Nel marzo 2017 la società LABMGMU ha superato un audit internazionale. Le sue attività sono state controllate dalla nota società transnazionale FormaliS, specializzata nell'audit di aziende farmaceutiche e di aziende che conducono studi preclinici e clinici.
FormaliS gode della fiducia delle più grandi aziende farmaceutiche in Europa, Asia, Nord America e America Latina. Il certificato FormaliS è una sorta di marchio di qualità che conferisce all'azienda che ha superato l'audit una buona reputazione nella comunità farmaceutica internazionale.
Oggi nello studio LABMGMU il presidente di FormaliS Jean-Paul Eycken.
Caro Jean-Paul, raccontaci della tua azienda. Quando è stato creato? Quali sono le sue competenze e priorità?
FormaliS nasce nel 2001, cioè più di 15 anni fa. La nostra direzione si trova in Lussemburgo. Ma FormaliS ha uffici in tutto il mondo: negli Stati Uniti, in Brasile, in Tailandia e nei paesi europei.
Le attività della nostra azienda sono finalizzate al controllo della qualità dei farmaci che entrano nel mercato farmaceutico. Non interferiamo nella produzione, ma ci occupiamo esclusivamente del controllo di qualità: conduciamo audit di aziende farmaceutiche e corsi di formazione.
- Siete invitati per ispezioni da parte di aziende farmaceutiche di tutto il mondo?
SÌ. Ma come sapete, il 90% del business farmaceutico è concentrato in Giappone, negli Stati Uniti e anche nei paesi europei. Le grandi aziende farmaceutiche transnazionali con cui collabora FormaliS possono condurre studi internazionali in qualsiasi paese, ad esempio in Polonia, Canada, Russia, Stati Uniti. Quindi ho effettuato audit in diversi paesi del mondo.
- Da quanto tempo collabori con aziende farmaceutiche russe?
L'organizzazione di ricerca a contratto LABMGMU è stata la prima azienda russa a invitarmi per un audit.
Sono stato in Russia diverse volte: a Mosca, San Pietroburgo, Rostov. Audit condotti per aziende sponsorizzatrici americane ed europee occidentali che conducono studi clinici multicentrici internazionali, anche in istituzioni mediche russe. I miei audit hanno garantito la fiducia dello sponsor nella piena conformità degli studi condotti alla legislazione e alle regole internazionali di GCP, GMP e GLP.
Le organizzazioni di ricerca a contratto ordinano spesso audit?
Non frequentemente. Organizzazioni di ricerca a contratto che ordinano audit internazionali: non più del 15%. Nella maggior parte dei casi, FormaliS si occupa di aziende farmaceutiche, biotecnologiche, di dispositivi medici e di integratori alimentari che sviluppano e registrano nuovi prodotti. Ce ne sono l'85 per cento. Il focus dell’audit dipende dai desideri del cliente. Conoscono il loro prodotto e vogliono portarlo sul mercato farmaceutico globale. Vogliono essere sicuri che la ricerca sul loro prodotto sia affidabile e di alta qualità. Una società come Formalis viene assunta per verificare l'organizzazione di ricerca a contratto.
LABMGMU, come ho già detto, è generalmente la prima organizzazione russa con la quale ho stipulato un contratto di revisione. E il fatto che LABMGMU abbia ordinato un simile audit indica l'elevata competenza del suo management e offre buone prospettive. La conduzione di un audit internazionale pone solide basi, una base affidabile per lo sviluppo di qualsiasi organizzazione di ricerca a contratto.
- A cosa prestano particolare attenzione gli auditor quando effettuano un audit?
Sia i clienti della società FormaliS che noi revisori abbiamo una cosa in comune: immettiamo nuovi farmaci sul mercato farmaceutico. E la salute dei pazienti dipende dalla qualità dei medicinali a cui diamo inizio alla vita. Ogni auditor dovrebbe saperlo. Se vede un pericolo per i volontari, per i pazienti. Non solo quelli che partecipano a studi clinici. Sto parlando di persone che in futuro verranno curate con nuovi farmaci. Prima di immettere un medicinale sul mercato, dobbiamo fare tutto il possibile per garantirne l’efficacia e la sicurezza, nonché l’affidabilità degli studi preclinici e clinici condotti. Pertanto, il rispetto delle norme e delle leggi che regolano la circolazione dei medicinali è così importante.
Quando audisco un'organizzazione di ricerca a contratto, un sito clinico o un laboratorio, non guardo solo al livello di conoscenza professionale, formazione ed esperienza dei dipendenti dell'azienda che sto audindo, ma anche alla loro motivazione. La motivazione e l’empatia sono molto importanti. La motivazione è fare un buon lavoro. È necessario un sistema di lavoro conforme agli standard internazionali. Se hai personale motivato puoi ottenere ottimi risultati.
- Che significato dai a questa parola in questo caso?
Nel settore farmaceutico, la motivazione è il desiderio, durante la creazione e la registrazione di un farmaco, di condurre attentamente tutti gli studi secondo tutte le regole, senza trascurare alcun dettaglio per garantire l'efficacia e la sicurezza del nuovo farmaco. Nel settore farmaceutico, il lavoro coscienzioso e rispettoso delle regole è la chiave per la sicurezza dei pazienti.
- C'è qualche differenza tra l'audit che conduci su richiesta degli sponsor e l'audit che conduci su richiesta di un organismo di ricerca a contratto?
- Tutti gli audit sono diversi l'uno dall'altro perché ogni audit è unico. Non ce ne sono due uguali, perché nella nostra attività non esistono modelli. Ciò dipende dal tipo di organizzazione sottoposta ad audit. Potrebbe trattarsi di un'organizzazione di ricerca a contratto, di un istituto medico o di un laboratorio. Ogni situazione non è standard. Ad esempio, un'organizzazione di ricerca a contratto negli Stati Uniti e in Russia: requisiti normativi diversi, lingua diversa, persone diverse.
Jean-Paul, secondo te, a cosa dovrebbero prestare particolare attenzione gli sponsor quando scelgono un organismo di ricerca a contratto per condurre studi clinici?
Innanzitutto bisogna considerare la motivazione dei dipendenti dell’azienda e il livello della loro formazione professionale. Come si conformano alla legislazione e alle buone pratiche. È anche importante che l'azienda abbia l'opportunità di raccogliere dati da studi condotti in diversi paesi in un unico database per la generalizzazione e l'analisi. E queste informazioni devono essere disponibili in tutti i Paesi in cui circola il farmaco che si prepara ad entrare nel mercato. Un medicinale che non è stato sottoposto a test sufficienti non dovrebbe entrare nel mercato farmaceutico.
Questo è importante perché la salute di milioni di persone dipende dalla qualità dei medicinali che raggiungono il mercato farmaceutico.
- Grazie mille, Jean-Paul, per aver dedicato del tempo per questa intervista.
Mi ha fatto molto piacere lavorare con i dipendenti dell'azienda LABMGMU. Sono dei veri professionisti e mi è piaciuto moltissimo comunicare con loro.
Pianificazione e conduzione di studi clinici di farmaci. Tutela dei diritti dei soggetti. Consenso informato dei soggetti. Approvazione del Comitato Etico. Assicurazione obbligatoria del paziente. Completato da: Studente del gruppo 110 Sannikova A.A.
Pianificazione e conduzione di studi clinici di farmaci. La sperimentazione clinica di un farmaco è una fase necessaria nello sviluppo di qualsiasi nuovo farmaco o nell'ampliamento delle indicazioni per l'uso di un farmaco già noto ai medici.
Nelle fasi iniziali dello sviluppo del farmaco, vengono effettuati studi chimici, fisici, biologici, microbiologici, farmacologici, tossicologici e di altro tipo su tessuti (in vitro) o su animali da laboratorio. Si tratta dei cosiddetti studi preclinici, il cui scopo è ottenere stime scientifiche e prove sull'efficacia e sulla sicurezza dei farmaci. Tuttavia, questi studi non possono fornire informazioni affidabili su come i farmaci studiati agiranno sull'uomo, poiché l'organismo degli animali da laboratorio differisce dall'uomo sia nelle caratteristiche farmacocinetiche che nella risposta degli organi e dei sistemi ai farmaci. Pertanto, sono necessari studi clinici sui farmaci sugli esseri umani.
Quindi, cos’è una sperimentazione clinica di un farmaco? Si tratta di uno studio sistemico di un farmaco attraverso il suo utilizzo nell'uomo (paziente o volontario sano) al fine di valutarne la sicurezza e l'efficacia, nonché identificare e confermare le sue proprietà cliniche, farmacologiche, farmacodinamiche, valutare assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e/o interazione con altri medicinali.
Partecipanti ad una sperimentazione clinica La decisione di avviare una sperimentazione clinica spetta allo Sponsor/Cliente, che è responsabile dell'organizzazione, del controllo e del finanziamento della sperimentazione. La responsabilità della conduzione pratica della ricerca spetta al Ricercatore (una persona o un gruppo di persone). Di norma lo sponsor è un'azienda farmaceutica che sviluppa farmaci, ma come sponsor può agire anche un ricercatore se lo studio è stato avviato di sua iniziativa e se ne assume la piena responsabilità.
Le sperimentazioni cliniche devono essere condotte in conformità con i principi etici fondamentali della Dichiarazione di Helsinki, del Codice di Norimberga, delle GCP (Buona Pratica Clinica) e dei requisiti normativi applicabili. Prima dell’inizio di una sperimentazione clinica occorre valutare il rapporto tra il rischio prevedibile e il beneficio atteso per il soggetto e la società. È guidato dal principio di priorità dei diritti, della sicurezza e della salute del soggetto rispetto agli interessi della scienza e della società. Il soggetto può essere incluso nello studio solo sulla base del consenso informato volontario ottenuto dopo una revisione dettagliata dei materiali dello studio.
La sperimentazione clinica deve essere scientificamente giustificata e descritta dettagliatamente e chiaramente nel protocollo di studio. La valutazione del rapporto rischi e benefici, nonché la revisione e l'approvazione del protocollo di studio e di altra documentazione relativa alla conduzione degli studi clinici, sono responsabilità del Comitato di revisione istituzionale/Comitato etico indipendente (IRB/IEC). Una volta ricevuta l’approvazione da parte dell’IRB/IEC, la sperimentazione clinica può iniziare.
L'affidabilità dei risultati degli studi clinici dipende interamente dalla cura con cui sono progettati, condotti e analizzati. Qualsiasi sperimentazione clinica deve essere condotta secondo un piano rigorosamente definito (protocollo di ricerca), identico per tutti i centri medici che vi partecipano. Il protocollo dello studio comprende una descrizione dello scopo e del disegno dello studio, i criteri di inclusione (ed esclusione) nello studio e la valutazione dell'efficacia e della sicurezza del trattamento, le modalità di trattamento dei soggetti dello studio, nonché le modalità e i tempi di valutazione, registrazione ed elaborazione statistica degli indicatori di efficacia e sicurezza.
Gli obiettivi del test devono essere chiaramente indicati. Indipendentemente dall’obiettivo, è necessario articolare chiaramente quale sarà la quantificazione del risultato finale. Le regole GCP non consentono l’uso di incentivi finanziari per attirare i pazienti a partecipare alla ricerca (ad eccezione dei volontari sani reclutati per studi di farmacocinetica o bioequivalenza dei farmaci). Il paziente deve soddisfare i criteri di esclusione.
In genere, le donne incinte, le donne che allattano e i pazienti con funzionalità epatica e renale gravemente compromessa o con una storia di allergie non sono autorizzati a partecipare agli studi. Non è consentito includere nello studio pazienti incapaci senza il consenso dei loro caregiver, nonché del personale militare e dei prigionieri. Gli studi clinici sui minori vengono effettuati solo nei casi in cui il farmaco studiato è destinato esclusivamente al trattamento delle malattie infantili o lo studio è condotto per ottenere informazioni sul dosaggio ottimale del farmaco per i bambini. Di solito vengono esclusi dallo studio i pazienti con un certo rischio di reazioni avverse, ad esempio i pazienti con asma bronchiale, ecc.
La sicurezza dei farmaci viene valutata durante lo studio analizzando dati fisici, anamnesi, eseguendo test funzionali, ECG, esami di laboratorio, misurando parametri farmacocinetici, registrando la terapia concomitante, nonché gli effetti collaterali. Le informazioni su tutte le reazioni avverse rilevate durante lo studio devono essere incluse nella scheda di registrazione individuale e nella scheda degli eventi avversi. Un evento avverso è qualsiasi cambiamento indesiderato nelle condizioni di un paziente, diverso dalla condizione prima del trattamento, correlato o meno al farmaco in studio o a qualsiasi altro farmaco utilizzato nella terapia farmacologica concomitante.
Tutela dei diritti dei soggetti. In qualsiasi ricerca clinica, i diritti dei soggetti devono essere rispettati. I diritti in Russia sono garantiti da: la Costituzione, la Legge federale n. 323 “Sui fondamenti della tutela della salute nella Federazione Russa”, la Dichiarazione di Helsinki, il Codice di Norimberga e il diritto internazionale,
Nella Costituzione della Federazione Russa, all'art. L’articolo 21 recita: “Nessuno può essere sottoposto a tortura, violenza o altri trattamenti o punizioni crudeli o degradanti. Nessuno può essere sottoposto ad esperimenti medici, scientifici o di altro tipo senza il consenso volontario. » Qualsiasi ricerca viene effettuata con il consenso informato volontario dei soggetti. Ciò si riflette nell’art. 20 Legge federale n. 323 “Sui fondamenti della tutela della salute nella Federazione Russa”
Articolo 20. Consenso volontario informato all'intervento medico e rifiuto dell'intervento medico Una precondizione necessaria per l'intervento medico è il consenso volontario informato del cittadino o del suo rappresentante legale all'intervento medico sulla base delle informazioni complete fornite da un operatore sanitario in un modulo accessibile sugli obiettivi e sui metodi di fornitura delle cure mediche, il rischio associato, le possibili opzioni di intervento medico, le sue conseguenze, nonché i risultati attesi delle cure mediche.
Il consenso volontario informato all'intervento medico è prestato da uno dei genitori o da un altro rappresentante legale se la persona è incapace. Un cittadino, uno dei genitori o un altro rappresentante legale di una persona ha il diritto di ingerenza. Ma in caso di rifiuto, le possibili conseguenze di tale rifiuto devono essere spiegate in una forma accessibile, così come il fatto che l'organizzazione medica ha il diritto di adire il tribunale per proteggere gli interessi di tale persona.
Il consenso volontario informato all'intervento medico o al rifiuto dell'intervento medico è redatto per iscritto, firmato da un cittadino, da uno dei genitori o da altro rappresentante legale, da un professionista medico ed è contenuto nella documentazione medica del paziente. Le misure mediche obbligatorie possono essere applicate alle persone che hanno commesso reati per i motivi e nei modi stabiliti dalla legge federale.
L'intervento medico senza il consenso del cittadino, di uno dei genitori o di altro rappresentante legale è consentito: 1) se l'intervento medico è necessario per motivi di emergenza per eliminare una minaccia alla vita di una persona e se le sue condizioni non le consentono di esprimere la propria volontà . 2) in relazione a persone affette da malattie che costituiscono pericolo per gli altri; 3) in relazione a persone affette da gravi disturbi mentali; 4) in relazione a persone che hanno commesso atti socialmente pericolosi 5) durante una visita medico legale e (o) una visita psichiatrica forense.
Approvazione del Comitato Etico. “Un comitato etico è un organismo indipendente (a livello di una determinata istituzione, regionale, nazionale o sovranazionale), composto da persone con e senza formazione medico-scientifica, le cui responsabilità includono garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere essere soggetti di ricerca e garantire al pubblico questa protezione attraverso la revisione e l'approvazione del protocollo della sperimentazione clinica, dell'idoneità dello sperimentatore, delle attrezzature, dei metodi e dei materiali da utilizzare per ottenere e documentare il consenso informato dei soggetti della sperimentazione.
Per condurre una sperimentazione clinica multicentrica (CT), è necessaria l'autorizzazione del Ministero russo della Salute e dello Sviluppo Sociale. Ma prima è necessario ottenere il parere del consiglio di esperti e l'approvazione del comitato etico dello stesso organismo, e poi l'approvazione degli studi clinici nei comitati etici locali (LEC) delle basi selezionate.
I TC i cui argomenti sono legati all'uso di farmaci, metodi diagnostici e terapeutici negli esseri umani devono essere controllati per verificarne la conformità con gli atti legislativi internazionali e russi e i principi etici della ricerca biomedica sugli esseri umani. Quando si pianifica una sperimentazione clinica che coinvolge un essere umano come oggetto di ricerca, il richiedente un titolo accademico deve seguire rigorosamente la documentazione normativa e regolamentare del Ministero della Salute russo, nonché ottenere il consenso informato scritto delle persone che partecipano allo studio o i loro rappresentanti legali e l'approvazione a condurre lo studio da parte di un LEC indipendente. Senza il rispetto di tutti i requisiti di cui sopra, la TC non può essere eseguita.
Assicurazione obbligatoria dei pazienti Il contratto di assicurazione obbligatoria sulla vita e sulle malattie dei pazienti che partecipano a sperimentazioni cliniche con medicinali tutela gli interessi patrimoniali dell'organizzazione assicurata e delle persone assicurate. L'assicurazione sanitaria e sulla vita obbligatoria per i pazienti che partecipano a sperimentazioni cliniche con un medicinale garantisce protezione contro i rischi associati alla morte e al peggioramento dello stato di salute dell'assicurato.
L'assicuratore paga 2 milioni di rubli in caso di decesso dell'assicurato in seguito alla partecipazione a sperimentazioni farmacologiche. Il risarcimento viene pagato ai beneficiari. La compagnia assicurativa risarcisce l'assicurato per le perdite finanziarie legate al deterioramento della salute, che ha portato all'accertamento dell'invalidità. L'importo del risarcimento è di 1,5 milioni di rubli per il gruppo di disabilità I, 1 milione di rubli per il gruppo di disabilità II, 500.000 rubli per il gruppo di disabilità III. L'assicuratore risarcisce il paziente anche per le perdite legate a un peggioramento dello stato di salute che non ha portato all'accertamento dell'invalidità. In questo caso, l'importo del risarcimento arriva fino a 300.000 rubli.
La procedura per la stipula di un contratto di assicurazione per le sperimentazioni cliniche. Il contratto viene concluso sulla base della “Richiesta di assicurazione”. La domanda specifica il numero massimo di pazienti (sulla base del quale viene calcolato il premio assicurativo previsto dal contratto), il nome del medicinale, gli obiettivi della sperimentazione clinica e il nome del protocollo della sperimentazione clinica.
Fasi della conclusione di un contratto assicurativo 1. Le parti firmano un accordo di riservatezza (su richiesta dell'assicurato). 2. L'assicuratore fornisce un "Protocollo di sperimentazione clinica" e una "Domanda di assicurazione", indicando il numero massimo di pazienti che partecipano agli studi. 3. RESO-Garantiya prepara una serie di documenti e invia una versione elettronica all'Assicurato per l'approvazione. 4. Le parti firmano un contratto di assicurazione e si scambiano i documenti originali. 5. Il contraente paga il premio assicurativo. 6. L'assicuratore fornisce i codici di identificazione del paziente (dopo aver ricevuto il consenso per la sperimentazione clinica). 7. La garanzia emette polizze per ciascun Assicurato, paziente e ricercatore.
Sperimentazione clinica (CT) -È lo studio delle proprietà cliniche, farmacologiche, farmacodinamiche del farmaco studiato nell'uomo, compresi i processi di assorbimento, distribuzione, trasformazione ed escrezione, con l'obiettivo di ottenere, utilizzando metodi scientifici, valutazioni e prove dell'efficacia e della sicurezza di farmaci, dati sugli effetti collaterali attesi e sugli effetti di interazione con altri farmaci.
Lo scopo degli studi clinici sui farmaci consiste nell'ottenere, mediante metodi scientifici, valutazioni e prove dell'efficacia e della sicurezza dei medicinali, dati sugli effetti collaterali attesi dall'uso dei medicinali e sugli effetti dell'interazione con altri medicinali.
Nel processo di sperimentazione clinica di nuovi agenti farmacologici, 4 fasi interconnesse:
1. Determinare la sicurezza dei farmaci e stabilire l'intervallo di dosi tollerate. Lo studio è condotto su volontari maschi sani e, in casi eccezionali, su pazienti.
2. Determinare l'efficacia e la tollerabilità dei farmaci. Viene selezionata la dose minima efficace, vengono determinate l'ampiezza dell'azione terapeutica e la dose di mantenimento. Lo studio viene condotto su pazienti della nosologia a cui è destinato il farmaco in studio (50-300 persone).
3. Vengono chiarite l'efficacia e la sicurezza del farmaco, la sua interazione con altri farmaci rispetto ai metodi di trattamento standard. Lo studio viene condotto su un gran numero di pazienti (migliaia di pazienti), con il coinvolgimento di gruppi speciali di pazienti.
4. Gli studi di marketing post-registrazione studiano gli effetti tossici del farmaco durante l'uso a lungo termine e identificano effetti collaterali rari. Nello studio possono essere inclusi diversi gruppi di pazienti, in base all'età e in base alle nuove indicazioni.
Tipi di studi clinici:
Aperto, quando tutti i partecipanti allo studio sanno quale farmaco sta ricevendo il paziente;
Semplice "cieco": il paziente non lo sa, ma il ricercatore sa quale trattamento è stato prescritto;
In doppio cieco, né il personale di ricerca né il paziente sanno se sta ricevendo il farmaco o un placebo;
Triplo cieco: né il personale di ricerca, né l'esaminatore, né il paziente sanno quale farmaco viene trattato.
Uno dei tipi di studi clinici sono gli studi di bioequivalenza. Questo è il principale tipo di controllo dei medicinali generici che non differiscono dai corrispondenti originali nella forma di dosaggio e nel contenuto dei principi attivi. Gli studi di bioequivalenza ci permettono di fare ragionamenti
conclusioni sulla qualità dei farmaci confrontati sulla base di un volume minore di informazioni primarie e in un periodo di tempo più breve. Vengono effettuati principalmente su volontari sani.
Gli studi clinici di tutte le fasi vengono condotti in Russia. La maggior parte degli studi clinici internazionali e degli studi sui medicinali stranieri appartengono alla fase 3, e nel caso degli studi clinici sui medicinali nazionali, una parte significativa di essi sono studi di fase 4.
In Russia, negli ultimi dieci anni, si è specializzato mercato della ricerca clinica. Qui lavorano professionisti ben strutturati e altamente qualificati: medici-ricercatori, scienziati, organizzatori, manager, ecc., Imprese attive che basano la propria attività sugli aspetti organizzativi, di servizio e analitici della conduzione di studi clinici, tra cui - organizzazioni di ricerca a contratto, statistiche dei centri medici.
Tra l'ottobre 1998 e il 1° gennaio 2005 sono stati presentati per l'approvazione 1.840 studi clinici. Nel 1998-1999 Le aziende nazionali rappresentavano una percentuale estremamente ridotta di richiedenti, ma dal 2000 il loro ruolo è aumentato notevolmente: nel 2001 erano il 42%, nel 2002 già il 63%, nel 2003 il 45,5%. Tra i paesi candidati esteri prevalgono la Svizzera, gli USA, il Belgio e la Gran Bretagna.
Oggetto di studio delle sperimentazioni cliniche sono i medicinali di origine sia nazionale che straniera, la cui portata interessa quasi tutte le aree conosciute della medicina. Il maggior numero di farmaci viene utilizzato per trattare le malattie cardiovascolari e il cancro. Seguono aree come la psichiatria e la neurologia, la gastroenterologia e le malattie infettive.
Una delle tendenze nello sviluppo del settore degli studi clinici nel nostro Paese dovrebbe essere la rapida crescita del numero di studi clinici sulla bioequivalenza dei farmaci generici. Ciò ovviamente è pienamente coerente con le caratteristiche del mercato farmaceutico russo: come è noto, si tratta di un mercato di farmaci generici.
La conduzione di studi clinici in Russia è regolamentataLa Costituzione della Federazione Russa, in cui si afferma che “...nessuno
possono essere sottoposti a esperimenti medici, scientifici e di altro tipo senza il consenso volontario”.
Alcuni articoli Legge federale “Fondamenti della legislazione della Federazione Russa sulla protezione della salute dei cittadini”(datato 22 luglio 1993, n. 5487-1) definiscono le basi della conduzione degli studi clinici. Pertanto, l'articolo 43 afferma che i medicinali il cui uso non è approvato, ma che vengono rivisti secondo la procedura stabilita, possono essere utilizzati nell'interesse della cura di un paziente solo dopo aver ricevuto il suo consenso scritto volontario.
Legge federale “sui medicinali” N. 86-FZ ha un capitolo IX separato "Sviluppo, sperimentazioni precliniche e cliniche di medicinali" (articoli 37-41). Qui vengono indicate la procedura per prendere una decisione sulla conduzione di una sperimentazione clinica di farmaci, la base giuridica per la conduzione di sperimentazioni cliniche e le questioni relative al finanziamento delle sperimentazioni cliniche, la procedura per condurle e i diritti dei pazienti che partecipano alle sperimentazioni cliniche.
Gli studi clinici sono condotti in conformità con lo standard industriale OST 42-511-99 "Regole per la conduzione di studi clinici di alta qualità nella Federazione Russa"(approvato dal Ministero della Salute russo il 29 dicembre 1998) (Buona Pratica Clinica - GCP). Le regole per la conduzione di studi clinici di qualità nella Federazione Russa forniscono uno standard etico e scientifico per la qualità della progettazione e della conduzione degli studi sull'uomo, nonché per la documentazione e la presentazione dei loro risultati. Il rispetto di queste regole serve come garanzia dell'affidabilità dei risultati delle sperimentazioni cliniche, della sicurezza, della tutela dei diritti e della salute dei soggetti in conformità con i principi fondamentali della Dichiarazione di Helsinki. I requisiti di queste regole devono essere rispettati durante lo svolgimento di sperimentazioni cliniche con medicinali, i cui risultati devono essere presentati alle autorità preposte al rilascio delle licenze.
La GCP stabilisce i requisiti per la pianificazione, la conduzione, la documentazione e il controllo delle sperimentazioni cliniche progettate per garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e della salute delle persone che vi partecipano, durante le quali non possono essere esclusi effetti indesiderati sulla sicurezza e la salute umana, nonché per garantire l'affidabilità e l'accuratezza dei dati ottenuti durante la ricerca di informazioni. Le regole sono obbligatorie per tutti i partecipanti alle sperimentazioni cliniche sui medicinali sul territorio della Federazione Russa.
Al fine di migliorare le basi metodologiche per condurre studi di bioequivalenza dei medicinali, che rappresentano il principale tipo di controllo medico e biologico dei medicinali generici, il Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Federazione Russa ha approvato le linee guida metodologiche il 10 agosto 2004 “Condurre studi clinici di alta qualità sulla bioequivalenza dei farmaci”.
Secondo i documenti normativi, Vengono eseguiti gli CI nelle istituzioni sanitarie accreditate dall'organo esecutivo federale, la cui competenza comprende l'attuazione del controllo e della supervisione statale nel campo della circolazione dei medicinali; inoltre compila e pubblica un elenco delle istituzioni sanitarie che hanno il diritto di condurre sperimentazioni cliniche sui medicinali.
Base giuridica per la conduzione di studi clinici sui farmaci costituiscono una decisione dell'organo esecutivo federale, la cui competenza comprende l'attuazione del controllo e della supervisione statale nel campo della circolazione dei medicinali, sulla conduzione di una sperimentazione clinica di un medicinale e un accordo sulla sua condotta. La decisione di condurre una sperimentazione clinica sui farmaci viene presa dal Servizio federale per la sorveglianza sanitaria e lo sviluppo sociale della Federazione Russa in conformità con la legge "sui medicinali" e sulla base di una domanda, una conclusione positiva del comitato etico sotto l'organismo federale per il controllo di qualità dei medicinali, un rapporto e una conclusione sulla ricerca preclinica e istruzioni per l'uso medico del farmaco.
È stato istituito un comitato etico nell'ambito dell'organismo federale per il controllo della qualità dei farmaci. L'istituzione sanitaria non inizia lo studio finché il Comitato Etico non ha approvato (per iscritto) il modulo di consenso informato scritto e altro materiale fornito al soggetto o al suo rappresentante legale. Il modulo di consenso informato e altri materiali possono essere revisionati nel corso dello studio se vengono scoperte circostanze che potrebbero influenzare il consenso del soggetto. La nuova edizione della documentazione sopra elencata dovrà essere approvata dal Comitato Etico e dovrà essere documentata l'avvenuta consegna al soggetto.
Per la prima volta nella pratica mondiale, in Prussia è stato sviluppato e implementato il controllo statale sulla conduzione degli studi clinici e sul rispetto dei diritti dei partecipanti all'esperimento. Il 29 ottobre 1900 il Ministero della Sanità obbligò le cliniche universitarie a condurre esperimenti clinici previo consenso scritto dei pazienti. Negli anni '30 La situazione nel mondo è cambiata radicalmente per quanto riguarda i diritti umani. Nei campi di concentramento per prigionieri di guerra in Germania e Giappone, gli esperimenti umani furono condotti su scala così ampia che nel tempo ogni campo di concentramento sviluppò addirittura la propria "specializzazione" negli esperimenti medici. Solo nel 1947 il Tribunale Militare Internazionale tornò sul problema della tutela dei diritti delle persone che partecipavano alla ricerca clinica. Durante il suo lavoro è stato sviluppato il primo codice internazionale "Codice di regole per la conduzione di esperimenti sugli esseri umani" il cosiddetto Codice di Norimberga.
Nel 1949, a Londra fu adottato il Codice internazionale di etica medica, che proclamava la tesi secondo cui “il medico dovrebbe agire solo nell’interesse del paziente, fornendo cure mediche che dovrebbero migliorare le condizioni fisiche e mentali del paziente”, e il Codice internazionale di etica medica fu adottato a Londra. Convenzione dell’Associazione Mondiale dei Medici (1948 -1949), definì il dovere del medico con le parole: “prendermi cura della salute del mio paziente è il mio primo compito”.
Un punto di svolta nello sviluppo del quadro etico per le sperimentazioni cliniche fu l’adozione da parte della 18a Assemblea Generale dell’Associazione Medica Mondiale a Helsinki nel giugno 1964. Dichiarazione di Helsinki World Medical Association, che ha assorbito tutta l’esperienza mondiale nel contenuto etico della ricerca biomedica. Da allora, la Dichiarazione è stata rivista più volte, l’ultima a Edimburgo (Scozia) nell’ottobre del 2000.
La Dichiarazione di Helsinki afferma che la ricerca biomedica che coinvolge soggetti umani deve essere conforme ai principi scientifici generalmente accettati e basarsi su esperimenti di laboratorio e su animali adeguatamente condotti, nonché su una conoscenza sufficiente della letteratura scientifica. Devono essere eseguiti da personale qualificato sotto la supervisione di un medico esperto. In tutti i casi, il medico è responsabile del paziente, ma non del paziente stesso, nonostante il consenso informato da lui prestato.
In qualsiasi ricerca che coinvolga soggetti umani, ogni potenziale partecipante dovrebbe essere adeguatamente informato sugli scopi, sui metodi, sui benefici attesi dalla ricerca e sui rischi e i danni coinvolti. Le persone dovrebbero essere informate che hanno il diritto di astenersi dal partecipare alla ricerca e possono revocare il proprio consenso e rifiutarsi di continuare la ricerca in qualsiasi momento dopo l’inizio della sperimentazione. Il medico dovrà poi ottenere dal soggetto il consenso informato scritto liberamente prestato.
Un altro documento importante che definisce gli standard etici per la conduzione degli studi clinici è stato "Guida internazionale all'etica della ricerca biomedica che coinvolge soggetti umani" adottato dal Consiglio delle Organizzazioni Internazionali di Scienza Medica (CIOMS) (Ginevra, 1993), che fornisce indicazioni a ricercatori, finanziatori, funzionari sanitari e comitati etici su come implementare gli standard etici nella ricerca medica, nonché principi etici rilevanti per tutti persone, compresi i pazienti che partecipano a studi clinici.
La Dichiarazione di Helsinki e le Linee guida internazionali per l’etica della ricerca biomedica che coinvolge soggetti umani mostrano come i principi etici fondamentali possano essere efficacemente applicati nella pratica della ricerca medica in tutto il mondo, tenendo conto delle diverse circostanze di culture, religioni, tradizioni, condizioni sociali ed economiche. condizioni, leggi, sistemi amministrativi e altre situazioni che possono verificarsi in paesi con risorse limitate.
Il 19 novembre 1996 l’Assemblea parlamentare del Consiglio d’Europa ha adottato "Convenzione per la tutela dei diritti dell'uomo e della dignità umana per quanto riguarda l'applicazione della biologia e della medicina". Le norme previste dalla Convenzione non hanno solo valore di richiamo morale: ogni Stato che vi aderisce si assume l’obbligo di attuare “le sue principali disposizioni nella legislazione nazionale”. Secondo le disposizioni di questa Convenzione, gli interessi e il benessere dell’individuo prevalgono sugli interessi della società e della scienza. Qualsiasi intervento medico, compresi gli interventi a fini di ricerca, deve essere effettuato in conformità con i requisiti e gli standard professionali. Il soggetto deve ricevere preventivamente adeguate informazioni circa lo scopo e la natura dell'intervento, nonché
le sue conseguenze e rischi; il suo consenso deve essere volontario. L'intervento medico nei confronti di una persona incapace di dare il proprio consenso può essere effettuato esclusivamente nel suo interesse immediato. Il 25 gennaio 2005 è stato adottato il Protocollo aggiuntivo alla Convenzione sulla ricerca biomedica.
Per garantire che i diritti dei soggetti di ricerca siano rispettati, la comunità internazionale ha ora sviluppato un efficace sistema di controllo pubblico e governativo per garantire i diritti e gli interessi dei soggetti di ricerca e l’etica degli studi clinici. Uno degli anelli principali del sistema di controllo pubblico è l'attività degli indipendenti comitati etici(CE).
I comitati etici sono oggi strutture nel cui campo visivo si intersecano interessi scientifici, fatti medici e norme morali e giuridiche. I comitati etici svolgono funzioni di esame, consultazione, raccomandazione, incoraggiamento, valutazione e guida nelle questioni morali e legali della CI. I comitati etici svolgono un ruolo fondamentale nel determinare che la ricerca sia sicura, condotta in buona fede e che i diritti dei pazienti che vi partecipano siano rispettati; in altre parole, questi comitati garantiscono al pubblico che ogni sperimentazione clinica condotta soddisfa gli standard etici.
I CE devono essere indipendenti dai ricercatori e non devono ricevere benefici materiali dalla ricerca condotta. Il ricercatore deve ottenere il parere, la revisione favorevole o il permesso del comitato prima di iniziare il lavoro. Il comitato effettua ulteriori controlli, può modificare il protocollo e monitorare l'andamento e i risultati dello studio. I comitati etici dovrebbero avere il potere di vietare la ricerca, interromperla o semplicemente rifiutare o revocare l'approvazione.
Principi fondamentali per l'attività dei comitati etici Nell'effettuare l'esame etico, gli elementi costitutivi sono l'indipendenza, la competenza, l'apertura, il pluralismo, nonché l'obiettività, la riservatezza e la collegialità.
I CE devono essere indipendenti dagli organismi che prendono decisioni sulla conduzione di sperimentazioni cliniche, compresi gli enti governativi. Una condizione indispensabile per la competenza del comitato è l'elevata qualificazione e il lavoro preciso del suo gruppo di protocollo (o
segreteria). La trasparenza delle attività del comitato etico è assicurata dalla trasparenza dei principi del suo lavoro, dei regolamenti, ecc. Le procedure operative standard dovrebbero essere aperte a chiunque desideri rivederle. Il pluralismo del Comitato Etico è garantito dalla diversità di professioni, età, genere e religione dei suoi membri. Il processo di revisione deve tenere conto dei diritti di tutti i partecipanti allo studio, in particolare non solo dei pazienti, ma anche dei medici. È richiesta la riservatezza rispetto ai materiali dello studio e alle persone che vi partecipano.
Un comitato etico indipendente viene solitamente creato sotto gli auspici dei dipartimenti sanitari nazionali o locali, sulla base di istituzioni mediche o altri organismi rappresentativi nazionali, regionali, locali - come associazione pubblica senza costituire un'entità legale.
Gli obiettivi principali del lavoro del comitato etico sono la tutela dei diritti e degli interessi dei soggetti e dei ricercatori; valutazione etica imparziale degli studi clinici e preclinici (trials); garantire la conduzione di studi clinici e preclinici (test) di alta qualità in conformità con gli standard internazionali; garantire al pubblico la fiducia che tutti i principi etici saranno garantiti e rispettati.
Per raggiungere questi obiettivi, il comitato etico deve risolvere i seguenti compiti: valutare in modo indipendente e oggettivo la sicurezza e l'integrità dei diritti umani in relazione ai soggetti, sia in fase di pianificazione che in fase di conduzione dello studio (test); valutare la conformità dello studio con gli standard umanistici ed etici, la fattibilità di ogni studio (test), la conformità dei ricercatori, i mezzi tecnici, il protocollo (programma) per lo studio, la selezione dei soggetti di studio, la qualità della randomizzazione con le regole di conduzione studi clinici di alta qualità; monitorare il rispetto degli standard di qualità per gli studi clinici per garantire l'affidabilità e la completezza dei dati.
Valutazione del rapporto rischio-beneficioè la decisione etica più importante che la CE prende quando esamina i progetti di ricerca. Per determinare se i rischi sono ragionevoli in relazione ai benefici, è necessario prendere in considerazione una serie di fattori e considerare ciascun caso individualmente.
tenendo conto delle caratteristiche dei soggetti partecipanti allo studio (bambini, donne incinte, malati terminali).
Per condurre una valutazione dei rischi e dei benefici attesi, la CE deve garantire che:
I dati necessari non possono essere ottenuti senza coinvolgere le persone nella ricerca;
Lo studio è stato progettato razionalmente per ridurre al minimo il disagio e le procedure invasive per i soggetti;
La ricerca serve ad ottenere importanti risultati volti a migliorare la diagnosi e la cura o contribuire alla generalizzazione e sistematizzazione dei dati sulle malattie;
La ricerca si basa sui risultati di dati di laboratorio e di esperimenti su animali, sulla conoscenza approfondita della storia del problema, e i risultati attesi non faranno altro che confermarne la validità;
Il beneficio atteso dallo studio supera il rischio potenziale e il rischio potenziale è minimo, vale a dire non più di quando si eseguono procedure terapeutiche e diagnostiche convenzionali per questa patologia;
Lo sperimentatore dispone di informazioni sufficienti sulla prevedibilità di eventuali conseguenze avverse dello studio;
Ai soggetti e ai loro legali rappresentanti vengono fornite tutte le informazioni necessarie per ottenere il loro consenso informato e volontario.
Le sperimentazioni cliniche devono essere effettuate in conformità con quanto previsto dai documenti legislativi internazionali e nazionali che garantiscono tutela dei diritti del soggetto.
Le disposizioni contenute nella Convenzione per la salvaguardia dei diritti dell'uomo tutelano la dignità e l'integrità individuale della persona e garantiscono a tutti, senza eccezione, il rispetto dell'integrità della persona e degli altri diritti e libertà fondamentali in relazione all'applicazione dei progressi in materia biologia e medicina, anche nel campo dei trapianti, della genetica, della psichiatria, ecc.
Nessuna ricerca umana può essere condotta senza soddisfare contemporaneamente tutte le seguenti condizioni:
Non esistono metodi di ricerca alternativi paragonabili nella loro efficacia;
Il rischio a cui il soggetto può essere esposto non supera il potenziale beneficio derivante dallo svolgimento di questa ricerca;
Il disegno dello studio proposto è stato approvato da un'autorità competente a seguito di una revisione indipendente dei meriti scientifici dello studio, inclusa l'importanza del suo scopo, e di una considerazione multilaterale della sua accettabilità etica;
La persona che agisce in qualità di soggetto è informata dei suoi diritti e delle garanzie previste dalla legge;
È stato ottenuto il consenso informato scritto per condurre l'esperimento, che può essere liberamente revocato in qualsiasi momento.
I “Fondamenti della legislazione della Federazione Russa sulla tutela della salute dei cittadini” e la Legge federale “sui medicinali” sanciscono la disposizione secondo cui qualsiasi ricerca biomedica che coinvolga l’uomo come oggetto deve essere effettuata solo dopo aver ottenuto il consenso scritto del cittadino. Una persona non può essere costretta a partecipare alla ricerca biomedica.
Al ricevimento del consenso Per la ricerca biomedica, al cittadino devono essere fornite le seguenti informazioni:
1) sul medicinale e sulla natura delle sue sperimentazioni cliniche;
2) sull'efficacia attesa, sulla sicurezza del farmaco, sul grado di rischio per il paziente;
3) sulle azioni del paziente in caso di effetti imprevisti del farmaco sulla sua salute;
4) sulle condizioni dell’assicurazione sanitaria del paziente.
Il paziente ha il diritto di rifiutarsi di partecipare agli studi clinici in qualsiasi fase.
Le informazioni sullo studio devono essere comunicate al paziente in una forma accessibile e comprensibile. Prima di ottenere il consenso informato, lo sperimentatore o lo sperimentatore deve concedere al soggetto o al suo rappresentante tempo sufficiente per decidere se partecipare allo studio e fornire l'opportunità di ottenere informazioni dettagliate sulla sperimentazione.
Il consenso informato (consenso informato del paziente) garantisce che i futuri soggetti comprendano la natura dello studio e possano prendere una decisione informata e volontaria
sulla tua partecipazione o mancata partecipazione. Questa garanzia tutela tutte le parti: sia il soggetto, la cui autonomia è rispettata, sia il ricercatore, che altrimenti si scontra con la legge. Il consenso informato è uno dei principali requisiti etici per la ricerca che coinvolge partecipanti umani. Riflette il principio fondamentale del rispetto della persona. Gli elementi del consenso informato includono la completa divulgazione, un’adeguata comprensione e la scelta volontaria. Vari gruppi della popolazione possono essere coinvolti nella ricerca medica, ma è vietato condurre sperimentazioni cliniche di farmaci su:
1) minori senza genitori;
2) donne in gravidanza, tranne nei casi in cui vengono condotte sperimentazioni cliniche con medicinali destinati alle donne in gravidanza e quando il rischio di danno alla donna incinta e al feto è completamente escluso;
3) le persone che scontano pene in luoghi di privazione della libertà, nonché quelle detenute in centri di custodia cautelare senza il loro consenso informato scritto.
La sperimentazione clinica di medicinali su minori è consentita solo quando il farmaco oggetto dello studio è destinato esclusivamente alla cura delle malattie infantili o quando lo scopo della sperimentazione clinica è quello di ottenere dati sul dosaggio migliore del farmaco per la cura dei minori. In quest’ultimo caso, le sperimentazioni cliniche sui bambini dovrebbero essere precedute da sperimentazioni analoghe sugli adulti. Nell'art. 43 dei Fondamenti della legislazione della Federazione Russa “sulla protezione della salute dei cittadini” si osserva: “I metodi diagnostici, terapeutici e i farmaci non approvati per l'uso, ma esaminati secondo le modalità stabilite, possono essere utilizzato per trattare persone di età inferiore a 15 anni solo in caso di pericolo immediato per la loro vita e con il consenso scritto dei loro rappresentanti legali." Le informazioni sullo studio dovrebbero essere comunicate ai bambini in un linguaggio adatto alla loro età e comprensibile. Il consenso informato firmato può essere ottenuto dai bambini che hanno raggiunto l'età appropriata (dai 14 anni, come stabilito dalla legge e dai comitati etici).
Sono consentite sperimentazioni cliniche di farmaci destinati al trattamento delle malattie mentali su persone affette da malattie mentali e su persone riconosciute legalmente incapaci.
stabilito dalla Legge della Federazione Russa n. 3185-1 del 2 luglio 1992 "Sull'assistenza psichiatrica e le garanzie dei diritti dei cittadini durante la sua fornitura". Le sperimentazioni cliniche sui medicinali in questo caso vengono effettuate con il consenso scritto dei rappresentanti legali di queste persone.
1. Il responsabile di un'organizzazione medica che effettua una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico nomina un ricercatore incaricato di condurre tale studio e avente una specializzazione medica corrispondente alla sperimentazione clinica del medicinale, con almeno tre anni di esperienza esperienza nei programmi di ricerca clinica sui farmaci e, su suo suggerimento, nomina co-investigatori tra i medici di questa organizzazione medica.
2. Il ricercatore seleziona i pazienti che, per ragioni mediche, possono essere reclutati per partecipare ad una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico.
3. Il ricercatore e i co-investigatori devono avere familiarità con i risultati dello studio preclinico del medicinale contenuti nella brochure per lo sperimentatore, la bozza di protocollo per la sperimentazione clinica del medicinale per uso medico, sviluppata dallo sviluppatore del medicinale prodotto o altra entità giuridica coinvolta nell'organizzazione della sperimentazione clinica del medicinale per uso medico e altri materiali di tale ricerca.
3.1. Il capo di un'organizzazione medica, entro un termine non superiore a tre giorni lavorativi dalla data di inizio di una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico, segnala ciò all'organo esecutivo federale autorizzato che ha rilasciato l'autorizzazione a condurre tale sperimentazione, nella forma da esso stabilita.
4. Le organizzazioni che organizzano una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico e specificate nella parte 3 dell'articolo 38 della presente legge federale, se è necessario apportare modifiche al protocollo per una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico, segnalano questo all'organo esecutivo federale autorizzato che ha rilasciato il permesso di condurre tale ricerca, nella forma da lui stabilita.
(vedi testo nell'edizione precedente)
4.1. Il modulo di notifica di modifica del protocollo di sperimentazione clinica di un medicinale ad uso medico deve contenere le seguenti informazioni:
1) nome, numero identificativo e data del protocollo di sperimentazione clinica;
2) data delle modifiche al protocollo della sperimentazione clinica;
3) nome e ubicazione del richiedente;
4) il nome dell'organizzazione coinvolta dallo sviluppatore del medicinale nell'organizzazione della sperimentazione clinica (se presente);
5) nomi e sedi delle organizzazioni mediche in cui viene condotta la sperimentazione clinica;
6) la data di rilascio dell'autorizzazione a condurre una sperimentazione clinica e il numero di tale autorizzazione;
7) modifiche apportate al protocollo della sperimentazione clinica.
5. Entro un termine non superiore a trenta giorni lavorativi dalla data di ricevimento del messaggio specificato nella Parte 4 del presente articolo, l'organo esecutivo federale autorizzato esamina questo messaggio secondo le modalità da esso stabilite e decide di modificare il protocollo di sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico o al rifiuto di apportare tali modifiche. Quando si considera un messaggio sulla necessità di apportare modifiche al protocollo di sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico al fine di valutare la validità delle modifiche proposte e determinare il grado di rischio per i pazienti che partecipano alle sperimentazioni cliniche, l'organo esecutivo federale autorizzato può coinvolgere esperti del consiglio etico.
(vedi testo nell'edizione precedente)
6. Una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico può essere sospesa o interrotta se durante la sua esecuzione viene scoperto un pericolo per la vita o la salute dei pazienti. In caso di pericolo per la vita o la salute di un paziente che partecipa a una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico, i ricercatori sono tenuti a informare il capo dell'organizzazione medica e l'organizzazione che ha ricevuto l'autorizzazione dall'esecutivo federale autorizzato organismo di organizzare una sperimentazione clinica del medicinale. La decisione di sospendere una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico viene presa dal capo di un'organizzazione medica e (o) un'organizzazione che ha ricevuto il permesso dall'organo esecutivo federale autorizzato di organizzare una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico uso; la decisione di interrompere tale studio viene presa dall'organo esecutivo federale autorizzato sulla base di un messaggio scritto del capo di un'organizzazione medica o di un'organizzazione che ha ricevuto il permesso dall'organo esecutivo federale autorizzato di organizzare una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico.
7. Entro un termine non superiore a cinque giorni lavorativi dalla data di completamento, sospensione o conclusione di una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico, una notifica in merito viene inviata dalle organizzazioni specificate nella parte 3 dell'articolo 38 della presente legge federale. Legge all'organo esecutivo federale autorizzato come stabilito dalla sua forma.
8. Il modulo per la comunicazione di conclusione, sospensione o conclusione della sperimentazione clinica di un medicinale ad uso medico deve contenere:
1) informazioni sull'organizzazione medica o sulle organizzazioni mediche che hanno condotto questo studio;
2) descrizione di questo studio;
3) dati del ricercatore (cognome, nome, patronimico, luogo di lavoro, posizione ricoperta, specialità, esperienza lavorativa in programmi di ricerca clinica sui farmaci, elenco degli studi clinici sui farmaci a cui ha preso parte (periodi di partecipazione) come ricercatore o co-investigatore);
(vedi testo nell'edizione precedente)
4) il risultato di questo studio (completamento, sospensione o conclusione di questo studio, indicandone le ragioni e l'impatto sulla valutazione dei suoi risultati, la valutazione complessiva del rischio e del beneficio atteso dall'uso del medicinale sperimentale, nonché ulteriori azioni previste).
8.1. Se l’organo esecutivo federale che esercita funzioni di controllo e vigilanza nel settore sanitario constata durante una sperimentazione clinica di un medicamento violazioni delle regole di buona pratica clinica che incidono sulla completezza e (o) sull’affidabilità di tale sperimentazione clinica, L'organo esecutivo federale sospende lo svolgimento di questa sperimentazione clinica, ricerca ed emette un ordine all'organizzazione medica in cui viene condotta questa sperimentazione clinica per eliminare le violazioni identificate. Se l'organizzazione medica non elimina le violazioni individuate entro il termine stabilito nella prescrizione, l'organo esecutivo federale specificato decide di terminare la sperimentazione clinica del medicinale e la trasmette all'organo esecutivo federale responsabile dello sviluppo e dell'attuazione della politica statale e della regolamentazione legale nel campo dell'assistenza sanitaria, una conclusione sull'identificazione delle violazioni delle regole di buona pratica clinica durante lo svolgimento di questa sperimentazione clinica al fine di prendere una decisione di annullare l'autorizzazione ad organizzare questa sperimentazione clinica da parte del data della decisione di sospendere la sperimentazione clinica del medicinale.
(vedi testo nell'edizione precedente)
9. L'organo esecutivo federale autorizzato pubblica e inserisce sul suo sito web ufficiale in Internet un messaggio relativo al completamento, alla sospensione o alla conclusione di una sperimentazione clinica di un medicinale per uso medico entro un periodo non superiore a cinque giorni lavorativi dalla data della sua ricevuta, secondo le modalità dalla stessa stabilite.
Quando si utilizzano farmaci, l'efficacia deve superare il potenziale pericolo di effetti collaterali (reazioni avverse). L’“impressione clinica” dell’efficacia di un farmaco può essere falsa, in parte a causa della soggettività del medico e del paziente, nonché per la distorsione dei criteri di valutazione.
Gli studi clinici sui farmaci servono come base per la farmacoterapia basata sull’evidenza. La sperimentazione clinica è qualsiasi studio su un farmaco condotto per ottenere prove della sua sicurezza ed efficacia con la partecipazione di soggetti umani, finalizzato a identificare o confermare l'effetto farmacologico, le reazioni avverse e lo studio della farmacocinetica. Tuttavia, prima dell'inizio degli studi clinici, un potenziale farmaco viene sottoposto a una difficile fase di studi preclinici.
Studi preclinici
Indipendentemente dalla fonte di produzione, lo studio di una sostanza biologicamente attiva (BAS) consiste nel determinarne la farmacodinamica, la farmacocinetica, la tossicità e la sicurezza.
Per determinare l'attività e la selettività di una sostanza vengono utilizzati diversi test di screening rispetto ad un farmaco di riferimento. La scelta e il numero dei test dipendono dagli obiettivi dello studio. Pertanto, per studiare potenziali farmaci antipertensivi che presumibilmente agiscono come antagonisti dei recettori α-adrenergici vascolari, il legame con questi recettori viene studiato in vitro. Successivamente, l'attività antipertensiva del composto viene studiata in modelli animali di ipertensione arteriosa sperimentale, nonché i possibili effetti collaterali. Come risultato di questi studi, potrebbe essere necessario modificare chimicamente le molecole della sostanza per ottenere proprietà farmacocinetiche o farmacodinamiche più desiderabili.
Successivamente viene effettuato uno studio tossicologico dei composti più attivi (determinazione della tossicità acuta, subcronica e cronica) e delle loro proprietà cancerogene. La determinazione della tossicità riproduttiva viene effettuata in tre fasi: studio dell'effetto generale sulla fertilità e sulle proprietà riproduttive dell'organismo; possibili proprietà mutagene, teratogene dei farmaci ed embriotossicità, nonché effetti sull'impianto e sull'embriogenesi; studi a lungo termine sullo sviluppo peri e postnatale. Le possibilità di determinare le proprietà tossiche dei farmaci sono limitate e costose. Va tenuto presente che le informazioni ottenute non possono essere completamente estrapolate all'uomo e che gli effetti collaterali rari vengono solitamente rilevati solo nella fase degli studi clinici. Attualmente, come alternativa alla valutazione preclinica sperimentale della sicurezza e della tossicità dei farmaci negli animali, vengono talvolta utilizzate colture cellulari (microsomi, epatociti o campioni di tessuto).
Il compito finale della ricerca preclinica è la scelta del metodo per produrre il farmaco in studio (ad esempio sintesi chimica, ingegneria genetica). Una componente obbligatoria dello sviluppo preclinico del farmaco è lo sviluppo di una forma di dosaggio e la valutazione della sua stabilità, nonché metodi di controllo analitico.
Ricerche cliniche
La maggiore influenza della farmacologia clinica sul processo di creazione di nuovi farmaci si manifesta durante gli studi clinici. Molti risultati di studi farmacologici sugli animali sono stati precedentemente trasferiti automaticamente all’uomo. Poi, quando la necessità della ricerca sull’uomo è stata ampiamente riconosciuta, gli studi clinici sono stati eseguiti di routine sui pazienti senza il loro consenso. Sono noti casi di ricerche deliberatamente pericolose condotte su individui socialmente vulnerabili (prigionieri, malati di mente, ecc.). Ci è voluto molto tempo perché il disegno di ricerca comparativa (con un gruppo “esperto” e un gruppo di confronto) diventasse generalmente accettato. Probabilmente, sono stati gli errori nella pianificazione della ricerca e nell'analisi dei loro risultati, e talvolta la falsificazione di questi ultimi, a causare una serie di disastri umanitari associati al rilascio di farmaci tossici, ad esempio una soluzione di sulfonamide in glicole etilenico (1937), così come la talidomide (1961), prescritta come antiemetico nelle prime fasi della gravidanza. All'epoca, i medici non erano a conoscenza della capacità della talidomide di inibire l'angiogenesi, che portò alla nascita di oltre 10.000 bambini affetti da focomelia (un'anomalia congenita degli arti inferiori). Nel 1962, la talidomide fu vietata per uso medico. Nel 1998, la talidomide ha ricevuto l'approvazione dalla FDA americana per l'uso nel trattamento della lebbra, ed è attualmente sottoposta a studi clinici per il trattamento del mieloma multiplo refrattario e del glioma. Il primo organismo governativo a regolamentare la sperimentazione clinica è stata la FDA americana, che lo ha proposto nel 1977. concetto di pratica clinica di qualità (Good Clinical Practice, GCP). Il documento più importante che definisce i diritti e le responsabilità dei partecipanti agli studi clinici è stata la Dichiarazione di Helsinki della World Medical Association (1968). Dopo numerose revisioni, è apparso il documento finale: le Linee guida ICH per la buona pratica clinica, ICH GCP. Le disposizioni dell'ICH GCP sono coerenti con i requisiti per la conduzione di studi clinici sui farmaci nella Federazione Russa e si riflettono nella legge federale "sui medicinali" (n. 86-FZ del 22/06/98 modificata il 02/01 /2000). Un altro documento ufficiale che regola la conduzione delle sperimentazioni cliniche nella Federazione Russa è lo standard di settore “Regole per la conduzione di sperimentazioni cliniche di alta qualità nella Federazione Russa”.
Secondo questi documenti, la buona pratica clinica si riferisce “allo standard di pianificazione, esecuzione, monitoraggio, verifica e documentazione delle sperimentazioni cliniche, nonché all’elaborazione e alla comunicazione dei loro risultati; uno standard che funge da garanzia per la società dell’affidabilità e dell’accuratezza dei dati ottenuti e dei risultati presentati, nonché della tutela dei diritti, della salute e dell’anonimato dei soggetti di ricerca”.
Il rispetto dei principi di buona pratica clinica garantisce il rispetto delle seguenti condizioni fondamentali: la partecipazione di ricercatori qualificati, la distribuzione delle responsabilità tra i partecipanti allo studio, un approccio scientifico alla pianificazione dello studio, la registrazione dei dati e l'analisi dei risultati presentati.
L'attuazione delle sperimentazioni cliniche in tutte le fasi è soggetta al controllo multilaterale da parte del cliente dello studio, dell'audit, delle autorità governative di controllo e di un comitato etico indipendente, e tutte le attività nel loro insieme sono svolte in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki .
Quando conduce studi clinici sugli esseri umani, il ricercatore risolve tre problemi principali:
1. Stabilire in che misura gli effetti farmacologici rilevati negli esperimenti sugli animali corrispondono ai dati che possono essere ottenuti utilizzando farmaci sull'uomo;
2. Dimostrare che l'uso dei farmaci ha un effetto terapeutico significativo;
3. Dimostrare che il nuovo farmaco è sufficientemente sicuro per l'uso negli esseri umani.
Standard etici e legali per la ricerca clinica. Garantire i diritti dei pazienti e mantenere gli standard etici è una questione complessa negli studi clinici. Essi sono regolati dai documenti sopra indicati; garante del rispetto dei diritti dei pazienti è il Comitato Etico, la cui approvazione deve essere ottenuta prima dell'inizio delle sperimentazioni cliniche. Il compito principale del Comitato è tutelare i diritti e la salute dei soggetti, nonché garantirne l'incolumità. Il comitato etico esamina le informazioni sul farmaco, valuta la struttura del protocollo della sperimentazione clinica, il contenuto del consenso informato e le biografie degli sperimentatori, quindi valuta il potenziale rischio per i pazienti e il rispetto delle loro garanzie e diritti.
Un paziente può partecipare a studi clinici solo con il consenso volontario pieno e informato. Ogni paziente dovrebbe essere pienamente informato sulle possibili conseguenze della sua partecipazione ad un particolare studio clinico. Firma un consenso informato scritto, che delinea gli obiettivi dello studio, i suoi benefici per il paziente se partecipa allo studio, le reazioni avverse indesiderate associate al farmaco in studio, fornendo al soggetto le cure mediche necessarie se vengono rilevate durante lo studio. informazioni sul processo e sull'assicurazione. Un aspetto importante della tutela dei diritti del paziente è il mantenimento della riservatezza.
Partecipanti alla sperimentazione clinica. Il primo anello in una sperimentazione clinica è lo sviluppatore o lo sponsor del farmaco (di solito un'azienda farmaceutica), il secondo è l'istituzione medica in cui viene condotta la sperimentazione e il terzo è il paziente. Le organizzazioni di ricerca a contratto possono fungere da collegamento tra il cliente e l'istituzione medica, assumendosi i compiti e le responsabilità dello sponsor e monitorando lo studio.
Conduzione di studi clinici. L'affidabilità dei risultati degli studi clinici dipende interamente dalla cura con cui sono progettati, condotti e analizzati. Qualsiasi sperimentazione clinica deve essere condotta secondo un piano rigorosamente definito (protocollo di ricerca), identico per tutti i centri medici che vi partecipano.
Il protocollo dello studio comprende una descrizione dello scopo e del disegno dello studio, i criteri di inclusione (ed esclusione) nello studio e la valutazione dell'efficacia e della sicurezza del trattamento, le modalità di trattamento dei soggetti dello studio, nonché le modalità e i tempi di valutazione, registrazione ed elaborazione statistica degli indicatori di efficacia e sicurezza.
Gli obiettivi del test devono essere chiaramente indicati. Quando si testa un farmaco, questa è solitamente una risposta alla domanda: "Quanto è efficace questo approccio terapeutico in determinate condizioni rispetto ad altri metodi terapeutici o nessuna terapia?", nonché una valutazione del rapporto beneficio/rischio ( almeno in base alla frequenza delle reazioni avverse). In alcuni casi, l’obiettivo è più specifico, come determinare il regime posologico ottimale per un farmaco. Indipendentemente dall’obiettivo, è necessario articolare chiaramente quale sarà la quantificazione del risultato finale.
Le regole ICH GCP non consentono l'uso di incentivi finanziari per attirare i pazienti a partecipare a uno studio (ad eccezione dei volontari sani reclutati per studi di farmacocinetica o bioequivalenza dei farmaci). Il paziente deve soddisfare i criteri di esclusione.
In genere, le donne incinte, le donne che allattano e i pazienti con funzionalità epatica e renale gravemente compromessa o con una storia di allergie non sono autorizzati a partecipare agli studi. È inaccettabile includere nello studio pazienti incompetenti senza il consenso dei loro caregiver, nonché del personale militare e dei prigionieri.
Gli studi clinici sui minori vengono effettuati solo nei casi in cui il farmaco studiato è destinato esclusivamente al trattamento delle malattie infantili o lo studio è condotto per ottenere informazioni sul dosaggio ottimale del farmaco per i bambini. Sono necessari studi preliminari su questo farmaco negli adulti o negli adulti con una malattia simile, i cui risultati servono come base per la pianificazione degli studi sui bambini. Quando si studiano i parametri farmacocinetici dei farmaci, è necessario ricordare che man mano che i bambini crescono, i parametri funzionali del corpo del bambino cambiano rapidamente.
Lo studio dovrebbe includere pazienti con una diagnosi chiaramente verificata ed escludere i pazienti che non soddisfano i criteri predefiniti per la diagnosi.
In genere, i pazienti con un certo rischio di reazioni avverse sono esclusi dallo studio, ad esempio i pazienti con asma bronchiale quando vengono testati nuovi (3-bloccanti, ulcera peptica - nuovi FANS).
Lo studio dell'effetto dei farmaci nei pazienti anziani è associato ad alcuni problemi dovuti alla presenza di malattie concomitanti che richiedono la farmacoterapia. Ciò può comportare interazioni farmacologiche. Va tenuto presente che gli effetti collaterali nei pazienti anziani possono manifestarsi prima e quando si usano dosi più basse rispetto ai pazienti di mezza età (ad esempio, solo dopo un uso diffuso del FANS benoxaprofene si è scoperto che è tossico per i pazienti anziani a dosi che sono relativamente sicuri per i più giovani).
Il protocollo di studio per ciascun gruppo di soggetti dovrà fornire informazioni circa i farmaci, le dosi, le vie e modalità di somministrazione, i periodi di trattamento, i farmaci il cui utilizzo è consentito (compresa la terapia d'urgenza) o escluso dal protocollo.
Nella sezione del protocollo “Valutazione delle prestazioni” è necessario elencare i criteri di valutazione dell'efficacia, le modalità e le tempistiche di rilevazione dei relativi indicatori. Ad esempio, quando si testa un nuovo farmaco antipertensivo in pazienti con ipertensione arteriosa, come criteri di efficacia vengono utilizzati il monitoraggio della pressione arteriosa 24 ore su 24, la misurazione della pressione sistolica e diastolica in posizione sdraiata e seduta del paziente (oltre alla dinamica dei sintomi clinici ), mentre è considerata efficace la pressione diastolica media nella posizione del paziente seduto inferiore a 90 mm Hg. Arte. o una diminuzione di questo indicatore di 10 mm Hg. Arte. e di più dopo la fine del trattamento rispetto ai dati iniziali.
La sicurezza dei farmaci viene valutata durante tutto lo studio analizzando dati fisici, anamnesi, eseguendo test funzionali, ECG, esami di laboratorio, misurando parametri farmacocinetici, registrando la terapia concomitante e gli effetti collaterali. Le informazioni su tutte le reazioni avverse rilevate durante lo studio devono essere incluse nella scheda di registrazione individuale e nella scheda degli eventi avversi. Un evento avverso è qualsiasi cambiamento indesiderato nelle condizioni di un paziente, diverso dalla condizione prima del trattamento, correlato o meno al farmaco in studio o a qualsiasi altro farmaco utilizzato nella terapia farmacologica concomitante.
L'elaborazione statistica dei dati degli studi clinici è necessaria, poiché di solito non vengono studiati tutti gli oggetti della popolazione di interesse, ma viene effettuata una selezione casuale di opzioni. I metodi destinati a risolvere questo problema statistico sono chiamati metodi di randomizzazione, ovvero la distribuzione dei soggetti in gruppi sperimentali e di controllo è casuale. Il processo di randomizzazione, la durata del trattamento, la sequenza dei periodi di trattamento e i criteri di conclusione dello studio si riflettono nel disegno dello studio. Strettamente correlato al problema della randomizzazione è il problema della cecità da studio. Lo scopo del metodo cieco è quello di eliminare la possibilità di influenza (conscia o accidentale) da parte del medico, del ricercatore o del paziente sui risultati ottenuti. Lo studio ideale è in doppio cieco, in cui né il paziente né il medico sanno quale trattamento sta ricevendo il paziente. Per escludere un fattore soggettivo che influenza il trattamento, durante gli studi clinici viene utilizzato un placebo ("fittizio"), che consente di distinguere tra gli effetti farmacodinamici e suggestivi del farmaco, per distinguere l'effetto dei farmaci dalle remissioni spontanee nel corso del trattamento la malattia e l'influenza di fattori esterni, e per evitare di ottenere conclusioni false negative (ad esempio, la pari efficacia del farmaco in studio e del placebo può essere dovuta all'uso di un metodo non sufficientemente sensibile per valutare l'effetto o a una dose bassa del farmaco ).
La scheda di registrazione individuale funge da collegamento informativo tra lo sperimentatore e il cliente della sperimentazione e comprende le seguenti sezioni obbligatorie: screening, criteri di inclusione/esclusione, blocchi delle visite, prescrizione del farmaco in studio, terapia precedente e concomitante, registrazione del farmaco avverso reazioni e completamento della sperimentazione clinica.
Fasi della sperimentazione clinica. Gli studi clinici sui farmaci vengono condotti presso istituti sanitari autorizzati a condurli. Gli specialisti che partecipano alle sperimentazioni cliniche devono seguire una formazione speciale sulle regole di conduzione di sperimentazioni cliniche di qualità. I test sono monitorati dal Dipartimento di controllo statale dei medicinali e delle attrezzature mediche.
La sequenza di studio dei farmaci è divisa in quattro fasi (Tabella 9-1).
| Tabella 9-1. Fasi della sperimentazione clinica |
La Fase I è la fase iniziale degli studi clinici, esplorativa e soprattutto attentamente controllata. In genere a questa fase partecipano 20-50 volontari sani. Lo scopo della fase I è determinare la tollerabilità del farmaco, la sua sicurezza durante l'uso a breve termine, l'efficacia prevista, gli effetti farmacologici e la farmacocinetica, nonché ottenere informazioni sulla dose massima sicura. Il composto in esame viene prescritto a basse dosi e gradualmente aumentate fino alla comparsa di segni di tossicità. La dose tossica iniziale è determinata negli studi preclinici; nell’uomo è sperimentale. Viene effettuato il monitoraggio obbligatorio delle concentrazioni del farmaco nel sangue per determinare l'intervallo di sicurezza e vengono identificati metaboliti sconosciuti. Vengono registrati gli effetti collaterali, vengono esaminati lo stato funzionale degli organi, i parametri biochimici ed ematologici. Prima dell'inizio del test, viene effettuato un approfondito esame clinico e di laboratorio dei volontari per escludere malattie acute e croniche. Se è impossibile testare un farmaco su persone sane (ad esempio farmaci citotossici, 1C contro l'AIDS), gli studi vengono condotti sui pazienti.
La Fase II è fondamentale, poiché le informazioni ottenute determinano la fattibilità di continuare lo studio di un nuovo farmaco su un numero maggiore di pazienti. Il suo obiettivo è dimostrare l'efficacia clinica di J1C quando testato su un gruppo specifico di pazienti, stabilire il regime posologico ottimale, studiare ulteriormente la sicurezza del farmaco in un gran numero di pazienti e studiare le interazioni farmacologiche. L'efficacia e la sicurezza del farmaco in studio vengono confrontate con il farmaco di riferimento e con il placebo. Tipicamente questa fase dura circa 2 anni.
Fase III: studi clinici multicentrici ampliati su vasta scala del farmaco rispetto al placebo o ai farmaci di riferimento. In genere, diversi studi controllati vengono condotti in diversi paesi utilizzando un unico protocollo di sperimentazione clinica. Le informazioni ottenute chiariscono l'efficacia del farmaco nei pazienti, tenendo conto di malattie concomitanti, età, sesso, interazioni farmacologiche, nonché indicazioni per l'uso e il regime posologico. Se necessario, i parametri farmacocinetici vengono studiati in varie condizioni patologiche (se non sono stati studiati nella fase II). Terminata questa fase, il farmaco farmacologico acquisisce lo status di farmaco previa registrazione (processo di successive azioni peritali e amministrativo-legali) con iscrizione nel Registro di Stato e assegnazione allo stesso di un numero di registrazione. I documenti richiesti per la registrazione di un nuovo farmaco vengono esaminati dal Dipartimento di controllo statale dei medicinali e delle attrezzature mediche e inviati per esame alle commissioni specializzate dei comitati farmacologico e farmacopea. Le commissioni possono raccomandare al produttore di condurre ulteriori studi clinici, inclusa la bioequivalenza (per i farmaci generici). Se la valutazione degli esperti dei documenti presentati è positiva, le commissioni raccomandano al Dipartimento di registrare il farmaco, dopodiché il farmaco entra nel mercato farmaceutico.
Studi di fase IV e post-marketing. L’obiettivo della fase IV è chiarire le caratteristiche dell’azione del farmaco e valutarne ulteriormente l’efficacia e la sicurezza in un ampio numero di pazienti. Gli studi clinici estesi post-registrazione sono caratterizzati dall’uso diffuso di un nuovo farmaco nella pratica medica. Il loro scopo è identificare effetti collaterali precedentemente sconosciuti, soprattutto rari. I dati ottenuti possono servire come base per apportare le opportune modifiche alle istruzioni per l'uso del farmaco.
Medicina basata sull’evidenza
Proposto all'inizio degli anni '90, il concetto di medicina basata sull'evidenza, o medicina basata sull'evidenza, implica l'uso coscienzioso, accurato e significativo dei migliori risultati della ricerca clinica per scegliere il trattamento per un particolare paziente. Questo approccio può ridurre il numero di errori medici, semplificare il processo decisionale per medici, amministratori ospedalieri e avvocati e anche ridurre i costi sanitari. Il concetto di medicina basata sull’evidenza offre metodi per estrapolare correttamente i dati da studi clinici randomizzati per risolvere problemi pratici relativi al trattamento di un particolare paziente. Allo stesso tempo, la medicina basata sull’evidenza è un concetto o un metodo decisionale; non afferma che i suoi risultati determinino completamente la scelta dei farmaci e altri aspetti del lavoro medico.
La medicina basata sull’evidenza è progettata per affrontare le seguenti importanti questioni:
Ci si può fidare dei risultati di uno studio clinico?
Quali sono questi risultati e quanto sono importanti?
Questi risultati possono essere utilizzati per prendere decisioni nel trattamento di pazienti specifici?
Livelli (classi) di evidenza. Un meccanismo conveniente che consente a uno specialista di valutare la qualità di qualsiasi sperimentazione clinica e l'affidabilità dei dati ottenuti è il sistema di rating per la valutazione delle sperimentazioni cliniche proposto all'inizio degli anni '90. Tipicamente ci sono da 3 a 7 livelli di evidenza e all'aumentare del numero progressivo del livello diminuisce la qualità dello studio clinico e i risultati sembrano meno attendibili o hanno solo valore indicativo. Le raccomandazioni provenienti da studi a vari livelli sono solitamente indicate con le lettere latine A, B, C, D.
Livello I (A): studi ben progettati, ampi, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Lo stesso livello di evidenza solitamente include dati ottenuti da una meta-analisi di diversi studi randomizzati e controllati.
Livello II (B) - piccoli studi randomizzati e controllati (se non si ottengono risultati statisticamente corretti a causa del numero limitato di pazienti inclusi nello studio).
Livello III (C) - studi caso-controllo o studi di coorte (a volte indicati come livello II).
Livello IV (D) - informazioni contenute nei rapporti di gruppi di esperti o consensi di esperti (a volte indicato come livello III).
Endpoint negli studi clinici. Gli endpoint primari, secondari e terziari possono essere utilizzati per valutare l'efficacia del nuovo J1C dagli studi clinici. Questi indicatori principali vengono valutati in studi comparativi controllati sugli esiti del trattamento in almeno due gruppi: un gruppo di studio (pazienti che ricevono un nuovo trattamento o un nuovo farmaco) e un gruppo di confronto (pazienti che non ricevono il farmaco in studio o che assumono un noto farmaco di confronto) . Ad esempio, quando si studia l’efficacia del trattamento e della prevenzione della malattia coronarica (CHD), vengono identificati i seguenti “endpoint”.
Primario: i principali indicatori associati alla possibilità di aumentare l'aspettativa di vita del paziente. Negli studi clinici, questi includono una riduzione della mortalità complessiva, della mortalità per malattie cardiovascolari, in particolare infarto miocardico e ictus.
Gli indicatori secondari riflettono un miglioramento della qualità della vita, dovuto alla diminuzione della morbilità o all'attenuazione dei sintomi della malattia (ad esempio, una diminuzione della frequenza degli attacchi di angina, un aumento della tolleranza all'esercizio).
Terziario - indicatori relativi alla possibilità di prevenzione delle malattie (ad esempio, nei pazienti con malattia coronarica - stabilizzazione della pressione sanguigna, normalizzazione della glicemia, riduzione della concentrazione di colesterolo totale, LDL, ecc.).
La meta-analisi è un metodo per trovare, valutare e combinare i risultati di più studi controllati. La meta-analisi può identificare gli effetti benefici o indesiderati del trattamento che non potevano essere rilevati nei singoli studi clinici. È necessario che gli studi inclusi nella meta-analisi siano attentamente randomizzati, i loro risultati pubblicati con un protocollo di studio dettagliato, indicante i criteri di selezione e valutazione, e la scelta degli endpoint. Ad esempio, due meta-analisi hanno riscontrato un effetto benefico della lidocaina sull'aritmia nei pazienti con infarto miocardico e una ha riscontrato un aumento del numero di decessi, che è l'indicatore più importante per valutare l'effetto di questo farmaco.
L’importanza della medicina basata sull’evidenza nella pratica clinica. Attualmente, il concetto di medicina basata sull’evidenza è ampiamente utilizzato quando si decide la scelta dei farmaci in specifiche situazioni cliniche. Le moderne linee guida di pratica clinica, quando offrono determinate raccomandazioni, forniscono loro una valutazione dell’evidenza. Esiste anche un'iniziativa internazionale Cochrane (Cochrane Library), che riunisce e sistematizza tutte le informazioni accumulate in quest'area. Quando si sceglie un farmaco, insieme alle raccomandazioni sul formulario dei farmaci, vengono utilizzate le linee guida di pratica clinica internazionali o nazionali, ovvero documenti sviluppati sistematicamente progettati per rendere più semplice per il professionista, l'avvocato e il paziente prendere decisioni in determinate situazioni cliniche. Tuttavia, una ricerca condotta nel Regno Unito ha dimostrato che i medici di medicina generale non sono sempre propensi ad applicare le raccomandazioni nazionali nel loro lavoro. Inoltre, la creazione di sistemi di linee guida chiari ha attirato critiche da parte di specialisti che ritengono che il loro utilizzo limiti la libertà di pensiero clinico. D’altro canto, l’uso di tali linee guida ha stimolato l’abbandono di metodi di diagnosi e trattamento di routine e inefficaci e, in definitiva, ha aumentato il livello di assistenza medica per i pazienti.
In conclusione, va notato che i risultati dei moderni studi clinici non possono essere considerati definitivi e assolutamente affidabili. È ovvio che si sono verificati e continueranno a verificarsi passi evolutivi nello studio di nuovi farmaci, che portano e porteranno a concetti clinici e farmacologici fondamentalmente nuovi e di conseguenza a nuovi approcci metodologici allo studio dei farmaci durante gli studi clinici.
BASI FARMACOTERAPIA RAZIONALE
La farmacoterapia è uno dei principali metodi di trattamento conservativo. La moderna farmacoterapia è un'area della medicina clinica in rapido sviluppo e sta sviluppando un sistema scientifico per l'uso dei farmaci. La farmacoterapia si basa principalmente sulla diagnosi clinica e sulla farmacologia clinica. I principi scientifici della moderna farmacoterapia si formano sulla base della farmacologia, della fisiologia patologica, della biochimica e delle discipline cliniche. La dinamica dei sintomi della malattia durante la farmacoterapia può essere un criterio per la valutazione clinica della qualità e del grado dell'effetto farmacologico raggiunto.
Principi di base della farmacoterapia
La farmacoterapia deve essere efficace, cioè garantire la riuscita soluzione degli obiettivi terapeutici in determinate situazioni cliniche. Gli obiettivi strategici della farmacoterapia possono essere diversi: curare (nel senso tradizionale), rallentare lo sviluppo o arrestare una riacutizzazione, prevenire lo sviluppo della malattia (e delle sue complicanze) o eliminare sintomi dolorosi o prognosticamente sfavorevoli. Nelle malattie croniche, la scienza medica ha stabilito che l’obiettivo principale del trattamento dei pazienti è il controllo della malattia con una buona qualità di vita (vale a dire, condizioni soggettivamente buone del paziente, mobilità fisica, assenza di dolore e disagio, capacità di prendersi cura di se stessi, attività sociale).
Uno dei principi di base della moderna farmacoterapia, effettuata con farmaci altamente attivi che agiscono su varie funzioni dell'organismo, è la sicurezza del trattamento.
Il principio di minimizzazione della farmacoterapia implica l’uso di una quantità minima di farmaci per ottenere un effetto terapeutico, vale a dire limitare la farmacoterapia solo alla quantità e alla durata dell’uso dei farmaci, senza i quali il trattamento è impossibile (non sufficientemente efficace) o richiede l’uso di farmaci. metodi più “pericolosi” del trattamento farmacoterapico. Questo principio implica il rifiuto della irragionevole politerapia e politerapia. L'attuazione di questo principio è facilitata da una corretta valutazione della possibilità di sostituzione parziale della farmacoterapia con altri metodi di trattamento (ad esempio balneoterapia, climatica, psicoterapia, fisioterapia, ecc.).
Il principio di razionalità presuppone un equilibrio ottimale tra efficacia e sicurezza della farmacoterapia, che garantisce il massimo effetto terapeutico possibile con il minor rischio di sviluppare effetti indesiderati. Quando vi sono indicazioni per l'uso combinato di più farmaci, il principio di razionalità richiede una valutazione medica del significato comparativo di efficacia e sicurezza per limitare il numero di farmaci prescritti. Vengono inoltre valutate eventuali controindicazioni alla farmacoterapia, tra cui la mancata diagnosi (es. dolore addominale) e l'incompatibilità di trattamenti farmacologici e non farmacologici (es. defibrillazione per aritmia cardiaca dopo precedente utilizzo di glicosidi cardiaci). In alcuni casi, una diagnosi poco chiara, al contrario, può costituire indicazione alla farmacoterapia per la diagnosi di exjuvantibus. Il principio della farmacoterapia economica viene utilizzato nei casi in cui la possibilità di terapia etiotropica o patogenetica elimina (o minimizza) la necessità di utilizzare farmaci sintomatici o farmaci che agiscono su collegamenti minori nella patogenesi.
La controllabilità della farmacoterapia implica un’analisi medica continua e una valutazione dei risultati attesi e imprevisti dell’uso dei farmaci. Ciò consente di adeguare tempestivamente la tattica terapeutica scelta (modifica della dose, via di somministrazione del farmaco, sostituzione di un farmaco inefficace e/o che provoca effetti collaterali con un altro, ecc.). Il rispetto di questo principio si basa sull'uso di criteri e metodi oggettivi per valutare la qualità e il grado dell'effetto terapeutico, nonché sulla rilevazione precoce degli effetti collaterali e indesiderati dei farmaci. Il principio dell'individualizzazione della farmacoterapia non è sempre fattibile, pertanto lo sviluppo dei prerequisiti scientifici per la sua approvazione è uno dei compiti principali della farmacologia clinica. L'attuazione pratica del principio di individualizzazione della farmacoterapia caratterizza il massimo livello di padronanza del metodo farmacoterapico. Dipende dalle qualifiche dello specialista, che gli forniscono informazioni complete e affidabili sull'azione del farmaco, nonché dalla disponibilità di metodi moderni per monitorare lo stato funzionale di organi e sistemi, nonché l'azione del farmaco.
Tipi di farmacoterapia
Si distinguono i seguenti tipi di farmacoterapia:
1. Etiotropico (eliminazione della causa della malattia).
2. Patogenetico (che influenza il meccanismo di sviluppo della malattia).
3. Sostituzione (compensazione della mancanza di sostanze vitali nel corpo).
4. Sintomatico (eliminazione di singole sindromi o sintomi della malattia).
5. Rafforzamento generale (ripristino delle parti danneggiate del sistema di adattamento del corpo).
6. Preventivo (prevenire lo sviluppo di un processo acuto o l'esacerbazione di uno cronico).
Nella malattia acuta, il trattamento inizia molto spesso con la farmacoterapia etiotropica o patogenetica. In caso di esacerbazione di malattie croniche, la scelta del tipo di farmacoterapia dipende dalla natura, gravità e localizzazione del processo patologico, dall'età e dal sesso del paziente, dallo stato dei suoi sistemi compensatori; nella maggior parte dei casi, il trattamento comprende tutti tipi di farmacoterapia.
I successi della farmacoterapia negli ultimi anni sono strettamente legati allo sviluppo dei principi e delle tecnologie della medicina basata sull’evidenza (vedi capitolo “Sperimentazioni cliniche dei farmaci. Medicina basata sull’evidenza”). I risultati di questi studi (livello di evidenza A) contribuiscono all’introduzione nella pratica clinica di nuove tecnologie volte a rallentare la progressione della malattia e a ritardare complicanze gravi e fatali (ad esempio, l’uso di β-bloccanti e spironolattone per la cardiopatia cronica fallimento, glucocorticoidi inalatori per l’asma bronchiale, ACE inibitori per il diabete mellito, ecc.). Sono state inoltre ampliate le indicazioni basate sull’evidenza per l’uso dei farmaci a lungo termine e persino per tutta la vita.
Il legame tra farmacologia clinica e farmacoterapia è così stretto che a volte è difficile tracciare un confine tra loro. Entrambi si basano su principi comuni e hanno scopi e obiettivi comuni, vale a dire: condurre una terapia efficace, competente, sicura, razionale, individualizzata ed economica. La differenza è che la farmacoterapia determina la strategia e l’obiettivo del trattamento, mentre la farmacologia clinica fornisce tattiche e tecnologie per raggiungere questo obiettivo.
Scopi e obiettivi della farmacoterapia razionale
La farmacoterapia razionale per un paziente specifico include la risoluzione dei seguenti problemi:
Determinazione delle indicazioni per la farmacoterapia e dei suoi obiettivi;
Selezione di un farmaco o di una combinazione di farmaci;
Selezione delle vie e dei metodi di somministrazione, nonché delle forme di rilascio dei farmaci;
Determinazione della dose individuale e del regime posologico dei farmaci;
Correzione dei regimi posologici dei farmaci durante il trattamento;
Selezione di criteri, metodi, mezzi e tempi del controllo farmacoterapico;
Giustificazione dei tempi e della durata della farmacoterapia;
Determinazione delle indicazioni e della tecnologia per la sospensione dei farmaci.
Da dove dovrebbe iniziare la farmacoterapia?
Prima di iniziare la farmacoterapia, è necessario determinarne la necessità.
Se è necessario un intervento nel corso della malattia, un farmaco può essere prescritto a condizione che la probabilità del suo effetto terapeutico sia maggiore della probabilità di conseguenze indesiderabili del suo utilizzo.
La farmacoterapia non è indicata se la malattia non cambia la qualità di vita del paziente, il suo esito previsto non dipende dall'uso di farmaci, e anche se i trattamenti non farmacologici sono efficaci e sicuri, più preferibili o inevitabili (ad esempio, la necessità per interventi chirurgici d'urgenza).
Il principio di razionalità è alla base della costruzione di tattiche farmacoterapeutiche in una situazione clinica specifica, la cui analisi consente di giustificare la scelta dei farmaci più adeguati, le loro forme di dosaggio, le dosi e le vie di somministrazione e (presumibilmente) la durata di utilizzo. Quest'ultimo dipende dal decorso previsto della malattia, dall'effetto farmacologico e dalla probabilità di dipendenza dal farmaco.
Gli scopi e gli obiettivi della farmacoterapia dipendono in gran parte dal suo tipo e possono differire nel trattamento etiotropico e patogenetico.
Ad esempio, lo scopo e l'obiettivo della farmacoterapia sintomatica in una situazione acuta sono generalmente gli stessi: attenuare i sintomi dolorosi, alleviare il dolore, abbassare la temperatura corporea, ecc.
Nella terapia patogenetica, a seconda del decorso della malattia (acuto, subacuto o cronico), gli obiettivi della farmacoterapia possono variare in modo significativo e determinare diverse tecnologie di utilizzo dei farmaci. Pertanto, l'obiettivo della farmacoterapia per una crisi ipertensiva è alleviare rapidamente i sintomi e ridurre la probabilità di sviluppare complicanze sotto il controllo dei sintomi clinici e ridurre la pressione sanguigna ai livelli richiesti. Pertanto, nella tecnologia del “test farmacologico” (vedi sotto) viene utilizzato un farmaco o una combinazione di farmaci. In caso di ipertensione arteriosa grave e persistente, è possibile effettuare una riduzione graduale della pressione arteriosa e l'obiettivo immediato della terapia patogenetica sarà quello di eliminare i sintomi della malattia, mentre l'obiettivo strategico sarà prolungare la vita del paziente, garantire qualità della vita e ridurre il rischio di complicanze. Durante la terapia patogenetica, vengono utilizzate varie tecnologie per fornire una farmacoterapia personalizzata.
Fasi della farmacoterapia razionale
I problemi della farmacoterapia vengono risolti in più fasi.
Nella prima fase, la scelta dei farmaci viene solitamente effettuata in base alla malattia di base (sindrome). Questa fase comprende la determinazione degli scopi e degli obiettivi del trattamento per un particolare paziente, tenendo conto della natura e della gravità della malattia, dei principi generali del suo trattamento e delle possibili complicanze della terapia precedente. Vengono prese in considerazione la prognosi della malattia e le caratteristiche della sua manifestazione in un particolare paziente. È molto importante per l'efficacia e la sicurezza della farmacoterapia determinare il grado di disturbi funzionali nel corpo e il livello desiderato di recupero.
Ad esempio, durante una crisi ipertensiva in un paziente con valori di pressione sanguigna precedentemente normali, l'effetto desiderato è la normalizzazione della pressione sanguigna entro 30-60 minuti, e in un paziente con ipertensione arteriosa stabile, una diminuzione della pressione sanguigna ai livelli a cui è adattato. Quando si rimuove un paziente affetto da edema polmonare acuto, il compito potrebbe essere quello di ottenere l'effetto diuretico richiesto (1 litro di urina in 1 ora).
Nel trattamento delle malattie subacute e croniche, il risultato desiderato può essere diverso nelle diverse fasi della terapia.
La scelta dei parametri di controllo è più difficile quando si conduce una terapia di tipo “metabolico”. In questi casi, l’effetto di un farmaco può essere valutato indirettamente utilizzando la medicina basata sull’evidenza o la meta-analisi. Ad esempio, per dimostrare l'efficacia della trimetazidina nel trattamento della malattia coronarica, è stato necessario condurre uno studio prospettico multicentrico e valutare la fattibilità del suo utilizzo, mostrando una riduzione dell'incidenza delle complicanze della malattia coronarica nel gruppo di studio rispetto al gruppo di controllo.
Nella prima fase, in base alle caratteristiche del decorso della malattia (sindrome) e al grado di compromissione funzionale, vengono determinati i principali collegamenti fisiopatologici, i possibili bersagli e i meccanismi d'azione del farmaco, ovvero lo spettro degli effetti farmacodinamici necessari del farmaco in un particolare paziente. Vengono inoltre determinati i parametri farmacocinetici desiderati (o necessari) del farmaco e la forma di dosaggio richiesta. In questo modo si ottiene un modello del farmaco ottimale per un particolare paziente.
La seconda fase prevede la selezione di uno o più gruppi farmacologici di farmaci, tenendo conto del loro meccanismo d'azione e delle proprietà farmacologiche. La scelta di un farmaco specifico dipende dal suo meccanismo d'azione, dalla biodisponibilità, dalla distribuzione tissutale e dall'eliminazione, nonché dalla disponibilità delle forme di dosaggio necessarie.
La terza fase è la selezione di un farmaco specifico, la determinazione della sua dose, la frequenza di somministrazione e i metodi per monitorarne l'efficacia e la sicurezza. Il farmaco selezionato deve corrispondere a quello “ottimale” (o avvicinarsi ad esso).
La quarta fase è una correzione della farmacoterapia in corso a causa della sua inefficacia, della comparsa di nuovi sintomi o complicanze della malattia o del raggiungimento della prevista stabilizzazione delle condizioni cliniche del paziente.
Se la terapia è inefficace, è necessario prescrivere farmaci con un diverso meccanismo d'azione o una combinazione di farmaci. È necessario prevedere e identificare una diminuzione dell'effetto di alcuni farmaci dovuta a tachifilassi, induzione di enzimi epatici, formazione di AT ai farmaci, ecc. In questi casi sono possibili diverse soluzioni durante il processo di osservazione, è possibile brevemente interrompere l'uso del farmaco (ad esempio nitrati per l'angina pectoris), aumentarne la dose (ad esempio clonidina), prescrivere un altro farmaco o una combinazione di farmaci.
Quando le condizioni del paziente si sono stabilizzate, il farmaco deve essere sospeso o prescritto come terapia di mantenimento. Quando si interrompono alcuni farmaci (ad esempio antidepressivi, anticonvulsivanti, clonidina, metildopa, β-bloccanti, bloccanti dei canali lenti del calcio, bloccanti dei recettori H2 dell'istamina, glucocorticoidi sistemici), la dose deve essere ridotta gradualmente.
Storia farmacologica
Nella 2a e 3a fase della farmacoterapia, un'anamnesi farmacologica raccolta in modo accurato e mirato è essenziale per il processo decisionale. Le informazioni ottenute consentono di evitare errori (a volte irreparabili) in presenza di intolleranza al farmaco, di farsi un'idea dell'efficacia o dell'inefficacia dei farmaci precedentemente utilizzati (e talvolta del motivo della scarsa efficacia o delle reazioni avverse che hanno avuto sviluppato). Ad esempio, le reazioni avverse al farmaco caratteristiche di un sovradosaggio di teofillina (nausea, vomito, vertigini, ansia) quando il paziente ha assunto Teopek alla dose di 300 mg sono state causate dal fatto che il paziente ha masticato accuratamente le compresse e le ha lavate con acqua. , che ha cambiato la cinetica della forma prolungata del farmaco e ha portato a creare un picco elevato di concentrazione di teofillina nel sangue.
La storia farmacologica può avere un impatto significativo sulla scelta del farmaco primario o sulla sua dose iniziale e modificare la tattica della terapia farmacologica. Ad esempio, la mancanza di effetto dell'enalapril in passato alla dose di 5 mg per l'ipertensione arteriosa in un paziente con diabete mellito di tipo 2 suggerisce la necessità di prescrivere il farmaco a una dose più elevata. La menzione della "fuga" dell'effetto diuretico della furosemide durante l'uso a lungo termine in un paziente con insufficienza cardiaca cronica determina l'opportunità di una somministrazione aggiuntiva di un diuretico risparmiatore di potassio o di integratori di potassio. L'inefficacia dei glucocorticoidi inalatori in un paziente con asma bronchiale può essere una conseguenza di una violazione della tecnica di inalazione.
Selezione di un farmaco e suo regime posologico
Negli ultimi anni, il trattamento spesso inizia con farmaci regolamentati. I farmaci regolamentati di prima scelta per molte malattie comuni sono ben noti e vengono solitamente prescritti. Il farmaco di prima scelta è incluso nell'elenco statale dei farmaci vitali, è disponibile nel formulario dell'istituzione medica ed è offerto in regimi terapeutici standard approvati per la categoria di pazienti in esame. Ad esempio, se il farmaco “ottimale” determinato dal medico è vicino nei parametri farmacodinamici e farmacocinetici a quello regolamentato, quest’ultimo può diventare il farmaco di prima scelta.
La terza fase della farmacoterapia è complessa; sono possibili diverse opzioni per risolvere i suoi problemi. Pertanto, se l'anamnesi indica un'intolleranza o una significativa mancanza di effetto quando si utilizza un farmaco regolamentato, viene scelto un altro farmaco che corrisponde a quello “ottimale”. Potrebbe anche rivelarsi un farmaco regolamentato, ma in una specifica situazione clinica potrebbe essere necessario scegliere un farmaco non standard.
Dopo aver scelto un farmaco, è necessario chiarire le informazioni sull'inizio e il tempo di sviluppo del suo effetto massimo, tutti gli effetti farmacologici e assicurarsi di correlare il rischio di sviluppare effetti indesiderati con malattie concomitanti in un particolare paziente. Successivamente, già in questa fase, a volte è necessario abbandonare l'uso del farmaco selezionato. Ad esempio, se ci sono tutte le indicazioni per l'uso dei nitrati in un paziente, non vengono prescritti per il glaucoma concomitante o per l'aumento della pressione intracranica.
Il trattamento di solito inizia con una dose media regolamentata e un regime raccomandato per l'assunzione del farmaco (tenendo conto della via di somministrazione). Nel determinare la dose individuale di un farmaco, si parte dall’idea della sua dose media, cioè la dose che fornisce concentrazioni terapeutiche del farmaco nell’organismo con la via di somministrazione prescelta nella maggior parte dei pazienti. Una dose individuale è definita come la deviazione dalla media richiesta per un caso particolare. La necessità di ridurre la dose sorge a causa di cambiamenti legati all'età, disfunzione degli organi coinvolti nell'eliminazione dei farmaci, interruzione dell'omeostasi, cambiamenti nella sensibilità dei recettori negli organi bersaglio, ipersensibilità individuale, ecc.
Il farmaco in dosi superiori alla media viene prescritto quando diminuisce la biodisponibilità del farmaco, la bassa sensibilità del paziente ad esso, nonché l'uso di farmaci che ne indeboliscono gli effetti (antagonisti o accelerando la biotrasformazione o l'escrezione). La dose individuale di un farmaco può differire significativamente da quella indicata nei libri e nei manuali di consultazione. Durante l'uso del farmaco, la dose viene aggiustata.
Tenendo conto dello scopo previsto e in base alla durata dell'azione del farmaco somministrato, viene determinata una dose singola, giornaliera e talvolta somministrata. Le dosi dei farmaci caratterizzati da accumulo materiale o funzionale possono essere diverse all'inizio del trattamento (dose iniziale, saturante) e durante la sua continuazione (dose di mantenimento). Per tali farmaci (ad esempio, glicosidi cardiaci, amiodarone), sono in fase di sviluppo vari regimi di dosaggio iniziale, che prevedono velocità di insorgenza dell'effetto diverse a seconda della velocità di saturazione. Nel determinare una singola dose, il criterio per la sua adeguatezza è l'effetto terapeutico richiesto entro la durata d'azione prevista del farmaco dopo la sua singola somministrazione.
Un regime posologico individuale del farmaco dovrebbe essere sviluppato in conformità con la cronofarmacologia, che aumenta l'efficacia e la sicurezza della farmacoterapia. Una tecnologia cronofarmacologica che aumenta l'efficacia della farmacoterapia è la cronoterapia preventiva, che tiene conto del tempo in cui si verifica la massima deviazione di una particolare funzione dai valori normali e della farmacocinetica dei farmaci corrispondenti. Ad esempio, prescrivere enalapril a un paziente con ipertensione arteriosa 3-4 ore prima del “normale” aumento massimo della pressione sanguigna aiuterà ad aumentare l'efficacia della terapia antipertensiva. Un approccio cronofarmacologico che tenga conto dei ritmi biologici è alla base della somministrazione dell'intera dose giornaliera di glucocorticoidi sistemici nella prima metà della giornata per ridurre il rischio di insufficienza surrenalica secondaria.
Il regime posologico del farmaco può essere standard, corrispondente alle istruzioni per l'uso. La correzione del regime posologico viene effettuata in base al decorso specifico della malattia, nonché in conformità con i risultati del test farmacologico. In alcuni casi, viene utilizzata la titolazione della dose, ovvero un aumento lento e graduale della dose tollerabile individuale con un rigoroso controllo oggettivo delle reazioni avverse previste e degli effetti farmacodinamici (ad esempio, selezione della dose di un beta-bloccante per l'insufficienza cardiaca cronica) .
Concetto di test farmacologico
Un test antidroga, o test farmacologico, è una valutazione della risposta individuale del paziente al primo utilizzo di un farmaco. Questa è un'importante tecnica tecnologica utilizzata in farmacoterapia per personalizzare il trattamento. L'esecuzione di un test consente di determinare il grado e la reversibilità dei disturbi funzionali, la tollerabilità del farmaco selezionato e, in molti casi, prevederne l'effetto clinico, nonché determinare il regime posologico (soprattutto se esiste una correlazione tra il primo effetto del farmaco e il suo effetto successivo).
I test farmacologici vengono utilizzati nella diagnostica funzionale, ad esempio l'ecocardiografia da stress con dobutamina - per verificare la diagnosi di malattia coronarica e studiare lo stato del miocardio vitale in pazienti con insufficienza cardiaca cronica, l'ecocardiografia con test della nitroglicerina - per identificare la reversibilità dell'insufficienza cardiaca restrittiva disfunzione diastolica del ventricolo sinistro; ECG con test dell'atropina - per la diagnosi differenziale della bradicardia di origine funzionale o organica; funzione respiratoria esterna (ERF) con test con agonista p 2 -adrenergico - per identificare la reversibilità dell'ostruzione bronchiale.
L'utilizzo dei farmaci in situazione clinica acuta può essere considerato anche un test farmacologico (il medico valuta l'efficacia e la sicurezza del farmaco). Ad esempio, quando si somministra furosemide per via endovenosa, è necessario controllare non solo la quantità di urina escreta, ma anche la pressione sanguigna a causa del rischio di sviluppare una grave ipotensione arteriosa.
Il test prevede il monitoraggio dinamico di indicatori che riflettono lo stato funzionale del sistema interessato dal farmaco selezionato. Lo studio viene effettuato dapprima a riposo prima dei pasti (possibilmente durante stress fisico o di altro tipo), quindi dopo l'assunzione del farmaco. La durata dello studio è determinata dalle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche del farmaco e dalle condizioni del paziente.
Un test farmacologico viene effettuato con farmaci caratterizzati da un effetto “prima dose” e/o da un rapporto tra concentrazione ematica e potenza. Il test è inefficace quando si utilizza JIC con un lungo periodo di latenza per lo sviluppo dell'effetto.
Quando si esegue un test farmacologico, è necessario selezionare metodi di controllo oggettivi e accessibili che corrispondano agli obiettivi dello studio.
Monitoraggio dell’efficacia e della sicurezza della farmacoterapia
Per selezionare metodi di controllo oggettivi e accessibili e determinare la frequenza della loro attuazione durante un ciclo di farmacoterapia, è necessario rispondere alle seguenti domande.
Quali sono i criteri che caratterizzano la stabilizzazione delle condizioni di questo paziente?
Quali sono i parametri la cui dinamica riflette l’efficacia e la sicurezza del farmaco selezionato?
Quanto tempo dopo l'assunzione del farmaco si devono prevedere variazioni dei parametri controllati?
Quando puoi aspettarti il massimo effetto terapeutico?
Quando possono stabilizzarsi i parametri clinici?
Quali sono i criteri per ridurre la dose o sospendere un farmaco a causa dell’effetto clinico ottenuto?
I cambiamenti in quali indicatori possono indicare che l’effetto della terapia è “fuga”?
La dinamica di quali parametri riflettono la possibilità di effetti collaterali del farmaco utilizzato?
Dopo quale periodo di tempo dall'assunzione del farmaco è possibile che si sviluppino gli effetti collaterali previsti e cosa ne aggrava la manifestazione?
Le risposte alle domande poste dovrebbero essere contenute nel programma farmacoterapico di ciascun paziente. Comprende metodi di ricerca obbligatori e facoltativi, determinazione della loro frequenza e sequenza e algoritmo di applicazione.
In alcuni casi, il monitoraggio continuo dei cambiamenti negli indicatori chiave durante la terapia farmacologica è assolutamente necessario, e potrebbe non essere possibile farlo
servire come controindicazione alla prescrizione di farmaci (ad esempio, un farmaco antiaritmico per aritmie cardiache complesse in assenza di metodi di monitoraggio dell'ECG).
Quando si effettua la terapia farmacologica per malattie croniche, anche se il paziente riceve solo terapia preventiva ed è in remissione, l'esame deve essere effettuato almeno una volta ogni 3 mesi.
Particolare attenzione viene prestata al regime posologico durante la terapia a lungo termine con farmaci di piccola ampiezza terapeutica. Solo il monitoraggio dei farmaci può evitare gravi reazioni avverse.
I criteri clinici per l'efficacia del farmaco possono essere la dinamica delle sensazioni soggettive del paziente (ad esempio dolore, prurito, sete, qualità del sonno, mancanza di respiro) e segni oggettivi della malattia. La determinazione di criteri oggettivi è auspicabile anche quando si utilizzano farmaci il cui effetto è valutato principalmente soggettivamente (ad esempio analgesici, antidepressivi). L'indebolimento di qualsiasi sintomo della malattia può essere accompagnato da un aumento delle capacità funzionali del paziente (ad esempio, un aumento dell'ampiezza di movimento dell'articolazione colpita dopo l'assunzione di un analgesico, un cambiamento nel comportamento dopo l'uso di antidepressivi), che può essere rilevati mediante test oggettivi.
Aderenza del paziente al trattamento
L'adesione del paziente al trattamento, o compliance (dall'inglese compliance - consenso), presuppone la partecipazione consapevole del paziente alla scelta e all'autocontrollo della farmacoterapia. I principali fattori che influenzano negativamente l’aderenza del paziente al trattamento sono i seguenti:
Il paziente non comprende le istruzioni impartite dal medico;
Basso livello di istruzione del paziente;
Età anziana;
Malattia mentale;
Regime di somministrazione di farmaci complesso;
Prescrivere un gran numero di farmaci contemporaneamente;
Mancanza di fiducia del paziente nel medico;
Visite irregolari dal medico;
Mancanza di comprensione da parte dei pazienti della gravità della loro condizione;
Compromissione della memoria;
Migliorare il benessere del paziente (può interrompere prematuramente il trattamento o modificare il regime farmacologico);
Sviluppo di reazioni avverse ai farmaci;
Informazioni distorte sui farmaci ricevuti in farmacia, da parenti, amici;
Cattiva situazione finanziaria del paziente. L'adesione insoddisfacente del paziente al trattamento (ad esempio, la sospensione non autorizzata dei farmaci) può portare a reazioni farmacologiche indesiderate, comprese complicazioni gravi e pericolose per la vita. Non meno pericoloso è un cambiamento non autorizzato nel regime di dosaggio JIC, nonché l'inclusione indipendente di altri farmaci nel regime di trattamento.
Cosa dovrebbe fare il medico per aumentare l’aderenza del paziente al trattamento?
Dai un nome chiaro al farmaco.
Lo scopo dell'assunzione del farmaco può essere spiegato chiaramente.
Indicare il tempo stimato affinché si verifichi l'effetto atteso.
Dare istruzioni nel caso in cui si salti la dose successiva.
Informare sulla durata del trattamento.
Spiegare quali reazioni avverse al farmaco possono svilupparsi.
Attenzione se il JIC influisce sulle prestazioni fisiche e mentali.
Indicare possibili interazioni dei farmaci con alcol, cibo e fumo.
Ai pazienti anziani e a quelli con disturbi della memoria devono essere fornite istruzioni scritte sull'intero regime farmacoterapico. Alla stessa categoria di pazienti si può consigliare di riporre preventivamente il medicinale in contenitori (barattoli, scatole, sacchetti di carta o di plastica, ecc.) con un tempo di dosaggio specificato. Indicazioni promettenti per aumentare l’adesione dei pazienti al trattamento sono lo sviluppo di programmi educativi per i pazienti con asma bronchiale, diabete mellito, ulcera peptica e altre malattie. L'automonitoraggio del trattamento mediante dispositivi di monitoraggio individuali (misuratori di picco di flusso, glucometri, dispositivi per il monitoraggio della pressione sanguigna, frequenza cardiaca, ecc.) contribuisce all'autocorrezione tempestiva del trattamento e alla consultazione tempestiva con un medico. L'analisi dei diari di monitoraggio del trattamento forniti ai pazienti aiuta a migliorare la qualità della terapia individualizzata.
Farmacoterapia delle condizioni di emergenza
Particolarmente difficile per un medico è la farmacoterapia delle condizioni di emergenza, quando il paziente può sviluppare reazioni paradossali ai farmaci somministrati e aumentare il rischio di svilupparne gli effetti collaterali. In situazioni di emergenza, il medico deve selezionare tempestivamente un farmaco e utilizzarlo in dosi adeguate, tenendo conto delle possibili interazioni farmacologiche.
La scelta del farmaco e della sua dose dipende dalla situazione clinica specifica e dalla dinamica dei principali indicatori funzionali del paziente. Pertanto, l'obiettivo della farmacoterapia per l'edema polmonare acuto è la rapida eliminazione del sovraccarico ventricolare sinistro; a seconda della gravità delle condizioni del paziente, della patogenesi dell'edema, dell'emodinamica centrale e periferica, possono essere utilizzati farmaci con vari effetti farmacodinamici: farmaci con effetto inotropo positivo, vasodilatatori che riducono il precarico (nitrati, enalapril), farmaci antiaritmici, diuretici o una combinazione di questi farmaci. Il farmaco selezionato deve essere idrosolubile, avere un breve T]/2 ed essere disponibile in fiale.
Farmacoterapia a lungo termine
Con la farmacoterapia a lungo termine i cambiamenti delle condizioni del paziente possono essere associati sia al decorso della malattia che alla farmacoterapia effettuata. Quando si esegue questa procedura, possono verificarsi le seguenti situazioni.
Aumento della concentrazione di un farmaco nel sangue dovuto a cambiamenti nei suoi parametri farmacocinetici e/o all'accumulo di metaboliti attivi. Ciò aumenta l’effetto farmacologico e aumenta la probabilità di effetti collaterali. In questo caso la dose del farmaco deve essere ridotta o sospesa.
Ripristino della disregolazione delle funzioni corporee, rafforzamento delle reazioni compensatorie, che possono potenziare l'effetto farmacologico alla stessa concentrazione di farmaci nel sangue. E in questo caso la dose del farmaco deve essere ridotta o interrotta.
Una diminuzione dell'efficacia clinica di un farmaco, associata a una diminuzione della sua concentrazione nel sangue o, ad esempio, a una diminuzione della sensibilità e/o della densità dei recettori (ad esempio, un indebolimento degli effetti dei farmaci beta -agonisti nell'asma bronchiale). È possibile differenziare la causa della “fuga” dell'effetto di un farmaco e scegliere una tattica terapeutica solo dopo aver determinato la sua C ss nel sangue: se è ridotta, la dose va aumentata, e se corrisponde alla dose terapeutica, è necessario sostituire il farmaco con un altro che abbia un meccanismo d’azione diverso.
In alcuni casi, è necessaria una farmacoterapia di mantenimento a lungo termine (a volte per tutta la vita).
Se il farmaco serve come mezzo di terapia sostitutiva (ad esempio, un farmaco insulinico per il diabete mellito di tipo I).
Quando un decorso della malattia dipendente dal farmaco si sviluppa con una minaccia di morte quando il farmaco viene interrotto (ad esempio, glucocorticoidi nella versione dipendente dagli ormoni dell'asma bronchiale).
Quando si correggono disturbi funzionali persistenti che influenzano significativamente la qualità della vita del paziente e la prognosi della malattia (ad esempio, l'uso di ACE inibitori per l'insufficienza cardiaca cronica).
Errori nella valutazione dell'effetto dei farmaci
Gli errori nella valutazione dell'effetto di un farmaco sono spesso associati al fatto che il medico non tiene conto del fatto che i cambiamenti in via di sviluppo nelle condizioni del paziente attesi dall'azione del farmaco non sono sempre una conseguenza della sua azione farmacologica. Possono anche essere causati dai seguenti fattori:
Effetto psicoterapeutico (simile all'effetto placebo);
Un effetto causato da un altro farmaco (ad esempio, la scomparsa delle extrasistoli ventricolari quando si utilizza un farmaco antianginoso che non possiede attività antiaritmica);
Ripristino spontaneo della funzione compromessa o indebolimento delle manifestazioni del processo patologico dovuto all'inizio del recupero o alla cessazione dell'esposizione a fattori patogeni.
Un'adeguata valutazione della connessione tra i segni di miglioramento delle condizioni del paziente e l'effetto dei farmaci consente la sospensione tempestiva dei farmaci non necessari o la loro sostituzione con altri più efficaci.
La sospensione tempestiva dei farmaci è l'ultima, molto importante fase della farmacoterapia. Sono possibili le seguenti giustificazioni per la sospensione dei farmaci o della loro combinazione.
Raggiungere l'obiettivo della farmacoterapia, ad es. arrestare un processo patologico o ripristinare una funzione, la cui violazione è servita come base per la prescrizione di un farmaco.
Indebolimento o scomparsa dell'effetto terapeutico, che può essere dovuto alle peculiarità dell'azione farmacologica del farmaco o alla formazione di cambiamenti irreversibili negli organi bersaglio.
La predominanza delle controindicazioni rispetto alle indicazioni per l'uso di farmaci a seguito dello sviluppo di un processo patologico o di un aumento del grado di rischio di conseguenze pericolose del farmaco. (Un caso speciale di tale giustificazione è il completamento di un ciclo di assunzione di farmaci con una dose o una durata di utilizzo regolamentata.)
La manifestazione di un effetto tossico o collaterale di un farmaco, escludendo la possibilità di sostituirlo con un farmaco di azione simile (ad esempio, l'intossicazione da digitale è una controindicazione assoluta all'uso di tutti i glicosidi cardiaci).
La sospensione di un farmaco è controindicata se serve come unico fattore per il mantenimento delle funzioni vitali dell’organismo o se viene sospeso è possibile uno scompenso delle funzioni che garantiscono l’adattamento del paziente all’ambiente.
Se ci sono indicazioni per la sospensione del farmaco e non ci sono controindicazioni, il medico determina il tasso richiesto di sospensione del farmaco, tenendo conto dei cambiamenti da esso causati nel corpo. Questa disposizione si applica principalmente ai farmaci ormonali e ai farmaci che influenzano i sistemi neurotrasmettitori (ad esempio, con l'improvvisa sospensione dei glucocorticoidi, può svilupparsi insufficienza surrenalica, con l'improvvisa sospensione della clonidina - gravi crisi ipertensive).
Sono possibili le seguenti opzioni per la sospensione del farmaco, a seconda della probabilità di sviluppare la sindrome da astinenza.
L’interruzione del consumo di droga è possibile per la stragrande maggioranza dei farmaci con uso a breve termine.
Riduzione graduale della dose giornaliera. La durata di questa fase dipende dal tempo necessario per ripristinare i cambiamenti funzionali indotti dai farmaci (ad esempio, maggiore sensibilità dei recettori adrenergici durante l'assunzione di simpaticolitici o funzione depressa della corteccia surrenale durante l'uso a lungo termine di glucocorticoidi).
Cancellazione del farmaco "sotto le spoglie" di un altro farmaco che impedisce lo sviluppo di conseguenze indesiderabili dell'astinenza (ad esempio, sospensione della clonidina sullo sfondo di p-bloccanti o altri farmaci antipertensivi).
Uso combinato di farmaci
Le indicazioni per la farmacoterapia complessa possono essere la presenza di due o più processi patologici diversi in un paziente, ciascuno dei quali richiede un trattamento farmacologico, oppure una malattia per la quale è indicata una farmacoterapia etiotropica, patogenetica e/o sintomatica.
Gli obiettivi dell'uso combinato di farmaci sono aumentare l'effetto terapeutico (se un farmaco non è sufficientemente efficace), ridurre la dose del farmaco per ridurne gli effetti tossici o indesiderati o neutralizzare l'effetto indesiderato del farmaco principale (vedere il capitolo “ Interazioni farmacologiche”).
L'uso combinato di farmaci viene effettuato anche in conformità con i principi generali della farmacoterapia di cui sopra sulla base dei risultati dello studio dei meccanismi di interazione farmacologica, dell'analisi delle caratteristiche della patogenesi della malattia e delle sue manifestazioni in un particolare paziente, della valutazione di il grado di compromissione funzionale, la presenza di malattie concomitanti, la natura del decorso della malattia e altri fattori.
MEDICINALE FARMACI CHE AUMENTANO IL TONO VASCOLARE
I farmaci che aumentano il tono vascolare sono suddivisi nei seguenti gruppi.
1. Farmaco ad azione centrale.
Psicostimolanti.
Analettica.
Farmaci tonici.
2. Farmaci che stimolano il sistema nervoso periferico.
Stimolanti dei recettori A e (3-adrenergici: epinefrina, efedrina, defedrina.
Stimolanti principalmente dei recettori α-adrenergici: norepinefrina, fenilefrina, etafedrina, midodrina.
Stimolanti della dopamina, recettori α e β adrenergici: dopamina.
3. Farmaci ad azione prevalentemente miotropa: angiotensinamide. I farmaci ad azione centrale non sono considerati in questa sezione, poiché l’aumento del tono vascolare non è considerato il loro principale effetto farmacologico.
Data aggiunta: 2015-02-06 | Visualizzazioni: 3426 | Violazione del copyright
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