vincolanti per tutti i partecipanti alle sperimentazioni cliniche sui medicinali nella Federazione Russa.

Al fine di migliorare le basi metodologiche per condurre studi di bioequivalenza dei farmaci, che sono il principale tipo di controllo biomedico dei farmaci generici, il Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Federazione Russa il 10 agosto 2004 ha approvato le linee guida "Condurre studi clinici qualitativi sulla bioequivalenza dei farmaci."

Secondo la normativa, Vengono eseguiti test TC negli istituti sanitari accreditati dall'organo esecutivo federale, la cui competenza comprende l'attuazione del controllo e della supervisione statale nel campo della circolazione dei medicinali; inoltre redige e pubblica un elenco delle istituzioni sanitarie che hanno il diritto di condurre sperimentazioni cliniche di medicinali.

La base giuridica per lo svolgimento di CT LS prendere una decisione dell'organo esecutivo federale, la cui competenza comprende l'attuazione del controllo e della supervisione statale nel campo della circolazione dei medicinali, sulla conduzione di una sperimentazione clinica di un medicinale e un accordo sulla sua condotta. La decisione di condurre una sperimentazione clinica di un farmaco viene presa dal Servizio Federale per la Sorveglianza sulla Sanità e lo Sviluppo Sociale della Federazione Russa in conformità con la Legge "Sui medicinali" e sulla base di una domanda, un parere etico positivo comitato dell'autorità federale per il controllo della qualità dei medicamenti, un rapporto e una conclusione sugli studi preclinici e istruzioni per l'uso medico del medicamento.

È stato istituito un comitato etico presso l'agenzia federale per il controllo della qualità dei farmaci. La struttura sanitaria non avvierà uno studio finché il Comitato Etico non avrà approvato (per iscritto) il modulo di consenso informato scritto e altro materiale fornito al soggetto o al suo rappresentante legale. Il modulo di consenso informato e altri materiali possono essere revisionati nel corso dello studio se vengono scoperte circostanze che potrebbero influenzare il consenso del soggetto. Una nuova versione della documentazione sopra elencata dovrà essere approvata dal Comitato Etico, e il fatto di averla portata in oggetto dovrà essere documentato.

Per la prima volta nella pratica mondiale, in Prussia è stato sviluppato e implementato il controllo statale sulla conduzione degli studi clinici e sul rispetto dei diritti dei partecipanti all'esperimento. Il 29 ottobre 1900 il Ministero della Sanità ordinò alle cliniche universitarie di condurre esperimenti clinici, soggetti alla condizione obbligatoria del previo consenso scritto dei pazienti. Negli anni '30 Per quanto riguarda i diritti umani, la situazione nel mondo è cambiata radicalmente. Nei campi di concentramento per prigionieri di guerra in Germania e Giappone, gli esperimenti sulle persone furono condotti su scala così ampia che nel tempo ogni campo di concentramento definì addirittura la propria "specializzazione" negli esperimenti medici. Solo nel 1947 il Tribunale militare internazionale tornò sul problema della tutela dei diritti delle persone partecipanti agli studi clinici. Nel corso del suo lavoro fu sviluppato il primo codice internazionale Codice di condotta per la sperimentazione umana il cosiddetto Codice di Norimberga.

Nel 1949 fu adottato a Londra il Codice internazionale di etica medica, che proclamava la tesi secondo cui “il medico dovrebbe agire solo nell’interesse del paziente, fornendo cure mediche che dovrebbero migliorare le condizioni fisiche e mentali del paziente”, e il Codice internazionale di etica medica La Convenzione dell'Associazione Mondiale dei Medici (1948 -1949), definì il dovere del medico con le parole: "Prendersi cura della salute del mio paziente è il mio primo compito".

Il punto di svolta nello stabilire le basi etiche per le sperimentazioni cliniche fu l’adozione da parte della 18a Assemblea Generale dell’Associazione Medica Mondiale a Helsinki nel giugno 1964. Dichiarazione di Helsinki World Medical Association, che ha assorbito l'intera esperienza mondiale nel contenuto etico della ricerca biomedica. Da allora, la Dichiarazione è stata rivista più volte, l’ultima a Edimburgo (Scozia) nell’ottobre del 2000.

La Dichiarazione di Helsinki afferma che la ricerca biomedica che coinvolge gli esseri umani deve rispettare i principi scientifici generalmente accettati e basarsi su esperimenti di laboratorio e su animali adeguatamente condotti, nonché su una conoscenza sufficiente della letteratura scientifica. Devono essere eseguiti da personale qualificato sotto la supervisione di un medico esperto. In tutti i casi, il medico è responsabile del paziente, ma non del paziente stesso, nonostante il consenso informato da lui prestato.

In qualsiasi ricerca che coinvolga soggetti umani, ciascun potenziale partecipante deve essere adeguatamente informato circa le finalità, le modalità, i benefici attesi dalla ricerca, nonché i rischi e gli inconvenienti associati. Le persone dovrebbero essere informate che hanno il diritto di astenersi dalla partecipazione allo studio e che possono, in qualsiasi momento dopo l'inizio dello studio, ritirare il proprio consenso e rifiutarsi di continuare lo studio. Il medico dovrà poi ottenere dal soggetto il consenso informato liberamente espresso per iscritto.

Un altro documento importante che definisce gli standard etici per la conduzione degli studi clinici è stato "Linee guida internazionali per l'etica della ricerca biomedica con coinvolgimento umano", adottato dal Consiglio delle Organizzazioni Internazionali per le Scienze Mediche (CIOMS) (Ginevra, 1993), che fornisce raccomandazioni a ricercatori, sponsor, operatori sanitari e comitati etici su come implementare gli standard etici nel campo della ricerca medica, nonché i principi etici che si applicano a tutti gli individui, compresi i pazienti, che partecipano agli studi clinici.

La Dichiarazione di Helsinki e le Linee guida internazionali per l’etica della ricerca biomedica con coinvolgimento umano mostrano come i principi etici fondamentali possano essere efficacemente applicati alla pratica della ricerca medica in tutto il mondo, tenendo conto delle diverse caratteristiche di culture, religioni, tradizioni, condizioni sociali e condizioni economiche, leggi, sistemi amministrativi e altre situazioni che possono verificarsi in paesi con risorse limitate.

Il 19 novembre 1996 l’Assemblea parlamentare del Consiglio d’Europa ha adottato "Convenzione per la tutela dei diritti dell'uomo e della dignità umana per quanto riguarda l'applicazione della biologia e della medicina". Le norme contenute nella Convenzione non hanno solo la forza di un richiamo morale: ogni Stato che vi ha aderito si impegna a recepire "le sue principali disposizioni nella legislazione nazionale". Secondo le disposizioni di questa Convenzione, gli interessi e il benessere dell’individuo prevalgono sugli interessi della società e della scienza. Tutti gli interventi medici, compresi gli interventi a fini di ricerca, devono essere eseguiti in conformità con i requisiti e gli standard professionali. Il soggetto è tenuto ad acquisire preventivamente adeguate informazioni circa lo scopo e la natura dell'intervento, nonché circa

le sue conseguenze e rischi; il suo consenso deve essere volontario. L'intervento medico nei confronti di una persona che non è in grado di dare il proprio consenso può essere effettuato esclusivamente nel suo interesse immediato. Il 25 gennaio 2005 è stato adottato un Protocollo aggiuntivo alla Convenzione riguardante la ricerca biomedica.

Per garantire il rispetto dei diritti dei soggetti, la comunità internazionale ha ormai sviluppato un efficace sistema di controllo pubblico e statale sui diritti e gli interessi dei soggetti di ricerca e sull’etica delle sperimentazioni cliniche. Uno degli anelli principali del sistema di controllo pubblico è l'attività degli indipendenti comitati etici(CE).

I comitati etici sono oggi strutture che intersecano interessi scientifici, fatti medici e norme morali e giuridiche. I comitati etici svolgono funzioni di esame, consultazione, raccomandazione, motivazione, valutazione, orientamento nelle questioni morali e giuridiche del CT. I comitati etici svolgono un ruolo cruciale nel determinare che la ricerca sia sicura, condotta in buona fede, che i diritti dei pazienti che vi partecipano siano rispettati, in altre parole, questi comitati garantiscono alla società che ogni ricerca clinica condotta rispetti gli standard etici.

I CE devono essere indipendenti dai ricercatori e non dovrebbero ricevere benefici materiali dalla ricerca in corso. Il ricercatore deve ottenere consigli, feedback favorevoli o l'approvazione del comitato prima di iniziare il lavoro. Il Comitato esercita un ulteriore controllo, può modificare il protocollo e monitorare l'andamento e i risultati dello studio. I comitati etici dovrebbero avere il potere di vietare la ricerca, interromperla o semplicemente rifiutare o revocare un permesso.

I principi fondamentali del lavoro dei comitati etici nell’attuazione della revisione etica delle sperimentazioni cliniche vi sono l’indipendenza, la competenza, l’apertura, il pluralismo, nonché l’obiettività, la riservatezza, la collegialità.

I CE dovrebbero essere indipendenti dalle autorità che decidono sulla conduzione delle sperimentazioni cliniche, comprese le agenzie governative. Una condizione indispensabile per la competenza del comitato è l'elevata qualificazione e il lavoro accurato del suo gruppo di protocollo (o

segreteria). L'apertura del lavoro del comitato etico è assicurata dalla trasparenza dei principi del suo lavoro, dei regolamenti, ecc. Le procedure operative standard dovrebbero essere aperte a chiunque desideri rivederle. Il pluralismo del comitato etico è garantito dall'eterogeneità delle professioni, dell'età, del genere, delle confessioni dei suoi membri. Nel processo di esame, dovrebbero essere presi in considerazione i diritti di tutti i partecipanti allo studio, in particolare non solo dei pazienti, ma anche dei medici. Si richiede riservatezza in relazione ai materiali del TC, alle persone che vi partecipano.

Un comitato etico indipendente viene solitamente creato sotto gli auspici dei dipartimenti sanitari nazionali o locali, sulla base di istituzioni mediche o altri organismi rappresentativi nazionali, regionali, locali - come associazione pubblica senza formare una persona giuridica.

Gli obiettivi principali del comitato etico sono la tutela dei diritti e degli interessi dei soggetti e dei ricercatori; valutazione etica imparziale degli studi clinici e preclinici (trials); garantire la conduzione di studi clinici e preclinici (test) di alta qualità in conformità con gli standard internazionali; garantire al pubblico la fiducia che tutti i principi etici saranno garantiti e rispettati.

Per raggiungere questi obiettivi, il comitato etico deve risolvere i seguenti compiti: valutare in modo indipendente e oggettivo la sicurezza e l'inviolabilità dei diritti umani in relazione ai soggetti, sia in fase di pianificazione che in fase di studio (testing); valutare la conformità dello studio con gli standard umanistici ed etici, la fattibilità di condurre ciascuno studio (test), la conformità dei ricercatori, i mezzi tecnici, il protocollo (programma) dello studio, la selezione dei soggetti di studio, la qualità della randomizzazione con le regole per condurre studi clinici di alta qualità; monitorare il rispetto degli standard di qualità per gli studi clinici per garantire l’affidabilità e la completezza dei dati.

Valutazione del rapporto rischio-beneficioè la decisione etica più importante che la CE prende quando esamina i progetti di ricerca. Per determinare la ragionevolezza dei rischi in relazione ai benefici, è necessario prendere in considerazione una serie di fattori e ciascun caso dovrebbe essere considerato individualmente, tenendo conto

tenendo conto delle caratteristiche dei soggetti partecipanti allo studio (bambini, donne incinte, malati terminali).

Al fine di valutare i rischi e i benefici attesi, la CE deve garantire che:

I dati necessari non possono essere ottenuti senza il coinvolgimento delle persone nello studio;

Lo studio è razionalmente progettato per ridurre al minimo il disagio e le procedure invasive per i soggetti;

Lo studio serve ad ottenere importanti risultati volti a migliorare la diagnosi e la cura o contribuire alla generalizzazione e sistematizzazione dei dati sulle malattie;

Lo studio si basa sui risultati di dati di laboratorio ed esperimenti su animali, su una conoscenza approfondita della storia del problema e i risultati attesi non faranno altro che confermarne la validità;

Il beneficio atteso dallo studio supera il rischio potenziale e il rischio potenziale è minimo; non più di quando si eseguono procedure mediche e diagnostiche convenzionali per questa patologia;

Lo sperimentatore dispone di informazioni sufficienti sulla prevedibilità di eventuali effetti avversi dello studio;

Ai soggetti e ai loro legali rappresentanti vengono fornite tutte le informazioni necessarie per acquisire il loro consenso informato e volontario.

La ricerca clinica dovrebbe essere condotta in conformità con le disposizioni dei documenti legislativi internazionali e nazionali che garantiscono tutela dei diritti del soggetto.

Le disposizioni contenute nella Convenzione sulla salvaguardia dei diritti dell'uomo tutelano la dignità e l'integrità individuale della persona e garantiscono a tutti, senza eccezione, il rispetto dell'inviolabilità della persona e degli altri diritti e libertà fondamentali in relazione all'applicazione delle conquiste della Convenzione. biologia e medicina, compreso nel campo della trapiantologia, della genetica, della psichiatria e altri

Nessuno studio sull’uomo può essere condotto senza che tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte contemporaneamente:

Non esistono metodi di ricerca alternativi paragonabili nella loro efficacia;

Il rischio a cui il soggetto può essere esposto non supera il potenziale beneficio derivante dalla conduzione dello studio;

Il disegno dello studio proposto è stato approvato dall'autorità competente dopo una revisione indipendente della validità scientifica dello studio, compresa l'importanza del suo scopo, e una revisione multilaterale della sua accettabilità etica;

La persona che funge da soggetto del test viene informata sui suoi diritti e garanzie previste dalla legge;

È stato ottenuto il consenso informato scritto per l'esperimento, che può essere liberamente revocato in qualsiasi momento.

I fondamenti della legislazione della Federazione Russa sulla protezione della salute dei cittadini e la legge federale "sui medicinali" stabiliscono che qualsiasi ricerca biomedica che coinvolga una persona come oggetto deve essere effettuata solo dopo aver ottenuto il consenso scritto di un cittadino. Una persona non può essere costretta a partecipare a uno studio di ricerca biomedica.

Al ricevimento del consenso per la ricerca biomedica, al cittadino devono essere fornite informazioni:

1) sul medicinale e sulla natura delle sue sperimentazioni cliniche;

2) l'efficacia attesa, la sicurezza del medicinale, il grado di rischio per il paziente;

3) sulle azioni del paziente in caso di effetti imprevisti del medicinale sullo stato di salute;

4) i termini e le condizioni dell'assicurazione sanitaria del paziente.

Il paziente ha il diritto di rifiutarsi di partecipare a studi clinici in qualsiasi fase della sua condotta.

Le informazioni sullo studio devono essere comunicate al paziente in una forma accessibile e comprensibile. È responsabilità dello sperimentatore o del suo collaboratore, prima di ottenere il consenso informato, concedere al soggetto o al suo rappresentante il tempo sufficiente per decidere se partecipare allo studio e fornire l'opportunità di ottenere informazioni dettagliate sulla sperimentazione.

Il consenso informato (consenso informato del paziente) garantisce che i potenziali soggetti comprendano la natura dello studio e possano prendere decisioni informate e volontarie.

sulla loro partecipazione o mancata partecipazione. Questa garanzia tutela tutte le parti: sia il soggetto, la cui autonomia è rispettata, sia il ricercatore, che altrimenti entra in conflitto con la legge. Il consenso informato è uno dei principali requisiti etici per la ricerca umana. Riflette il principio fondamentale del rispetto della persona. Gli elementi del consenso informato includono la piena divulgazione, un’adeguata comprensione e una scelta volontaria. Vari gruppi di popolazione possono essere coinvolti nella ricerca medica, ma è vietato condurre sperimentazioni cliniche di medicinali su:

1) minori senza genitori;

2) donne incinte, ad eccezione dei casi in cui vengono condotti studi clinici su farmaci destinati a donne incinte e quando il rischio di danni alla donna incinta e al feto è completamente escluso;

3) persone che scontano pene in luoghi di privazione della libertà, nonché persone detenute in centri di custodia cautelare senza il loro consenso informato scritto.

La sperimentazione clinica di farmaci su minori è consentita solo quando il farmaco sperimentale è destinato esclusivamente al trattamento di malattie infantili o quando lo scopo della sperimentazione clinica è quello di ottenere dati sul miglior dosaggio del farmaco per la cura dei minori. In quest’ultimo caso, gli studi clinici sui bambini dovrebbero essere preceduti da studi simili sugli adulti. Nell'art. 43 dei Fondamenti della legislazione della Federazione Russa “sulla protezione della salute dei cittadini” rileva: “I metodi di diagnostica, trattamento e medicinali che non sono ammessi per l'uso, ma sono esaminati secondo le modalità prescritte, possono essere utilizzati per trattare persone di età inferiore a 15 anni, solo con pericolo immediato per la loro vita e con il consenso scritto dei loro rappresentanti legali. Le informazioni sullo studio dovrebbero essere comunicate ai bambini in una lingua a loro accessibile, tenendo conto della loro età. Il consenso informato firmato può essere ottenuto dai bambini che hanno raggiunto l'età appropriata (dai 14 anni, come stabilito dalla legge e dai comitati etici).

La sperimentazione clinica di farmaci destinati al trattamento della malattia mentale è consentita su persone affette da malattia mentale e riconosciute come incompetenti

stabilito dalla Legge della Federazione Russa n. 3185-1 del 2 luglio 1992 "Sull'assistenza psichiatrica e le garanzie dei diritti dei cittadini nella sua disposizione". Le sperimentazioni cliniche dei medicinali in questo caso vengono effettuate con il consenso scritto dei rappresentanti legali di queste persone.

Test clinici

test clinico- studio scientifico dell'efficacia, della sicurezza e della tollerabilità dei prodotti medici (compresi i medicinali) sull'uomo. Lo Standard per la Buona Pratica Clinica specifica il termine come sinonimo completo di questo termine. test clinico, che tuttavia è meno preferibile per considerazioni etiche.

Nella sanità test clinici condotti per raccogliere dati sulla sicurezza e sull’efficacia di nuovi farmaci o dispositivi. Tali test vengono eseguiti solo dopo che sono state raccolte informazioni soddisfacenti sulla qualità del prodotto, sulla sua sicurezza preclinica e dopo che l'autorità sanitaria competente/il comitato etico del paese in cui viene condotta la sperimentazione clinica ha dato il permesso.

A seconda del tipo di tale prodotto e dello stadio del suo sviluppo, i ricercatori arruolano volontari sani e/o pazienti inizialmente in piccoli studi pilota di “ripresa”, seguiti da studi più ampi sui pazienti, spesso confrontando questo nuovo prodotto con il trattamento già prescritto. Man mano che vengono raccolti dati positivi sulla sicurezza e sull’efficacia, il numero di pazienti generalmente aumenta. Le dimensioni degli studi clinici possono variare da un singolo centro in un paese a studi multicentrici che coinvolgono centri in molti paesi.

La necessità della ricerca clinica

Ogni nuovo prodotto medico (farmaco, dispositivo) deve essere sottoposto a sperimentazione clinica. Particolare attenzione è stata riservata alla sperimentazione clinica della fine del XX secolo, in relazione allo sviluppo del concetto di medicina basata sull'evidenza.

Organismi di controllo autorizzati

Nella maggior parte dei paesi del mondo, i ministeri della sanità dispongono di dipartimenti speciali responsabili della verifica dei risultati degli studi clinici condotti su nuovi farmaci e del rilascio dei permessi per la ricezione di un prodotto medico (farmaco, dispositivo) in una rete di farmacie.

NEGLI USA

Ad esempio, negli Stati Uniti esiste un dipartimento del genere Amministrazione degli alimenti e dei farmaci (

In Russia

In Russia, le funzioni di supervisione delle sperimentazioni cliniche condotte in Russia sono svolte dal Servizio federale per la supervisione della salute e dello sviluppo sociale (Roszdravnadzor RF).

Dall'inizio dell'era degli studi clinici (CT) nei primi anni '90, il numero di studi condotti in Russia è cresciuto costantemente di anno in anno. Ciò è particolarmente evidente nel caso degli studi clinici multicentrici internazionali (IMCT), il cui numero è quasi quintuplicato negli ultimi dieci anni, da 75 nel 1997 a 369 nel 2007. Cresce anche la quota di IMCT nel volume totale degli studi clinici in Russia: se dieci anni fa erano solo il 36%, nel 2007 la loro quota è aumentata al 66% del numero totale di studi clinici. Questo è un importante indicatore positivo della “salute” del mercato, che riflette l’elevato grado di fiducia che gli sponsor stranieri hanno nella Russia come mercato emergente per gli studi clinici.

I dati ottenuti dai centri di ricerca russi sono accettati incondizionatamente dalle autorità regolatorie straniere al momento della registrazione di nuovi farmaci. Ciò vale sia per la Food and Drug Administration (FDA) statunitense che per l’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMEA). Ad esempio, sei delle 19 nuove sostanze molecolari approvate dalla FDA nel 2007 sono state sottoposte a studi clinici con la partecipazione di centri di ricerca russi.

Un altro fattore importante nell’aumento del numero di IMCT in Russia è la crescita della sua attrattiva commerciale per gli sponsor stranieri. Il tasso di crescita del mercato commerciale al dettaglio in Russia è da tre a quattro volte superiore al tasso di crescita dei mercati farmaceutici in Europa o negli Stati Uniti. Nel 2007 la crescita in Russia è stata del 16,5% e il volume assoluto delle vendite di tutti i medicinali ha raggiunto i 7,8 miliardi di dollari USA. Questa tendenza continuerà in futuro a causa della domanda effettiva della popolazione che, secondo le previsioni degli specialisti del Ministero dell'Economia e dello Sviluppo Commerciale, crescerà costantemente nei prossimi otto anni. Ciò suggerisce che se, attraverso gli sforzi congiunti dei partecipanti al mercato, la Russia riuscirà ad avvicinarsi alle scadenze europee per ottenere le approvazioni per la conduzione di studi clinici, allora, con il suo buon numero di pazienti e l’ulteriore stabilizzazione del clima politico e normativo, diventerà presto uno dei i principali mercati mondiali per gli studi clinici.

Nel 2007, Roszdravnadzor della Federazione Russa ha rilasciato 563 permessi per tutti i tipi di studi clinici, ovvero l’11% in più rispetto al 2006. L’aumento degli indicatori dovrebbe essere attribuito principalmente all’aumento del numero di studi clinici multicentrici internazionali (IMCT) (del 14%) e di studi clinici condotti a livello locale (in aumento del 18% all’anno). Secondo le previsioni del Synergy Research Group, che monitora trimestralmente il mercato russo degli studi clinici (Orange Book), nel 2008 il numero di nuovi studi oscillerà intorno a 650, ed entro il 2012 raggiungerà i mille nuovi studi al mese. anno.

Pratiche di controllo in altri paesi

Istituzioni simili esistono in altri paesi.

Requisiti internazionali

La base per lo svolgimento di studi clinici (test) è il documento dell'organizzazione internazionale "International Conference on Harmonization" (ICG). Questo documento è denominato "Linee guida per la buona pratica clinica" ("Descrizione dello standard GCP"; Buona pratica clinica si traduce come "Buona pratica clinica").

Oltre ai medici, di solito ci sono altri specialisti della ricerca clinica che lavorano nel campo della ricerca clinica.

La ricerca clinica deve essere condotta in conformità con i principi etici fondanti della Dichiarazione di Helsinki, con lo standard GCP e con i requisiti normativi applicabili. Prima dell'inizio di una sperimentazione clinica, dovrebbe essere effettuata una valutazione del rapporto tra il rischio prevedibile e il beneficio atteso per il soggetto e la società. In primo piano c’è il principio di priorità dei diritti, della sicurezza e della salute del soggetto rispetto agli interessi della scienza e della società. Un soggetto può essere incluso nello studio solo sulla base di consenso informato volontario(IS), ottenuto dopo una conoscenza dettagliata dei materiali di studio. Tale consenso è certificato dalla firma del paziente (soggetto, volontario).

La sperimentazione clinica deve essere scientificamente giustificata e descritta dettagliatamente e chiaramente nel protocollo di studio. La valutazione del rapporto rischi e benefici, nonché la revisione e l'approvazione del protocollo di studio e di altra documentazione relativa alla conduzione degli studi clinici, sono responsabilità del Consiglio di esperti dell'Organizzazione/Comitato etico indipendente (IEC/IEC). Una volta approvato dall’IRB/IEC, la sperimentazione clinica può procedere.

Tipologie di studi clinici

Pilota lo studio ha lo scopo di ottenere dati preliminari importanti per pianificare le fasi successive dello studio (determinazione della possibilità di condurre uno studio su un numero maggiore di soggetti, la dimensione del campione in uno studio futuro, il potere di ricerca richiesto, ecc.).

Randomizzato uno studio clinico in cui i pazienti vengono assegnati in modo casuale a gruppi di trattamento (procedura di randomizzazione) e hanno la stessa possibilità di ricevere un farmaco sperimentale o di controllo (comparatore o placebo). In uno studio non randomizzato non esiste una procedura di randomizzazione.

controllato(a volte sinonimo di “comparativo”) uno studio clinico in cui un farmaco sperimentale la cui efficacia e sicurezza non è stata ancora completamente stabilita viene confrontato con un farmaco la cui efficacia e sicurezza sono ben note (farmaco comparatore). Questo può essere un placebo (studio controllato con placebo), una terapia standard o nessun trattamento. In uno studio non controllato (non comparativo), non viene utilizzato un gruppo di controllo/confronto (un gruppo di soggetti che assumono un farmaco di confronto). In un senso più ampio, uno studio controllato si riferisce a qualsiasi studio in cui le potenziali fonti di bias sono controllate (se possibile, minimizzate o eliminate) (cioè condotto in stretta conformità con il protocollo, monitorato, ecc.).

Durante la conduzione parallelo studi, i soggetti di gruppi diversi ricevono solo il farmaco in studio o solo il comparatore/placebo. IN attraverso studi, ogni paziente riceve entrambi i farmaci confrontati, solitamente in ordine casuale.

La ricerca può esserlo aprire quando tutti i partecipanti allo studio sanno quale farmaco sta ricevendo il paziente, e cieco(mascherato) quando uno (studio in singolo cieco) o più soggetti partecipanti allo studio (studio in doppio cieco, triplo cieco o in cieco completo) sono tenuti all'oscuro riguardo all'assegnazione dei pazienti ai gruppi di trattamento.

prospettiva lo studio viene condotto dividendo i partecipanti in gruppi che riceveranno o meno il farmaco sperimentale prima che si verifichino i risultati. Al contrario, in uno studio retrospettivo (storico), vengono studiati i risultati dei precedenti studi clinici, cioè i risultati si verificano prima dell’inizio dello studio.

A seconda del numero di centri di ricerca in cui lo studio viene condotto secondo un unico protocollo, gli studi sono unico centro E multicentrico. Se lo studio è condotto in più paesi, si chiama internazionale.

IN parallelo Uno studio mette a confronto due o più gruppi di soggetti, uno o più dei quali ricevono il farmaco in studio e un gruppo costituisce un controllo. Alcuni studi paralleli confrontano diversi trattamenti senza includere un gruppo di controllo. (Questo disegno è chiamato disegno di gruppo indipendente.)

coorte uno studio è uno studio osservazionale in cui un gruppo selezionato di persone (coorte) viene osservato per un certo periodo. Vengono confrontati i risultati dei soggetti in diversi sottogruppi di questa coorte, quelli che sono stati o non sono stati trattati (o sono stati trattati a vari livelli) con il farmaco in studio. IN futura coorte le coorti di studio si compongono nel presente e le osservano nel futuro. In uno studio di coorte retrospettivo (o storico), una coorte viene selezionata dai documenti d'archivio e ne vengono tracciati i risultati da allora ad oggi. Gli studi di coorte non vengono utilizzati per testare farmaci, ma piuttosto per determinare il rischio di fattori di esposizione che non sono possibili o eticamente controllati (fumo, sovrappeso, ecc.).

Nello studio controllo del caso(sinonimo: argomento di studio) confrontare le persone con una particolare malattia o esito (“caso”) con persone della stessa popolazione che non hanno quella malattia o che non presentano quell'esito (“controllo”), al fine di identificare un'associazione tra l'esito e precedenti esposizione a determinati fattori di rischio. In uno studio di serie di casi vengono osservati diversi individui, che di solito ricevono lo stesso trattamento, senza l'utilizzo di un gruppo di controllo. Il case report (sinonimi: case report, anamnesi, descrizione del singolo caso) è uno studio del trattamento e dell'esito in una persona.

Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo- un metodo per testare un prodotto medico (o una tecnica di trattamento), che tiene conto ed esclude dai risultati l'influenza sul paziente sia di fattori sconosciuti che di fattori di influenza psicologica. Lo scopo della sperimentazione è testare solo l’effetto del farmaco (o della tecnica) e nient’altro.

Quando testano un farmaco o una tecnica, gli sperimentatori di solito non hanno abbastanza tempo e opportunità per determinare in modo affidabile se la tecnica testata produce un effetto sufficiente, quindi i metodi statistici vengono utilizzati in uno studio clinico limitato. Molte malattie sono molto difficili da curare e i medici devono lottare per compiere ogni passo verso la guarigione. Pertanto, il test osserva una varietà di sintomi della malattia e il modo in cui cambiano con l’esposizione.

Uno scherzo crudele può essere giocato dal fatto che molti dei sintomi non sono strettamente correlati alla malattia. Non sono univoci per persone diverse e sono soggetti all'influenza della psiche anche di una singola persona: sotto l'influenza delle parole gentili del medico e/o della fiducia del medico, il grado di ottimismo, i sintomi e il benessere del paziente possono migliorare , gli indicatori oggettivi di immunità spesso aumentano. È anche possibile che non ci sarà un reale miglioramento, ma aumenterà la qualità soggettiva della vita. Anche fattori non considerati, come la razza, l'età, il sesso del paziente, ecc., possono influenzare i sintomi, il che indicherà anche qualcosa di diverso dall'effetto del farmaco sperimentale.

Per eliminare questi e altri effetti che lubrificano l'influenza della tecnica terapeutica, vengono utilizzate le seguenti tecniche:

• si stanno facendo delle ricerche controllato con placebo. Cioè, i pazienti sono divisi in due gruppi, uno, quello principale, riceve il farmaco in studio e l'altro, il gruppo di controllo, riceve un placebo, un manichino.

• si stanno facendo delle ricerche cieco(Inglese) cieco singolo). Cioè, i pazienti non sono consapevoli del fatto che alcuni di loro stanno ricevendo un placebo piuttosto che un nuovo farmaco sperimentale. Di conseguenza, anche i pazienti del gruppo placebo pensano di essere in cura, quando in realtà ricevono un ciuccio. Pertanto la dinamica positiva derivante dall'effetto placebo si verifica in entrambi i gruppi e non rientra nel confronto.

IN doppio cieco(in doppio cieco), non solo i pazienti, ma anche i medici e gli infermieri che somministrano i farmaci ai pazienti, e persino la direzione della clinica, non sanno cosa stanno dando loro, se il farmaco in studio o il placebo sia reale. Ciò elimina l’impatto positivo della fiducia da parte dei medici, della direzione della clinica e del personale medico.

Oggi faremo conoscenza con una professione, alla cui esistenza molti di noi non hanno mai pensato. Siamo tutti abituati ad acquistare in farmacia con la piena certezza che aiuteranno e non danneggeranno. Ma chi è responsabile della sicurezza dei farmaci?

Dirigenti sanitari, farmacologi, scienziati, fornitori di attrezzature mediche, infermieri e paramedici, esperti assicurativi e psicologi: decine di migliaia di professionisti sono responsabili del buon funzionamento del settore sanitario! Approfondire le complessità del lavoro di ciascuno e vedere le caratteristiche interessanti delle specialità mediche è possibile solo dall'interno, trovandosi in un luogo dove di solito ai pazienti non è consentito guardare.

Prima di essere commercializzato, ogni farmaco attraversa un lungo viaggio, dalla sperimentazione sugli animali in laboratorio alla sperimentazione su pazienti reali negli ospedali. E lungo la strada, ogni farmaco accompagna specialista in ricerca clinica.

Il nostro esperto: Lev Korolkov, San Pietroburgo, specialista in ricerca clinica presso OCT.

Di una professione dal nome strano

La mia posizione in Russia sembra quella di uno specialista in ricerca clinica, ma in breve è ufficiale: un monitor. Nome straniero: associato di ricerca clinica o semplicemente CRA.

In generale, dopo essermi diplomato all'Accademia statale chimico-farmaceutica di San Pietroburgo, non avevo idea di quale settore farmaceutico avrei lavorato. Una volta la mia compagna di classe, che già lavorava come monitor, ha raccontato di come viaggia in diverse città e lì conduce qualche tipo di ricerca. Dopo aver appreso di più sull'essenza del lavoro, ho deciso che questa era una buona opzione. Da allora la ricerca clinica è stata la mia professione.

A proposito di test antidroga

In effetti, le persone hanno riflettuto sulla sicurezza dei medicinali in tempi relativamente recenti. Lo sviluppo serio di studi clinici su nuovi farmaci è iniziato dopo le più grandi tragedie farmacologiche del 20° secolo: sulfanilamide e talidomide.

Il primo avvenne nel 1937, quando la società farmaceutica M. E. Massengill pubblicò una forma liquida di sulfamidici per bambini: prima dell'invenzione degli antibiotici, questo gruppo di farmaci era il più efficace nella lotta contro le malattie infettive. Tuttavia il solvente utilizzato per la nuova miscela si rivelò terribilmente velenoso. Poco dopo il lancio del farmaco, si è saputo che 8 bambini e 1 paziente adulto erano morti dopo averlo assunto. I farmacisti hanno lanciato l'allarme e hanno avviato una campagna per ritirare il farmaco dalle farmacie, ma prima della fine del procedimento la miscela mortale è riuscita a causare la morte di 107 persone.

La tragedia della talidomide avvenne 20 anni dopo, quando l’uso incontrollato della talidomide, un farmaco consigliato alle donne incinte come sedativo, portò alla nascita di oltre 10mila bambini affetti da gravi malformazioni.

A proposito, di recente, gli americani hanno onorato l'ultimo viaggio del leggendario impiegato della Food and Drug Administration statunitense di nome Francis Oldham Kelsey, il cui coraggio ha impedito una tragedia dall'altra parte dell'Atlantico (anche prima dei primi casi di deformità congenite , la donna sospettava che ci fosse qualcosa che non andava con la talidomide e si rifiutava di registrarne la vendita negli Stati Uniti).

Da allora, è diventato chiaro che ogni nuovo farmaco deve essere testato per verificarne la sicurezza e l’efficacia, nonché per garantire che le sperimentazioni siano etiche e non danneggino i volontari e i pazienti che hanno accettato di provare il nuovo farmaco su se stessi.

Sul romanticismo e sui viaggi

I viaggi occupano davvero una parte significativa del lavoro di uno specialista di ricerca clinica. Il fatto è che per ottenere dati statistici oggettivi è quasi impossibile trovare il numero esatto di pazienti idonei in una città. Pertanto, sono necessari molti ospedali - in diverse città, e i rappresentanti della mia specialità viaggiano molto, e in aereo: altrimenti perderemmo troppo tempo per strada.

Inoltre, in un ospedale, i pazienti verranno curati dagli stessi medici ricercatori, in un laboratorio verrà utilizzata una macchina TC. Un errore nel dosaggio, nella misurazione di un tumore o nella misurazione del potassio nel sangue (non sto parlando di falsificazione dei dati) porterà a una sistematica inesattezza di tutti i dati. Ciò metterà fine all’intera sperimentazione clinica. Ma se ciò accadesse in un solo ospedale tra i tanti partecipanti allo studio, allora i dati potrebbero essere ancora affidabili.

All'inizio, i viaggi in diverse città mi sembravano una vera storia d'amore. Ma col tempo, dopo aver volato per centinaia di migliaia di chilometri, mi sono abituato e questa è diventata la mia modalità abituale. Come l'eroe di George Clooney nel film “Up in the Sky”, sono diventato letteralmente un passeggero aereo professionista: trovo subito la fila più veloce all'ispezione pre-volo, preparo la valigia in 10 minuti, in cui ogni cosa ha il suo posto, e conosco la disposizione dell'aeroporto come la mia, cinque dita.

Di norma, ciascuno dei miei viaggi d'affari dura 1-2 giorni. La notte prima volo da San Pietroburgo in un'altra città: Krasnoyarsk, Kazan, Barnaul, Rostov sul Don ... Al mattino mi sveglio in albergo e vado in una struttura medica dove viene testato il nostro farmaco. Lì comunico con i medici e controllo tutti i documenti che indicano che i pazienti accettano di prendere parte ai test antidroga. Dopo pranzo controllo le scorte di farmaci dell'ospedale, i campioni di laboratorio e tutto il materiale necessario per lo studio. La sera vado di nuovo all'aeroporto e da lì torno a San Pietroburgo.

Lavoro regolarmente in viaggio, questa è già la norma: siediti in sala d'attesa / taxi / aereo e scrivi un altro rapporto o lettere al project manager. Non posso dire che questo sia uno stile di vita confortevole, perché i voli notturni ("voli zombi", come li chiamo io) o i voli dopo una giornata lavorativa non ti permettono di rilassarti o semplicemente di dormire bene, ma anche tu ti abitui . Se ho del tempo libero dopo il lavoro e mi trovo in un'altra città, provo a fare una passeggiata in posti sconosciuti o ad andare in palestra in albergo.

Spesso i miei amici pensano che un programma del genere sia pazzesco. Qui, forse, non tutto è così chiaro. Non direi che questo lavoro sia sostanzialmente diverso da molti altri in termini di carico di lavoro. Tutto dipende dalla situazione attuale e dalla disponibilità di progetti. Quando il progetto è in pieno svolgimento e le scadenze stanno per scadere, ovviamente devi lavorare sull'aereo, in taxi e a casa nei fine settimana, ma questo è piuttosto un fenomeno temporaneo. Almeno nella nostra azienda. Nell'investment banking, ad esempio, lavorano molto di più, per quanto ne so. Personalmente riesco abbastanza a conciliare la vita personale con il lavoro. Dei miei 15 colleghi monitori, sette sono sposati. Abbiamo una squadra amichevole: quando il programma lo consente, ci riuniamo regolarmente nei pub.

Per i rappresentanti della mia professione, l'equilibrio tra il seguire le istruzioni e le capacità psicologiche è importante. Il primo viene insegnato nei corsi di formazione e senza di esso in alcun modo. E impari la psicologia principalmente da solo: cerchi un approccio con diversi ricercatori, appiana i conflitti, prepari i medici per il lavoro attivo.

Di pazienti pronti a tutto

Dirò qualche parola sul documento denominato “Consenso Informato”. Non si deve pensare che la verifica del fatto che il paziente abbia consapevolmente accettato di partecipare alla sperimentazione del farmaco sia una vuota formalità. La firma del consenso e la corretta rappresentazione di questo processo nella cartella clinica del paziente è il fulcro della visita del monitor, la cui verifica permette di capire molto sul rispetto dei diritti del paziente.

Com'è possibile che una persona accetti volontariamente di provare una nuova medicina su se stessa? Innanzitutto, i pazienti non pagano mai nulla per partecipare a una sperimentazione clinica. Ma i volontari possono essere pagati, soprattutto quando viene testata la sicurezza del farmaco (di norma, per questo sono coinvolte persone sane).

Oltre al trattamento gratuito, i partecipanti ricevono anche un esame approfondito gratuito. A proposito, non è raro che i pazienti vengano trattati al di fuori dello studio con farmaci simili, ma approvati. Ma non tutti questi farmaci possono permetterseli.

In altri casi, i pazienti accettano la sperimentazione perché hanno già provato tutti i trattamenti esistenti e nulla ha funzionato per loro. Semplicemente non hanno altra scelta se non quella di provare nuovi farmaci che sono ancora in fase di studio. Ciò è particolarmente vero per i malati di cancro.

A proposito di placebo e nocebo

Un farmaco placebo (lat. placere - "mi piacerai") non funziona per un effetto reale, ma semplicemente perché è percepito positivamente dal paziente, lo influenza psicologicamente. Esiste anche il fenomeno opposto - nocebo ("farò del male") - quando, a causa della percezione soggettiva del farmaco, si verifica un deterioramento.

Esiste anche un termine interessante come randomizzazione: il processo di assegnazione casuale dei soggetti di ricerca a gruppi di trattamento o di controllo, che riduce al minimo la soggettività. Il processo è necessario in modo che non sia il medico a decidere chi sarà trattato con cosa (esiste la possibilità che ai pazienti "lievi" venga somministrato un placebo e ai "gravi" il farmaco in studio), ma il caso.

Il metodo cieco dello studio prevede che il paziente non sappia quale farmaco assumerà: studio / placebo / farmaco di confronto. Il metodo in doppio cieco è lo stesso, ma quando lo sperimentatore (e il monitor, e spesso lo statistico) non sanno cosa sta assumendo il paziente. Entrambi sono necessari per ridurre i fattori soggettivi (l'“effetto placebo”) che possono influenzare i risultati dello studio.

Tutto è chiaro con il paziente: se sa che sta assumendo il farmaco sperimentale, allora ha grandi aspettative dal trattamento. Ciò può influenzare la valutazione soggettiva. Ma il medico fornisce anche una valutazione soggettiva dello stato attuale del paziente, che a sua volta può essere influenzata anche dalle informazioni sul farmaco.

Ci sono anche i cosiddetti soggetti di ricerca vulnerabili. Tra questi rientrano gli studenti di medicina, il personale clinico, il personale militare e i prigionieri, nonché i malati terminali, i senzatetto, i rifugiati, i minori e inoltre le persone incapaci di dare il proprio consenso. Se queste categorie partecipano allo studio, controlliamo sempre che non subiscano pressioni da parte del management.

Le situazioni in cui il farmaco (reale o placebo) non funziona e il paziente presenta gravi eventi avversi sono sempre prescritte nel protocollo di uno studio clinico. Se le condizioni di una persona peggiorano o decide semplicemente di abbandonare l'esperimento, non sarà costretta a essere trattata con la forza. In questo caso, al paziente, se necessario, viene fornita assistenza medica o indirizzato ad altri specialisti.

A proposito di autorealizzazione

A qualcuno può sembrare che il lavoro di uno specialista nella ricerca clinica sia un compito d'ufficio piuttosto noioso che non richiede conoscenze e abilità speciali. Ma non è così: mi sento sempre responsabile, perché la mia puntualità e attenzione determinano quanto pienamente si rifletteranno i possibili effetti collaterali associati all'assunzione del farmaco e, cosa non meno importante, se i diritti dei pazienti saranno rispettati. Dopotutto, ogni giorno migliaia di persone accettano volontariamente di testare su se stessi un medicinale che, forse tra qualche anno, consentirà un trattamento più rapido e affidabile di una particolare malattia.

I nuovi farmaci sono davvero così efficaci? Non presumo di giudicare: sono solo una piccola parte di un grande sistema che accompagna la medicina dalla provetta al bancone della farmacia. Ma personalmente, l'effetto del trattamento con i farmaci moderni è sempre positivo per me. Lo attribuisco al fatto che non compro farmaci a caso, ma solo dopo aver consultato un medico e aver effettuato una diagnosi corretta.

Olga Kashubina

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