Aspetti generali della terapia immunosoppressiva nei trapianti. Terapia immunosoppressiva nei trapianti

A. S. Nikonenko, membro corrispondente dell'Accademia nazionale delle scienze dell'Ucraina,
Dottore in Scienze Mediche, Professore, Istituto Nazionale di Chirurgia e Trapianti
loro. A. A. Shalimova NAMS dell'Ucraina, Kiev

Il trapianto di organi è diventato il trattamento principale per molte malattie croniche in tutto il mondo. Ogni anno nel mondo vengono eseguiti decine di migliaia di trapianti di vari organi. La massima aspettativa di vita dopo il trapianto è di oltre 25 anni. Dopo il trapianto d'organo, il paziente è stato completamente riabilitato, il che è confermato non solo dal ripristino delle sue attività professionali, ma anche dalla partecipazione delle persone trapiantate ai Giochi Olimpici. Ogni anno decine di migliaia di pazienti che hanno ricevuto organi da donatori partecipano a questi eventi sportivi.

La moderna trapiantologia può essere considerata sia come un indicatore del livello di assistenza sanitaria in un particolare paese, sia come un indicatore della società civile. Tenendo conto del fatto che il trapianto non è solo uno dei settori più high-tech, ma anche uno dei più costosi, che comporta anche complessi problemi etici, sociali e altri oggettivi, per il suo sviluppo di successo devono essere soddisfatte una serie di condizioni . Occorrono innanzitutto un quadro legislativo e giuridico efficace, finanziamenti statali adeguati e una comprensione completa della società. Questa situazione si osserva oggi in molti paesi sviluppati, dove il trapianto è diventato un trattamento clinico standard per molte malattie. Molti fatti relativi al trapianto testimoniano l'elevata efficienza e la completa riabilitazione dei riceventi (Fig. 1).

Nei paesi sviluppati, il trapianto di organi è il trattamento standard per molte malattie dei reni, del cuore, del fegato, dei polmoni e dell’intestino.

Negli ultimi 10 anni ci sono stati cambiamenti significativi nell’uso degli agenti immunosoppressori. In particolare, insieme all'uso della ciclosporina, il tacrolimus cominciò ad essere più ampiamente utilizzato, l'azatioprina cominciò ad essere gradualmente sostituita dalla pratica dal micofenolato mofetile (MMF). Sempre più spesso, i protocolli di immunosoppressione includono la terapia di induzione con daclizumab o basiliximab, una globulina antitimocitaria. La direzione principale nello sviluppo dei moderni protocolli di immunosoppressione è quella di aumentare la sopravvivenza a lungo termine degli innesti.

La terapia immunosoppressiva è una sezione obbligatoria del trapianto clinico, che è associata al progresso di questa sezione della medicina. Il trapianto di organi all'interno della stessa specie stimola una risposta immunitaria che viene avviata dal riconoscimento dell'antigene da parte dei linfociti T, il cui risultato finale è il rigetto dell'organo. Il funzionamento a lungo termine dell'innesto è possibile solo in condizioni di terapia immunosoppressiva permanente.

Il trapianto di rene è il più richiesto ed economicamente giustificato. Prima dell'introduzione nella pratica clinica dei metodi di terapia sostitutiva (dialisi e trapianto), l'insufficienza renale portava alla morte dei pazienti nel 100% dei casi. Dal primo trapianto di rene riuscito nel 1954, è stata accumulata una notevole esperienza riguardo al miglioramento della tecnica chirurgica, alla conservazione degli organi, al miglioramento e all'ottimizzazione dei protocolli di immunosoppressione e alla gestione postoperatoria dei pazienti. Il trapianto di rene è il trattamento di scelta nel trattamento dell’insufficienza renale cronica allo stadio terminale (IRC). Il rischio di morte per i pazienti sottoposti a trapianto di rene è 2 volte inferiore al rischio di morte per i pazienti in dialisi.

Tuttavia, anche dopo un trapianto d'organo riuscito, non è escluso il rischio di rigetto del trapianto in diversi momenti successivi all'operazione. A tal fine sono stati sviluppati protocolli di terapia immunosoppressiva. Quando si effettua l'immunosoppressione, l'attenzione principale dovrebbe essere prestata alla diagnosi tempestiva delle reazioni di rigetto, alla prevenzione e alla correzione degli effetti collaterali. Va ricordato che un sovradosaggio di farmaci immunosoppressori può portare a complicazioni infettive, aumenta il rischio di sviluppare tumori maligni e la ciclosporina ha una pronunciata nefrotossicità.

Ad oggi, non esiste un regime ideale e ancor meno standardizzato di immunosoppressione dopo il trapianto di rene. Ciò è confermato dall'uso di numerose combinazioni di immunosoppressori già noti e nuovi in ​​vari centri di trapianto. Tuttavia, dovrebbe essere perseguita l’aderenza a un protocollo basato sui risultati di ampi studi clinici e sulle attuali linee guida. Allo stesso tempo, esiste sempre la possibilità di deviare dal protocollo e scegliere un approccio terapeutico non standard per ridurre al minimo le reazioni avverse indesiderate in un particolare paziente. L'utilizzo di un approccio individuale in determinate categorie di riceventi dovrebbe basarsi sulle raccomandazioni internazionali generalmente accettate e sull'esperienza propria del centro trapianti.

Tutti i riceventi differiscono nel rischio di rigetto o perdita del trapianto, quindi il dosaggio dei farmaci immunosoppressori deve essere individualizzato. I bambini e gli adolescenti, i riceventi di trapianto simultaneo di rene e pancreas o quelli con alti livelli di anticorpi preesistenti (così come coloro che sono stati sottoposti a trapianti non riusciti in passato) necessitano di un'immunosoppressione più intensiva, e i riceventi il ​​trapianto da donatori cadaverici ben compatibili o da donatori viventi i donatori imparentati necessitano di un'immunosoppressione significativamente meno aggressiva.

L’obiettivo principale dell’immunosoppressione è la prevenzione del rigetto acuto. Quest'ultimo avviene naturalmente nel primo anno e si ritiene avvenuto l'episodio di rigetto con la sua conferma morfologica. La gravità del rigetto acuto viene valutata secondo i criteri di Banff modificati. Il rigetto subclinico rilevato durante le biopsie del protocollo raggiunge il 9% entro 6 mesi. dopo il trapianto.

Uno degli indicatori oggettivi dell'adeguatezza dell'immunosoppressione è la concentrazione degli inibitori della calcineurina (CNI) nel sangue. Una concentrazione bassa è accompagnata da un aumento della frequenza del rigetto acuto, una concentrazione elevata porta inevitabilmente allo sviluppo di nefrotossicità, è una causa comune di disfunzione del trapianto renale nelle fasi successive e presenta chiari segni morfologici (Fig. 5).

A causa del fatto che la risposta immunologica è massimamente espressa durante il successivo periodo post-trapianto e poi solitamente si indebolisce, l'intero periodo successivo al trapianto di qualsiasi organo può essere suddiviso in stadi di immunosoppressione, ogni stadio corrisponde a un insieme speciale di immunosoppressori (Tabella 1). Esempi di regimi immunosoppressivi sono presentati nella Tabella 2.

La terapia di induzione (prima e durante il trapianto) è progettata per ridurre o modulare la risposta delle cellule T durante la presentazione dell'antigene. Per la terapia di induzione, applicare:

• Agenti biologici - anticorpi contro i recettori dell'interleuchina-2 (IL-2) - daclizumab o basiliximab, che legano l'antigene CD25 sulla superficie dei linfociti T attivati ​​e quindi inibiscono l'attivazione dei linfociti, che è una fase decisiva della risposta immunitaria cellulare del rigetto del trapianto.
• L'induzione con anticorpi depletori (globulina antitimocitaria) è assolutamente indicata nei pazienti ad alto rischio immunologico o nei pazienti che potrebbero avere un ritardo nella funzione del trapianto (donatori con criteri estesi, donatori subottimali), ma è necessario tenere presente che, rispetto a daclizumab o basiliximab, quando si utilizza globulina antitimocitaria, il rischio di infezioni e neoplasie maligne di cui sopra.

I fattori di rischio immunologico elevati includono:

• Incompatibilità HLA-DR;
• giovane età del destinatario;
• la presenza di anticorpi specifici del donatore;
• funzione dell'innesto ritardata;
• tempo di ischemia fredda >24 h.

La terapia di base iniziale copre i primi 3 mesi. dopo il trapianto, che sono caratterizzati da una funzione instabile dell'innesto e da un'elevata probabilità di crisi di rigetto. L’obiettivo dell’immunosoppressione in questa fase è prevenire e trattare il rigetto acuto. Allo stesso tempo, la tattica della terapia immunosoppressiva dovrebbe includere una riduzione del rischio di complicanze collaterali, principalmente infettive.

La scelta del protocollo per la terapia immunosoppressiva iniziale si basa sulla valutazione dello stato immunologico del ricevente e delle caratteristiche del trapianto di rene. Le strategie terapeutiche per l'immunosoppressione iniziale comprendono una combinazione di farmaci immunosoppressori di diversi gruppi: CNI, agenti antiproliferativi, corticosteroidi.

L'inizio dei CNI (tacrolimus o ciclosporina A) deve essere iniziato prima o al momento del trapianto. Nel periodo iniziale, è auspicabile raggiungere rapidamente la concentrazione richiesta di farmaci immunosoppressori nel sangue del ricevente. Quanto prima si raggiungerà il livello terapeutico di CNI nel sangue, tanto più efficace sarà la prevenzione del rigetto acuto. È preferibile utilizzare tacrolimus come CNI primario. Rispetto alla ciclosporina, il tacrolimus riduce maggiormente il rischio di rigetto acuto e aumenta la durata del funzionamento del trapianto.

I corticosteroidi sono stati tradizionalmente considerati il ​​pilastro della terapia immunosoppressiva. Tuttavia, gli effetti collaterali dei corticosteroidi hanno portato alla ricerca di opzioni terapeutiche immunosoppressive di mantenimento che ne escludano o minimizzino l’uso.

La minimizzazione della dose di corticosteroidi o la loro completa eliminazione è raccomandata solo nelle seguenti condizioni: completa induzione con globulina antitimocitaria, basso rischio immunologico, buona funzionalità del trapianto, uso di tacrolimus come immunosoppressore di base e assenza di episodi precoci di rigetto entro il periodo precoci. primi 3 mesi. dopo il trapianto.

Uno dei passi importanti nella terapia immunosoppressiva è l'introduzione nella pratica del trapianto clinico dell'MMF, l'estere morfolino-etilico dell'acido micofenolico (MPA), che è un prodotto enzimatico del fungo Penicillium. L'IFC è stato inaugurato negli anni '60. ed è stato inizialmente studiato come farmaco antibatterico, antineoplastico e antipsoriatico, successivamente è stato utilizzato nei trapianti come immunosoppressore.

L'MMF inibisce selettivamente e reversibilmente l'inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), l'enzima principale nella sintesi dei nucleotidi contenenti la base purinica guanina, bloccando così la proliferazione dei linfociti T e B, la produzione di anticorpi e la generazione di cellule T citotossiche . Pertanto, l'MMF ha un effetto sull'immunità cellulare e umorale. Cellule di altro tipo, ad esempio i neutrofili, possono sintetizzare le purine in modo alternativo, quindi la loro proliferazione è meno influenzata dall'MMF, che determina l'elevata selettività d'azione e la minore citotossicità dell'MMF.

Dopo la somministrazione orale, l'MMF viene completamente assorbito dal tratto gastrointestinale e ulteriormente metabolizzato durante il primo passaggio attraverso il fegato per formare il suo metabolita attivo MPA. I risultati di numerosi studi hanno dimostrato l’elevata efficacia dell’MMF in combinazione con ciclosporina o tacrolimus e corticosteroidi per la prevenzione del rigetto acuto.

Immunosoppressione di mantenimento

L’immunosoppressione di mantenimento dovrebbe garantire la massima aspettativa di vita di un ricevente con un innesto funzionante, che è determinata dall’adeguatezza della soppressione della risposta immunitaria, da un lato, e dalla minimizzazione del rischio di effetti collaterali degli immunosoppressori, dall’altro.

L’immunosoppressione di mantenimento può essere divisa in due periodi. Il primo (fino a 1 anno) è il periodo della terapia di mantenimento precoce, durante il quale le dosi di immunosoppressori vengono gradualmente ridotte come previsto. Il secondo, che dura per tutta la vita del rene trapiantato, è il periodo di mantenimento dell’immunosoppressione, quando il livello di immunosoppressione è relativamente stabile e sufficiente a prevenire il rigetto minimizzando il rischio di complicanze.

Praticamente tutti i moderni protocolli di terapia immunosoppressiva utilizzano micofenolati. Rispetto all’azatioprina, i micofenolati riducono il rischio di rigetto acuto e aumentano la sopravvivenza a lungo termine del trapianto. Esistono due formulazioni delle formulazioni MFC originali, micofenolato mofetile e micofenolato di sodio con rivestimento enterico, che forniscono entrambi livelli adeguati di immunosoppressione e hanno un'incidenza simile di effetti collaterali.

Quindi, nello studio di G. Ciancio et al. non sono state riscontrate differenze nell'incidenza del primo episodio di rigetto acuto del trapianto, così come nel livello di sopravvivenza del paziente e della sopravvivenza del trapianto nei primi 4 anni dopo il trapianto, a seconda della forma di MFC. Inoltre, non è stata riscontrata alcuna differenza nella frequenza degli effetti collaterali gastrointestinali entro 4 anni dal trapianto.

Gli effetti collaterali gastrointestinali associati all’uso di MMF e di micofenolato sodico con rivestimento enterico sono associati agli effetti sia sistemici che locali dell’MPA e dei suoi metaboliti. I cambiamenti istologici nella colite MFC sono simili per entrambi i farmaci. Nelle raccomandazioni cliniche di molti paesi, così come nelle raccomandazioni combinate internazionali ed europee per il trapianto di rene, non vi è alcuna indicazione della preferenza per l’uso di qualcuno dei preparati MFC. I fattori di rischio per la diarrea nei pazienti sottoposti a trapianto di rene comprendono il sesso femminile, il diabete, la terapia sostitutiva renale a lungo termine con emodialisi, la predisposizione genetica e la celiachia occulta.

La selezione individuale dei farmaci immunosoppressori, in base al profilo di rischio di un particolare paziente (rischio di rigetto acuto, effetti collaterali), è considerata una pratica standard. La sospensione o la sostituzione di singoli farmaci è la soluzione standard se i benefici (riduzione dei sintomi) possono superare i danni (rigetto acuto). I casi di diabete post-trapianto possono essere causati o esacerbati da corticosteroidi, tacrolimus e, in misura minore, ciclosporina. Nei pazienti con ridotta tolleranza al glucosio o in caso di diabete post-trapianto è consigliabile ridurre la dose o interrompere l'assunzione di steroidi. Se ciò non fosse sufficiente, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di passare da tacrolimus a ciclosporina A microemulsione.

La dislipidemia può essere causata da corticosteroidi, ciclosporina. A questo proposito è obbligatorio il controllo della dislipidemia, così come l’uso delle statine. L'ipertensione arteriosa può essere causata da corticosteroidi, ciclosporina e, in misura minore, tacrolimus. Per i pazienti ipertesi nonostante una terapia antipertensiva sufficiente, è ragionevole la riduzione o la sospensione degli steroidi o degli CNI. La mielosoppressione può verificarsi con MMF e azatioprina; la riduzione della dose di MMF o azatioprina è la prima linea di azione suggerita in caso di anemia o leucopenia. Nessuno dei regimi immunosoppressivi utilizzati esclude lo sviluppo del rigetto, la cui probabilità è massima nei primi 3 mesi. dopo il trapianto.

La principale causa di perdita dell’allotrapianto a lungo termine dopo il trapianto è la disfunzione cronica progressiva del trapianto (CDT). La nefropatia cronica del trapianto/fibrosi interstiziale e l'atrofia tubulare (nefropatia cronica da allotrapianto/fibrosi interstiziale e atrofia tubulare - CAN/IF) si manifestano clinicamente con un aumento della proteinuria, una diminuzione della funzione del trapianto con un esito nello stadio terminale dell'insufficienza renale cronica. Per una diagnosi tempestiva e la verifica delle cause della disfunzione del trapianto renale, è necessario il monitoraggio morfologico, poiché solo metodi morfologici speciali forniscono informazioni complete sullo stato dell'allotrapianto (Fig. 2–5). La valutazione del grado di danno da innesto si basa sulla classificazione Banff del 2005.

La biopsia per trapianto di rene viene eseguita per indicazioni cliniche specifiche o come parte di un programma di follow-up (biopsia di protocollo programmata a intervalli predeterminati dopo il trapianto, indipendentemente dalla funzionalità renale). Numerosi studi hanno dimostrato che la biopsia del protocollo può rilevare un rigetto acuto clinicamente non evidente (subclinico), tossicità CNI e danno cronico al trapianto (Fig. 2-5).

Trattamento del rigetto acuto del trapianto

Il rigetto acuto è il risultato della risposta immunitaria del ricevente agli antigeni del donatore. Questa condizione dovrebbe essere sospettata quando si verifica un forte aumento dei livelli di creatinina (del 20–25% del livello iniziale) in combinazione con una diminuzione della minzione, indurimento e dolorabilità dell'innesto e febbre.

I sintomi clinici presentati hanno una bassa sensibilità e specificità ed erano tipici dei regimi immunosoppressivi utilizzati in precedenza. Per questo motivo, in prima fase devono essere escluse altre cause di disfunzione del trapianto renale (vascolari, urologiche) ed è obbligatoria una biopsia per confermare il rigetto acuto. Va notato che, idealmente, la biopsia dovrebbe sempre precedere il trattamento, poiché ciò evita una sovradiagnosi di rigetto acuto.

Trattamento del primo episodio di rigetto

Il primo episodio di rigetto acuto nella maggior parte dei casi ha le caratteristiche di un rigetto cellulare acuto sensibile ai glucocorticoidi. La maggior parte dei protocolli suggerisce la terapia con glucocorticoidi pulsati come prima linea di trattamento per il rigetto acuto.

La terapia pulsata con glucocorticoidi per via endovenosa consente nella maggior parte dei casi di fermare la crisi di rigetto. A questo scopo, il metilprednisolone viene utilizzato alla dose di 500-1000 mg come infusione endovenosa nell'arco di 30-60 minuti. (3 giorni). La dose di mantenimento dei glucocorticoidi può essere mantenuta allo stesso livello dopo il completamento della terapia pulsata. L'efficacia della terapia pulsata viene valutata il 2-3o giorno di trattamento in base alla dinamica del recupero dei livelli di creatinina. Si ritiene che il 5° giorno dopo l'inizio del trattamento l'indice di creatinina debba ritornare al livello iniziale o addirittura diventare inferiore a quello registrato al momento dell'insorgenza dell'episodio di rigetto acuto. Contemporaneamente alla terapia in corso, è necessario garantire che la concentrazione di CNI rientri nell'intervallo terapeutico. La dose di micofenolati non deve essere inferiore a quella raccomandata. Con lo sviluppo di un episodio di rigetto acuto sullo sfondo di un'adeguata concentrazione di ciclosporina, si può prendere in considerazione la conversione a tacrolimus.

Trattamento del rigetto ricorrente e resistente agli steroidi

La terapia pulsata ripetuta con glucocorticoidi può essere efficace nel trattamento del rigetto acuto, ma non devono essere somministrati più di due cicli di terapia pulsata prima della somministrazione di anticorpi. Un episodio ricorrente di rigetto acuto è solitamente un grave rigetto cellulare acuto resistente agli steroidi che richiede la somministrazione di preparazioni anticorpali policlonali.

Si consiglia di iniziare immediatamente il trattamento con anticorpi se non si ottiene una risposta immediata alla terapia pulsata, altri protocolli suggeriscono di attendere diversi giorni. Se la funzione del trapianto si deteriora rapidamente nonostante la terapia pulsatile, il trattamento con immunoglobulina antitimocitaria deve essere iniziato immediatamente.

Le dosi alle quali viene utilizzata la globulina antitimocitaria nel trattamento del rigetto possono essere più elevate rispetto alle dosi di induzione e la durata del trattamento deve essere di almeno 5-7 giorni. Durante il corso è necessario controllare i parametri ematologici e l'uso profilattico del ganciclovir per 2-3 settimane.

Trattamento del rigetto umorale (mediato da anticorpi).

Il termine "rigetto refrattario" viene utilizzato per definire il rigetto che continua nonostante il trattamento con glucocorticoidi e anticorpi. Molto spesso ha una natura umorale.

Cicli ripetuti di trattamento con anticorpi depletori possono preservare la funzione dell'innesto nel 40-50% dei riceventi. Quando si decide di iniziare un secondo ciclo di terapia con anticorpi, è necessario valutare attentamente la gravità e la potenziale reversibilità del rigetto bioptico, poiché il rischio di complicanze infettive aumenta notevolmente con una terapia anticrisi massiccia, soprattutto se vengono somministrati due cicli con un breve intervallo.

Per trattare il rigetto acuto mediato da anticorpi vengono utilizzate anche le seguenti alternative (con o senza corticosteroidi):

• plasmaferesi;
• somministrazione endovenosa di immunoglobuline;
• anticorpi contro i linfociti B CD20 (rituximab);
• anticorpi che distruggono i linfociti.

Per i pazienti che presentano episodi di rigetto, è necessario aggiungere il micofenolato se il paziente non lo riceve.

Trattamento della lesione cronica del trapianto

I pazienti sottoposti a trapianto renale con funzionalità progressivamente compromessa associata a fibrosi interstiziale e atrofia tubulare sono classificati come affetti da rigetto cronico dell'allotrapianto o nefropatia cronica da allotrapianto. Tuttavia, la CDT può verificarsi a causa di cause antigene-indipendenti, come diabete mellito, iperlipidemia, ipertensione arteriosa, infezioni, tossicità CNI, ecc.

In tutti i pazienti con ridotta funzionalità renale ad eziologia sconosciuta, è consigliabile eseguire una biopsia dell'allotrapianto renale per identificare cause potenzialmente reversibili. In caso di sviluppo di CDT e segni istologici di tossicità da CNI è necessario ridurre, annullare o sostituire questi farmaci. Un’opzione terapeutica sicura è la sostituzione dei CNI con gli MPA, soprattutto quando si trattano pazienti durante i primi 3 anni dopo il trapianto. In presenza di proteinuria, la nomina di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina o di un bloccante del recettore dell'angiotensina II può aiutare a rallentare la velocità di progressione dell'insufficienza renale. Altre misure necessarie (di supporto) comprendono la correzione della pressione sanguigna, della lipidemia, della glicemia, dell'anemia, dell'acidosi e del trattamento delle malattie del sistema scheletrico.

Pertanto, buoni risultati a lungo termine dopo il trapianto di rene possono essere ottenuti solo con l'uso razionale delle moderne possibilità di terapia immunosoppressiva, terapia farmacologica complessa, diagnosi tempestiva delle cause della disfunzione dell'allotrapianto e trattamento patogeneticamente comprovato. Il trapianto di rene è il trattamento di scelta per il trattamento della malattia renale allo stadio terminale, poiché è associato a minori costi economici, migliori risultati terapeutici e una migliore qualità di vita per i pazienti rispetto alla dialisi.

L'elenco dei riferimenti è nell'editoriale
"Salute dell'Ucraina", numero tematico "Urologia", giugno 2015

Il problema dell'immunosoppressione nel trapianto di rene, come nel trapianto di altri organi, non si limita alla creazione di immunosoppressori efficaci, ma comprende anche la ricerca di modalità ottimali per il loro utilizzo. Un regime immunosoppressore è ottimale quando, con la prevenzione più efficace del rigetto, il rischio di complicanze gravi legate ai farmaci immunosoppressori è minimo.

Dagli anni ’80, la CsA è diventata una componente integrale della stragrande maggioranza dei moderni regimi immunosoppressivi. Tuttavia, questo immunosoppressore altamente efficace ha anche una serie di effetti collaterali gravi e tossici. Il desiderio di ridurre il rischio mantenendo la massima efficacia dell'immunosoppressione ha stimolato lo sviluppo di numerosi protocolli che differiscono sia per il numero di immunosoppressori utilizzati (regimi a 1, 2, 3 e 4 componenti) sia per i loro dosaggi, sequenza e durata della somministrazione. A nostro avviso, la scelta di un protocollo specifico in ogni singolo caso è determinata da una serie di fattori, tra cui il trapianto primario o ripetuto, lo stato iniziale del ricevente, il suo stato immunitario e soprattutto il livello degli anticorpi preesistenti.

L'intero periodo di immunosoppressione dopo il trapianto di rene può essere suddiviso in 2 fasi: terapia di induzione e terapia di mantenimento.

La fase della terapia di induzione copre circa le prime 12 settimane dopo il trapianto, che sono caratterizzate da una funzione instabile dell'innesto e da un aumento dell'alloreattività con la più alta probabilità di crisi di rigetto.

Di conseguenza, l’immunosoppressione d’induzione dovrebbe prevenire efficacemente il rigetto acuto di un rene trapiantato, riducendo al minimo il rischio di ulteriori danni al trapianto inizialmente colpito, nonché di altre gravi complicazioni, principalmente infettive.

Attualmente sono stati proposti diversi protocolli per l’induzione dell’immunosoppressione.

Monoterapia con CsA utilizzando dosi elevate del farmaco (10-15 mg/kg di peso corporeo al giorno). Il suo vantaggio è l'eliminazione completa dei corticosteroidi, che è molto importante quando il rischio dei loro effetti collaterali è elevato (diabete mellito, lesioni ulcerative del tratto gastrointestinale) o quando l'uso del prednisolone è altamente indesiderabile (nei bambini).

Tuttavia, la monoterapia con CsA è irta di un aumento del rischio di effetti tossici del farmaco, tra cui la nefrotossicità, che è molto probabile nell'OKH, occupa un posto speciale nel trapianto di rene. In questi casi, la monoterapia con CsA può esacerbare la tubulonecrosi e inibire la regressione del danno post-ischemico del trapianto. Inoltre, l'oligoanuria può mascherare la stratificazione sulla patologia già esistente di crisi di rigetto, la cui tendenza aumenta anche in condizioni di OKH. Come mostrano i risultati dello studio della biologia dell'organo donatore, un aumento della probabilità di rigetto acuto in un rene ischemico dovrebbe essere considerato naturale.

Tutto ciò crea particolari difficoltà per la monoterapia di induzione della CsA, soprattutto in condizioni di AIO. Tuttavia, i dati della letteratura indicano la sua elevata efficienza. Quindi, secondo G. Opelz, che ha riassunto i risultati di circa 100.000 trapianti di rene, l'operazione ha avuto più successo in quei 2500 riceventi che non avevano ricevuto corticosteroidi nella fase di induzione. È vero che solo il 20-58% dei riceventi riesce a evitare i corticosteroidi in questa fase. In altri casi, la loro nomina è inevitabile a causa degli effetti tossici di alte dosi di CsA, da un lato, e delle crisi di rigetto, dall'altro.

Il regime a due componenti di immunosoppressione di induzione prevede la combinazione di dosi medie di CsA (6-10 mg/kg al giorno) con corticosteroidi (0,8-1 mg/kg al giorno). In futuro, la dose di CsA sarà regolata dal suo livello nel sangue in modo che la concentrazione del farmaco sia compresa tra 150 e 200 ng/ml (test RIA monoclonale). La dose di corticosteroidi viene ridotta a 10 mg/die entro la fine del 3° mese.

Questa variante dell’immunosoppressione è più popolare. Il suo vantaggio è l'uso di una dose iniziale di CsA inferiore rispetto alla monoterapia. Allo stesso tempo, sebbene venga utilizzato il prednisolone, anche questo è ad un dosaggio ridotto rispetto a quello tradizionale dell'era pre-ciclosporina. Ciò aiuta da un lato a ridurre il rischio di effetti collaterali pericolosi di entrambi i farmaci e dall’altro a ridurre la frequenza delle crisi di OKH e di rigetto.

I regimi di immunosoppressione a tre e quattro componenti comportano l'uso di una dose iniziale ancora più bassa di CsA, ma a condizione che sia combinata con due o più altri immunosoppressori. Pertanto, è possibile fornire una sufficiente immunosoppressione con un rischio minimo di disfunzione tossica acuta del trapianto. In generale, l'incidenza di OKH in queste condizioni non supera quella osservata con l'immunosoppressione tradizionale con prednisolone e azatioprina, sebbene il periodo di anuria nei casi in cui viene utilizzata CsA immediatamente dopo l'intervento chirurgico possa essere più lungo.

Uno di questi protocolli di immunosoppressione di induzione è stato utilizzato con successo negli ultimi 10 anni presso l'Istituto di ricerca di trapianti e organi artificiali M3 RF. Viene utilizzato in almeno il 95% dei riceventi, comprende 3 componenti: CsA, prescritto dalle prime ore dopo l'intervento chirurgico, prednisolone e azatioprina. Tuttavia, le tattiche di trattamento per la funzione del trapianto immediato e ritardato sono leggermente diverse.

Con il trapianto OKH, la dose iniziale di CsA è 2-4 mg/kg al giorno, prednisolone - 0,8 mg/kg al giorno, azatioprina - 1,5-2 mg/kg al giorno. La dose di prednisolone viene ridotta a 0,5 mg/kg entro la fine del primo mese. Con il ripristino della funzione renale, la dose di CsA viene aumentata e in modo tale che la concentrazione del farmaco nel sangue raggiunga il livello terapeutico target (150-200 ng / ml).

Riteniamo che il vantaggio di tale tattica terapeutica sia la creazione di condizioni in cui, a causa della diminuzione del dosaggio di CsA, la regressione dell'innesto OKH post-ischemico e, di conseguenza, il ripristino della sua funzione, avvengano più velocemente .

Con la funzione del trapianto immediato fin dal primo giorno, vengono utilizzate dosi più elevate di CsA (5-6 mg/kg di peso corporeo) e dosi leggermente ridotte di prednisolone (non più di 0,5 mg/kg di peso corporeo). La dose di azatioprina praticamente non dipende dalla natura della funzione iniziale del trapianto e, come nell'AIO, è di 1,5-2 mg/kg.

In questi casi un’ulteriore dose di CsA è regolata anche dalla sua concentrazione nel sangue e riteniamo ottimale lo stesso intervallo di 150–200 ng/ml. Con una dose invariata, di solito si ottiene entro la fine della 2a settimana dopo l’intervento. Altrimenti, se l'innesto funziona, la dose viene aumentata. Con una diminuzione costante del livello di CsA nel sangue, possono essere utilizzati farmaci come diltiazem, verapamil o ketoconazolo (Nizoral), che inibiscono il citocromo P-450 del sistema enzimatico microsomiale del fegato e rallentano il metabolismo di CsA , che contribuisce ad un aumento della sua concentrazione nel sangue. L'azatioprina viene dosata tenendo conto del numero di leucociti e piastrine nel sangue periferico, nonché della funzionalità epatica.

Controlliamo l'adeguatezza dell'immunosoppressione e lo studio morfologico dei campioni bioptici renali trapiantati.

Come dimostra la nostra esperienza, l'efficacia delle varianti descritte dell'immunosoppressione d'induzione a 3 componenti non differisce. In entrambi i casi, la sopravvivenza a un anno dei riceventi e degli trapianti è rispettivamente dell'89% e dell'82%.

Recentemente, abbiamo iniziato con successo a utilizzare il micofenolato mofetile (cellsept) come agente citostatico nella fase di induzione. E sebbene la nostra esperienza sia ancora piccola, tuttavia, la sua analisi preliminare, così come i dati della letteratura mondiale, indicano una significativa diminuzione della frequenza delle crisi di rigetto in queste condizioni. CellCept viene prescritto in dosi comprese tra 1,0 e 3,0 g/giorno, con 2,0 g/giorno considerati ottimali.

Anche l'immunosoppressione a induzione quadrupla presenta 2 modifiche. Il primo consiste nell'utilizzo effettivo di soli 3 immunosoppressori alla volta, la cui struttura della combinazione viene modificata a seconda dello stato funzionale del trapianto. Con OKH, la CsA è completamente esclusa dall'immunosoppressione. Inizia con prednisolone, azatioprina e uno dei preparati di anticorpi poli o monoclonali: ALG, ATG, OKT-3. Dopo il ripristino della funzione renale, ad es. 1-3 settimane dopo l'operazione, viene prescritta CsA e la preparazione degli anticorpi antilinfociti viene annullata. Nelle condizioni di tale terapia, la frequenza e la durata dell'OKH sono minime. Tuttavia, gli anticorpi anti-linfociti aumentano notevolmente il rischio di gravi effetti collaterali, in particolare l'infezione da CMV, per la prevenzione della quale il ganciclovir dovrebbe essere usato contemporaneamente agli immunosoppressori citati. L'uso diffuso di questa variante dell'immunosoppressione d'induzione è limitato anche dal suo costo elevato.

La seconda modifica consiste nell'uso contemporaneo di quattro immunosoppressori ad alto rischio immunologico, che avviene con trapianti ripetuti, se il precedente trapianto è andato perso per rigetto acuto, o con titolo anticorpale preesistente elevato (superiore al 30%), quando il rischio di rigetto acuto accelerato o precoce.

In questi casi, la CsA, anche se a piccole dosi, viene prescritta immediatamente dopo il trapianto e combinata con tre immunosoppressori: prednisolone, un agente citostatico e anticorpi antilinfociti, con ALG somministrato per 2-3 settimane, OCT-3 - 7-10 giorni.

Come dimostra la nostra esperienza, nei riceventi ipersensibilizzati, la somministrazione profilattica dal primo giorno dopo il trapianto di ATG (Fresenius, Germania, Pasteur Merier, Francia) o OKT-3 (Silag, Svizzera) è altamente efficace e consente il successo anche quando il livello di anticorpi preesistenti è dell'80-100%. Tuttavia, come già notato, questi farmaci aumentano significativamente il rischio di infezioni (sia batteriche che virali gravi, in particolare citomegalovirus). Nelle nostre osservazioni, la loro frequenza con OCT-3 era 2 volte superiore rispetto a ATG. A nostro avviso, l’OCT-3 è preferibile per il trattamento, ma non per la prevenzione del rigetto.

La fase di immunosoppressione di mantenimento segue la fase di induzione ed è solitamente caratterizzata da una funzione stabile del trapianto, da una disfunzione di altri organi minima o nulla e da un minor rischio di malattie infettive. Si ritiene che in questa fase l'alloreattività diminuisca gradualmente. A questo proposito molti medici ritengono opportuno suddividere ulteriormente questa fase in due periodi, uno dei quali copre i primi 6 mesi dopo l'intervento, l'altro copre tutto il successivo periodo post-trapianto.

L’immunosoppressione di mantenimento dovrebbe garantire la prevenzione del rigetto cronico del trapianto riducendo al minimo il rischio di effetti collaterali degli immunosoppressori nel contesto del loro uso a lungo termine. In questo caso, può essere utilizzata la monoterapia con CsA o una combinazione di questo farmaco con un citostatico (solitamente azatioprina) e/o corticosteroidi.

Presso l'Istituto di ricerca di trapianti e organi artificiali, M3 RF, viene tradizionalmente utilizzata l'immunosoppressione di mantenimento a 3 componenti, tra cui CsA, prednisolone e azatioprina (meno del 20% dei riceventi non prescrive azatioprina). Le indicazioni per la sospensione dell'azatioprina sono la leucopenia e l'epatite cronica attiva.

Come nella fase di induzione, la dose di CsA è determinata dalla sua concentrazione nel sangue, che ci sforziamo di mantenere ad un livello non inferiore a 100 ng/ml e ottimamente nell'intervallo 120-170 ng/ml. La dose di prednisolone entro la fine di 1 anno è di 5-10 mg/die, la dose di azatioprina è di 0,8-1,5 mg/kg al giorno.

La questione dell’efficacia comparativa dei vari regimi di immunosoppressione di mantenimento è ancora controversa. Sulla base di circa 100.000 trapianti nel database Multicenter Transplant Study (CTS), G. Opelz ha dimostrato che il trapianto di rene ha più successo quando la CsA viene utilizzata come monoterapia o solo in combinazione con azatioprina, cioè. completa eliminazione dei corticosteroidi. In queste condizioni, la sopravvivenza del trapianto a 5 anni si avvicina all’80% ed è circa il 10% più alta rispetto all’uso simultaneo di prednisone. I benefici derivanti dall'esclusione dei corticosteroidi dall'immunosoppressione di mantenimento sono confermati anche da G. Touchard et al. e altri. Negli ultimi anni è diventato sempre più diffuso il desiderio di abbandonarne l'uso continuativo, tanto che alcuni autori, dopo 3-6 mesi di utilizzo, passano alla monoterapia di mantenimento con CsA. Un esempio di tale transizione è il sistema adottato come standard presso il Centro Trapianti di Monaco. In conformità con esso, l'immunosoppressione di induzione di 3 settimane con 3 immunosoppressori viene sostituita da una combinazione di CsA e corticosteroidi e 6 mesi dopo il trapianto, questi ultimi vengono annullati e il ricevente viene gradualmente trasferito alla monoterapia con CsA. Tuttavia, i corticosteroidi possono essere completamente eliminati solo in una parte (58-75%) dei riceventi, mentre nel resto la loro ripresa è inevitabile, il più delle volte a causa di crisi di rigetto.

Un'altra scoperta importante dello studio G. Opelz è che la variante più comune dell'immunosoppressione di mantenimento, vale a dire la combinazione di CsA, corticosteroidi e azatioprina, non presenta particolari vantaggi rispetto all'uso della CsA con i soli corticosteroidi. La sopravvivenza del trapianto a cinque anni con entrambi i regimi di mantenimento è stata più o meno la stessa e ammontava a circa il 70%. Alla stessa conclusione sono giunti R. Kunz et al., che hanno presentato i risultati di una meta-analisi di 449 rapporti su questo tema. Da questa analisi consegue che, constatando la possibile mancanza di effetto immunosoppressivo quando si esclude l'azatioprina, molti autori preferiscono

Immunosoppressione a 2 componenti con CsA e corticosteroidi, poiché è meno minacciosa in relazione a gravi complicanze infettive. Solo secondo S. Ponticelli et al., in queste condizioni, la frequenza delle complicanze aumenta significativamente, il che, apparentemente, è associato all'uso di dosi più elevate di CsA da parte di questi autori. I nostri studi non hanno rivelato alcuna differenza nell'incidenza degli effetti collaterali in termini di immunosoppressione a 2 e 3 componenti. L'esclusione dell'azatioprina dalle nostre osservazioni ha aumentato la probabilità di rigetto cronico del rene trapiantato. La frequenza di quest'ultimo nei primi 5 anni dopo il trapianto nelle condizioni del regime a 3 componenti è stata del 52%, rispetto al regime a 2 componenti - 79% (p< 0,001). Мы полагаем, что отличия наших данных от большинства литературных могут быть объяснены применением нами более низких доз ЦсА. Как показывает анализ литературы, концентрация этого препарата в крови при отмене азатиоприна поддерживается, как правило, на уровне не ниже 150 нг/мл.

Il valore della dose di CsA è stato oggetto di numerose segnalazioni da oltre due decenni. Sulla base di osservazioni durate 8 anni su 31.915 riceventi reni allogenici, G. Opelz ha scoperto che la dose ottimale di CsA è compresa tra 3 e 5 mg/kg al giorno; La sopravvivenza del trapianto a 8 anni è minima (55-62%) a dosi inferiori a 3 mg/kg e superiori a 6 mg/kg al giorno. L'effetto negativo di una dose elevata del farmaco è considerato una conseguenza della nefrotossicità cronica da CsA e una dose bassa è un rigetto cronico a causa di un'immunosoppressione insufficiente. Questi dati sono coerenti anche con studi precedenti di H. Almond et al., secondo i quali, 5 anni dopo l’intervento chirurgico, la frequenza del rigetto cronico aumenta di oltre 1,5 volte se la dose di CsA durante il primo anno dopo l’intervento non raggiunge 5 mg/kg al giorno.

Tuttavia, a causa delle peculiarità della farmacocinetica della CsA, il dosaggio del farmaco a livello ematico è diventato il più diffuso. Ai fini pratici, la concentrazione di CsA viene determinata in campioni di sangue prelevati a stomaco vuoto, 12 ore dopo la dose precedente e immediatamente prima della dose successiva del farmaco.

L’adeguatezza dell’immunosoppressione è garantita se il livello di CsA nel sangue viene mantenuto entro la cosiddetta finestra terapeutica, cioè nell'intervallo da 100 a 400 ng/ml utilizzando un dosaggio radioimmunologico monoclonale. Il livello ottimale per ogni singolo paziente dipende dal tempo trascorso dopo il trapianto, dalla concomitante immunosoppressione, dalle complicanze renali e/o extrarenali e da una serie di altri fattori.

È generalmente accettato che entro i primi mesi dopo il trapianto sia ottimale una concentrazione più elevata del farmaco, corrispondente alla metà superiore del range “terapeutico”. Lo stesso, come già accennato, vale per la monoterapia con CsA o la sua associazione con azatioprina quando si escludono i corticosteroidi.

Un aspetto importante dell'uso della CsA è anche la necessità di stabilizzarne il livello nel sangue (vedi sotto).

Pertanto, vari protocolli moderni di immunosoppressione di mantenimento garantiscono un'elevata sopravvivenza del trapianto e differiscono principalmente nella natura e nella frequenza degli effetti collaterali. Non è possibile raccomandarne nessuno come “ideale”. La scelta dell'uno o dell'altro regime immunosoppressivo è determinata, da un lato, dalle caratteristiche individuali del ricevente e, dall'altro, dalle tradizioni di lavoro di un particolare centro trapianti.

La conversione della ciclosporina A è stata oggetto di ampie discussioni per diversi anni. Come dimostrato da G. Opelz, sulla base dell'analisi di materiali provenienti da oltre 15.000 trapianti di rene, la sopravvivenza del trapianto a 5 anni dopo la sospensione di CsA è inferiore di circa il 14% rispetto al suo uso continuo. Tuttavia, ciò è contraddetto dai dati di altri autori. Nelle osservazioni di S. Newstead et al. dopo la conversione, il tasso di sopravvivenza a 5 anni degli innesti che hanno funzionato per almeno 1 anno è di circa l'85% e non differisce significativamente da questo indicatore nel gruppo “non convertito”. È molto probabile che le contraddizioni di cui sopra siano dovute a differenze nelle condizioni di conversione. Tuttavia, anche negando l'effetto della conversione della CsA sul destino a lungo termine del rene trapiantato, tutti i ricercatori osservano che la sospensione del farmaco provoca crisi di rigetto.

Lo studio di questo problema è stato oggetto del nostro studio speciale. Abbiamo tentato di annullare la CsA in 70 riceventi di rene da cadavere allogenico. In 25 di essi, il farmaco è stato sospeso gradualmente (entro 8-12 settimane) in un contesto di immunosoppressione tradizionale invariata, indipendentemente dal tempo trascorso dall'intervento chirurgico e dallo stato funzionale del rene trapiantato. In 45 pazienti, il regime di conversione è stato caratterizzato da un aumento preventivo obbligatorio dell'immunosoppressione di base e pertanto, entro e non oltre 2 settimane prima della sospensione della CsA, la dose di azatioprina è stata aumentata a 2 mg/kg al giorno e con una diminuzione dei livelli ematici di Concentrazione di CsA a 50 ng/ml, è stata aumentata anche la dose di prednisolone (fino a 0,5-0,6 mg/kg di peso corporeo). Dopo il completamento della conversione, le dosi di entrambi i farmaci sono state gradualmente ridotte a quelle originali. Inoltre, in questi casi, la conversione è stata effettuata non prima di 8-12 mesi dopo il trapianto e solo se la funzione dell’innesto era stabile e soddisfacente. Se si sospettava un'attività di rigetto subclinico, è stata eseguita una biopsia dell'innesto e, se si verificava il rigetto, è stata eseguita una terapia pulsata profilattica con corticosteroidi. La durata del follow-up dopo la conversione di CsA è stata di 43,4±2,8 mesi.

Utilizzando il primo metodo, la CsA è stata annullata solo in 4 pazienti su 25 (16%). Allo stesso tempo, nelle condizioni della seconda tecnica, ha avuto successo nel 51,1% dei casi (p< 0,01). Хотя кризы отторжения в обеих группах возникали с одинаковой частотой, хроническое отторжение трансплантата и «почечную смерть» в условиях первой методики наблюдали значительно чаще. При этом течение хронического отторжения отличалось более быстрым прогрессированием.

Pertanto, nelle nostre osservazioni, la conversione di CsA aumentava notevolmente la probabilità di rigetto cronico di un rene trapiantato se l’indebolimento dell’immunosoppressione dovuto alla sospensione di CsA non veniva compensato da un aumento delle dosi degli immunosoppressori tradizionali, e anche se la conversione veniva eseguita relativamente presto dopo il trapianto e senza tenere conto della possibilità di rigetto latente. Allo stesso tempo, in queste condizioni, la sopravvivenza del trapianto a 5 anni (Fig. 40.1) non differiva significativamente da quella del gruppo di riceventi che non erano stati sottoposti a conversione (rispettivamente 66% e 75%, p > 0,05).

Attualmente, la conversione della CsA a causa del rischio di attivazione del rigetto è unanimemente riconosciuta come altamente indesiderabile. È consentito solo in casi eccezionali e nel rispetto delle condizioni particolari sopra indicate.

La terapia immunosoppressiva viene effettuata per tutti i pazienti prima e dopo il trapianto. L'eccezione è rappresentata dai casi in cui il donatore e il ricevente sono gemelli identici. Gli attuali approcci alla terapia immunosoppressiva prevedono l’uso simultaneo di diversi farmaci immunosoppressori e la loro somministrazione prima e dopo il trapianto per prevenire e curare il rigetto del trapianto. Attualmente, come immunosoppressori vengono utilizzati corticosteroidi, azatioprina, ciclosporina, anticorpi mono e policlonali. Questi farmaci prevengono l'attivazione della risposta immunitaria o bloccano i meccanismi effettori dell'immunità.

UN. Ciclosporina- uno dei nuovi, ma già ampiamente utilizzati, immunosoppressori. È prescritto prima, durante e dopo il trapianto. Il farmaco inibisce la sintesi dell'interleuchina-2, sopprimendo così la proliferazione dei linfociti T citotossici. A dosi elevate, la ciclosporina ha un effetto nefrotossico e con un uso prolungato provoca pneumosclerosi. Nonostante ciò, rispetto alla combinazione di prednisone e azatioprina, la ciclosporina ha ridotto il rigetto del trapianto di rene durante il 1° anno del 10-15%. Il rigetto del trapianto durante il 1° anno con l'uso della ciclosporina è del 10-20%. La ciclosporina non influisce sul rigetto del trapianto in un secondo momento.

B. Tacrolimo il meccanismo d'azione è simile alla ciclosporina, ma differisce da essa nella struttura chimica. Tacrolimus inibisce l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T citotossici sopprimendo la produzione di interleuchina-2 e di interferone gamma. Il farmaco è efficace a dosi inferiori rispetto alla ciclosporina, ma ha anche un effetto nefrotossico, quindi non è ancora diventato diffuso. Attualmente, il farmaco è sottoposto a studi clinici nel trapianto di rene, fegato e cuore. Risultati preliminari indicano che tacrolimus è altamente efficace nel rigetto acuto e cronico dopo trapianto di fegato. Il tacrolimus, in misura maggiore della ciclosporina, ritarda il rigetto del trapianto e aumenta la sopravvivenza del paziente. Inoltre, la nomina di tacrolimus consente di ridurre la dose di corticosteroidi e talvolta di annullarli completamente.

IN. Muromonab-CD3è una preparazione di anticorpi monoclonali murini anti-CD3, che è strettamente associato al recettore dei linfociti T umani che riconosce l'antigene. Dopo essersi legato all'anticorpo, il CD3 scompare temporaneamente dalla superficie dei linfociti T, rendendone impossibile l'attivazione. Dopo qualche tempo, il CD3 riappare sulla superficie dei linfociti T, ma rimane bloccato dal muromonab-CD3. Il farmaco viene utilizzato per il rigetto del trapianto nei casi in cui i corticosteroidi sono inefficaci. È dimostrato che riduce significativamente il numero di linfociti CD3 nel sangue e sopprime la reazione di rigetto del trapianto. Muromonab-CD3 è utilizzato sia per la prevenzione che per il trattamento del rigetto del trapianto. Il farmaco ha gravi effetti collaterali: può causare edema polmonare e disturbi neurologici. In alcuni pazienti, nel siero compaiono anticorpi contro muromonab-CD3, che lo inattivano. Per valutare l'efficacia del trattamento, viene misurato il numero di linfociti CD3 nel sangue. Se il trapianto viene nuovamente rifiutato, muromonab-CD3 viene riavviato solo in assenza di segni di immunizzazione, per i quali sono necessari studi specifici.

G. Gli anticorpi policlonali contro i linfociti, come l'immunoglobulina anti-linfociti e l'immunoglobulina anti-timociti, vengono ottenuti dai sieri di conigli e altri animali dopo immunizzazione con linfociti umani o cellule del timo. Il meccanismo d'azione degli anticorpi policlonali è quello di distruggere i linfociti e ridurne il numero nel sangue. Questi farmaci vengono utilizzati sia a scopo profilattico che terapeutico. Le immunoglobuline antilinfociti e antitimociti aumentano il rischio di infezioni. Sono possibili anche altre complicanze, come la trombocitopenia, associata alla presenza di anticorpi di diversa specificità nei preparati. Il trattamento con questi farmaci può causare un risultato falso positivo del test linfocitotossico. Poiché gli anticorpi esogeni rendono difficile rilevare gli anticorpi del ricevente contro gli antigeni del donatore, questo studio non viene eseguito durante il trattamento con immunoglobulina antilinfocitaria. L'attività dell'immunoglobulina antilinfocitaria, come altri farmaci di origine biologica, è instabile.

La terapia immunosoppressiva deve essere differenziata, a lungo termine e continua.

Dovrebbe essere iniziato subito dopo la verifica della diagnosi ed effettuato durante i primi 3-6 mesi. malattia.

· È possibile annullare il farmaco se il paziente è in uno stato di remissione clinica e di laboratorio da almeno 1,5 - 2 anni.

La cancellazione degli immunosoppressori nella maggior parte dei pazienti provoca un'esacerbazione della malattia.

· Metotrexatoè più efficace nelle varianti articolari della JRA: riduce l'attività della malattia, induce la sieroconversione nella Federazione Russa. Nella maggior parte dei pazienti con varianti sistemiche dell'artrite reumatoide giovanile, il metotrexato a dosi di 10-20 mg/m 2 /settimana non influenza in modo significativo l'attività delle manifestazioni sistemiche.

· Sulfasalazina riduce l'attività della sindrome articolare periferica, allevia l'entesopatia, la rigidità della colonna vertebrale, riduce l'attività di laboratorio, induce lo sviluppo della remissione clinica e di laboratorio nei pazienti con JRA oligoarticolare e poliarticolare tardiva. Dosaggio: 30-40 mg / kg / giorno. L'effetto clinico si verifica durante la 4-8a settimana di trattamento.

Bambini con varianti sistemiche del decorso della malattia (Sottosepsi di Wissler-Fanconi) Viene prescritto GCS, solitamente prednisolone alla dose di 0,8 - 1,0 mg / kg di peso corporeo al giorno. La dose dipende dalle manifestazioni cliniche della malattia, dalle condizioni generali e dall'età del bambino. La durata del trattamento con prednisolone è di 2-3 settimane, seguita da una graduale diminuzione della dose fino al livello di mantenimento. Terapia antibiotica obbligatoria.

Nel trattamento del prednisolone sono necessari la correzione del livello di potassio, il monitoraggio degli indicatori del sistema di coagulazione del sangue, della diuresi e degli indicatori della pressione sanguigna.

In caso di inefficacia della dose sopra indicata, durante i primi 7-10 giorni, deve essere effettuato un ciclo di terapia pulsata con metprednisolone o dexazone (dose in termini di prednisolone) secondo il metodo generalmente accettato: entro 3 giorni - a una dose giornaliera di 10-12 mg / kg di peso corporeo di metilprednisolone - flebo endovenosa in 150 - 200 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio, con la nomina di eparina alla dose di 100 UI per kg. peso corporeo. Di solito, nei bambini con una variante sistemica della JRA, viene determinato un alto grado di attività del processo, come evidenziato da parametri ematologici e immunologici significativi (elevata VES, leucocitosi, elevati livelli di CEC, diminuzione dei livelli di complemento, ecc.). A questo proposito, la terapia pulsatile con prednisolone può essere sincronizzata con metodi di assorbimento extracorporeo, in particolare con la plasmaferesi, che consente di eliminare dall'organismo la CEC, i prodotti dell'infiammazione e vari metaboliti, contribuendo così al miglioramento delle condizioni generali del il bambino.

Dopo la terapia pulsatile e il sollievo del periodo acuto della malattia, il bambino deve continuare la terapia di base con prednisolone (0,8-1,0 mg/kg di peso corporeo al giorno), seguita da una diminuzione graduale della dose fino alla dose di mantenimento (7,5 mg /giorno).

Nel caso della sindrome articolare, ai bambini vengono prescritti FANS in combinazione con un farmaco aminochinolinico (preferibilmente Plaquenil), se il bambino non presenta danni agli occhi.

La durata della terapia di mantenimento con prednisolone è individuale (da 6 mesi a 2 anni), dipende dall'età del bambino, dall'attività del processo, dalla presenza di segni di sviluppo della malattia di Still, lenta "vasculite reumatoide". Spesso, a causa del rapido sviluppo dell'ipercortisolismo e dell'insufficiente effetto soppressivo, è consigliabile sostituire il prednisolone con un immunosoppressore citostatico metotrexato, dapprima con una dose di attività del processo inibitorio di 10-15 mg / m2 a settimana, seguita da una riduzione della dose a 7,5 mg a settimana, considerata come terapia di mantenimento di base. Può essere combinato con mezza dose di un FANS.

Nel trattamento dei bambini con varianti prevalentemente articolari della JRA come terapia di base può essere utilizzata la somministrazione intraarticolare di farmaci ormonali (preferibilmente diprospan) e FANS.

Attualmente, nella medicina pratica vengono utilizzate circa 5 forme di dosaggio dei FANS, ma solo alcune di esse sono preferite nel trattamento dei bambini con JRA: diclofenac sodico, aciclofenac, ibuprofene, naprossene e piroxicam. Recentemente sono stati segnalati anche gli effetti del percluson, del ketoprofene e della nimesulide. Sono stati creati farmaci in grado di inibire selettivamente la COX-2, riducendo la produzione di prostaglandine antinfiammatorie senza ridurre la quantità di prostaglandine necessarie per gli scopi fisiologici dell'organismo (questi farmaci non influenzano il livello e l'attività della COX-1) . Questi farmaci includono meloxicam, tenoxicam e nimesulide.

Dopo la nomina dei FANS, l'effetto clinico nei bambini con forma prevalentemente articolare di JRA si verifica abbastanza rapidamente, di solito entro la fine della 1a settimana, ma diventa stabile solo con un trattamento prolungato (2-3 anni). A volte è necessario selezionare individualmente i FANS, tenendo conto della durata della malattia, dell'età del bambino, della natura del decorso della JRA e degli effetti collaterali dei farmaci in questo gruppo. Spesso i FANS vengono prescritti nelle candele. Le forme di compresse richiedono la somministrazione parallela di antiacidi e agenti avvolgenti.

Di solito, sullo sfondo del trattamento con FANS, a un bambino viene prescritto un ciclo di trattamento con iniezione intrarticolare di ormoni (kenologo, meglio diprospan è una forma combinata di beta-metasone ad azione rapida e lenta). Con esacerbazione del processo articolare - 2-3 iniezioni con un intervallo di 1 mese. di solito danno un buon effetto antinfiammatorio.

Come farmaco di base viene utilizzato (dal gruppo dei depressori citostatici). metotrexato alla dose di 5-7,5-10 mg una volta alla settimana per 2-3 anni. Lunghi cicli di trattamento (1-1,5 g) vengono spesso prescritti con i preparati salazo. I farmaci di questo gruppo (salazina, sulfasalazina, salazapiridazina) hanno un buon effetto antinfiammatorio e immunomodulatore moderato. Si presume che l'effetto sul sistema immunitario risieda nella loro capacità di aumentare l'attività delle cellule T. Nella pratica pediatrica, questi farmaci sono usati raramente.

Negli ultimi anni è stato rivelato un effetto modificante della ciclosporina A sul decorso della JRA nei bambini. È stato stabilito che la ciclosporina A (sandimmun o sandimun-neoral) alla dose di 3,5-4,5 mg/kg di peso corporeo al giorno ha un elevato effetto immunosoppressivo. Le indicazioni per la nomina della ciclosporina A sono l'artrite erosiva rapidamente progressiva, che porta precocemente il paziente alla disabilità.

Come marcatori di rapida progressione della JRA, possono essere considerati il ​​danno articolare poliarticolare simmetrico, livelli persistentemente elevati di VES e C-RP (specialmente in combinazione con un aumento di IL-6), RF positivo e livelli elevati di IgG. Il corso ottimale di trattamento con ciclosporina A-6-8 mesi. con il successivo passaggio alla sua metà dose. Durata dell'ammissione - 1,5-2 anni.

Molti anni di esperienza nel trattamento di bambini affetti da JRA dimostrano che l'effetto della massima immunosoppressione dovrebbe essere raggiunto nelle prime fasi della malattia, poiché la progressione, anche se lenta, prima o poi porta a processi irreversibili nel corpo del bambino e dopo 3 -4 anni sono già bambini disabili.

Nei casi di decorso rapidamente progressivo della JRA è possibile utilizzare uno schema modificato del "ponte cadente" raccomandato dai reumatologi americani. La terapia inizia con 10 mg di prednisolone al giorno per 1 mese. Nessun effetto dopo 1 mese indica la presenza di "sinovite persistente" nel bambino e un'alta probabilità di un decorso rapidamente progressivo della JRA con distruzione precoce delle articolazioni. In una situazione del genere vengono aggiunti 10 mg di prednisolone: ​​metotrexato - 10 mg una volta alla settimana e sulfasalazina 1 g al giorno. In caso di intolleranza alla sulfasalazina, che si verifica spesso, può essere sostituita con un farmaco chinolinico (plaquenil alla dose di ½ -1 compressa durante la notte). In futuro, il prednisolone verrà cancellato dopo 3 mesi, la sulfasalazina (o il farmaco chinolina) - dopo 1 anno, lasciando il metotrexato come farmaco immunosoppressore di base per un lungo periodo (2-2,5 anni), se necessario - in combinazione con FANS, intraarticolare somministrazione di farmaci ormonali e con cicli aggiuntivi (secondo il metodo sopra) di trattamento IVIG.

Nel trattamento dei bambini affetti da JRA, l'immunocorrezione è importante, ma non sono ancora stati trovati farmaci efficaci. Viene discusso l'uso della splenina in cicli di 10 giorni per via intramuscolare alla dose di 1 mg/die. entro 1 anno, T-attivina. Negli ultimi anni è stata notata l'efficacia dell'uso del cicloferone secondo il metodo generalmente accettato.

Tra gli altri metodi di terapia, le applicazioni locali con una soluzione di dimexide (15-25%) vengono utilizzate su articolazioni, unguenti, gel, che includono FANS, ozocerite, paraffina, elettroforesi con lidasi. Grande importanza è attribuita al massaggio, alla terapia fisica. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata al trattamento dell'osteoporosi, una grave complicanza della JRA.

Negli ultimi anni, la pediatria ha guadagnato popolarità terapia enzimatica. Gli enzimi sono chiamati "catalizzatori della salute". Wobenzym, phlogenzym, mulsal si sono dimostrati efficaci. Sono utilizzati con successo nella pratica reumatologica. Nei bambini con JRA Wobenzimè collegato allo schema di trattamento già sullo sfondo della terapia di base, che sopprime l'attività del processo. Dosi: 6-8 compresse al giorno (a seconda dell'età), durata - 6-8 mesi. Questo farmaco stimola il sistema immunitario, riduce l'attività del sistema del complemento, attiva i monociti - macrofagi, migliorando la loro funzione fagocitica, aumenta l'attività fibrinolitica, migliora la reologia del sangue e la microcircolazione, ha un effetto antinfiammatorio e riduce il gonfiore.

Nella composizione di Wobenzym comprende un complesso di enzimi e farmaci di varia origine coinvolti nei processi fisiologici del metabolismo nel corpo umano. Wobenzym è una combinazione di farmaci vegetali (papaina, bromelina), animali (tripsina, chimotripsina, pancreatina, amilasi, lipasi) e un farmaco non enzimatico: la rutina. I preparati enzimatici di questo gruppo sono ben tollerati, in questo contesto il benessere e le condizioni generali del paziente sono significativamente migliorati.

Nel complesso generale della terapia per i bambini con JRA, un ruolo importante è svolto dalla routine quotidiana ottimale per il bambino, una dieta completa ed equilibrata con una quantità sufficiente di proteine, grassi, minerali, vitamine, sostanze lipotropiche, una calma psico-emotiva atmosfera in famiglia.

Nei bambini con JRA a seguito di un processo infiammatorio cronico, di norma si sviluppa una progressiva distruzione delle strutture della cartilagine articolare, si forma fibrosi della capsula articolare, che contribuisce all'anchilosante dell'articolazione. A questo proposito, è estremamente importante includere tempestivamente farmaci con effetto condroprotettivo nel trattamento dei bambini con JRA: condroitin solfato, structum, teraflex e altri. Includono l'acido condroitinsolforico, cioè il componente principale dei proteoglicani, che, insieme alle fibre di collagene, costituiscono la matrice cartilaginea.

Il condroitin solfato ha una tossicità estremamente bassa, non ha un effetto mutageno, il che ne consente l'uso in casi particolarmente gravi di JRA.

È stato dimostrato che l'effetto terapeutico dei condroprotettori si realizza nel corpo in diversi modi:

● essendo un glicosaminoglicano naturale, sostituiscono direttamente il condroitin solfato mancante della cartilagine articolare catabolizzato dall'infiammazione;

● inibire gli enzimi di degradazione nella matrice cartilaginea - le metalloproteinasi, in particolare - l'elastasi dei leucociti;

● stimolare il funzionamento dei condrociti sani negli strati profondi della cartilagine durante la sintesi dei componenti della matrice;

● durante l'assunzione di condroprotettori, diminuisce il rilascio di mediatori infiammatori e fattori del dolore attraverso i sinoviociti e i macrofagi della membrana sinoviale e del liquido sinoviale.

Come risultato dell'influenza multilaterale di questo gruppo di farmaci, viene ripristinata l'integrità fisiologica meccanica ed elastica della matrice, migliorando la mobilità articolare. Allo stesso tempo si riducono il dolore e l'infiammazione delle articolazioni, il che consente di ridurre la dose di FANS.

L'esperienza dimostra che i farmaci di base tradizionali hanno una capacità limitata di influenzare la progressione della JRA. Di solito, la remissione clinica e di laboratorio dura 1,5-2,5 anni, anche se in questo contesto, anche se a un ritmo diverso, l'artrite progredisce. Di solito, 2-2,5 anni dopo l'inizio della terapia di base, gli indicatori clinici e di laboratorio della progressione della malattia iniziano ad aumentare e dopo 3 anni raggiungono praticamente il livello iniziale. Questo fenomeno di «perdita di effetto» della terapia fondamentale è attivamente studiato. Esistono prove che nel trattamento dei FANS - si verifica dopo 2-2,5 anni, quando si usano farmaci chinolinici - dopo 3 anni e quando si usa metotrexato - dopo 2,5-3 anni. Avendo questi dati, un bambino affetto da JRA dovrebbe cambiare regolarmente il farmaco di base ogni 2-2,5 anni senza attendere un'evidente esacerbazione della malattia.

Attualmente, i reumatologi raccomandano una strategia "a dente di sega" per l'uso dei farmaci di base nel trattamento dei bambini affetti da JRA. Si basa sulla nomina della terapia di base il più presto possibile, sul suo uso continuo con la sostituzione regolare di un farmaco di base con un altro circa ogni 2-2,5 anni per tutta la vita del paziente.