Attualmente, le mutazioni nei geni dell'emostasi includono la mutazione FVLeiden, FIIG20210A, il deficit di proteina C e il deficit di proteina S.
Per quanto riguarda le ragioni della loro insorgenza, noto che le mutazioni nei geni dell'emostasi sono associate principalmente a un fattore ereditario, cioè nasciamo con questi geni o polimorfismi, questo è ciò che abbiamo ereditato dai nostri genitori, sono con noi dalla nascita .
Forse la natura della comparsa di queste mutazioni è compensativa - riparativa. Il sanguinamento accompagna la nascita di una persona e deve esserci un meccanismo all'interno della persona che ferma questo sanguinamento.
Ma in alcuni casi, la trombofilia (una condizione del corpo caratterizzata da una maggiore formazione di coaguli di sangue) è causa di gravi complicazioni di salute.
Quali geni dell’emostasi sono più spesso soggetti a mutazioni?
Una persona su quattro nella popolazione può avere una o l'altra mutazione dei geni della trombofilia, ad esempio “675 4G/5G” nel gene PAI-1 dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1, polimorfismo “163G/T” nella subunità A del fattore XIII "I/D" nel gene attivatore tissutale del plasminogeno, "-455G/A" nel gene del fibrinogeno della subunità β, "1565 T/C" nel gene della glicoproteina piastrinica Gp-IIIa, MTHFRC677T.
Qual è il pericolo delle mutazioni dell'emostasi?
La presenza di mutazioni dell'emostasi è un fattore di rischio per complicazioni improvvise: trombosi, infarti, ictus.
Nelle donne durante la gravidanza, le mutazioni dell'emostasi possono anche portare ad aborto spontaneo e al pericolo di aborto spontaneo, preeclampsia e contribuire alla sterilità.
Inoltre, una predisposizione genetica alla trombofilia può portare a malattie cardiovascolari (ipertensione, fibrillazione atriale).
In quali casi è necessario eseguire il test per le mutazioni del gene dell'emostasi?
Il test per le mutazioni nei geni dell'emostasi è indicato nei seguenti casi:
In presenza di trombosi, infarto o anamnesi, se il paziente ha parenti con tali malattie in famiglia;
In caso di aborto spontaneo, gravidanza aggravata (minaccia di aborto spontaneo, gestosi, PONRP - distacco prematuro di una placenta normalmente posizionata);
Per infertilità e fallimenti della fecondazione in vitro.
È possibile correggere le mutazioni emostatiche durante la gravidanza?
Sì, a patto di sapere quali mutazioni e in quali combinazioni sono state identificate nei pazienti.
La correzione dell’effetto della trombofilia sul corpo del paziente è possibile in due modi. Il primo è il trattamento tradizionale per i problemi di salute. Qui prescriviamo il trattamento in base ai risultati dei test e ai reclami esistenti.
Il secondo metodo è preventivo: si basa solo sui risultati dei test.
Raccontaci la diagnosi e i metodi per correggere le mutazioni dell'emostasi.
Il test per le mutazioni della trombofilia viene effettuato una volta nella vita e i suoi risultati non cambiano. Non ci sono condizioni particolari da soddisfare prima di fare il test, cioè è possibile donare il sangue per la trombofilia ereditaria in giornata, indipendentemente dal fatto che il paziente abbia mangiato o meno.
Oltre all'esame medico standard (analisi generale del sangue e delle urine, ECG), l'esame dovrebbe includere un esame del sangue di screening per determinare lo stato del flusso sanguigno - emostasiogramma + DDimero, AT 3, test Parus. Questa analisi aiuterà a identificare tempestivamente una minaccia nascosta per la salute del paziente e a prevenire le complicazioni sopra descritte.
In generale, non esiste un unico protocollo per il trattamento delle mutazioni trombofiliche.
In linea di principio, è necessario comprendere che i risultati dei test non possono essere trattati. Il medico valuta prima i reclami del paziente e poi i risultati dell’esame. Il trattamento è principalmente mirato a migliorare la circolazione sanguigna.
Esistono diversi modi per trattare la trombofilia. Ciò include uno stile di vita sano, una corretta alimentazione, l'assunzione di farmaci, l'uso dell'irudoterapia in alcuni casi (miglioramento del corpo e trattamento con le sanguisughe), un sonno sano.
Vorrei sottolineare che l'effetto curativo maggiore deriva dalla terapia selezionata individualmente per ciascun paziente. Il trattamento può essere decorso o permanente, a seconda del motivo dell'esame o dei reclami del paziente.
CERTIFICATI DEL MEDICO
Seda Mayrabekovna Baimuradova - direttore scientifico del Centro scientifico per l'emostasi, la trombosi e la medicina fetale, emostasiologo, ostetrico-ginecologo, dottore in scienze mediche.
Buongiorno a tutti!
Oggi voglio parlare della mia esperienza con Novineta. Questa recensione non conterrà foto della confezione, delle compresse o delle istruzioni. Il significato di questa recensione è un altro: avvisare le persone con problemi di emostasi o mutazioni nei geni del sistema emostatico di assumere Novineta.
1. Contesto, perché è stato prescritto Novinet
Dopo l'isteroscopia, il medico ha prescritto un COC sulla base dei risultati dell'istologia Novinet per un mese per prevenire lo sviluppo di iperplasia endometriale durante la preparazione, al fine di prevenire al massimo la nuova crescita dell'endometrio.
2. Prendendo Novinet, risultati
In preparazione, ho effettuato tutti i test, inclusa l'emostasi (coagulogramma), che si è rivelata abbastanza buona.
Ho iniziato a prenderlo, come previsto, il primo giorno del ciclo, una compressa alla volta.
Mentre prendevo i COC, ho cominciato a sentirmi male, congelavo costantemente, sempre così tanto che al lavoro mi sedevo con due stufe sotto il tavolo, svegliandomi molto spesso con mal di testa e stato distrutto.
E ora al quindicesimo tablet Novineta Sono andata ad aggiornare i miei test per entrare nel protocollo, e con quanto stupore sono rimasta nel vedere i cambiamenti nell'emostasiogramma in poco più di un mese!
Per confronto, le due fotografie seguenti mostrano i risultati dell'emostasi senza assunzione di COC, nel mio stato normale:
Come possiamo vedere dal D-dimero, RFMC, fibrinogeno (in questo caso non è necessario guardare altri indicatori), tutto è abbastanza normale.Consideriamo ora gli stessi indicatori dell'emostasiogramma effettuato durante la visita Novineta(15a tavoletta), nella foto seguente:
Vediamo quanto sono aumentati il D-dimero, il fibrinogeno e l'RFMC (il D-dimero è aumentato di 30 volte! RFMC e il fibrinogeno sono aumentati di 2-4 volte) - questi indicatori indicano che il sangue si è addensato e, molto fortemente, una rapida formazione di trombi sta avvenendo, che è pericoloso per tutte le persone nel presente, soprattutto per coloro che stanno pianificando una gravidanza, come me, e in un lontano futuro ed è irto di ictus, infarti e altre spiacevoli conseguenze sulla salute.
Avendo notato tali cambiamenti, sono corso a fare un altro test per le mutazioni nei geni dell'emostasi e del ciclo dei folati: il ciclo dei folati ha rivelato due mutazioni nel ciclo dei folati (che può anche portare ad un ispessimento del sangue, richiedendo integratori di metilfolato) e una mutazione nei geni della serpenina del sistema emostatico PAI-1.
I risultati dell'analisi sono mostrati nella foto qui sotto:
Tale analisi consentirà, se necessario, di effettuare una terapia anticoagulante durante il trattamento.
Ma, come si è scoperto, secondo queste mutazioni, l'assunzione di COC e, in particolare, Novineta mi erano controindicati.
Tuttavia, secondo i risultati degli ultrasuoni, tutto è in ordine; l'obiettivo di prevenire l'attivazione dell'iperplasia endometriale, a giudicare dall'immagine ecografica, è stato raggiunto.
3. Conclusioni
Sullo sfondo del ricevimento Novineta, come ogni COC, è imperativo controllare il coagulogramma (emostasiogramma), e meglio ancora, prima di assumerlo Novineta essere testato per mutazioni nei geni dell'emostasi per identificare una tendenza nascosta alla trombofilia, come la mia mente, poiché i cambiamenti nel sangue si sono verificati solo durante l'assunzione Novineta.
Lo consiglio, ma solo sotto il controllo di un medico! Dovrebbe analizzare tutti i tuoi ormoni, l'emostasiogramma, le mutazioni dei geni dell'emostasi, poiché se sono presenti, assumendo COC, Novineta compreso controindicato.
Tra i vantaggi:
Una compressa - un giorno;
Imballaggio conveniente;
Il costo è abbastanza ragionevole.
L'emostasi è un sistema del corpo responsabile del normale arresto del sanguinamento e della coagulazione del sangue. Il corretto funzionamento dell'emostasi dipende direttamente dalle condizioni delle pareti dei vasi, dal numero di piastrine nel sangue e da una serie di altri fattori.
Perché è pericoloso?
Varie mutazioni dei geni dell'emostasi possono portare a tutti i tipi di patologie nello sviluppo fetale associate a disturbi della coagulazione del sangue. Sono considerati la causa dell'incapacità cronica di sopportare un feto, che si manifesta in aborti tardivi o altre conseguenze negative. Per questo motivo è importante sottoporsi ad un esame tempestivo.
Quando i pazienti necessitano di test per le mutazioni del gene dell’emostasi?
(polimorfismo) è un fenomeno abbastanza comune e pertanto in numerosi casi sono necessari test.
- Quando una donna sceglie l'opzione ottimale per la contraccezione ormonale, oppure si sottopone a un ciclo di terapia ormonale sostitutiva.
In questa situazione, l'esecuzione del test consentirà di scegliere il metodo più sicuro per non danneggiare la capacità della donna di concepire in futuro. In quali altri casi dovresti donare il sangue per le mutazioni del gene dell’emostasi?
- Nel caso in cui la paziente abbia consultato il proprio medico in merito alla sua infertilità o incapacità cronica di avere un feto.
La presenza di mutazioni nei geni dell'emostasi, di regola, è evidenziata da ripetuti tentativi falliti di fecondazione in vitro, insieme a tossicosi tardiva, ritardo dello sviluppo fetale e altri sintomi. Anche uno solo dei segni elencati sarà sufficiente per condurre un esame adeguato.
- L'esame è prescritto anche nei casi in cui una donna abbia avuto casi di trombosi prima dei cinquant'anni.
Ciò è particolarmente vero per i pazienti fumatori, tra i cui parenti stretti potrebbero essersi verificati casi di trombosi venosa profonda, nonché ictus e infarto del miocardio.
I medici consigliano di eseguire tutti i test necessari per individuare le mutazioni nei geni dell'emostasi immediatamente prima di un intervento chirurgico pianificato, come il trapianto o la protesi endoscopica, e così via. La patologia della coagulazione del sangue a seguito di un intervento serio può causare gravi complicazioni, inclusa la morte del paziente. Inoltre, dovrebbe essere effettuato un esame se un giovane ha problemi di udito, la cui causa non può essere determinata. Tutte le situazioni di cui sopra sono i casi principali in cui potrebbero essere necessari test per le malattie.
Anche diverse mutazioni dei geni dell'emostasi possono rimanere invisibili ai pazienti per molti anni, poiché possono verificarsi senza sintomi e insorgere all'improvviso. È vero, in un momento stressante per il corpo, ad esempio durante la gravidanza o durante un intervento chirurgico, possono essere rilevati disturbi della coagulazione del sangue, che possono portare alla morte del feto, nonché ad altre conseguenze pericolose.
Le ragioni principali per la formazione di mutazioni
Le mutazioni nei geni del sistema emostatico sono congenite e vengono tramandate di generazione in generazione. In considerazione di questo pericolo, è necessario un controllo, soprattutto se tra parenti stretti è stata notata la comparsa di trombosi e incoagulabilità del sangue. È vero, ci sono anche mutazioni acquisite che si verificano sotto l'influenza di vari fattori.
Uno dei motivi principali è la cosiddetta malattia autoimmune, sullo sfondo della quale il corpo umano produce anticorpi contro i propri fosfolipidi. Le patologie autoimmuni, di regola, si verificano raramente, tuttavia, le mutazioni dell'emostasi possono formarsi anche per altri motivi.
Queste sono situazioni stressanti regolari che riducono la resistenza del corpo a varie infezioni. Inoltre, durante uno sforzo eccessivo costante, varie funzioni del corpo possono essere interrotte.
Presenza di cancro o malattie endocrine. Alcuni di questi sono legati alla situazione ambientale. È già stato dimostrato che in alcune aree i tumori cancerosi, insieme a tutti i tipi di mutazioni genetiche, sono molto più comuni a causa dell'inquinamento ambientale dovuto alle attività umane.
Assunzione di farmaci, soprattutto ormonali. È necessario un esame prima di utilizzare i contraccettivi ormonali per evitare i loro effetti negativi e piuttosto pericolosi sul corpo umano.
Gruppo di rischio aggiuntivo
Ci sono molti fattori che influenzano il verificarsi di mutazioni nei geni dell'emostasi. Un ulteriore gruppo a rischio può includere, tra l'altro, le persone che soffrono di grave obesità, contro la quale determinati tipi di lesioni possono portare alla comparsa di mutazioni genetiche. Al momento non si sa esattamente sulla base di quali siano le principali mutazioni genetiche, anche se la medicina mondiale ha ormai imparato a minimizzare le conseguenze di questo polimorfismo. Al primo sospetto sono necessari degli esami e questi dovrebbero essere effettuati nella fase di pianificazione della gravidanza della donna.
Geni dell'emostasi più frequentemente colpiti da mutazione
Quando visitano la clinica, i pazienti vengono invitati a sottoporsi ad un esame approfondito. Pertanto, l'analisi diretta per le mutazioni dei geni dell'emostasi viene effettuata in relazione a:
- Gene della protrombina. Mutazioni di questo tipo si esprimono sotto forma di trombofilie congenite, a causa delle quali è probabile la trombosi vascolare e, inoltre, il rischio di infarti e ictus aumenta in modo significativo. L'uso di medicinali contraccettivi può aumentare notevolmente il rischio di coaguli di sangue. Nelle donne incinte, una mutazione di questo gene provoca l'incapacità di generare un feto, nonché il distacco della placenta e un ritardo nello sviluppo embrionale.
- Il tipo successivo è la mutazione Leiden, che si manifesta con cambiamenti nel gene del quinto fattore. I sintomi in questo caso sono simili all'opzione precedente. Inoltre, questo tipo di mutazione è caratterizzata dalla morte del feto, solitamente durante il secondo, massimo terzo trimestre.
- Le mutazioni dei geni del fibrinogeno si manifestano sotto forma di trombosi venosa profonda e tromboembolia. In questo caso, è probabile un aborto spontaneo e, di conseguenza, aborti spontanei nelle fasi iniziali e successive.
- Le mutazioni nei geni del metabolismo dell'acido folico possono portare a difetti nello sviluppo del sistema nervoso nel feto gravido. Non sono escluse patologie dei vasi sanguigni, del cuore e dell'apparato urogenitale. Tutte le donne che stanno pianificando una gravidanza, soprattutto quelle a rischio, devono sottoporsi ad un esame del sangue per individuare le mutazioni dei geni emostatici.
- Se si verificano mutazioni nel gene del metabolismo dell'acido folico, ciò porta alla rottura dell'enzima metilenetetraidrofolato reduttasi, che converte la sostanza omocisteina in metionina. In situazioni in cui i medici osservano un processo simile nei pazienti, il rischio di aterosclerosi quasi raddoppia e, inoltre, aumenta la possibilità di dare alla luce un bambino con gravi anomalie del sistema nervoso. Inoltre, questi bambini possono manifestare anencefalia insieme a grave ritardo mentale e altri tipi di danni.
- Nel caso del gene della glicoproteina, le mutazioni sono accompagnate da trombosi e tromboembolia, che aumentano significativamente il rischio di ictus e infarto del miocardio in giovane età. I cambiamenti mutazionali possono essere ereditari, per questo motivo questo fattore dovrebbe essere preso in considerazione quando si pianifica una gravidanza, soprattutto se si sono già verificati degli aborti.
- Le mutazioni nel gene responsabile dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno possono causare aborti sia precoci che successivi. Inoltre, ciò provoca gestosi, distacco della placenta e altre conseguenze negative. L'identificazione tempestiva di tale mutazione consente di ridurre il rischio della loro manifestazione durante la gravidanza e il parto.
Ci sono anche alcuni geni il cui stato verrà analizzato durante lo studio. A seconda dei risultati ottenuti, la coppia potrà decidere se vale la pena pianificare un figlio, perché in presenza di probabili patologie il rischio di complicanze è elevato. Una decisione del genere non è mai facile, ma è necessario valutare con sobrietà il livello di rischio e, inoltre, prendere una decisione ponderata e informata.
Adesso l'analisi per le mutazioni dei geni dell'emostasi può essere effettuata in Invitro. È veloce ed economico.
Come vengono studiati i geni dell'emostasi?
Le prestazioni del sistema emostatico possono essere analizzate con diversi metodi. Come materiale per l'analisi viene utilizzato sangue capillare o venoso e i campioni devono essere prelevati a stomaco vuoto. Sarebbe meglio chiarire in anticipo il programma di lavoro del laboratorio, evitando di mangiare cibi piccanti o salati il giorno prima. Ciò è necessario per evitare la distorsione dei risultati del test. In quale altro modo è possibile sottoporsi al test per le mutazioni nei geni dell'emostasi?
Un altro modo per ottenere materiali
Oggi esiste un altro modo per ottenere materiali a scopo di analisi. Pertanto, alcune cliniche utilizzano un tampone per la guancia, che consente di ottenere cellule epiteliali situate nella parte posteriore delle guance. Questo metodo è un'opzione assolutamente indolore e abbastanza rapida. Questa misura è un'opportunità per condurre un esame senza inutili disagi, soprattutto per coloro che hanno paura delle iniezioni. Al termine degli esami di laboratorio, i medici fissano un consulto con un ematologo, che dovrà spiegare e commentare nel dettaglio i risultati. Questa analisi viene effettuata utilizzando il metodo della reazione a catena della polimerasi; la determinazione del risultato diventa possibile grazie a campioni di controllo.
Mutazione dei geni dell'emostasi e gravidanza
Nell'ambito degli studi di laboratorio, tengono conto del fatto che durante la gravidanza, di regola, il livello di coagulazione del sangue aumenta leggermente, il che non è affatto una patologia. È vero, la presenza di mutazioni può intensificare questo processo e l'insorgenza della trombosi può causare gravi danni alla madre e al futuro del bambino. Cosa rivela il test per le mutazioni nei geni del sistema emostatico?
Definizione di genetica
Per determinare se questo è ereditario, si consiglia di eseguire test per determinare la genetica. Una procedura così costosa aiuterà a determinare la probabilità di possibili deviazioni nel sistema emostatico nella futura prole. Questo tipo di test viene prescritto ai pazienti che hanno una storia di trombosi in famiglia. Vale sicuramente la pena dare l'allarme, perché una mutazione non identificata in tempo può portare alla morte del feto o a gravi difetti nel suo sviluppo fisico e mentale.
La decifrazione della mutazione dei geni dell'emostasi dovrebbe essere eseguita da uno specialista altamente qualificato.
È possibile correggere le violazioni?
La medicina risponde positivamente a questa domanda, poiché grazie ai metodi moderni è possibile combattere l'aumento della coagulazione del sangue e prevenire anche l'insufficienza placentare. A questo scopo viene prescritto l'acido folico, che previene la formazione di coaguli di sangue, e i medici prescrivono anche multivitaminici speciali e altri farmaci necessari. Se le raccomandazioni mediche vengono seguite rigorosamente, la possibilità di avere un bambino sano e un parto riuscito senza complicazioni aumenta fino al 95%.
Conclusione
Il rilevamento di alcuni disturbi nel funzionamento del sistema emostatico non è considerato una condanna a morte per il paziente. Esistono farmaci speciali che possono prevenire il verificarsi di trombosi e ridurre al minimo le conseguenze di varie anomalie cromosomiche nel nascituro. Anche se una donna non è riuscita più volte a portare a termine la gravidanza, dopo aver iniziato un trattamento adeguato c'è la possibilità di aumentare significativamente le probabilità di successo. Pertanto, i progressi nelle tecniche di ricerca di laboratorio consentono oggi di ottenere le informazioni più affidabili sull'insieme corretto di cromosomi e sulle possibili deviazioni.
Estratto della tesisulla medicina sull'argomento
Come manoscritto
Mayasina Elena Nikolaevna
APPROCCI MODERNI ALLA PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE TROMBOTICHE NEI PROGRAMMI DI FECONDAZIONE IN VITRO IN PAZIENTI CON MUTAZIONI DEI GENI DEL SISTEMA EMOSTASI
tesi di laurea in scienze mediche
Il lavoro è stato svolto presso l'istituto statale di istruzione di bilancio di istruzione professionale superiore "Università medica statale degli Urali" del Ministero della sanità della Federazione Russa
Consulente scientifico:
Dottore in scienze mediche, professoressa Oboskalova Tatyana Anatolyevna
Avversari ufficiali:
Galina Borisovna Malgina - Dottore in scienze mediche, vicedirettore della ricerca presso l'Istituto di ricerca degli Urali per la protezione materna e infantile
Pasman Natalya Mikhailovna - Dottore in Scienze Mediche, Professore, Capo del Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, Facoltà di Medicina, Istituto di istruzione di bilancio statale federale di istruzione professionale superiore "Università statale di ricerca nazionale di Novosibirsk" Ministero dell'Istruzione e della Scienza della Russia
Organizzazione capofila:
Istituzione educativa statale di bilancio di formazione professionale aggiuntiva "Università medica statale degli Urali meridionali" del Ministero della Salute della Federazione Russa
La difesa avrà luogo “2015 alle ore “^” in una riunione del consiglio di tesi D 208.065.01 presso l'Università medica statale di Omsk del Ministero della sanità russo all'indirizzo: 644043, Omsk, st. Lenina, 12
La tesi può essere trovata nella biblioteca e sul sito web dell'Istituto statale di istruzione di bilancio per l'istruzione professionale superiore "Università medica statale di Omsk" del Ministero della sanità russo (644043, Omsk, Lenin St., 12; http:// omsk-osma.ru)
Segretario scientifico del Consiglio di tesi Dottore in Scienze mediche, prof
TV. Kliniškova
DESCRIZIONE GENERALE DEL LAVORO
Rilevanza dell'opera
Attualmente, l’infertilità nel matrimonio è un importante problema demografico (G.B. Savelyeva, 2012). I modi più efficaci per superare l'infertilità sono i metodi delle tecnologie di riproduzione assistita (ART), tra i quali il posto principale è occupato dalla fecondazione in vitro (IVF) (V.I. Kulakov, I.B. Manukhin, G.M. Savelyeva, 2011). Una delle complicazioni della fecondazione in vitro è la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Lo sviluppo di questa condizione si basa sulla “sindrome da eccessiva permeabilità vascolare” con un massiccio rilascio di liquido nello spazio extravascolare, che porta a ipovolemia ed emoconcentrazione (I.E. Korneeva, T.T. Saroyan, E.A. Kalinina, 2013; M.B. Anshina, E.V. Isakova, EA Kalinina, 2013).
Scienziati russi e stranieri lavorano costantemente per trovare le cause degli esiti infruttuosi dei programmi di fecondazione in vitro, le complicazioni derivanti dal trattamento dell'infertilità mediante fecondazione in vitro, gli aborti spontanei che si sono verificati naturalmente e come risultato della riproduzione assistita. Una delle cause attuali che possono influenzare l'inizio e la gestazione della gravidanza è la trombofilia congenita (V.O. Bitsadze, S.B. Akinshina, A.D. Makatsaria, 2014). La moderna letteratura russa e straniera presenta molti dati che dimostrano l'influenza della trombofilia congenita sugli aborti ricorrenti, sulla nascita prematura, sull'interruzione precoce della gravidanza, sullo sviluppo della preeclampsia, sul ritardo della crescita fetale, sulla morte fetale intrauterina, sul distacco prematuro di una placenta normalmente posizionata e sulla development of venous thrombosis (V.O. Bitsadze, S.B. Akinshina, A.D. Makatsaria, 2014; S.L. Blinetskaya, 2009; M.S. Zainulina, E.A. Kornyushina, D.R. Eremeeva, 2011; M.A. Pilipenko, 2009; M.A. Akhtar, S. Sur, N. Raine-Fenning, 2013; A. Kosar, V. Kasapoglu, S. Kalyoncu, 2011). La questione dell'influenza della trombofilia congenita sull'efficacia dei programmi di fecondazione in vitro rimane ancora controversa (N. M. Podzolkova, Yu. A. Koloda, 2012).
Grado di sviluppo del tema di ricerca
Negli ultimi anni, scienziati russi e stranieri hanno prestato grande attenzione al problema dell’uso di eparine a basso peso molecolare (LMWH) in pazienti con trombofilia congenita in preparazione ai metodi ART e durante la gravidanza. IN. Bitsadze e A.D. Si raccomanda che Macacaria includa LMWH nella preparazione preconcezionale nei pazienti con trombofilia congenita e una storia di fallimento della fecondazione in vitro. MA Akhtar ha scoperto che l'uso di LMWH durante l'impianto nei protocolli di fecondazione in vitro aumenta il tasso di nati vivi, tuttavia, l'autore osserva che lo studio è stato condotto su un gruppo di pazienti in una popolazione eterogenea e sono necessarie ulteriori ricerche per includere i farmaci a base di LMWH nella fecondazione in vitro. algoritmo del programma. H. Qublan afferma che l'uso delle LMWH nei protocolli di fecondazione in vitro nelle donne con stato di portatore
Almeno una trombofilia aumenta significativamente l'incidenza della gravidanza e del parto e riduce la probabilità di aborto spontaneo.
L'uso di LMWH nelle pazienti con sindrome da iperstimolazione ovarica grave è obbligatorio. AV. Stavnichuk conferma la necessità di includere i farmaci LMWH nel complesso delle misure terapeutiche per l'OHSS e di continuarne l'uso nel primo trimestre di gravidanza. CIOÈ. Korneeva consiglia di utilizzare LMWH già quando vengono rilevati cambiamenti nei parametri emostatici, mentre l'indicatore del D-dimero può servire come indicatore dell'efficacia della terapia con LMWH nel trattamento dei pazienti con OHSS.
Pertanto, attualmente non esiste un approccio uniforme all’uso della terapia anticoagulante nei pazienti con o senza trombofilia congenita durante i programmi di fecondazione in vitro. Le raccomandazioni esistenti suggeriscono la prescrizione di farmaci LMWH in pazienti con grave sindrome da iperstimolazione ovarica con sviluppo di alterazioni trombotiche nel sangue. L’uso delle LMWH a scopo profilattico rimane controverso. In letteratura non esistono criteri e indicazioni uniformi per la prescrizione di farmaci che prevengono lo sviluppo di complicanze trombotiche nel trattamento dell'infertilità, pertanto è opportuno studiare i cambiamenti nel sistema emostatico durante la stimolazione della superovulazione in base alla risposta delle ovaie nelle pazienti con l’infertilità nei programmi ART è rilevante. Ciò è particolarmente vero per i pazienti con mutazioni congenite nei geni del sistema emostatico.
Lo scopo dello studio è correggere i cambiamenti ipercoagulabili nel sangue delle pazienti nei programmi di fecondazione in vitro basati sullo studio dei cambiamenti nel sistema emostatico durante la stimolazione della superovulazione in base alla risposta delle ovaie in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico .
Gli obiettivi della ricerca
1. Determinare la frequenza e la struttura della trombofilia congenita nelle donne che intendono sottoporsi a programmi di tecnologia di riproduzione assistita.
2. Valutare la dipendenza dei cambiamenti nei parametri del sistema emostatico dal livello degli steroidi sessuali e dalla risposta delle ovaie alla stimolazione ormonale nei pazienti con infertilità nei programmi di fecondazione in vitro.
3. Determinare i cambiamenti nei parametri del sistema emostatico e nella concentrazione di steroidi sessuali dopo l'impianto di embrioni in pazienti con gravidanza a seguito di fecondazione in vitro.
4. Stabilire indicazioni per l'uso di eparine a basso peso molecolare in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nei protocolli di fecondazione in vitro.
Novità scientifica della ricerca
1. È stata valutata la prevalenza di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nelle donne con infertilità.
2. È stata stabilita la dipendenza dei cambiamenti nella concentrazione di fibrinogeno e D-dimero a livello di estradiolo e progesterone dopo la puntura dei follicoli e il successivo trasferimento di embrioni nella cavità uterina nei programmi di fecondazione in vitro, un aumento dei cambiamenti ipercoagulabili nel sangue e è stato rivelato un aumento della concentrazione di steroidi sessuali durante l'impianto di embrioni nei protocolli di fecondazione in vitro.
3. È stato sviluppato un sistema che fornisce un approccio differenziato alla prescrizione di eparine a basso peso molecolare durante un protocollo di fecondazione in vitro in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico, a seconda della risposta delle ovaie alla stimolazione della superovulazione.
Metodologia e metodi di ricerca
Per risolvere i problemi indicati, lo studio è stato condotto in due fasi. La prima fase è stata uno studio comparativo retrospettivo che ha studiato la frequenza di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico in pazienti con infertilità e donne fertili senza una storia di aborto spontaneo. La seconda fase è stata uno studio prospettico in cui sono stati studiati i parametri dell'emostasi e il livello degli ormoni sessuali durante la stimolazione della superovulazione in protocolli di fecondazione in vitro in pazienti divise in gruppi a seconda della risposta ovarica. L'affidabilità dei dati ottenuti è confermata da metodi di statistica matematica.
Disposizioni per la difesa
1. Le donne con infertilità non presentano differenze significative nella frequenza di portatrici di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico rispetto alle donne in età fertile che non soffrono di infertilità e non hanno una storia di aborto spontaneo, invece, nel gruppo di pazienti con infertilità, la prevalenza della forma eterozigote del polimorfismo del gene della metilenetetraidrofolato reduttasi (MTNR) è statisticamente significativamente più elevata.
2. La stimolazione della superovulazione è accompagnata da un aumento della produzione di estradiolo e progesterone da parte delle ovaie, che è correlato allo stato di ipercoagulabilità del sangue che si sviluppa dopo la puntura follicolare.
3. Durante l'impianto dell'embrione/i aumenta la concentrazione di estradiolo e progesterone, accompagnato da un aumento dei parametri più significativi dell'ipercoagulazione: fibrinogeno e D-dimero.
4. La prescrizione di eparine a basso peso molecolare in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico è indicata a partire dal 3° giorno dopo la puntura del follicolo quando si ottengono 11 o più ovociti entro 14 giorni con continuazione della terapia dopo la gravidanza.
Significato teorico e pratico dell'opera
È stata avanzata una premessa teorica sulla formazione di alterazioni ipercoagulabili nel sangue nelle donne che partecipano a programmi di fecondazione in vitro, causate da un aumento della concentrazione di estradiolo e progesterone a seguito della stimolazione della superovulazione, confermata dai risultati dello studio , soprattutto durante l'impianto dell'embrione. In base a quanto ricevuto
I dati suggeriscono uno schema ottimale per la diagnosi e la prevenzione delle complicanze trombotiche nei programmi di fecondazione in vitro al fine di prevenire la prescrizione irragionevole di anticoagulanti nei protocolli di fecondazione in vitro.
Il grado di affidabilità dei risultati e la verifica dei materiali della tesi
L'affidabilità dei risultati della ricerca di tesi è testimoniata da un campione sufficiente, dall'uso di metodi moderni di programmi statistici per lavorare con fogli di calcolo e metodi adeguati di elaborazione statistica.
Le principali disposizioni della tesi sono state presentate alla conferenza scientifica e pratica interuniversitaria “Condizioni trombofile nelle donne” (Ekaterinburg, 2011), al 3° incontro dei riproduttori della regione degli Urali (Ekaterinburg, 2011), al 4° incontro dei riproduttori di nella regione degli Urali (Ekaterinburg, 2012), al Forum medico degli Urali “Famiglia sana - Russia sana” (Ekaterinburg, 2012), alla Conferenza scientifica e pratica regionale “Problemi attuali in ostetricia e ginecologia” (Perm, 2012), alla Convegno scientifico e pratico internazionale “FIVET – Scienza o arte?” (Ekaterinburg, 2012), al seminario tutto russo “Potenziale riproduttivo della Russia: letture degli Urali. Contraversioni della vita quotidiana" (Ekaterinburg, 2013), alla conferenza scientifica e pratica internazionale "IVF: pratica clinica straordinaria" (Ekaterinburg, 2013).
Implementazione dei risultati della ricerca
I risultati dello studio sono stati introdotti nella pratica clinica degli ostetrici e dei ginecologi del Centro di medicina di famiglia durante l'esame di pazienti con infertilità e la conduzione di protocolli di fecondazione in vitro; incluso nel corso di lezioni del Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia dell'istituto scolastico di bilancio statale di istruzione professionale superiore "Università medica statale degli Urali" per gli studenti del 6 ° anno della Facoltà di cura e prevenzione sul tema "Infertilità: fattore femminile, fattore maschile ", per stagisti e specializzandi sul tema “Matrimonio sterile”, nel ciclo di formazione avanzata per ostetrici e ginecologi “Endocrinologia in ostetricia e ginecologia con le basi della mammologia”.
Pubblicazioni sull'argomento della tesi
Sulla base dei materiali di tesi, sono stati pubblicati 8 lavori stampati, di cui 5 articoli sono stati pubblicati in pubblicazioni raccomandate dalla Commissione di attestazione superiore del Ministero dell'Istruzione e della Scienza della Federazione Russa per la pubblicazione di materiali di tesi per il grado di Candidato in Scienze , 1 pubblicazione è stata pubblicata in una pubblicazione straniera.
Struttura e ambito della tesi
La tesi è presentata su 146 pagine di testo dattiloscritto e si compone di un'introduzione, cinque capitoli, tra cui una revisione della letteratura, materiali e metodi di ricerca, tre capitoli dei risultati della propria ricerca e la loro discussione, conclusione, conclusioni e un elenco di Riferimenti. Bibliografico
l'indice contiene 171 fonti, di cui 54 nazionali e 117 straniere. L'opera è illustrata con 29 figure e 10 tavole.
L'idea principale, la pianificazione del lavoro scientifico, compresa la formulazione di un'ipotesi di lavoro, la determinazione della metodologia e il concetto generale della ricerca di tesi sono stati realizzati personalmente dall'autore. Il disegno della ricerca è stato sviluppato dal candidato alla tesi ed è stata condotta anche una revisione della letteratura nazionale e straniera. L'autore della tesi ha fornito personalmente consulenza ai pazienti che pianificavano un trattamento con metodi di riproduzione assistita; sono stati realizzati programmi di fecondazione in vitro e trasferimento di embrioni da crioconservazione. La formazione di un database per l'elaborazione statistica, l'elaborazione e l'analisi dei risultati ottenuti, la stesura e la progettazione del manoscritto della tesi, la presentazione dei risultati del lavoro in pubblicazioni scientifiche e sotto forma di relazioni a convegni e congressi sono state effettuate personalmente dal richiedente .
Materiali e metodi di ricerca. La ricerca di tesi è stata condotta presso il Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia dell'istituto scolastico statale di istruzione professionale superiore "Università medica statale degli Urali" del Ministero della Sanità russo (rettore - professore, MD Kutepov S.M.), sulla base di la società per azioni chiusa "Centro per la medicina di famiglia" » Ekaterinburg (Direttore generale - Candidato di scienze mediche Portnov I.G.), Società a responsabilità limitata del Centro medico e farmaceutico "Harmony" (Direttore - Candidato di scienze mediche, Professore associato Khayutin V.N. ), società a responsabilità limitata "Citylab - Ural" (direttore - Zubanov P.S.), centro medico "Ural" (direttore - Anufriev V.A.).
Lo studio si è articolato in due fasi: retrospettiva e prospettica.
Nella fase retrospettiva, è stato condotto un sondaggio su 99 donne in età fertile che hanno contattato LLC MFC "Harmony" nel primo trimestre di gravidanza per la registrazione e la gestione della gravidanza. La storia ostetrica di questa categoria di pazienti non presentava complicazioni sotto forma di aborto spontaneo, parto prematuro o perdite perinatali. Si raccomanda di esaminare i pazienti per la presenza di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico.
Inoltre, in una fase retrospettiva, è stata condotta un'indagine su 300 donne che si sono rivolte al Centro di Medicina di Famiglia con una diagnosi di infertilità e una pianificazione del trattamento con tecnologie di riproduzione assistita. I pazienti sono stati sottoposti ad un esame standard in conformità con l’ordinanza del Ministero della Salute della Federazione Russa del 26 febbraio 2003 N 67 “Sull’uso delle tecnologie di riproduzione assistita nel trattamento dell’infertilità femminile e maschile”, valutazione della riserva ovarica, e test del portatore
mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico, determinazione del livello di omocisteina nel sangue.
Criteri di inclusione nello studio in fase retrospettiva: età inferiore a 40 anni, nessuna storia di trombosi arteriosa e venosa di qualsiasi localizzazione, nessuna storia familiare di storia “trombotica”, nessuna storia di neoplasie maligne di qualsiasi localizzazione, nessuna patologia somatica grave in quale gravidanza è controindicata.
Dal gruppo di studio di donne con infertilità (n=300), dopo un esame preliminare, è stata selezionata una coorte di donne per formare un gruppo per uno studio prospettico. Criteri di inclusione in fase prospettica: indicazioni per un programma di FIV/FIV+ICSI o un programma di trasferimento embrionale di crioconservazione; assenza di patologie ginecologiche: endometriosi genitale esterna, adenomiosi, fibromi uterini, cisti ovariche; la presenza di mutazioni o polimorfismi dei geni del sistema emostatico; livello normale di omocisteina nel sangue; riserva ovarica normale.
Il gruppo per lo studio prospettico era composto da 205 persone, di cui a 170 pazienti è stato consigliato di sottoporsi ad un programma di fecondazione in vitro/IVF+ICSI, 35 pazienti si erano sottoposti in precedenza (da 2 a 5 anni fa) ad un programma di fecondazione in vitro, di conseguenza gli embrioni sono stati sottoposti a crioconservazione; questi pazienti sono stati prospetticamente Nella fase dello studio è stato mostrato un programma per il trasferimento di embrioni dalla crioconservazione.
Nella fase prospettica, le donne trattate con IVF/IVF+ICSI o trasferimento di embrioni da crioconservazione in conformità con gli obiettivi dello studio sono state divise nel gruppo principale e in un gruppo di confronto. Il gruppo principale è diviso in due:
Gruppo 1 - (n=100) pazienti in cui, durante l'induzione della superovulazione, è stata osservata una risposta delle ovaie sotto forma di crescita di follicoli in quantità da 2 a 10 e sono stati ottenuti da 2 a 10 ovociti mediante puntura transvaginale.
Gruppo 2 - (n=70) donne con una crescita da 11 a 25 follicoli durante la stimolazione ormonale; più di 11 ovuli sono stati ottenuti mediante puntura transvaginale.
Il gruppo 3 (gruppo di confronto) (n=35) comprendeva pazienti che, per ottenere una gravidanza, si sono sottoposte ad un programma di trasferimento di embrioni da uno stato crioconservato in un ciclo naturale senza l'uso della stimolazione della superovulazione.
Per stimolare la superovulazione nei programmi IVF/IVF+ICSI, è stato utilizzato un protocollo standard con antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Nella seconda fase del ciclo mestruale, alle pazienti di tutti i gruppi è stato prescritto progesterone micronizzato in forma vaginale alla dose giornaliera di 600 mg. I farmaci estrogeni (estradiolo valerato) non sono stati prescritti ai pazienti di tutti i gruppi. Nel secondo gruppo di studio, al fine di ridurre il rischio di trombosi
complicanze e sindrome da iperstimolazione ovarica, sono state utilizzate dosi profilattiche di eparine a basso peso molecolare - dalteparina sodica alla dose di 2500 UI al giorno dal giorno in cui gli embrioni sono stati trasferiti nella cavità uterina fino all'ottenimento dei risultati dell'hCG). A tutti i pazienti, in conformità con le raccomandazioni esistenti, sono stati prescritti acido folico alla dose di 400 mcg/die e ioduro di potassio alla dose di 200 mg/die fino alla conferma o all'esclusione della gravidanza.
Dopo il completamento del trattamento IVF/IVF+ICSI e il trasferimento di embrioni crioconservati, a ciascuna paziente è stato programmato un test di gravidanza 14 giorni dopo il trasferimento.
Sulla base dei risultati del trattamento, all'interno di ciascun gruppo sono stati identificati 2 sottogruppi a seconda dell'esito del trattamento - l'inizio della gravidanza clinica (secondo un esame ecografico degli organi pelvici, effettuato 28-30 giorni dopo il trasferimento degli embrioni nel cavità uterina) e pazienti in cui non si è verificata una gravidanza. Il gruppo 1 è suddiviso in: sottogruppo 1a - pazienti in gravidanza (n=53), sottogruppo 16 - pazienti non in gravidanza (n=47); il gruppo 2 è suddiviso in: sottogruppo 2a - donne in gravidanza (n=49), sottogruppo 26 - donne non in gravidanza (n=21); Il gruppo di confronto è stato suddiviso in: sottogruppo 3 - pazienti in gravidanza (n=21) e sottogruppo 36 - pazienti non in gravidanza (n=14).
Nella fase prospettica dello studio, sono stati valutati i parametri dell'emostasi: aPTT, MHO, tempo di protrombina, fibrinogeno e D-dimero su un coagulometro automatico ACLelitepro (Beckman Coulter) nel laboratorio di Citylab - Ural LLC e il livello di steroidi sessuali (estradiolo e progesterone) nel sangue periferico utilizzando il metodo L'analisi immunochemiluminescente su un analizzatore Beckman Coulter è stata effettuata presso il Centro di medicina di famiglia dal medico diagnostico di laboratorio clinico L.I. Kapralova.
Inizialmente, l'emostasi e i livelli ormonali sono stati valutati prima dell'inizio della stimolazione ormonale e della somministrazione di farmaci ormonali (non oltre 1 mese prima del programma di fecondazione in vitro - fase 1). Il secondo studio è stato programmato per 7-8 giorni dall'inizio della stimolazione della superovulazione con gonadotropine (fase 2) o 10-12 giorni del ciclo naturale nel gruppo di confronto (con un diametro medio dei follicoli in crescita di 14-16 mm). - La volta successiva, i parametri dell'emostasi e il livello degli steroidi sessuali sono stati determinati il terzo giorno dopo la puntura transvaginale dei follicoli (nel primo e nel secondo gruppo) o il 3° giorno dopo l'ovulazione nel gruppo di confronto (fase 3). Il quarto studio è stato effettuato 7-8 giorni dopo il trasferimento dell'embrione nella cavità uterina (fase 4).
Elaborazione statistica dei risultati della ricerca. Durante lo studio sono stati utilizzati metodi statistici generali per stimare i valori medi e gli errori standard dei segni anamnestici nei gruppi, i segni dello stato ormonale e gli indicatori dell'emostasi. Per un'analisi comparativa degli indicatori quantitativi è stato utilizzato un criterio non parametrico: il test U di Mann-Whitney; per confrontare i gruppi su base qualitativa è stato utilizzato il criterio %.
La differenza è stata considerata significativa al livello di significatività p<0,05. Для оценки корреляционной связи был использован непараметрический ранговый корреляционный анализ Спирмена (г5). Показатели коэффициента Спирмена оценивались по шкале английского статистика Чеддока: слабая корреляция - от 0,1 до 0,3; умеренная - от 0,3 до 0,5; заметная - от 0,5 до 0,7; высокая - от 0,7 до 0,9; сильная - от 0,9 до 1,0. Для обработки и статистической оценки данных использовался пакет статистических программ 81аШйса 10.0 и стандартные математические таблицы М8Ехсе1.
RISULTATI DELLA RICERCA E LORO DISCUSSIONE
Mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico in pazienti con infertilità e donne fertili
Come risultato di un esame genetico di pazienti con infertilità, è stata stabilita un'alta frequenza di portatori delle mutazioni studiate e dei polimorfismi dei geni del sistema emostatico - 98% (294 pazienti). I polimorfismi più comuni dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PA11) e del gene della metilenetetraidrofolato reduttasi (MTNR). La frequenza di portatori di varie mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nei pazienti con infertilità è presentata nella Figura 1.
m. protrombina m. Leiden n. fibrionogeno n. MTI7]* n. RA!
□ omozigote ■ eterozigote
Figura 1 - Prevalenza di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico in pazienti con infertilità (n=294), %
Nei pazienti fertili (n=99), è stata riscontrata la presenza di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nel 100%. In questo gruppo predominavano anche il polimorfismo PA11 e il polimorfismo del gene MTNRC. La frequenza di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nelle donne fertili è presentata nella Figura 2.
M. protrombina M. Leiden p. fibrinogeno
O10 20 30 40 50 60 70
O omozigote ed eterozigote
Figura 2 - Prevalenza di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nelle donne fertili (n=99), %
La frequenza complessiva di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nel gruppo di pazienti con infertilità non presenta differenze statisticamente significative rispetto alla prevalenza delle mutazioni dei geni del sistema emostatico nelle donne fertili (p = 0,08). I più comuni erano i polimorfismi dell'inibitore dell'attivatore del plasmiogeno e della metilentetraidrofolato reduttasi, inclusa la variante di trasporto simultaneo. Tuttavia, se il portatore del polimorfismo inibitore dell'attivatore del plasminogeno non supera la frequenza media di distribuzione nel gruppo di donne fertili (p = 0,33 per la variante eterozigote e p = 0,55 per l'omozigote), allora la forma eterozigote della metilenetetraidrofolato reduttasi il polimorfismo genetico nel gruppo di pazienti con infertilità era più comune che nelle donne fertili (p=0,007) e non sono state ottenute differenze statisticamente significative nella prevalenza della variante omozigote (p=0,34). Tra i pazienti con infertilità e le donne fertili, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nella predisposizione del polimorfismo del gene del fibrinogeno nelle varianti eterozigoti (p = 0,12) o omozigoti (p = 0D4). Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nella distribuzione delle mutazioni di Leiden e della protrombina nel gruppo di pazienti con infertilità e donne fertili (p = 0,42 per la mutazione V Leiden e p = 0,25 per la mutazione della protrombina).
Caratteristiche cliniche, polimorfismo dei geni della trombofilia, in pazienti in protocolli di fecondazione in vitro (fase prospettica dello studio)
L'età media dei pazienti nel primo gruppo era di 31,5±0,39 anni, nel secondo gruppo di 30,57±0,43 anni, nel terzo gruppo l'età dei pazienti era di 31,64±0,7 anni. Allo stesso tempo, non sono state trovate differenze statisticamente significative in questo indicatore tra i gruppi (р|.2 =0,54; р,.з=0,45; р2-з=0,09). Di
anche l'indice di massa corporea non ha rivelato differenze statisticamente significative tra i pazienti di tutti i gruppi di studio: questo indicatore nel primo gruppo era 23,1±0,29 kg/m2, nel secondo gruppo - 22,8±0,34 kg/m2 e nel terzo gruppo - 23,01 ±0,31 kg/m2 (р.2=0,4b; р.3=0,06; р2-з=0,09).
Analizzando l'età del menarca nelle donne dei gruppi di studio, sono stati ottenuti i seguenti dati: nel primo gruppo 13,32±0,12 anni, nel secondo gruppo - 13,11±0,15 anni, nel gruppo di confronto - 13,23±0,23 anni . Allo stesso tempo, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi (p, 2 = 0,09; p, z = 0,19; p 2,3 = 0,45).
Nei pazienti del primo gruppo, l'infertilità primaria si è verificata nel 44% dei casi (44 pazienti), nel secondo gruppo nel 55,7% dei casi (39 persone) e nel terzo gruppo nel 42,9% (15 donne). Analizzando questo indicatore, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi (p!.2 = 0,22; p._ z = 0,31; p 2-z = 0,06). L'infertilità secondaria nel primo gruppo è stata osservata nel 56% dei casi (56 donne), nel secondo gruppo nel 44,3% (31 pazienti) e nel 57,1% (20 pazienti) nel terzo gruppo. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi (p.2 = 0,06; p b3 = 0,4; p 2,3 = 0,08). Analizzando la durata dell'infertilità, non sono state ottenute differenze statisticamente significative tra i gruppi: la durata media dell'infertilità nel primo gruppo è stata di 4,9±0,32 anni, nel secondo gruppo - 4,5±0,32 anni e nel terzo gruppo - 5,42±0 .57(r
2 = 0,20; ррз = 0,21;р 2.з =0,06).
L'indicatore FSH nel primo gruppo era 7,78±0,25 UI/l, nel secondo gruppo - 6,44±0,22 UI/l e nel gruppo di confronto il valore medio era 7,18±0,39 UI/l. Allo stesso tempo, sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra il secondo e il primo gruppo, nonché tra il secondo gruppo e il gruppo di confronto (P1,2=0,00, p2,3=0,04); Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra il primo gruppo e il gruppo di confronto (p ω =0,12). Il numero di follicoli antrali nell'ovaio destro era: 6,08±0,29; 9,34±0,44; 6,06±0,62 rispettivamente nel primo, nel secondo e nel gruppo di confronto. Allo stesso tempo, sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra il secondo e il primo gruppo, nonché tra il secondo gruppo e il gruppo di confronto (p!.2=0,00, p2.3=0,00); Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra il primo gruppo e il gruppo di confronto (p = 0,5). Nell'ovaia sinistra sono stati rilevati indicatori simili: 6,08±0,27; 8,9±0,41; 6,09±0,60 rispettivamente nei gruppi di studio. Sono state notate differenze statisticamente significative tra il secondo e il primo gruppo, così come tra il secondo gruppo e il gruppo di confronto (pb2 = 0,00, p2,3 = 0,00), non sono state ottenute differenze statisticamente significative tra il primo gruppo e il gruppo di confronto (p 1_3 = 0, 5).
Il tasso di portatore di varie forme di mutazioni dell'emostasi è stato del 100%; analizzando la prevalenza dei tipi studiati di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico in tutti e tre i gruppi di pazienti, non sono state ottenute differenze statisticamente significative in nessuno dei tipi di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico; Di conseguenza, quando si stimola la superovulazione in un programma di fecondazione in vitro, le pazienti corrono lo stesso rischio genetico di sviluppare complicanze trombotiche.
Cambiamenti nei parametri del sistema emostatico durante la stimolazione della superovulazione in base al numero di follicoli in crescita
Il numero medio di ovociti ottenuti durante la puntura ovarica transvaginale nel primo gruppo è stato di 6,5±0,2; nel secondo gruppo - 15,58±1,62 (p=0,00). I parametri dell'emostasi sono stati valutati utilizzando i seguenti indicatori: aPTT, tempo di protrombina, MHO, fibrinogeno, D-dimero.
Durante il programma di fecondazione in vitro, i parametri aPTT, tempo di protrombina e MHO sono rimasti entro valori normali e non differivano tra i gruppi di studio, tuttavia si può notare una tendenza ad una leggera diminuzione di questi parametri di emostasi durante il programma di fecondazione in vitro.
Valutando la concentrazione di fibrinogeno, il suo aumento è stato rilevato durante il programma di fecondazione in vitro. Il livello più alto di fibrinogeno, oltre il range di normalità, è stato riscontrato nel secondo gruppo di donne studiate quando è stato valutato il 3° giorno dopo la puntura transvaginale dei follicoli e il prelievo degli ovociti, nonché il 7-8° giorno dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina. Inoltre, prima del prelievo degli ovociti, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi di studio e, dopo la raccolta degli ovociti e il trasferimento degli embrioni, è stato stabilito un aumento della concentrazione di fibrinogeno in tutti i gruppi, più pronunciato nel secondo e nel primo gruppo (Tabella 1). Allo stesso tempo, è stata stabilita una debole correlazione positiva tra il numero di follicoli che crescono dopo la stimolazione e la concentrazione di fibrinogeno nel gruppo con 11 o più ovociti ottenuti - r = 0,31 (p = 0,01).
Tabella 1 - Concentrazione di fibrinogeno in tutte le fasi del programma di fecondazione in vitro nei gruppi di studio, g/l ___
Concentrazione di fibrinogeno Gruppo 1 (n=100) Gruppo 2 (n=70) Gruppo 3 (n=35) Livello di significatività delle differenze, p
Pi-2 Р 1-3 Р 2-3
Prima della stimolazione 2,93±0,06 3,04±0,08 2,88±0,07 0,26 0,81 0,18
7-8 giorni dall'inizio della stimolazione 3,05±0,07 3,12±0,10 2,87±0,08 0,70 0,31 0,16
3° giorno dopo la puntura 3,92±0,1 4,37±0,14 3,11±0,08 0,01* 0,00* 0,00*
7-8 giorni dopo il trasferimento 3,98±0,09 4,39±0,09 3,36±0,13 0,00* 0,00* 0,00*
I cambiamenti più significativi nella valutazione dell'emostasi sono stati riscontrati nell'indicatore del D-dimero, che è uno dei marcatori della formazione di trombi. Il primo aumento del D-dimero è stato stabilito nella fase di stimolazione della superovulazione come parte del programma
fecondazione in vitro, e il livello di D-dimero nei gruppi di pazienti sottoposti a stimolazione era diverso in modo statisticamente significativo da questo indicatore nel gruppo di pazienti senza stimolazione (terzo gruppo), ma nessuna dipendenza del livello di D-dimero dal è stato trovato il numero di follicoli in crescita. Il 3° giorno dopo aver ricevuto gli ovociti, si è osservato un aumento della concentrazione di D-dimero, soprattutto nel secondo gruppo, ma l'indicatore è rimasto entro valori normali. I livelli più alti di D-dimero sono stati riscontrati quando è stato determinato 7-8 giorni dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina, mentre nel secondo gruppo il livello di D-dimero era oltre i valori normativi (Tabella 2), è stata trovata una debole correlazione tra la concentrazione di D-dimero e il numero di ovociti ricevuti in questa fase nel secondo gruppo dello studio r = 0,24 (p = 0,02).
Tabella 2 - Livello di D-dimero in tutte le fasi del programma di fecondazione in vitro nei gruppi di studio, mg/ml_
Valore del D-dimero Gruppo 1 (n=100) Gruppo 2 (n=70) Gruppo 3 (n=35) Livello di significatività delle differenze, p
R.-2 Rz R 2-3
Prima della stimolazione 115,48±5,68 109,32±4,45 117,17±7,16 0,79 0,57 0,43
7-8 giorni dall'inizio della stimolazione 162,47±9,64 163,69±8,62 119,95±6,76 0,76 0,00* 0,00*
3° giorno dopo la puntura 297,54±26,14 360,79±26,40 122,51±b.38 0,00* 0,00* 0,00*
7-8 giorni dopo il trasferimento 458,42±24,5 888,61±54,01 197,73±14,93 0,00* 0,00* 0,00*
Pertanto, valutando i parametri dell'emostasi durante il programma di fecondazione in vitro e stimolazione della superovulazione, è stata scoperta una tendenza ai cambiamenti ipercoagulabili nelle proprietà del sangue, che aumentano dopo la raccolta degli ovuli e persistono dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina . L'ipercoagulazione più pronunciata è stata riscontrata quando sono stati ottenuti più di 11 ovociti per puntura follicolare.
Dinamica dei livelli di steroidi sessuali durante la stimolazione della superovulazione in base al numero di follicoli in crescita
Prima dell’inizio della stimolazione ormonale, l’estradiolo aveva una bassa concentrazione nel sangue periferico e non differiva tra tutti i gruppi di studio. Quando veniva stimolata la superovulazione, la concentrazione di estradiolo nel sangue aumentava a causa della sua produzione da parte delle cellule della granulosa dei follicoli in crescita; nello studio, il massimo
i livelli di estradiolo sono stati riscontrati nel gruppo con il maggior numero di follicoli in crescita. Dopo la puntura transvaginale dei follicoli, si osserva una leggera diminuzione della concentrazione di estradiolo nel sangue, dovuta al danno traumatico ai follicoli, al mancato apporto di gonadotropine e all'inizio della formazione del corpo luteo nel sito dei follicoli forati. Dopo un'ulteriore valutazione della concentrazione di estradiolo dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina, è stata riscontrata anche una diminuzione della produzione di estradiolo da parte delle ovaie, che può essere spiegata dalla progressiva luteinizzazione dei follicoli e dall'assenza di fattori esterni che stimolano funzione ovarica. I cambiamenti nelle concentrazioni di estradiolo durante il protocollo IVF sono presentati nella Figura 3.
1887* *** 865** ***
prima della stimolazione 7-8 giorni 3° giorno dopo 7-8 giorni dopo
trasferire la stimolazione della puntura
■gruppo 1 - gruppo 2 gruppo 3
Figura 3 – Variazioni della concentrazione di estradiolo in tutte le fasi del programma di fecondazione in vitro nei gruppi di studio, pmol/l (p].2,**p1-z, ***p2-z<0,05)
Quando si è condotta un'analisi di correlazione che ha determinato la relazione tra il numero di follicoli in crescita e il livello di estradiolo, sono state trovate correlazioni positive statisticamente significative nel primo e nel secondo gruppo dello studio. Il coefficiente di Spearman nel primo gruppo era: r = 0,25 nel determinare il livello di estradiolo nei giorni 7-8 dall'inizio della stimolazione (p = 0,01); r = 0,29 quando si valuta la concentrazione di estradiolo dopo la puntura dei follicoli (p = 0,00) e r = 0,45 quando si determina l'estradiolo nel sangue nei giorni 7-8 dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina (p = 0,00). Nel secondo gruppo il coefficiente di Spearman era: r=0,30; r = 0,43 e r = 0,67 quando si identifica una relazione tra il numero di follicoli e la concentrazione di estradiolo negli stessi stadi del primo gruppo (p<0,05).
La concentrazione di progesterone prima dell'inizio della stimolazione ormonale della superovulazione e durante la sua attuazione rimane bassa, il che corrisponde ai normali cambiamenti fisiologici nel livello degli steroidi sessuali durante
formazione di follicoli dominanti. Dopo aver ricevuto gli ovociti, nella sede di ciascun follicolo si forma un corpo luteo; Di conseguenza, la concentrazione di progesterone endogeno aumenta in modo significativo, il che è confermato dai risultati dello studio. Inoltre, la concentrazione di progesterone rimane elevata, il che è dovuto alla funzione dei corpi lutei formati, soprattutto nel gruppo di studio, in cui sono stati ottenuti più di 11 ovociti e, di conseguenza, si è formato un numero maggiore di corpi lutei. I cambiamenti nei livelli di progesterone sono mostrati nella Figura 4.
Girone 1 - girone 2 - girone 3 ^ ««»57.12* ***
trasferire la stimolazione della puntura
Figura 4 - Variazioni della concentrazione di progesterone in tutte le fasi del programma di fecondazione in vitro nei gruppi di studio, ng/ml (* Pi-2, ** Pi-3, *** rg-z<0,05)
Nel determinare la correlazione tra il numero di follicoli in crescita e il livello di progesterone, è stata trovata una debole correlazione positiva tra il numero di follicoli e il livello di progesterone, determinato il 3o giorno dopo la puntura (r = 0,18 nel primo gruppo e r = 0,25 nel secondo gruppo (R<0,05)); обнаружена слабая положительная связь между числом фолликулов и уровнем прогестерона на 7-8 сутки после переноса эмбрионов в полость матки, но только во второй группе г=0,41 (р<0,05).
Un'analisi di correlazione effettuata per rilevare la dipendenza dei cambiamenti nei principali parametri dell'emostasiogramma dal livello degli steroidi sessuali in ciascuna fase dell'esame ha rivelato che nella prima, seconda e terza fase del lavoro non è stata ottenuta alcuna correlazione tra i concentrazioni di estradiolo e progesterone e parametri del coagulogramma (r = 0) in tutti e tre i gruppi di pazienti studiati.
Analizzando la correlazione tra la concentrazione di estradiolo nei giorni 7-8 dopo il trasferimento dell'embrione e i parametri di aPTT, tempo di protrombina MHO e fibrinogeno valutati durante lo stesso periodo del programma di fecondazione in vitro nel primo gruppo, non è stata trovata alcuna correlazione positiva debole statisticamente significativa (r = 0). La relazione tra l'indicatore del D-dimero e l'indicatore dell'estradiolo è r = 0,26 (p = 0,01), esattamente gli stessi dati
ottenuto dalla concentrazione di progesterone e D-dimero - r = 0,20 (p = 0,04) e non è stata trovata alcuna relazione tra il livello di progesterone e altri parametri del coagulogramma. Analizzando questi parametri nei giorni 7-8 dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina nel secondo gruppo dello studio, non è stata trovata alcuna correlazione tra il livello di estradiolo e progesterone e i parametri di aPTT, tempo di protrombina e MHO (r = 0 ). È stata stabilita una correlazione moderata positiva tra la concentrazione di fibrinogeno e il livello di estradiolo - r = 0,51 (p = 0,00); il valore del fibrinogeno e il livello di progesterone r = 0,38 (p = 0,00), nonché tra il livello di estradiolo e la concentrazione di D-Dimero - r = 0,32 (p = 0,01); livello di progesterone e concentrazione di D-dimero r = 0,45 (p = 0,00). Cercando una correlazione tra i parametri studiati nei giorni 7-8 dopo il trasferimento dell'embrione nel terzo gruppo, non è stata trovata alcuna correlazione tra i livelli di steroidi sessuali e i parametri di aPTT, MHO, tempo di protrombina e fibrinogeno (r = 0). È stata trovata una relazione positiva moderata tra il livello di D-dimero e la concentrazione di progesterone r = 0,42 (p = 0,01).
Tassi di gravidanza ed esiti del primo trimestre nei pazienti dei gruppi di confronto
Analizzando la frequenza della gravidanza a seguito del trattamento dell'infertilità con metodi di fecondazione in vitro e trasferimento di embrioni crioconservati nella cavità uterina, sono stati ottenuti i seguenti dati: nel primo gruppo, la gravidanza si è verificata nel 53% dei casi (53 pazienti - sottogruppo 1a), nel secondo gruppo - nel 70% (49 persone - sottogruppo 2a) e nel gruppo di confronto - nel 60% (21 pazienti - sottogruppo 3). La frequenza di aborto spontaneo nel sottogruppo 1a è stata del 16,9% (9 pazienti) di tutte le gravidanze avvenute in questo gruppo, mentre due pazienti hanno avuto un aborto spontaneo a 6-7 settimane; ai restanti 7 pazienti è stata diagnosticata una gravidanza non in via di sviluppo a 5-7 settimane. Il tasso di aborto spontaneo nel sottogruppo 2a è stato del 12,2% (6 donne) di tutte le gravidanze avvenute in questo gruppo, mentre una paziente ha avuto un aborto spontaneo alla 5a settimana; ai restanti pazienti è stata diagnosticata una gravidanza non in via di sviluppo a 5-7 settimane. Le perdite di gravidanza nel sottogruppo Za ammontavano all'8,6% (3 donne) di tutte le gravidanze avvenute in questo gruppo, mentre una paziente ha avuto un aborto spontaneo alla 7a settimana; a due pazienti è stata diagnosticata una gravidanza non in via di sviluppo a 5-6 settimane. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nella frequenza delle perdite di gravidanza nel primo trimestre tra i sottogruppi
(Pi.-2a= 0,25, p 1a.3a = 0,37, p 2a.3a=0,42).
I risultati del cariotipo degli aborti hanno mostrato che la frequenza
i disturbi genetici degli embrioni tra tutte le gravidanze non in via di sviluppo ammontavano al 71,4%. Sono state stabilite varie varianti della patologia cromosomica sotto forma di una combinazione errata di cromosomi o di una violazione del loro numero, che ha portato al fatto che questi prodotti del concepimento non erano vitali.
Valutazione comparativa dei cambiamenti nei parametri del sistema emostatico e dello stato ormonale nei pazienti con gravidanza a seguito del trattamento con fecondazione in vitro e in sua assenza
Confrontando le pazienti in gravidanza e non in gravidanza del primo gruppo, in cui sono stati ottenuti non più di 10 ovociti per puntura (in media 6,5±0,2), non sono state riscontrate differenze statisticamente significative (p>0,05) in tutti i parametri di emostasi e ormoni. livelli negli esami del sangue effettuati prima della stimolazione, nei giorni 7-8 dopo l’inizio della stimolazione della superovulazione, il terzo giorno dopo l’ottenimento degli ovuli durante la puntura follicolare (p>0,05). Analizzando i parametri studiati nei giorni 7-8 dopo il trasferimento dell'embrione, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative (p>0,05) nei livelli di aPTT, MHO, tempo di protrombina e fibrinogeno tra i sottogruppi, tuttavia, la concentrazione di D-dimero, estradiolo e il progesterone nel sangue era significativamente più alto nel sottogruppo di pazienti in gravidanza e diverso in modo statisticamente significativo dagli stessi parametri nel sottogruppo di pazienti non in gravidanza (p<0,05).
Analizzando i cambiamenti nei parametri ematici studiati nelle pazienti in gravidanza e non in gravidanza del secondo gruppo dello studio, in pazienti con 11 o più ovociti ottenuti durante la puntura (in media 15,58 ± 1,62), sono stati trovati dati simili: non ci sono dati statisticamente significativi differenze tra i parametri del coagulogramma e la concentrazione degli ormoni sessuali nei test effettuati prima dell'inizio della stimolazione e nei giorni 7-8 dall'inizio della stimolazione della superovulazione, nonché il 3° giorno dopo l'ottenimento degli ovociti durante la puntura follicolare (p>0,05) . Nel valutare gli indicatori nei giorni 7-8 dopo il trasferimento, sono state riscontrate differenze statisticamente significative (p<0,05) по показателю АЧТВ (в подгруппе беременных пациенток уровень АЧТВ был ниже), уровню фибриногена и Д-димера (концентрация этих параметров в крови была выше в подгруппе пациенток с наступившей беременностью), а также по значению эстрадиола и прогестерона (концентрация обоих гормонов выше в подгруппе беременных пациенток); по значению протромбинового времени и MHO статистически значимых различий между подгруппами не получено (р>0,05).
Confrontando gli indicatori tra donne incinte e pazienti senza gravidanza nel gruppo di confronto (trasferimento di embrioni da crioconservazione), sono state riscontrate differenze statisticamente significative solo tra i livelli di estradiolo e progesterone analizzati nei giorni 7-8 dopo il trasferimento (p<0,05), концентрация гормонов была выше в подгруппе пациенток с наступившей беременностью. По всем остальным параметрам статистически значимых различий не обнаружено (р>0,05).
Confrontando i livelli di estradiolo e progesterone nel sangue nei giorni 7-8 dopo il trasferimento dell'embrione, la loro concentrazione è risultata più elevata nelle pazienti in gravidanza in tutti e tre i gruppi di studio. Poiché le pazienti del primo e del secondo gruppo dello studio sono state sottoposte a stimolazione ormonale della funzione ovarica e ciascuna di esse contiene diversi corpi lutei, il livello di estradiolo e progesterone all'inizio dello studio
la gravidanza ha superato le norme fisiologiche. Un aumento della concentrazione sia di estradiolo che di progesterone è accompagnato da cambiamenti nelle proprietà del sangue verso anomalie ipercoagulabili, cosa che è stata confermata in questo studio. Di conseguenza, i cambiamenti ipercoagulabili più pronunciati sono stati riscontrati nelle pazienti con gravidanza a seguito di un programma di fecondazione in vitro, più pronunciati quando si ottiene un numero maggiore di follicoli, che richiede il monitoraggio dei parametri emostatici durante la gravidanza.
CONCLUSIONE
La ricerca degli ultimi anni ha stabilito che durante un programma di fecondazione in vitro si verifica un'attivazione patologica del sistema emostatico, che influenza il processo di impianto, può interrompere lo sviluppo del complesso feto-placentare dal momento del concepimento e portare a un complicato decorso di gravidanza indotta . Non esiste un approccio uniforme all’uso della terapia anticoagulante nei pazienti con o senza trombofilia congenita durante i programmi di fecondazione in vitro.
Questo studio mirava a ottimizzare i metodi per correggere le condizioni trombofiliche nei programmi di fecondazione in vitro basati sullo studio dei cambiamenti nel sistema emostatico durante la stimolazione della superovulazione in base alla risposta ovarica in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico.
Dallo studio è emerso che, indipendentemente dal portatore di trombosi ereditaria, i cambiamenti nei principali parametri del sistema emostatico, che portano alla formazione di alterazioni ipercoagulabili nel sangue durante i programmi di fecondazione in vitro con stimolazione della superovulazione, sono causati dalla crescita simultanea di numerosi follicoli dominanti. Questi cambiamenti nel sangue si formano dopo aver ottenuto gli ovociti durante la puntura follicolare e aumentano dopo che gli embrioni vengono trasferiti nella cavità uterina.
1. Le donne con infertilità non differiscono nella frequenza di portatrici di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico dalle donne fertili senza una storia di aborto spontaneo. I polimorfismi più comuni sono l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno e la metilentetraidrofolato reduttasi, la cui frequenza era dell'82% e del 60,8% nei pazienti con infertilità e dell'82,8% e del 48,5% nelle donne fertili. Nel gruppo di pazienti con infertilità, la prevalenza della forma eterozigote del polimorfismo del gene MUTI è statisticamente significativamente più elevata (52,6%).
2. Tra il livello di estradiolo e la risposta delle ovaie alla stimolazione della superovulazione il 3° giorno dopo la puntura (r = 0,43) e 7-8 giorni dopo il trasferimento
embrioni nella cavità uterina (r=0,67) esiste una relazione diretta, espressa quando si ricevono 11 o più ovociti.
3. Il livello di progesterone dipende direttamente dalla risposta delle ovaie alla stimolazione della superovulazione il 3o giorno dopo la puntura (r = 0,25) e 7-8 giorni dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina (r = 0,41), la maggior parte pronunciato con la ricezione di 11 o più ovociti.
4. Le concentrazioni di fibrinogeno e D-dimero dipendono direttamente dal livello di estradiolo e progesterone il 3° giorno dopo la puntura transvaginale dei follicoli e 7-8 giorni dopo il trasferimento dell'embrione quando si ricevono 11 o più ovociti nel protocollo IVF.
5. Quando si verifica una gravidanza a seguito di fecondazione in vitro, la concentrazione di fibrinogeno aumenta a 4,62 g/l, D-dimero a 1.030,35 mg/ml, estradiolo a 3.641,79 pmol/l e progesterone a 75,44 ng/ml entro il 7-8° giorno successivo. trasferimento di embrioni nella cavità uterina in pazienti con ricezione di 1 o più ovociti durante la puntura.
6. Nelle donne con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico, i cambiamenti ipercoagulabili nel sangue non si sviluppano durante la stimolazione della superovulazione prima dello stadio di puntura transvaginale dei follicoli.
7. Cambiamenti ipercoagulabili nel sangue si verificano dopo la puntura follicolare quando si ottengono 11 o più ovociti in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico.
Fase I (preparatoria)
1. Raccolta dell'anamnesi - identificazione dei fattori di rischio per complicanze trombotiche, aborto spontaneo, determinazione delle indicazioni e controindicazioni per i programmi ART (IVF e altri metodi).
2. Esame secondo l'ordinanza del Ministero della Salute della Federazione Russa n. 107 n del 30 agosto 2012.
3. Determinazione delle principali mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico: mutazione del fattore V Leiden, mutazione della protrombina G20210A, polimorfismo 455 G/A nel gene del fibrinogeno, polimorfismo C677T nel gene della metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR), polimorfismo 4G/5G nel gene del fibrinogeno il gene inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PAI1).
4. Determinazione del livello di omocisteina nel sangue (in presenza di una mutazione MTHFR) - dose preventiva o terapeutica nofl6op di acido folico.
5. Consultazione con un ematologo secondo le indicazioni
6. Valutazione completa della riserva ovarica - selezione del protocollo di stimolazione ottimale nel programma di fecondazione in vitro.
Fase II (programma IVF - stimolazione della superovulazione)
Quando si stimola la superovulazione non è necessario valutare i parametri del sistema emostatico, non ci sono indicazioni per prescrivere eparine a basso peso molecolare.
Stadio III (programma IVF - puntura del follicolo)
Dopo la puntura dei follicoli (se si ricevono 10 o meno ovociti) il terzo giorno - determinazione del livello di estradiolo e progesterone nel sangue, esame ecografico degli organi pelvici: valutazione delle dimensioni delle ovaie, volume ovarico, endometriale spessore e livello del liquido nella pelvi - scelta della terapia per il periodo post-trasferimento. Non ci sono indicazioni per l'uso di eparine a basso peso molecolare.
Dopo la puntura dei follicoli (se si ricevono 11 o più ovociti) il terzo giorno - determinazione del livello di estradiolo e progesterone nel sangue, coagulogramma, esame ecografico degli organi pelvici: valutazione delle dimensioni delle ovaie, volume ovarico , spessore endometriale e livello del liquido nella pelvi - scelta del periodo terapeutico post-trasferimento, prescrizione di eparine a basso peso molecolare.
Fase IV (programma IVF - trasferimento dell'embrione/i nella cavità uterina)
7-8 giorni dopo il trasferimento dell'embrione (indipendentemente dal numero di ovociti ottenuti per puntura): determinazione del livello di estradiolo e progesterone nel sangue, coagulogramma - aggiustamento della dose dei farmaci terapeutici del periodo post-trasferimento, se si ricevono 10 o meno ovociti per puntura - decisione sulla necessità di prescrivere LMWH, se si ricevono 11 o più ovociti per puntura, continuare la terapia con farmaci LMWH e aggiustamento della dose.
Stadio V (che determina il fatto della gravidanza) - esame del sangue per
gonadotropina corionica umana il 14° giorno dopo il trasferimento dell'embrione
nella cavità uterina:
Se l'esito è negativo annullare la terapia post-transfer, visitare il controllo ecografico dopo le mestruazioni per selezionare la terapia ricostituente.
Se il risultato è positivo, continuare ad assumere tutti i farmaci nel periodo post-transfer, comprese le eparine a basso peso molecolare (se prescritte in precedenza), monitoraggio ecografico 24-30 giorni dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina.
Secondo i dati ecografici, viene stabilito il fatto della gravidanza: il numero di ovuli fecondati, la localizzazione, il rispetto del periodo ostetrico dello sviluppo della gravidanza. In caso di gravidanza ectopica - ricovero in ospedale 24 ore su 24, se si sospetta che la gravidanza non si sviluppi - monitoraggio ecografico dopo 5-6 giorni, se la diagnosi è confermata - invio di embrioscopia con successiva evacuazione dell'ovulo. In caso di gravidanza intrauterina, esame del sangue per gli ormoni: estradiolo e progesterone, determinazione dei parametri emostatici allo scopo di correggere la terapia ormonale e terapia con eparine a basso peso molecolare, invio per la registrazione della gravidanza presso il Centro perinatale del luogo di residenza.
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2. Oboskalova T.A. Frequenza di portatori di mutazioni genetiche del sistema emostatico in pazienti che pianificano IVF/T.A. Oboskalova, M.K. Kiseleva, E.H. Mayasina, P.A. Askerov. - Bollettino di Medicina Clinica N. 1. Raccolta di opere dei dipendenti dell'Istituzione Autonoma Comunale “GKB N. 40”. - 2011. - Pag. 162.
3. Kvashnina E.V. Bambino da portare a casa ■ - criteri per valutare la qualità della tecnologia IVF, valutazione di un gruppo di donne incinte / E. V. Kvashnina, R. A. Askerov, E. N. Mayasina.
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ELENCO DELLE ABBREVIAZIONI
MTHFR - metilentetraidrofolato reduttasi
PAI 1 - inibitore dell'attivatore del plasminogeno
APTT - tempo di tromboplastina parziale attivata
ART - tecnologie di riproduzione assistita
GnRH: ormone di rilascio delle gonadotropine
ICSI: iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi nell'ovocita
MHO - rapporto normalizzato internazionale
LMWH - eparine a basso peso molecolare
PT - tempo di protrombina
PCR - reazione a catena della polimerasi
OHSS - sindrome da iperstimolazione ovarica
FSH - ormone follicolo-stimolante
HCG - gonadotropina corionica umana
IVF - fecondazione in vitro
Come manoscritto
Mayasina Elena Nikolaevna
APPROCCI MODERNI ALLA PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE TROMBOTICHE NEI PROGRAMMI DI FECONDAZIONE IN VITRO IN PAZIENTI CON MUTAZIONI DEI GENI DEL SISTEMA EMOSTASI
14/01/01 - Ostetricia e ginecologia
Firmato per pubblicazione il 04/03/2015 Formato 60x84 7.6 Conv. pech.l. 1.0. Tiratura 100 copie. Ordine n. 177. Stampato nella tipografia dell'Istituto statale di istruzione di bilancio di istruzione professionale superiore dell'USMU del Ministero della sanità russo, Ekaterinburg, st. Repina, 3.
Su Hai imparato cos'è la trombofilia, perché i coaguli di sangue sono pericolosi, come la trombofilia è correlata alla gravidanza. Oggi - di più sui test genetici - geni, mutazioni dell'emostasi e quali altri test dovranno essere eseguiti.
Le trombofilie ereditarie (genetiche) sono disturbi delle proprietà del sangue e della struttura dei vasi sanguigni causati da difetti genetici. La trombofilia genetica è ereditata da uno o entrambi i genitori. Possono esserci uno o più geni. Il trasporto può verificarsi durante l'infanzia, durante la gravidanza, per tutta la vita o mai.
... geni - quali esattamente?
gene della protrombina (fattore II, G20210A)
Gene MTHFR (MTHFR, C677T)
gene del fattore VII (G10976A)
Gene della glicoproteina piastrinica IIIa (T1565C, Leu33Pro)
Gene della glicoproteina piastrinica Ib (VNTR)
gene del fibrinogeno (G-455A)
Mutazione Leiden (gene del fattore V, G1691A)
Gene attivatore del plasminogeno (PAI-I, 675 5G/4G)
gene attivatore tissutale del plasminogeno PLAT (C-7351T)
gene del fattore XI (C22771T)
Gene del fattore Hageman (F XII, C46T)
Su alcuni di loro
I più importanti dal punto di vista prognostico sono il gene della protrombina (fattore II, G20210A), il gene MTHFR (MTHFR, C677T) e il gene del fattore V Leiden (G1691A).
Gene della protrombina nel sistema di coagulazione del sangue è uno dei più importanti, poiché è nel processo di degradazione della protrombina che si forma un coagulo di sangue. Con le mutazioni di questo gene, la quantità di protrombina può essere molte volte superiore al normale. E anche un portatore eterozigote del gene alterato avrà un alto rischio di complicanze. Secondo le statistiche, circa il 3% delle persone è portatore di questo polimorfismo genetico. La mutazione del gene della protrombina è un fattore di rischio per complicanze quali insufficienza fetoplacentare, morte fetale, ritardo della crescita fetale, distacco della placenta.
Gene della metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR) responsabile della funzione di un enzima chiave nel ciclo dei folati. La rottura di questo gene porta ad un aumento dei livelli di omocisteina, che è un potente fattore nello sviluppo di tutta una serie di complicazioni. Si ritiene provata la connessione tra la presenza di una mutazione omozigote di questo gene e un difetto del tubo neurale nel feto. Tuttavia, l'implementazione di questa patologia non avviene solo a causa della predisposizione genetica, ma anche in gran parte a causa della diminuzione dello stato dei folati. Cioè, anche tenendo conto di una predisposizione genetica pronunciata, esiste la possibilità di spostare la situazione in una direzione positiva con l'aiuto della terapia correttiva. In particolare, una dieta adeguata e l'assunzione di dosi sufficienti di acido folico prima (!) e durante le prime fasi della gravidanza possono ridurre significativamente i rischi inizialmente elevati.
Gene del fattore V (Leiden). responsabile del fattore di conversione della trombina da protrombina. Quando questo gene viene polimorfizzato, un amminoacido viene sostituito da un altro (arginina con glutammina), che alla fine provoca un'ipercoagulazione stabile del sangue. La prevalenza della variante eterozigote della mutazione del gene Leiden è di circa il 6%; i polimorfismi omozigoti sono estremamente rari. La presenza della mutazione Leiden aumenta la probabilità di aborto spontaneo 3 volte più spesso del solito. L'insufficienza feto-placentare, la sindrome da restrizione della crescita fetale, la gestosi, l'insufficienza placentare si sviluppano a seguito della trombosi dei vasi placentari di varie dimensioni.
Gene del fattore VII– la coagulazione, è un attivatore di altri fattori (IX e X), cioè innesca direttamente la formazione di un trombo - un coagulo di sangue. La prevalenza del polimorfismo è piuttosto elevata, fino al 20% nella popolazione.
Gene del fibrinogenoè responsabile della transizione del fibrinogeno in fibrina (fili densi intrecciati a forma di rete) quando un vaso è danneggiato. Se questo gene ha una mutazione, la sua funzione cambia, cioè l'espressione del gene aumenta e il fibrinogeno diventa molto più grande. Di conseguenza, quanto più grande è la “struttura”, tanto più si formano direttamente coaguli di sangue.
Gene della glicoproteina piastrinica IIIa partecipa al processo di adesione piastrinica. Con una mutazione in questo gene, il processo di adesione (adesione) avviene molto attivamente e le piastrine si attaccano tra loro e ai fili di fibrina, formando molti coaguli di sangue nei vasi. La particolarità della mutazione di questo gene è che aggrava significativamente altri polimorfismi, in particolare la mutazione di Leiden.
Gene attivatore tissutale del plasminogeno PAI 1 regola il funzionamento del sistema anticoagulante. Quando questo gene è danneggiato, il sistema che dissolve i coaguli di sangue funziona con attività ridotta e ciò aumenta il rischio che si formino. I polimorfismi di questo gene aumentano di 2-3 volte il rischio di sviluppare forme gravi di gestosi. La prevalenza del polimorfismo del gene PAI 1 arriva fino all'8%. 
Quali complicazioni possono sorgere?
Varie forme di trombofilia genetica possono causare molte condizioni patologiche e complicazioni:
- infertilità. Ciò si riferisce sia al fallimento effettivo della gravidanza che alla cosiddetta "infertilità di origine sconosciuta", una delle opzioni della quale è l'effettiva insorgenza della gravidanza e la successiva interruzione in un tempo molto breve. Questa situazione corrisponde a una violazione dell'impianto: l'incapacità dell'embrione di immergersi nella mucosa uterina e formare il flusso sanguigno.
- sindrome da restrizione della crescita intrauterina
- distacco di una placenta normalmente posizionata
- nascita prematura
- morte fetale prenatale
- Fallimenti della fecondazione in vitro
Infatti, la trombofilia è un fattore dominante o un sinergizzante con altri meccanismi (non trombotici) che portano allo sviluppo della sindrome da perdita fetale.
Naturalmente, la presenza di trombofilia genetica non provoca necessariamente complicazioni; molte donne, senza problemi significativi, senza correzione farmacologica e senza nemmeno sapere di essere portatrici di geni "speciali" dell'emostasi, entrano tranquillamente in gravidanza, partoriscono e partoriscono bambini sani. Ma è anche innegabile che siano a rischio. E il rischio, come sai, è una cosa del genere: puoi essere fortunato, o forse viceversa. È per evitare questo “al contrario” che si prevengono le complicanze PRIMA della gravidanza e durante tutta essa.
Chi ha bisogno del test per la trombofilia genetica?
I test genetici molecolari per rilevare la trombofilia genetica sono raccomandati nei seguenti casi:
- Storia familiare complicata. Se i parenti hanno registrato casi di complicanze vascolari (o meglio, trombotiche) di età inferiore ai 50 anni: ictus, infarti, trombosi venosa profonda, trombosi mesenterica, embolia polmonare e qualsiasi caso di morte improvvisa sconosciuta.
- Qualsiasi storia di trombosi nel paziente.
- Storia ostetrica complicata. Se hai una storia di sindrome da restrizione della crescita fetale, insufficienza placentare, distacco di placenta, morte prenatale, due o più casi di arresto della crescita fetale, gestosi.
- Tentativi di fecondazione in vitro falliti.
- Con un aumento costante o episodico del livello di anticorpi antifosfolipidi o di omocisteina.
- È consigliabile quando si pianifica una terapia ormonale, in particolare a lungo termine e in preparazione ad interventi chirurgici.
Quali test valutano il funzionamento dell'emostasi?
L'analisi principale è di genetica molecolare che studia il polimorfismo dei geni dell'emostasi.
L'analisi determina completamente lo stato di ciascun gene responsabile del funzionamento del sistema emostatico. Ciò consente di prescrivere la terapia appropriata in fase di pianificazione, adattare la dieta e adottare una serie di misure preventive, che riducono SIGNIFICATIVAMENTE i rischi di complicanze trombofiliche.
Il test si fa una volta nella vita, perché il suo risultato non cambierà mai! È genetica :)
Il materiale genetico (DNA) può essere ottenuto da qualsiasi cellula dotata di nucleo. Assolutamente ogni nucleo contiene informazioni genetiche. Il modo più semplice per ottenere cellule è il raschiamento buccale, ovvero la raccolta di cellule dalla mucosa orale. Veloce e indolore.
Ulteriori test che valutano il funzionamento del sistema emostatico nel tempo sono un esame del sangue generale, l'emostasiogramma e l'aggregazione piastrinica. Questi test mostrano lo stato dell’emostasi al momento della donazione del sangue. Con il loro aiuto si determinano le tattiche di gestione, si identifica la necessità della terapia, si valuta il risultato del trattamento, si aggiustano le dosi dei farmaci, ecc.
PS
Quante volte lo hanno detto al mondo, lo ripeterò ancora)
È giusto cercare le risposte alle proprie domande su forum, riviste, blog, ecc. Ecco perché scriviamo: ci proviamo!
L’autodiagnosi, l’autogestione della gravidanza, l’automedicazione e tutte le altre pratiche “autonome” sono sbagliate.
Non puoi utilizzare gli incarichi assegnati ad altre persone, anche se la situazione è esattamente la stessa: questo è un percorso fallito! Da solo o su consiglio, puoi prescrivere alcuni test per te stesso: puoi comunque capire che ciò non porterà alcun danno significativo, tranne quello finanziario. Ma il TRATTAMENTO no. Assolutamente no. Assolutamente no. Anche se il mondo intero beve questa pillola.
La necessità di trattamento, farmaci, dosi, durata della terapia: solo il medico curante! Devi ricordartelo, o meglio ancora scriverlo. E attacca il volantino in un posto visibile.
Sono convinto che solo un appuntamento “dal vivo” di persona consenta al medico di valutare adeguatamente la situazione senza perdere le sfumature. Dopotutto, il formato delle lettere, i forum SMS spesso forniscono informazioni incomplete, alquanto deformate e da una certa angolazione. E una raccomandazione standard apparentemente innocua si rivela inefficace o, peggio, porta a conseguenze indesiderabili.
Medici competenti, esperti, pieni di tatto ed educati: esistono. Vero) La fiducia reciproca è la chiave del successo. Dopotutto, l'obiettivo è uno, comune! Cerca il “tuo” medico, fai domande, ottieni risposte. Rimani incinta, porta frutto, partorisci tanti, tanti bambini sani! E saremo felici di ringraziarci a vicenda.
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