Abstract sull'argomento:

DANNI CELLULARI

Cause di danno cellulare: eso- ed endogeno; fisico, biologico, chimico.

Danno cellulareè un cambiamento nel funzionamento cellulare che persiste dopo la rimozione dell'agente dannoso.

Il danno cellulare può essere parziale o completo, reversibile o irreversibile. Il danno irreversibile può portare alla distruzione e alla morte delle cellule.

Il danno cellulare può essere primario o secondario.

Danno cellulare primario- questo è il risultato dell'azione diretta di un fattore dannoso.

Il danno primario si distingue:

a) meccanico,

b) termico,

c) chimico,

d) radiazioni.

Danno cellulare secondario- sono quelli in cui il risultato stesso dell'urto primario diventa un fattore dannoso e danneggia secondariamente strutture precedentemente sane.

Fattori primari di danno cellulare causare effetti specifici e unici. Questi effetti sono associati alla natura del fattore dannoso primario:

a) meccanico: causa una violazione dell'integrità della struttura di tessuti, cellule, strutture intercellulari e subcellulari.

b) termico - associato alla denaturazione delle proteine. complessi proteina-lipidi e cambiamenti nella struttura secondaria degli acidi nucleici

c) chimico: inibisce l'attività degli enzimi, blocca i recettori cellulari, causa il riarrangiamento delle molecole dovuto all'idrolisi, alla transaminazione, ecc.

c) radiazioni: portano alla distruzione di molecole con la formazione di radicali liberi.

Indipendentemente dalla natura del fattore dannoso primario, la risposta della cellula danneggiata è standard ed è chiamata risposta cellulare non specifica al danno.

Il motivo di questa risposta standard è che in caso di danno è necessario:

1) le funzioni barriera delle membrane cellulari e intracellulari vengono interrotte;

2) le pompe ioniche sono spente.

La risposta cellulare al danno si manifesta in cambiamenti strutturali e funzionali nella cellula.

Le principali modifiche strutturali sono le seguenti:

a) aumentare la permeabilità della membrana della cellula interessata;

b) ridurre la dispersione dei colloidi del citoplasma e del nucleo

c) un aumento della viscosità del citoplasma, talvolta preceduto da una diminuzione della viscosità

1) aumentare l'affinità del citoplasma e del nucleo per un numero di coloranti.

Il grado di gravità dipende dalla forza e dalla durata dell'agente dannoso.

In base al grado di gravità si distinguono:

a) paranecrosi: disturbi reversibili della struttura e della funzione della cellula

b) necrobiosi: danno irreversibile (morte) di alcune cellule nel tessuto.

c) necrosi: morte cellulare di massa con attivazione di enzimi lisosomiali e distruzione di altre strutture cellulari. Questo processo è chiamato autolisi. Il significato dell'autolisi è la rimozione delle cellule morte e la loro sostituzione con nuove cellule o elementi del tessuto connettivo.

MANIFESTAZIONI DI DANNO CELLULARE

1. Aumento della permeabilità della membrana citoplasmatica:

1) proteine e coloranti colloidali (macromolecole);

2) agli aminoacidi e al glucosio (sostanze a basso peso molecolare);

3) agli ioni.

2. Ridurre la resistenza elettrica del tessuto.

Si chiama la resistenza elettrica del tessuto impedenza. È costituito da una componente ohmica e capacitiva. La componente capacitiva è dovuta al fatto che le membrane cellulari sono essenzialmente condensatori. La componente ohmica dipende dalla resistenza ohmica del citoplasma e delle membrane.

3. Maggiore affinità per i coloranti nel citoplasma e nel nucleo della cellula.

Questo fenomeno è dovuto al fatto che, sullo sfondo di una maggiore permeabilità della membrana, quando la cellula viene colorata, entra molto più colorante.

4. Cambiamento nel potenziale di membrana.

Questo fenomeno è estremamente caratteristico di una risposta cellulare non specifica al danno. Cause:

1) danno diretto alla membrana;

2) interruzione del funzionamento delle pompe ioniche di membrana a causa di una diminuzione del contenuto di ATP nella cellula. Una diminuzione del potenziale di membrana si osserva con il freddo, le radiazioni e il danno allergico alle cellule e ai loro organelli.

5. Rilascio di ioni K+ dalle cellule.

Normalmente ci sono più ioni K+ all'interno della cellula che all'esterno. Questo rapporto è assicurato da:

1) il lavoro di Na + -K + -ATPasi, che pompa costantemente K + nella cellula;

2) rilascio spontaneo di K+ dalla cellula dovuto alla diffusione in un'area a concentrazione minore. Il motivo della perdita di ioni K+ è la distruzione della Na+-K+-ATPasi a seguito dell'inibizione della fosforilazione ossidativa nei mitocondri.

6. Accumulo di ioni Ca 2+ nello ialoplasma. Normalmente, il Ca 2+ che entra nella cellula si accumula nei mitocondri, quindi nello ialoplasma la concentrazione di ioni Ca 2+ è circa 10.000 volte inferiore rispetto all'esterno della cellula. In caso di danno, l'accumulo nei mitocondri viene inibito e aumenta il contenuto di ioni Ca 2+ nello ialoplasma. Motivo: interruzione della fosforilazione ossidativa nei mitocondri e diminuzione del potenziale della membrana mitocondriale.

7. Rigonfiamento cellulare.

La forma e il volume delle cellule dipendono da:

1) lo stato del citoscheletro cellulare;

2) la differenza tra pressione oncotica e osmotica all'interno e all'esterno della cellula (la pressione oncotica e osmotica è determinata dal numero di proteine e ioni per unità di volume. Un altro nome per questa quantità è "pressione colloido-osmotica".

Un aumento del volume cellulare si verifica quando

1) accumulo di proteine e ioni all'interno della cellula;

2) riducendo la loro concentrazione all'esterno della cellula. Di conseguenza, la pressione colloido-osmotica nella cellula diventa maggiore che all'esterno e le molecole d'acqua si spostano all'interno della cellula per equalizzare le concentrazioni.

Conseguenze: compressione dei microvasi e interruzione della microcircolazione.

8. Violazione della struttura e della funzione dei mitocondri.

Ci sono 4 violazioni in totale:

1) diminuzione del consumo di ossigeno - associata a una diminuzione della velocità di trasferimento degli elettroni attraverso la catena respiratoria.

2) un aumento della permeabilità della membrana mitocondriale interna può portare al disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa nei mitocondri e ai cambiamenti nelle prestazioni mitocondriali. Esistono 2 (due) indicatori della performance mitocondriale: il coefficiente P/O e il coefficiente di controllo respiratorio DC. Il rapporto P/O è il rapporto tra la quantità di ATP sintetizzata e la quantità di ossigeno assorbito. Il coefficiente di controllo respiratorio è il rapporto tra la velocità di respirazione mitocondriale in presenza di substrati di ossidazione, ADP e ortofosfato, e la velocità di respirazione mitocondriale in assenza di ADP. Una diminuzione della DC a uno e del P/O a 0 indica il disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa nei mitocondri.;

3) una diminuzione della capacità di accumulare calcio - porta ad un aumento della sua concentrazione nello ialoplasma. Si sviluppa come risultato di una diminuzione del potenziale di membrana e del disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa nei mitocondri;

4) gonfiore dei mitocondri - associato all'ingresso di acqua nei mitocondri e porta alla loro rottura. Esistono rigonfiamenti attivi e passivi dei mitocondri. Il gonfiore passivo dei mitocondri si verifica a causa del movimento delle molecole d'acqua nel mitocondrio con un aumento della pressione colloido-osmotica al suo interno e non richiede dispendio energetico. Il rigonfiamento attivo dei mitocondri è il movimento delle molecole d'acqua nel mitocondrio esclusivamente seguendo il fosfato K +. Il fosfato K+ entra nei mitocondri quando il potenziale di membrana scende al di sotto di 170-180 mV con un segno meno.

9. Attivazione degli enzimi lisosomiali e acidosi. Un aumento della permeabilità delle membrane cellulari e intracellulari colpisce anche le membrane lisosomiali. Da essi vengono rilasciate lipasi attive, proteasi, nucleasi e altri enzimi. La scomposizione delle proteine, dei grassi, delle basi purine e pirimidiniche inizia immediatamente. Si formano acidi: amino, grassi e nucleici. Si dissociano in idrogeno e un residuo acido e il mezzo diventa acidificato. Il pH scende a 6,0 e inferiore.

10. Apoptosi- si tratta della morte cellulare programmata, necessaria per eliminare le cellule vecchie o sostituire alcune cellule con altre. Fasi dell'apoptosi:

1) arrivo del segnale sulla superficie della cellula. Segnale: ricezione o mancata ricezione di determinate sostanze;

2) legame di una molecola di segnalazione a un recettore sulla superficie cellulare;

3) lanciare una cascata di reazioni di segnalazione intracellulare;

4) attivazione della sintesi di enzimi distruttivi, in particolare endonucleasi;

5) autolisi.

11. Danni all'apparato genetico della cellula- Questa è la distruzione degli acidi nucleici del nucleo e dei ribosomi.

12. Sequenza di disturbi nella cellula durante l'ipossia -

Conclusione generale:

1) il danno irreversibile si verifica solo 1-1,5 ore dopo la cessazione dell'apporto di ossigeno. In una data precedente è possibile ripristinare le funzioni cellulari;

2) quando si eseguono misure terapeutiche, il medico deve concentrarsi sull'intervallo di tempo specificato.

13. Circolo vizioso della patologia cellulare. Una risposta cellulare non specifica al danno è un tipico processo patologico. I suoi collegamenti principali sono:

1) danno alle membrane cellulari e intracellulari;

2) diminuzione del livello di ATP;

3) aumento del contenuto di Ca 2+ nel citoplasma;

4) attivazione di enzimi distruttivi - fosfolipasi di membrana, endonucleasi;

5) distruzione dei fosfolipidi di membrana e aggravamento del suo danno. Nelle fasi 4 e 5 osserviamo un cambiamento nelle relazioni di causa-effetto, quando la conseguenza (attivazione di enzimi distruttivi) diventa fonte di nuovi danni alla membrana.

MECCANISMI DI VIOLAZIONE DELLA FUNZIONE BARRIERA DELLE MEMBRANE BIOLOGICHE

La violazione dell'integrità dello strato lipidico porta all'interruzione della funzione barriera delle membrane. Il fenomeno di fondo rottura elettrica delle membrane .

Solo 4 (quattro) meccanismi principali portano alla rottura elettrica delle membrane:

1) perossidazione lipidica;

2) l'azione delle fosfolipasi di membrana;

Una cellula è un'unità strutturale e funzionale di tessuti e organi. In esso hanno luogo i processi che sono alla base del sostegno energetico e plastico delle strutture e delle funzioni dei tessuti.

Possono causare vari fattori patogeni che agiscono sulla cellula danno. Per danno cellulare si intendono i cambiamenti nella sua struttura, metabolismo, proprietà fisico-chimiche e funzioni che portano all'interruzione delle funzioni vitali.

Spesso il processo di danneggiamento viene designato con il termine alterazione, che non è del tutto esatto, poiché alteratio viene tradotto con cambiamento, deviazione ed è quindi un concetto più ampio. Tuttavia, nella letteratura medica questi termini sono solitamente usati come sinonimi.

CAUSE DI DANNO CELLULARE

Il danno a una cellula può essere il risultato dell'azione di molti fattori patogeni su di essa. Sono convenzionalmente divisi in tre gruppi principali: fisici, chimici e biologici.

Tra i fattori natura fisica Le cause più comuni di danno cellulare sono:

influenze meccaniche. Causano l'interruzione della struttura del plasmalemma e delle membrane delle formazioni subcellulari;

fluttuazioni di temperatura. Un aumento della temperatura dell'ambiente in cui si trova la cellula, fino a 45-50 °C o più, può portare alla denaturazione delle proteine, degli acidi nucleici, alla decomposizione dei complessi lipoproteici, all'aumento della permeabilità delle membrane cellulari e ad altri cambiamenti. Una significativa diminuzione della temperatura può causare un rallentamento significativo o una cessazione irreversibile dei processi metabolici nella cellula, la cristallizzazione del fluido intracellulare e la rottura delle membrane;

cambiamenti nella pressione osmotica nella cellula, in particolare, a causa dell'accumulo in essa di prodotti di ossidazione incompleta di substrati organici, nonché di ioni in eccesso. Quest'ultimo, di regola, è accompagnato dal flusso di fluido nella cellula lungo un gradiente di pressione osmotica, dal suo gonfiore e stiramento (fino alla rottura) delle sue membrane plasmalemma e organelli. Una diminuzione della pressione osmotica intracellulare o un suo aumento nell'ambiente extracellulare porta alla perdita di liquidi da parte della cellula, al suo increspamento (picnosi) e spesso alla morte;

esposizione alle radiazioni ionizzanti, che provocano la formazione di radicali liberi e l'attivazione di processi di radicali liberi perossidici, i cui prodotti danneggiano le membrane e denaturano gli enzimi cellulari. Anche fattori gravitazionali, elettromagnetici e altri fattori fisici possono avere un effetto patogeno sulla cellula.

Il danno cellulare è spesso causato dall’esposizione a fattori natura chimica. Questi includono varie sostanze di origine esogena ed endogena: acidi organici, alcali, sali di metalli pesanti, prodotti di metabolismo alterato. Pertanto, i cianuri inibiscono l'attività della citocromo ossidasi. L'etanolo e i suoi metaboliti inibiscono molti enzimi cellulari. Le sostanze contenenti sali di arsenico inibiscono la piruvato ossidasi. Anche l’uso improprio dei farmaci può causare danni cellulari. Ad esempio, un sovradosaggio di strofantina provoca una significativa soppressione dell'attività della K + -Na + - ATPasi del sarcolemma delle cellule del miocardio, che porta ad uno squilibrio nel contenuto intracellulare di ioni e liquidi.

È importante che il danno cellulare possa essere causato sia dall'eccesso che dalla carenza dello stesso fattore. Ad esempio, l'eccesso di ossigeno nei tessuti attiva il processo di ossidazione dei radicali liberi del perossido lipidico (LPRO), i cui prodotti danneggiano gli enzimi e le membrane cellulari. D'altra parte, una diminuzione del contenuto di ossigeno provoca un'interruzione dei processi ossidativi, una diminuzione della formazione di ATP e, di conseguenza, una rottura delle funzioni cellulari.

Il danno cellulare è spesso causato da fattori di processi immunitari e allergici. Possono essere causati, in particolare, dalla somiglianza degli antigeni, ad esempio, tra i microbi e le cellule del corpo.

Il danno può anche derivare dalla formazione di anticorpi o linfociti T che agiscono contro le cellule del corpo inalterate a causa di mutazioni nell'emone dei linfociti B o T del sistema immunitario.

Un ruolo importante nel mantenimento dei processi metabolici nella cellula è svolto dalle sostanze che vi entrano dalle terminazioni dei neuroni, in particolare neurotrasmettitori, trofogeni e neuropeptidi. La riduzione o la cessazione del loro trasporto provoca disturbi metabolici nelle cellule, l'interruzione delle loro funzioni vitali e lo sviluppo di condizioni patologiche chiamate neurodistrofie.

Oltre a questi fattori, il danno cellulare è spesso causato da un aumento significativo della funzionalità di organi e tessuti. Ad esempio, con un'attività fisica eccessiva prolungata, può svilupparsi insufficienza cardiaca a causa dell'interruzione del funzionamento dei cardiomiociti.

Il danno cellulare può essere il risultato non solo di fattori patogeni, ma anche di processi geneticamente programmati. Un esempio è la morte dell'epidermide, dell'epitelio intestinale, dei globuli rossi e di altre cellule a causa del loro processo di invecchiamento. I meccanismi di invecchiamento e morte cellulare comprendono cambiamenti graduali e irreversibili nella struttura delle membrane, degli enzimi, degli acidi nucleici, l'esaurimento dei substrati per le reazioni metaboliche e una diminuzione della resistenza cellulare alle influenze patogene.

In base alla loro origine, tutti i fattori causali del danno cellulare si dividono in: 1) esogeni ed endogeni; 2) origine infettiva e non infettiva.

Viene effettuata l'azione dei fattori dannosi sulla cellula direttamente O indirettamente. In quest'ultimo caso stiamo parlando della formazione di una catena di reazioni secondarie, della formazione di sostanze - intermediari che svolgono un effetto dannoso. L'azione di un agente dannoso può essere mediata attraverso: - cambiamenti negli effetti nervosi o endocrini sulle cellule (ad esempio durante lo stress, lo shock); - disturbo circolatorio sistemico (con insufficienza cardiaca); - deviazione dei parametri fisico-chimici (in condizioni accompagnate da acidosi, alcalosi, formazione di radicali liberi, prodotti PSOL, squilibrio di ioni e liquido); - reazioni immuno-allergiche nelle malattie autoallergiche; - formazione di eccesso o carenza di sostanze biologicamente attive (istamina, chinine, prostalandine). Molti di questi e altri composti coinvolti nello sviluppo di processi patologici sono chiamati mediatori (ad esempio mediatori dell'infiammazione, delle allergie, della cancerogenesi, ecc.).

Danno e morte di cellule e tessuti: cause, meccanismi, tipologie di danno irreversibile. Necrosi. Apoptosi.

MORFOLOGIA DEL DANNO

Il danno agli organi inizia a livello molecolare o cellulare, quindi lo studio della patologia inizia con la conoscenza delle cause e dei meccanismi molecolari dei cambiamenti strutturali che si verificano nelle cellule quando sono danneggiate.

In risposta all'influenza di vari fattori, nelle cellule si sviluppa un processo di adattamento. Se i limiti della risposta adattativa della cellula vengono esauriti, l'adattamento è impossibile, quindi si verifica un danno cellulare, che è in una certa misura reversibile. Se un fattore sfavorevole agisce costantemente, si sviluppa un danno irreversibile o la morte della cellula.

La morte cellulare è il risultato finale del suo danno, una conseguenza di ischemia, infezione, intossicazione e reazioni immunitarie.

Esistono due tipi di morte cellulare: necrosi e apoptosi.

CAUSE DI DANNO CELLULARE

Ipossia.

Diminuzione del flusso sanguigno (ischemia), che si verifica quando compaiono ostruzioni nelle arterie (aterosclerosi, trombosi).

Inadeguata ossigenazione del sangue nell’insufficienza cardiovascolare.

Ridotta capacità del sangue di trasportare ossigeno, ad esempio in caso di anemia, avvelenamento da CO2.

Agenti fisici. Questi includono traumi meccanici, diminuzione o aumento eccessivo della temperatura ambiente, fluttuazioni improvvise della pressione atmosferica, radiazioni e scosse elettriche.

Agenti chimici e farmaci. Il glucosio e il sale da cucina, in concentrazioni elevate, possono causare danni cellulari direttamente o interrompendo la loro omeostasi elettrolitica. L'ossigeno in alte concentrazioni è molto tossico. Anche tracce di veleni conosciuti (arsenico, cianuro, sali di mercurio) possono distruggere un numero abbastanza elevato di cellule in pochi minuti e ore.

Molti fattori ambientali hanno un effetto distruttivo: polvere, insetticidi, erbicidi; fattori industriali e naturali (carbone, amianto); fattori sociali: alcol, fumo, droghe; alte dosi di farmaci.

Reazioni immunitarie. Lo sviluppo di alcune reazioni immunitarie è alla base delle malattie autoimmuni.

Disturbi genetici. Molti errori congeniti del metabolismo sono associati alle enzimopatie (mancanza di un enzima).

Squilibrio nutrizionale. La carenza di alimenti proteici e vitamine rimane comune.

MECCANISMI DI DANNO CELLULARE

Esistono quattro sistemi intracellulari che mantengono l’omeostasi cellulare:

Mantenimento dell'integrità delle membrane cellulari, da cui dipende l'omeostasi ionica e osmotica della cellula e dei suoi organelli; Respirazione aerobica associata alla fosforilazione ossidativa e alla formazione di adenosina trifosfato (ATP); Sintesi di enzimi e proteine strutturali; Conservazione dell'unità dell'apparato genetico della cellula.

Ad esempio, l'interruzione della respirazione aerobica danneggia la pompa del sodio della membrana, che mantiene l'equilibrio ione-liquido della cellula, portando all'interruzione del contenuto intracellulare di ioni e acqua.

La risposta delle cellule al danno dipende dal tipo, dalla durata dell'azione e dalla gravità del fattore dannoso. Ad esempio, piccole dosi di tossine o una breve ischemia possono causare cambiamenti reversibili, mentre grandi dosi della stessa tossina e un'ischemia prolungata possono portare alla morte cellulare immediata (morte cellulare).

Meccanismi di danno e morte cellulare

1. Si verifica la formazione di radicali liberi (con insufficiente apporto di ossigeno ai tessuti) la perossidazione lipidica dei radicali liberi (LRLP).

2. Violazione dell'omeostasi del calcio. Il calcio libero nel citoplasma delle cellule è contenuto in concentrazioni molto basse rispetto al calcio extracellulare. Questo stato è mantenuto dalle Ca2+, Mg2+-ATPasi. L'ischemia e l'intossicazione provocano un aumento della concentrazione di calcio nel citoplasma, che porta all'attivazione di enzimi che danneggiano la cellula: fosfolipasi (danno alla membrana cellulare), proteasi (distruzione della membrana e delle proteine citoscheletriche), ATPasi (deplezione delle riserve di ATP) ed endonucleasi (frammentazione della cromatina).

3. La carenza di ATP porta alla perdita dell'integrità della membrana plasmatica e di conseguenza alla morte cellulare.

4. Perdita precoce della permeabilità selettiva della membrana plasmatica. Si verifica con deficit di ATP e con attivazione delle fosfolipasi. La membrana plasmatica può essere danneggiata dall'esposizione diretta a tossine batteriche, proteine virali, complemento e agenti fisici e chimici.

FORME DI DANNO CELLULARE

Ci sono:

Danno ischemico e ipossico; Danni causati dai radicali liberi, compreso l'ossigeno attivato; Danno tossico.

Danno ischemico e ipossico. Molto spesso causato dall'occlusione arteriosa. I principali meccanismi di morte cellulare durante l’ipossia sono l’interruzione della fosforilazione ossidativa, che porta alla carenza di ATP e al danno alle membrane cellulari. Il mediatore più importante dei cambiamenti biochimici e morfologici irreversibili è il calcio.

Danni cellulari causati dai radicali liberi. Si verifica sotto l'influenza di sostanze chimiche, radiazioni, ossigeno, invecchiamento cellulare e distruzione dei tumori da parte dei macrofagi. I radicali liberi reagiscono con composti inorganici e organici: proteine, lipidi e carboidrati.

Tre reazioni che coinvolgono i radicali liberi sono della massima importanza per il danno cellulare.

Perossidazione lipidica dei radicali liberi (LPPO) delle membrane, che porta a danni alle membrane, agli organelli e alle cellule stesse. Trasformazione ossidativa delle proteine. I radicali liberi causano la reticolazione degli aminoacidi (metionina, istidina, cistina, lisina). Distrugge gli enzimi attraverso proteasi neutre. Danno al DNA. I radicali liberi reagiscono con la timina, che fa parte del DNA, portando alla morte cellulare o alla sua trasformazione maligna. Danno tossico. Le sostanze chimiche (sotto forma di composti idrosolubili) possono agire direttamente legandosi a molecole o organelli della cellula. Ad esempio, il mercurio lega i gruppi sulfidrilici della membrana cellulare e provoca un aumento della permeabilità della membrana cellulare e l'inibizione del trasporto dipendente dall'ATPasi. Quando il cloruro di mercurio entra nel corpo, le cellule del tratto gastrointestinale e dei reni sono maggiormente colpite. Il cianuro colpisce gli enzimi mitocondriali. I farmaci chemioterapici antitumorali (compresi gli antibiotici) causano danni cellulari attraverso effetti citotossici.

I composti chimici (liposolubili) vengono prima convertiti in metaboliti tossici, che poi agiscono sulle cellule bersaglio. In questo caso si formano i radicali liberi.

MORFOLOGIA DEL DANNO CELLULARE

Nella morfologia classica, il danno cellulare non letale è chiamato distrofia. Nella maggior parte dei casi si tratta di danni reversibili.

La necrosi, insieme all'apoptosi, è una delle due espressioni morfologiche della morte cellulare.

L’apoptosi è la morte geneticamente programmata di una cellula.

L'apoptosi è un tipo di morte cellulare caratterizzata dalla condensazione e frammentazione del DNA.

Il principale ruolo biologico dell'apoptosi in condizioni normali è quello di stabilire il necessario equilibrio tra i processi di proliferazione e morte cellulare, che in alcune situazioni garantisce uno stato stabile del corpo, in altre - crescita, in altre - atrofia di tessuti e organi.

Normalmente, l’apoptosi si verifica quando:

Embriogenesi nelle fasi di preimpianto, impianto dell'ovulo fecondato e organogenesi. La scomparsa delle cellule per apoptosi è ben documentata durante l'involuzione dei dotti Mülleriani e Wolffiani, delle membrane interdigitali e la formazione di lumi negli organi cavitari (nel cuore).

Atrofia dei tessuti maturi sotto l'influenza degli organi endocrini durante la crescita e l'invecchiamento del corpo (atrofia del timo legata all'età, involuzione legata all'età dell'endometrio, della prostata, delle ghiandole mammarie dopo la cessazione dell'allattamento, apoptosi dei linfociti B e T dopo la cessazione dell'effetto stimolante delle citochine corrispondenti su di essi al completamento delle reazioni immunitarie.

Le cellule delle popolazioni cellulari in proliferazione (epitelio della cripta dell'intestino tenue) vengono distrutte.

Il significato dell'apoptosi in patologia.

L'apoptosi delle cellule dell'infiltrato infiammatorio si osserva nei focolai di infiammazione immunitaria (linfociti) e purulenta (leucociti polimorfonucleati).

Si sviluppa nelle cellule corticali del timo sotto l'influenza degli ormoni corticosteroidi e della formazione di tolleranza immunologica.

La morte cellulare si verifica nei tumori, sia quelli in fase di regressione che quelli con crescita cellulare attiva.

Si verifica la morte delle cellule immunitarie (linfociti B, T).

Si verifica un'atrofia patologica dei tessuti ormono-dipendenti (atrofia della prostata dopo la castrazione).

L'atrofia patologica degli organi parenchimali si sviluppa dopo il blocco del dotto (pancreas, ghiandola salivare parotide, uretere).

Morte cellulare causata da cellule T citotossiche, come il rigetto del trapianto.

Morte cellulare nelle malattie virali (epatite virale da corpi di consigliere).

Morte cellulare causata da vari influssi (radiazioni, alte, basse temperature, farmaci antitumorali citotossici, ipossia).

Meccanismi di apoptosi.

1. Condensazione della cromatina. Causato dalla rottura del DNA nucleare. Questo crea un modello nucleare caratteristico dell'apoptosi. La frammentazione del DNA si sviluppa con la partecipazione dell'endonucleasi sensibile al calcio.

2. Violazioni del volume e della forma della cellula. Sono associati all'attività della transglutaminasi.

3. Fagocitosi dei corpi apoptotici da parte dei macrofagi e di altre cellule. È fornito dai recettori di queste cellule che legano e inglobano le cellule apoptotiche (su un macrofago questo è il recettore della vitronectina d3-integrina, che garantisce la fagocitosi dei neutrofili apoptotici).

4. La dipendenza dell'apoptosi dall'attivazione genica è una delle sue caratteristiche importanti. Ciò è garantito dai proto-oncogeni. Sono stati identificati geni specifici dell'apoptosi che stimolano o inibiscono la morte cellulare.

5. Oncogeni e geni soppressori svolgono un ruolo regolatore nell'induzione dell'apoptosi (l'oncogene p53 normalmente stimola l'apoptosi; p53 è necessario per lo sviluppo dell'apoptosi dopo il danno al DNA causato dalle radiazioni).

NECROSI

La necrosi (dal greco nekros - morto) è la morte di cellule e tessuti in un organismo vivente. Il concetto di “necrosi” è specifico rispetto al concetto più generale di “morte”. Al contrario, il termine "morte" è usato per denotare la cessazione delle funzioni vitali dell'intero organismo nel suo insieme.

Come sottolineato dal prof. (1923), la necrosi può coinvolgere singole aree del corpo, interi organi, tessuti, gruppi di cellule e cellule. Attualmente esiste il concetto di necrosi focale, quando parliamo della morte di una parte della cellula.

In condizioni patologiche, la necrosi può avere un significato autonomo o essere inclusa come uno degli elementi più importanti in quasi tutti i processi patologici conosciuti o completare questi processi (distrofie, infiammazioni, disturbi circolatori, crescita tumorale, ecc.).

Morfogenesi della necrosi

Stadi morfogenetici:

Paranecrosi: cambiamenti simili ai cambiamenti necrotici, ma reversibili;

Necrobiosi: cambiamenti distrofici irreversibili, caratterizzati da una predominanza di reazioni cataboliche rispetto a quelle anaboliche;

Morte cellulare, il cui momento è difficile da determinare;

L'autolisi è la decomposizione di un substrato morto sotto l'azione di enzimi idrolitici.

Stabilire il momento della morte cellulare è di importante importanza teorica e clinica quando si decide sulla vitalità dei tessuti soggetti a rimozione chirurgica, nonché nel trapianto.

Per determinare la morte cellulare vengono spesso utilizzati criteri morfologici di danno cellulare irreversibile. I più affidabili sono la distruzione delle membrane interne e la deposizione di depositi densi di elettroni contenenti proteine e sali di calcio nei mitocondri, che vengono rilevati mediante microscopia elettronica. Tuttavia, a livello ottico-luce, i cambiamenti nella struttura della cellula diventano visibili solo nella fase di autolisi. Pertanto, quando si parla di segni microscopici di necrosi, si parla in realtà di cambiamenti morfologici nella fase di autolisi, che sono il risultato dell'azione degli enzimi idrolitici di origine lisosomiale. È ormai accertato che la maggior parte degli organelli cellulari (nuclei, mitocondri, ribosomi) hanno anche i propri enzimi idrolitici, che prendono parte attiva ai processi di autolisi.

Segni macroscopici di necrosi

Comuni a tutte le forme di necrosi sono i cambiamenti nel colore, nella consistenza e, in alcuni casi, nell'odore del tessuto necrotico. Il tessuto necrotico può avere una consistenza densa e secca, che si osserva nella necrosi coagulativa. Il tessuto subisce la mummificazione.

In altri casi, il tessuto morto è flaccido, contiene una grande quantità di liquido e va incontro a miomalacia (dal greco malakia - morbidezza). Questo tipo di necrosi è chiamata necrosi da colliquazione. Il colore delle masse necrotiche dipende dalla presenza di impurità del sangue e di vari pigmenti. Il tessuto morto è bianco o giallastro, spesso circondato da una corolla rosso-marrone. Quando le masse necrotiche sono intrise di sangue, possono acquisire un colore dal rosso al marrone, al giallo e al verde, a seconda della predominanza di alcuni pigmenti emoglobinogenici in esse. Quando si scioglie in modo putrefattivo, il tessuto morto emette un caratteristico odore sgradevole.

Segni microscopici di necrosi

Coinvolgono cambiamenti nel nucleo e nel citoplasma delle cellule. I nuclei subiscono successivamente un restringimento (cariopicnosi), una disintegrazione in grumi (cariorressi) e una lisi (cariolisi). I cambiamenti nucleari sono associati all'attivazione di idrolasi: ribonucleasi e desossiribonucleasi. Nel citoplasma avviene la denaturazione e la coagulazione delle proteine, seguite dal colliquamento. La coagulazione del citoplasma è sostituita dalla sua disintegrazione in grumi (plasmoressi) e dalla lisi degli organelli (plasmolisi). Con cambiamenti focali, parlano di necrosi focale di coagulazione e necrosi focale di liquefazione.

La necrosi si sviluppa non solo negli elementi parenchimali dei tessuti e degli organi, ma anche nel loro stroma. In questo caso, le cellule stromali, le terminazioni nervose e i componenti della matrice extracellulare vengono distrutti. La rottura delle fibre reticolari, collagene ed elastiche avviene con la partecipazione di proteasi neutre (collagenasi, elastasi), glicoproteine - proteasi, lipidi - lipasi. L'esame microscopico rivela decadimento, frammentazione e lisi delle fibre reticolari, collagene ed elastiche (elastolisi); la fibrina è spesso depositata nel tessuto necrotico. I cambiamenti descritti sono caratteristici della necrosi fibrinoide. Nel tessuto adiposo la necrosi ha caratteristiche proprie dovute all'accumulo di acidi grassi e saponi in masse necrotiche, che porta alla formazione di lipogranulomi.

Segni ultrastrutturali di necrosi. Riflette i cambiamenti negli organelli cellulari:

Nel nucleo: aggregazione della cromatina, frammentazione delle fibrille, distruzione completa; Nei mitocondri: gonfiore, diminuzione della densità dei granuli della matrice, formazione di aggregati di forma irregolare al suo interno, deposizione di sali di calcio; Nel reticolo citoplasmatico: rigonfiamento, frammentazione e disintegrazione delle strutture della membrana; Nei polisomi e nei ribosomi: disintegrazione dei polisomi, separazione dei ribosomi dalla superficie dei serbatoi, riduzione della chiarezza dei contorni e delle dimensioni, nonché del numero dei ribosomi; Nei lisosomi: aggregazione di piccoli granuli di matrice densa e sua schiarimento, rottura della membrana; Nella matrice citoplasmatica: scomparsa dei granuli di glicogeno, diminuzione dell'attività enzimatica.

Eziologia della necrosi

Secondo i fattori eziologici, ci sono cinque tipi di necrosi:

Traumatico, Tossico, Trofonevrotico, Allergico, Vascolare.

I fattori eziologici possono avere un effetto diretto sul tessuto o indirettamente, attraverso il sistema vascolare, nervoso e immunitario.

Secondo il meccanismo d'azione del fattore eziologico, si verifica la necrosi:

Diretta indiretta.

La necrosi diretta può essere traumatica e tossica. Necrosi indiretta: trofonevrotica, allergica, vascolare.

La necrosi traumatica è il risultato dell'azione diretta sul tessuto di fattori fisici (meccanici, temperatura, vibrazioni, radiazioni, ecc.), Chimici (acidi, alcali).

La necrosi tossica si sviluppa quando il tessuto è esposto a fattori tossici di natura batterica o di altra natura.

La necrosi trofoneurotica è causata da alterata circolazione e innervazione dei tessuti nelle malattie del sistema nervoso centrale e periferico (ad esempio piaghe da decubito).

La necrosi allergica è il risultato della citolisi immunitaria dei tessuti durante reazioni di ipersensibilità immediate o ritardate. Un classico esempio è la necrosi fibrinoide dovuta al fenomeno di Arthus.

La necrosi vascolare è associata ad una mancanza assoluta o relativa di circolazione nelle arterie, nelle vene e nei vasi linfatici. La forma più comune di necrosi vascolare è causata da una ridotta circolazione nelle arterie dovuta a trombosi, embolia o spasmo prolungato.

Patogenesi della necrosi

Della varietà delle vie patogenetiche della necrosi, si possono identificare cinque più significative:

Legame delle proteine cellulari all'ubichinone; carenza di ATP; Generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS); Violazione dell'omeostasi del calcio; Perdita di permeabilità selettiva delle membrane cellulari.

L'ubichinone è costituito da 76 basi di aminoacidi ed è ampiamente distribuito in tutte le cellule eucariotiche. La sintesi dell'ubichinone viene avviata da vari tipi di danni. Legandosi alle proteine, l'ubichinone ne riduce la durata di vita denaturandole parzialmente. Con la necrosi delle cellule del sistema nervoso centrale (morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson), negli epatociti con danno epatico alcolico (corpi di Mallory), si trovano corpi citoplasmatici, costruiti da un complesso di proteine con ubichinone.

La carenza di ATP si riscontra costantemente nelle cellule morenti. Tuttavia, la sola carenza di ATP non è sufficiente per lo sviluppo della necrosi.

La generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) avviene costantemente nelle cellule viventi durante il processo di glicolisi. In questo caso si formano vari ROS: ossigeno singoletto, radicale anionico superossido, radicale idrossile, perossido di idrogeno, ecc. I ROS aumentano la permeabilità della membrana, potenziano la carenza di ATP e l'eccesso di calcio intracellulare, che porta allo sviluppo di danni cellulari e tissutali.

I disturbi dell’omeostasi del calcio sono caratterizzati dall’accumulo di calcio intracellulare nelle cellule morenti. Nelle cellule viventi, la concentrazione di calcio all'interno delle cellule è mille volte inferiore a quella all'esterno delle cellule. In questo caso, il calcio si accumula principalmente nei mitocondri. Si verifica l'attivazione delle proteasi e delle fosfolipasi Ca2+-dipendenti, che portano a danni irreversibili alle membrane, disturbi ancora maggiori nella loro permeabilità e morte cellulare.

La perdita di permeabilità selettiva delle membrane citoplasmatiche è uno dei segni caratteristici della necrosi quando esposta al complemento, alle infezioni virali e al danno ipossico. Si verificano danni alle proteine transmembrana, ai recettori e ai sistemi enzimatici che regolano il passaggio di alcune sostanze nella cellula.

Risposta alla necrosi

Può essere locale e sistemico.

Lo sviluppo della necrosi, di regola, è accompagnato dal verificarsi di una reazione locale - demarcazione dell'infiammazione acuta. La risposta infiammatoria alla necrosi può causare ulteriori danni alle cellule e ai tessuti conservati nell'area di demarcazione dell'infiammazione. Ciò è particolarmente importante da ricordare nei casi di infarto miocardico, quando la necrosi dei cardiomiociti si trova non solo nella zona ischemica, ma anche nella zona dell'infiammazione perifocale, che aumenta significativamente l'area del danno.

La risposta sistemica alla necrosi è associata alla sintesi da parte delle cellule epatiche di due proteine della fase acuta dell'infiammazione: la proteina C-reattiva (CRP) e la proteina associata all'amiloide plasmatica (AAP).

Forme cliniche e morfologiche di necrosi. Queste forme si distinguono in base alle caratteristiche delle manifestazioni morfologiche e cliniche della necrosi, tenendo conto dell'eziologia, della patogenesi e delle caratteristiche strutturali e funzionali dell'organo in cui si sviluppa la necrosi.

Si distinguono le seguenti forme di necrosi:

Coagulazione;

Colliquativo; Cancrena; Sequestro; Attacco di cuore.

La necrosi da liquazione si sviluppa in tessuti ricchi di fluido con elevata attività degli enzimi idrolitici. Un classico esempio è un focus di ammorbidimento grigio del cervello.

La cancrena (dal greco gangrania - fuoco) è la necrosi dei tessuti a contatto con l'ambiente esterno. I tessuti sono di colore nero a causa della formazione di solfuro di ferro dall'emoglobina di ferro e dall'idrogeno solforato nell'aria. La cancrena può svilupparsi in varie parti del corpo, polmoni, intestino e utero.

Tipi di cancrena:

Piaga da decubito secca e bagnata

Con la cancrena secca, i tessuti mummificano e una zona di demarcazione dell'infiammazione è chiaramente definita al confine con il tessuto vivente intatto. Si trova negli arti e sul corpo in caso di aterosclerosi, congelamento, ustioni, malattia di Raynaud e malattia da vibrazioni.

La cancrena umida si verifica nei tessuti sotto l'azione di microrganismi putrefattivi. Il tessuto si gonfia, diventa edematoso, emette un cattivo odore e la zona di demarcazione non è definita. La cancrena umida si verifica nei polmoni, nell'intestino e nell'utero. Nei bambini indeboliti dal morbillo, la cancrena umida può svilupparsi sulla pelle delle guance e del perineo e si chiama noma (nome greco - cancro dell'acqua).

Una piaga da decubito è un tipo di cancrena di origine trofoneurotica. Si verifica nelle aree di maggiore pressione nei pazienti indeboliti affetti da malattie cardiovascolari, infettive, oncologiche e nervose. Le piaghe da decubito sono solitamente localizzate nelle zone del corpo soggette a maggiore pressione nei pazienti allettati (scapole, osso sacro, parte posteriore della testa, gomiti, ecc.).

Il sequestro è un'area di tessuto morto che non subisce autolisi, non è sostituita dal tessuto connettivo e si trova liberamente tra i tessuti viventi. I sequestranti di solito causano lo sviluppo di un'infiammazione purulenta e possono essere rimossi attraverso tratti fistolosi. Il tessuto osseo è molto spesso soggetto a sequestro, ma il sequestro può raramente essere riscontrato nei tessuti molli.

Un attacco di cuore (dal latino, infarcire - iniziare, riempire) è una necrosi vascolare (ischemica). Le cause di un infarto sono trombosi, embolia, spasmo prolungato delle arterie, sovraccarico funzionale dell'organo in condizioni di ipossia (insufficienza della circolazione collaterale).

Gli attacchi cardiaci si distinguono per forma e colore. La forma dell'infarto dipende dall'angioarchitettura dell'organo, dallo sviluppo dei circoli collaterali e può essere cuneiforme e irregolare. A forma di cuneo - per organi con un tipo principale di ramificazione vascolare e collaterali poco sviluppati (milza, rene, polmone).

Una forma irregolare di infarto si osserva negli organi con ramificazione sparsa o mista delle arterie (miocardio, cervello).

Il colore di un infarto può essere bianco (milza, cervello), bianco con bordo emorragico (cuore, reni), rosso (emorragico) - cervello, polmoni, fegato. La corolla emorragica si forma a causa dell'infiammazione della zona di demarcazione, che si trova naturalmente al confine tra i tessuti morti e quelli vivi. Il colore rosso dell'infarto è dovuto alla saturazione dei tessuti necrotici con il sangue, come accade con gli infarti polmonari sullo sfondo della congestione venosa cronica.

Esiti della necrosi. Spesso la necrosi di un tessuto o di un organo ha un esito sfavorevole e porta alla morte del paziente. Questi sono, ad esempio, infarto miocardico, infarto cerebrale, necrosi della corteccia renale, necrosi surrenale, necrosi epatica progressiva, necrosi pancreatica. Gli esiti sfavorevoli della necrosi includono anche la fusione purulenta, che può causare la progressione dell'infiammazione purulenta fino alla generalizzazione dell'infiammazione. il processo infettivo e lo sviluppo della sepsi.

Gli esiti favorevoli della necrosi sono associati ai processi di demarcazione e riparazione, che iniziano e si diffondono dalla zona di demarcazione dell'infiammazione. Questi includono l'organizzazione (cicatrizzazione - sostituzione delle masse necrotiche con tessuto connettivo), l'incapsulamento (delimitazione dell'area necrotica con una capsula di tessuto connettivo); in questo caso le masse necrotiche si pietrificano (depositano sali di calcio) e si ossificano (si forma l'osso). Nel sito della necrosi da liquefazione del cervello si forma una cicatrice gliale (con piccole dimensioni di necrosi) o una cisti.

CARATTERISTICHE COMPARATIVE DI NECROSI E APOPTOSI

L’apoptosi è la morte geneticamente programmata delle cellule in un organismo vivente. La necrosi e l'apoptosi sono tipi di morte cellulare in un organismo vivente. Cosa hanno in comune questi processi e quali sono le differenze tra questi processi?

Quelli comuni sono:

Entrambi i processi sono associati alla cessazione dell'attività cellulare in un organismo vivente.

Si verificano sia normalmente che in patologia, ma in situazioni diverse.

Le differenze tra apoptosi e necrosi sono associate a differenze nella loro prevalenza, manifestazioni genetiche, biochimiche, morfologiche e cliniche.

La necrosi può coprire un'area che va da parte di una cellula a un intero organo. L'apoptosi colpisce sempre solo le singole cellule o i loro gruppi.

L'apoptosi si verifica nelle cellule a causa di alcuni riarrangiamenti genetici.

Durante l'apoptosi, aumenta l'espressione dei geni che controllano la proliferazione e la differenziazione delle cellule del gruppo degli oncogeni cellulari (c-fos, c-myc, c-bcl-2) e degli antiononcogeni (p53). L'attivazione degli oncogeni cellulari dovrebbe portare ad un aumento della proliferazione cellulare, ma con l'attivazione simultanea dell'antoncogene p53 si verifica l'apoptosi. Le relazioni genetiche descritte dimostrano la possibilità di coordinare i processi di proliferazione e morte cellulare inerenti all'apparato genetico delle cellule.

Differenze biochimiche dell'apoptosi. A differenza della necrosi, la distruzione del nucleo durante l'apoptosi avviene con la partecipazione di speciali endonucleasi Ca2+, Mg2+-dipendenti che scindono le molecole di DNA, il che porta alla formazione di frammenti di DNA della stessa dimensione. La massa di questi frammenti è un multiplo della massa di un nucleosoma e ciascun frammento contiene da uno a più nucleosomi. La peculiare scissione del DNA durante l'apoptosi ha anche la sua espressione morfologica sotto forma di una speciale struttura della cromatina.

Nel citoplasma di una cellula che ha subito l'apoptosi, non si osserva mai l'attivazione degli enzimi idrolitici, come nel caso della necrosi. Al contrario, tutti gli organelli rimangono intatti per lungo tempo e subiscono condensazione, che è associata ai processi di reticolazione delle molecole proteiche con transglutaminasi, nonché alla disidratazione cellulare dovuta all'azione di speciali sistemi di trasporto enzimatico selettivo che regolano lo scambio di ioni potassio, sodio, cloro e acqua.

Differenze morfologiche tra apoptosi e necrosi. Queste differenze riguardano principalmente riarrangiamenti ultrastrutturali. Ma con la microscopia ottica, le cellule in apoptosi e i loro frammenti (corpi apoptotici) si distinguono per le loro piccole dimensioni, paragonabili alla dimensione dei linfociti, con un elevato rapporto nucleo-citoplasma, contorni arrotondati e cromatina e citoplasma condensati. Una differenza significativa è l’assenza di una risposta infiammatoria all’apoptosi.

Differenze ultrastrutturali tra apoptosi e necrosi

Perdita di microvilli e contatti intercellulari. La cellula acquisisce una forma arrotondata e perde la connessione con le cellule vicine. A differenza della necrosi, parliamo sempre di cambiamenti nelle singole cellule.

Le dimensioni delle cellule diminuiscono a causa della condensazione degli organelli citoplasmatici; la forma della cellula cambia. La cellula è divisa in corpi apoptotici, ciascuno dei quali ha il proprio frammento del nucleo, limitato da una membrana nucleare a due contorni, e un insieme individuale di organelli.

A differenza della necrosi, l’apoptosi preserva l’integrità degli organelli. I mitocondri non si gonfiano, non c'è rottura della membrana interna. L'apoptosi è caratterizzata dall'aggregazione dei ribosomi in strutture semicristalloidi e dalla comparsa di fasci di microfilamenti sotto il citolemma. Si verifica una dilatazione a breve termine del reticolo endoplasmatico agranulare con formazione di bolle piene di liquido, che vengono rimosse dalla cellula. La superficie della cellula acquisisce sporgenze simili a crateri.

Durante l'apoptosi, a differenza della necrosi, la cromatina nucleare si condensa sotto il cariolemma sotto forma di emisferi e grumi. Nel nucleo sono presenti corpi osmiofili, il nucleo cambia forma, diventa ruvido, si frammenta, i pori nucleari si concentrano solo nelle zone dove non c'è marginalizzazione della cromatina.

Una cellula in stato di apoptosi viene fagocitata dai macrofagi. La fagocitosi avviene così rapidamente che le cellule apoptotiche in vivo persistono solo per pochi minuti, rendendole difficili da osservare.

DANNI CELLULARI

Vari fattori patogeni che agiscono sulla cellula possono causare danni. Per danno cellulare si intendono i cambiamenti nella sua struttura, metabolismo, proprietà fisico-chimiche e funzioni che portano all'interruzione delle funzioni vitali.

^ CAUSE DI DANNO CELLULARE

Il danno a una cellula può essere il risultato dell'azione di molti fattori patogeni su di essa. Sono convenzionalmente divisi in tre gruppi principali: fisici, chimici e biologici.

Tra i fattori fisici, le cause più comuni di danno cellulare sono le seguenti:

Influenze meccaniche. Causano l'interruzione della struttura del plasmalemma e delle membrane delle formazioni subcellulari;

Fluttuazioni della temperatura. Un aumento della temperatura dell'ambiente in cui si trova la cellula, fino a 45-50°C o più, può portare alla denaturazione delle proteine, degli acidi nucleici, alla decomposizione dei complessi lipoproteici, all'aumento della permeabilità delle membrane cellulari e ad altri cambiamenti. Una significativa diminuzione della temperatura può causare un rallentamento significativo o una cessazione irreversibile dei processi metabolici nella cellula, la cristallizzazione del fluido intracellulare e la rottura delle membrane;

Cambiamenti nella pressione osmotica nella cellula, in particolare, dovuti all'accumulo in essa di prodotti di ossidazione incompleta di substrati organici, nonché di ioni in eccesso. Quest'ultimo, di regola, è accompagnato dal flusso di fluido nella cellula lungo un gradiente di pressione osmotica, dal suo gonfiore e stiramento (fino alla rottura) delle sue membrane plasmalemma e organelli. Una diminuzione della pressione osmotica intracellulare o un suo aumento nell'ambiente extracellulare porta alla perdita di liquidi da parte della cellula, al suo increspamento (picnosi) e spesso alla morte;

L'esposizione alle radiazioni ionizzanti, che provoca la formazione di radicali liberi e l'attivazione dei processi dei radicali liberi del perossido, i cui prodotti danneggiano le membrane e denaturano gli enzimi cellulari. Anche fattori gravitazionali, elettromagnetici e altri fattori fisici possono avere un effetto patogeno sulla cellula.

Il danno cellulare è spesso causato da fattori chimici. Questi includono varie sostanze di origine esogena ed endogena: acidi organici, alcali, sali di metalli pesanti, prodotti di metabolismo alterato. Pertanto, i cianuri inibiscono l'attività della citocromo ossidasi. L'etanolo e i suoi metaboliti inibiscono molti enzimi cellulari. Le sostanze contenenti sali di arsenico inibiscono la piruvato ossidasi. Anche l’uso improprio dei farmaci può causare danni cellulari. Ad esempio, un sovradosaggio di strofantina provoca una significativa soppressione dell'attività di K+ - Na+ - ATPasi del sarcolemma delle cellule del miocardio, che porta ad uno squilibrio nel contenuto intracellulare di ioni e liquidi.

In base alla loro origine, tutti i fattori causali del danno cellulare si dividono in: 1) esogeni ed endogeni; 2) origine infettiva e non infettiva.

L'azione dei fattori dannosi sulla cellula viene effettuata direttamente o indirettamente. In quest'ultimo caso stiamo parlando della formazione di una catena di reazioni secondarie, della formazione di sostanze - intermediari che svolgono un effetto dannoso. L'azione di un agente dannoso può essere mediata attraverso: - cambiamenti negli effetti nervosi o endocrini sulle cellule (ad esempio durante lo stress, lo shock); - disturbo circolatorio sistemico (con insufficienza cardiaca); - deviazione dei parametri fisico-chimici (in condizioni accompagnate da acidosi, alcalosi, formazione di radicali liberi, prodotti PSOL, squilibrio di ioni e liquido); - reazioni immuno-allergiche nelle malattie autoallergiche; - formazione di eccesso o carenza di sostanze biologicamente attive (istamina, chinine, prostalandine). Molti di questi e altri composti coinvolti nello sviluppo di processi patologici sono chiamati mediatori (ad esempio mediatori dell'infiammazione, delle allergie, della cancerogenesi, ecc.).

^II. MECCANISMI GENERALI DI DANNO CELLULARE

A livello cellulare, i fattori dannosi “accendono” diversi collegamenti patogenetici. Questi includono:

Disordine dei processi di fornitura di energia alle cellule;

Danni alle membrane e ai sistemi enzimatici;

Squilibrio di ioni e liquido;

Violazione del programma genetico e/o della sua attuazione;

Disturbo dei meccanismi che regolano la funzione cellulare.

1. La violazione della fornitura di energia ai processi che si verificano nelle cellule è spesso il meccanismo iniziale e principale della loro alterazione. L’approvvigionamento energetico può essere interrotto nelle fasi di sintesi dell’ATP, trasporto e utilizzo della sua energia.

La sintesi di ATP può essere compromessa a causa di una carenza di ossigeno e/o di substrati metabolici, di una diminuzione dell'attività della respirazione tissutale e degli enzimi della glicolisi, di danni e distruzione dei mitocondri in cui si verificano le reazioni del ciclo di Krebs e il trasferimento di elettroni ai mitocondri. ossigeno molecolare associato alla fosforilazione dell'ADP.

È noto che la consegna di energia ATP dai siti della sua sintesi - dai mitocondri e ialoplasma - alle strutture effettrici (miofibrille, “pompe ioniche” di membrana, ecc.) Viene effettuata utilizzando sistemi enzimatici: ADP - ATP - translocasi (adenina nucleotide transferasi) e creatina fosfochinasi (CPK). L'adenina nucleotide transferasi garantisce il trasporto di energia dal legame fosfato macroergico dell'ATP dalla matrice mitocondriale attraverso la loro membrana interna, e il CPK la trasferisce ulteriormente alla creatina con la formazione di creatina fosfato, che entra nel citosol. La creatina fosfochinasi delle strutture cellulari effettrici trasporta il gruppo fosfato della creatina fosfato all'ADP per formare ATP, che viene utilizzato nella vita della cellula. I sistemi di trasporto dell'energia enzimatica possono essere danneggiati da vari agenti patogeni e quindi, anche sullo sfondo di un elevato contenuto totale di ATP nella cellula, può svilupparsi la sua carenza nelle strutture che consumano energia.

Disturbi nell'approvvigionamento energetico delle cellule e disturbi delle loro funzioni vitali possono svilupparsi anche in condizioni di produzione sufficiente e normale trasporto di energia ATP. Ciò può essere il risultato di un danno ai meccanismi enzimatici di utilizzazione dell'energia, dovuto principalmente ad una diminuzione dell'attività dell'ATPasi (ATPasi actomiosina, ATPasi K+ - Na+ - dipendente del plasmalemma, ATPasi Mg2+ - dipendente della “pompa del calcio” del sarcoplasma) reticolo, ecc.).

L'interruzione dei processi di approvvigionamento energetico, a sua volta, può diventare uno dei fattori che influenzano il funzionamento dell'apparato di membrana delle cellule, i loro sistemi enzimatici, l'equilibrio di ioni e liquidi, nonché i meccanismi di regolazione cellulare.

2. ^ Il danno alle membrane e agli enzimi gioca un ruolo significativo nell'interruzione del funzionamento cellulare, così come nella transizione dei cambiamenti da reversibili a irreversibili. Ciò è dovuto al fatto che le proprietà fondamentali di una cellula dipendono in gran parte dallo stato delle sue membrane e dagli enzimi associati o liberi.

UN). Uno dei meccanismi più importanti di danno alla membrana e agli enzimi è l'intensificazione delle reazioni dei radicali liberi (FRR) e del PSOL. Queste reazioni si verificano normalmente nelle cellule, essendo un collegamento necessario in processi vitali come il trasporto di elettroni nella catena degli enzimi respiratori, la sintesi di prostaglandine e leucotrieni, la proliferazione e maturazione cellulare, la fagocitosi, il metabolismo delle catecolamine, ecc. PSOL è coinvolto nei processi di regolazione della composizione lipidica delle biomembrane e dell’attività enzimatica. Quest'ultimo è il risultato sia dell'azione diretta dei prodotti delle reazioni del perossido lipidico sugli enzimi, sia di quella indiretta, attraverso un cambiamento nello stato delle membrane a cui sono associati molti enzimi.

L'intensità del PSOL è regolata dal rapporto tra i fattori che attivano (pro-ossidanti) e sopprimono (antiossidanti) questo processo. I pro-ossidanti più attivi includono composti facilmente ossidabili che inducono i radicali liberi, in particolare naftochinoni, vitamine A e D, agenti riducenti - NADPH2, NADH2, acido lipoico, prodotti metabolici delle prostaglandine e catecolamine.

Il processo PSOL può essere suddiviso condizionatamente in tre fasi: 1) iniziazione dell'ossigeno (fase “ossigeno”), 2) formazione di radicali liberi di agenti organici e inorganici (fase “radicale libero”), 3) produzione di perossidi lipidici (“perossido " palcoscenico). Il collegamento iniziale nelle reazioni del perossido dei radicali liberi in caso di danno cellulare è, di regola, la formazione nel processo di reazioni dell'ossigenasi delle cosiddette specie reattive dell'ossigeno: radicale superossido di ossigeno (O2-.), radicale idrossile (OH.) , perossido di idrogeno (H2O2), che interagiscono con le strutture cellulari componenti, principalmente con lipidi, proteine e acidi nucleici. Di conseguenza, si formano radicali attivi, in particolare lipidi e i loro perossidi. In questo caso, può acquisire un carattere di catena “simile a una valanga”.

Tuttavia, ciò non accade sempre. Nelle cellule hanno luogo processi e agiscono fattori che limitano o addirittura arrestano le reazioni dei radicali liberi e del perossido, ad es. hanno un effetto antiossidante. Uno di questi processi è l'interazione tra radicali e idroperossidi lipidici, che porta alla formazione di composti “non radicali”. Il ruolo principale nel sistema di protezione antiossidante delle cellule è svolto da meccanismi di natura enzimatica e non enzimatica.

^ Collegamenti del sistema antiossidante e suoi

alcuni fattori:

Collegamenti del sistema antiossidante

^ Meccanismi d'azione

I. “Antiossigeno”

Retinolo, carotenoidi, riboflavina

Riducendo il contenuto di O2 nella cellula, ad esempio, attivandone l'utilizzo, aumentando l'accoppiamento dei processi di ossidazione e fosforilazione.

II. “Antiradicale”

Superossido dismutasi, tocoferoli, mannitolo

Conversione dei radicali attivi in composti “non radicali”, “estinzione” dei radicali liberi con composti organici.

III. “Antiperossido”

Glutatione perossidasi, catalasi, serotonina

Inattivazione degli idroperossidi lipidici, ad esempio, durante la loro riduzione.

La ricerca degli ultimi anni ha dimostrato che l'eccessiva attivazione delle reazioni dei radicali liberi e del perossido è uno dei principali fattori di danno alle membrane cellulari e agli enzimi. I seguenti processi sono di fondamentale importanza: 1) cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche dei lipidi di membrana, che causano una violazione della conformazione dei loro complessi lipoproteici e, in connessione con ciò, una diminuzione dell'attività delle proteine e dei sistemi enzimatici che forniscono il ricezione degli effetti umorali, trasporto transmembrana di ioni e molecole, integrità strutturale delle membrane; 2) cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche delle micelle proteiche che svolgono funzioni strutturali ed enzimatiche nella cellula; 3) la formazione di difetti strutturali nella membrana – i cosiddetti. i canali più semplici (cluster) grazie all'introduzione in essi dei prodotti PSOL. Questi processi, a loro volta, causano l'interruzione di processi importanti per la vita delle cellule: eccitabilità, generazione e conduzione di impulsi disuguali, metabolismo, percezione e attuazione di influenze regolatorie, interazione intercellulare, ecc.

B). Attivazione delle idrolasi (lisosomiali, legate alla membrana e libere).

Normalmente, la composizione e lo stato delle membrane e degli enzimi viene modificato non solo dai processi dei radicali liberi e del perossido lipidico, ma anche dagli enzimi legati alla membrana, liberi (solubilizzati) e lisosomiali: lipasi, fosfolipasi, proteasi. Sotto l'influenza di fattori patogeni, la loro attività o contenuto nello ialoplasma della cellula può aumentare (in particolare, a causa dello sviluppo di acidosi, che aumenta il rilascio di enzimi dai lisosomi e la loro successiva attivazione). A questo proposito, i glicerofosfolipidi e le proteine di membrana, nonché gli enzimi cellulari, subiscono un'idrolisi intensiva. Ciò è accompagnato da un aumento significativo della permeabilità della membrana e da una diminuzione delle proprietà cinetiche degli enzimi.

IN). Introduzione di composti anfifilici nella fase lipidica delle membrane.

Come risultato dell'azione delle idrolasi (principalmente lipasi e fosfolipasi), nella cellula si accumulano acidi grassi liberi e lisofosfolipidi, in particolare glicerofosfolipidi: fosfatidilcoline, fosfatidiletanolamine, fosfatidilserine. Sono chiamati composti anfifilici per la loro capacità di penetrare e fissarsi sia negli ambienti idrofobici che idrofili delle membrane cellulari (amphi significa “entrambi”, “due”). Con un livello relativamente piccolo di composti anfifilici nella cellula, quando penetrano nelle biomembrane, modificano la normale sequenza dei glicerofosfolipidi, interrompono la struttura dei complessi lipoproteici, aumentano la permeabilità e modificano anche la configurazione delle membrane a causa della "forma a cuneo" “forma delle micelle lipidiche. L'accumulo di anfifili in grandi quantità è accompagnato dalla loro massiccia penetrazione nelle membrane, che, come un eccesso di idroperossidi lipidici, porta alla formazione di ammassi e microfratture al loro interno. Il danno alle membrane cellulari e agli enzimi è una delle principali cause di interruzione significativa del funzionamento delle cellule e spesso porta alla loro morte.

3. ^ Squilibrio di ioni e fluido nella cellula. Di norma, una violazione della distribuzione transmembrana, nonché del contenuto intracellulare e del rapporto di vari ioni, si sviluppa dopo o contemporaneamente a disturbi dell'approvvigionamento energetico ed è combinata con segni di danno alle membrane cellulari e agli enzimi. Di conseguenza, la permeabilità della membrana per molti ioni cambia in modo significativo. Ciò vale in massima misura per potassio, sodio, calcio, magnesio, cloro, cioè ioni che prendono parte a processi vitali come l'eccitazione, la sua conduzione, l'accoppiamento elettromeccanico, ecc.

UN). Variazione del rapporto ionico transmembrana. Di norma, uno squilibrio degli ioni si manifesta con l'accumulo di sodio nella cellula e la perdita di potassio.

La conseguenza dello squilibrio è un cambiamento nel potenziale di membrana di riposo e d'azione, nonché un'interruzione nella conduzione dell'impulso di eccitazione. Questi cambiamenti sono importanti perché sono spesso uno dei segni importanti della presenza e della natura del danno cellulare. Un esempio sono i cambiamenti nell'elettrocardiogramma quando le cellule del miocardio sono danneggiate e nell'elettroencefalogramma quando la struttura e le funzioni dei neuroni cerebrali vengono interrotte.

B). Iper- e disidratazione delle cellule.

I disturbi nel contenuto di ioni intracellulari causano cambiamenti nel volume cellulare a causa dello squilibrio dei liquidi. Si manifesta come iperidratazione (diminuzione del contenuto di liquidi) della cellula. Ad esempio, un aumento del contenuto di ioni sodio e calcio nelle cellule danneggiate è accompagnato da un aumento della pressione osmotica in esse. Di conseguenza, l'acqua si accumula nelle cellule. Allo stesso tempo, le cellule si gonfiano, il loro volume aumenta, il che è accompagnato da un maggiore allungamento e spesso da micro-lacerazioni delle membrane del citolemma e degli organelli. Al contrario, la disidratazione cellulare (ad esempio, in alcune malattie infettive che causano perdita di acqua) è caratterizzata dal rilascio di liquidi e proteine in essi disciolti (compresi gli enzimi), nonché di altri composti idrosolubili organici e inorganici. La disidratazione intracellulare è spesso combinata con il restringimento nucleare, la rottura dei mitocondri e di altri organelli.

4. Uno dei meccanismi significativi della disfunzione cellulare è il danno al programma genetico e/o ai meccanismi per la sua implementazione. I principali processi che portano a cambiamenti nell'informazione genetica di una cellula sono le mutazioni, la depressione dei geni patogeni (ad esempio gli oncogeni), la soppressione dell'attività dei geni vitali (ad esempio la regolazione della sintesi degli enzimi) o l'introduzione di un frammento di DNA estraneo nel genoma (ad esempio, il DNA di un virus oncogeno, una sezione anomala del DNA di un'altra cellula).

Oltre ai cambiamenti nel programma genetico, un importante meccanismo di disfunzione cellulare è l'interruzione dell'attuazione di questo programma, principalmente nel processo di divisione cellulare durante la mitosi o la meiosi.

5. Un importante meccanismo di danno cellulare è la disregolazione dei processi intracellulari. Ciò può essere il risultato di disturbi che si sviluppano a uno o più livelli di meccanismi regolatori:

A livello di interazione di sostanze biologicamente attive (ormoni, neurotrasmettitori, ecc.) con i recettori cellulari;

A livello cellulare, il cosiddetto. “secondi messaggeri” (messaggeri) degli influssi nervosi: nucleotidi ciclici – adenosina monofosfato (cAMP) e guanosina monofosfato (cGMP), che si formano in risposta all’azione dei “primi messaggeri” – ormoni e neurotrasmettitori. Un esempio è l'interruzione della formazione del potenziale di membrana nei cardiociti dovuta all'accumulo di cAMP in essi, che è, in particolare, una delle possibili cause dello sviluppo di aritmie cardiache;

A livello delle reazioni metaboliche regolate da nucleotidi ciclici o altri fattori intracellulari. Pertanto, l'interruzione del processo di attivazione degli enzimi cellulari può modificare significativamente l'intensità delle reazioni metaboliche e, di conseguenza, portare all'interruzione del funzionamento cellulare.

^III. PRINCIPALI MANIFESTAZIONI DEL DANNO CELLULARE

1. Distrofie. Le distrofie (dis - disordine, disordine, trofe-nutrimento) sono intese come disordini metabolici nelle cellule e nei tessuti, accompagnati da disturbi delle loro funzioni, manifestazioni plastiche, nonché cambiamenti strutturali che portano all'interruzione delle loro funzioni vitali.

I principali meccanismi delle distrofie sono: - sintesi di sostanze anormali nella cellula, ad esempio il complesso proteina-polisaccaride dell'amiloide; trasformazione eccessiva di alcuni composti in altri, ad esempio grassi e carboidrati in proteine, carboidrati in grassi; - decomposizione (fanerosi), ad esempio, dei complessi di membrana proteina-lipide; - infiltrazione di cellule e sostanza intercellulare con composti organici e inorganici, ad esempio il colesterolo e i suoi esteri delle pareti arteriose nell'aterosclerosi.

Le principali distrofie cellulari comprendono proteine (disproteinosi), grassi (lipidosi), carboidrati e minerali.

2. La displasia (dis - disturbo, disordine, plaseoformazione) è un disturbo del processo di sviluppo cellulare, manifestato da un cambiamento persistente nella loro struttura e funzione, che porta a un disturbo nelle loro funzioni vitali.

La causa della displasia è il danno al genoma cellulare. Questo è ciò che causa cambiamenti persistenti e, di regola, ereditati da cellula a cellula, a differenza delle distrofie, che sono spesso temporanee, reversibili e possono essere eliminate quando si interrompe l'azione del fattore causale.

Il meccanismo principale della displasia è un disturbo del processo di differenziazione, che consiste nella formazione della specializzazione strutturale e funzionale della cellula. I segni strutturali della displasia sono cambiamenti nella dimensione e nella forma delle cellule, nei loro nuclei e in altri organelli, nel numero e nella struttura dei cromosomi. Di norma, le cellule sono ingrandite, hanno una forma irregolare e bizzarra ("cellule mostruose") e il rapporto tra i vari organelli in esse contenuti è sproporzionato. Spesso in tali cellule si trovano varie inclusioni e segni di processi degenerativi. Esempi di displasia cellulare includono la formazione di megaloblasti nel midollo osseo con anemia perniciosa, eritrociti a forma di falce con patologia dell'emoglobina, grandi neuroni - "mostri" con danni alla corteccia cerebrale (sclerosi tuberosa), cellule giganti multinucleate con una bizzarra disposizione di cromatina nella neurofibromatosi di Recklinghausen. La displasia cellulare è una delle manifestazioni di atipia delle cellule tumorali.

^ Cambiamenti nella struttura e nelle funzioni degli organelli cellulari quando la cellula è danneggiata.

Il danno cellulare è caratterizzato da una maggiore o minore interruzione della struttura e della funzione di tutti i suoi componenti. Tuttavia, sotto l'influenza di vari fattori patogeni, possono prevalere segni di danno a determinati organelli.

Sotto l'influenza di fattori patogeni, si verifica un cambiamento nel numero totale di mitocondri, nonché nella struttura dei singoli organelli. Riduzione del numero di mitocondri in relazione alla massa cellulare totale. I cambiamenti nei singoli mitocondri che sono stereotipati per l'azione della maggior parte dei fattori dannosi sono una diminuzione o un aumento delle loro dimensioni e forma. Molti effetti patogeni sulla cellula (ipossia, agenti tossici endogeni ed esogeni, compresi farmaci in caso di sovradosaggio, radiazioni ionizzanti, cambiamenti della pressione osmotica) sono accompagnati da gonfiore e vacuolizzazione dei mitocondri, che possono portare alla rottura della loro membrana, frammentazione e omogeneizzazione delle creste. La violazione della struttura dei mitocondri porta ad una significativa soppressione del processo di respirazione in essi e alla formazione di ATP, nonché a uno squilibrio degli ioni all'interno della cellula.

Nucleo. Il danno al nucleo è combinato con un cambiamento nella sua forma, condensazione della cromatina lungo la periferia del nucleo (marginazione della cromatina), interruzione del doppio circuito o rottura dell'involucro nucleare, sua fusione con la striscia di marginalità della cromatina.

Lisosomi. In caso di influssi patogeni, il rilascio e l'attivazione degli enzimi lisosomiali può portare all'“autodigestione” (autolisi) della cellula. Il rilascio di idrolasi lisosomiali nel citoplasma può essere causato da rotture meccaniche della loro membrana o da un aumento significativo della permeabilità di quest'ultima. Questa è una conseguenza dell'accumulo di ioni idrogeno nelle cellule (acidosi intracellulare), prodotti di perossidazione lipidica, tossine e altri agenti.

Ribosomi. Sotto l'influenza di fattori dannosi, si osserva la distruzione di gruppi di subunità ribosomiali (polisomi), solitamente costituiti da diversi ribosomi - "monomeri", una diminuzione del numero di ribosomi e la separazione degli organelli dalle membrane intracellulari. Questi cambiamenti sono accompagnati da una diminuzione dell'intensità del processo di sintesi proteica nella cellula.

^ Reticolo endoplasmatico. In caso di danneggiamento, si verifica un'espansione della rete di tubuli, fino alla formazione di grandi vacuoli e cisterne dovute all'accumulo di liquido in essi, alla distruzione focale delle membrane della rete di tubuli e alla loro frammentazione.

^ Apparato del Golgi. Il danno all'apparato del Golgi è accompagnato da cambiamenti strutturali simili a quelli del reticolo endoplasmatico. In questo caso, la rimozione dei prodotti di scarto dalla cellula viene interrotta, causando un'interruzione della sua funzione nel suo complesso.

Il citoplasma è un mezzo liquido, leggermente viscoso in cui si trovano organelli e inclusioni cellulari. L'effetto di fattori dannosi sulla cellula può causare una diminuzione o un aumento del contenuto di liquidi nel citoplasma, proteolisi o coagulazione delle proteine e la formazione di “inclusioni” che non si trovano normalmente. Un cambiamento nello stato del citoplasma, a sua volta, influenza in modo significativo i processi metabolici che si verificano in esso, a causa del fatto che molti enzimi (ad esempio la glicolisi) si trovano nella matrice cellulare, la funzione degli organelli e i processi di percezione delle influenze normative e di altro tipo sulla cellula.

^ Necrosi e autolisi.

La necrosi (gr. necro - morto) è la morte di cellule e tessuti, accompagnata dalla cessazione irreversibile delle loro funzioni vitali. La necrosi è spesso lo stadio finale della distrofia, della displasia e anche una conseguenza dell'azione diretta di fattori dannosi di forza significativa. I cambiamenti che precedono la necrosi sono chiamati necrobiosi o patobiosi. Esempi di patobiosi includono processi di necrosi tissutale nei disturbi neurotrofici come risultato della denervazione dei tessuti dovuta a prolungata iperemia o ischemia venosa. Anche i processi necrobiotici si verificano normalmente, essendo la fase finale del ciclo di vita di molte cellule. La maggior parte delle cellule morte subiscono autolisi, cioè autodistruzione delle strutture.

Il principale meccanismo di autolisi è l'idrolisi dei componenti cellulari e della sostanza intercellulare sotto l'influenza degli enzimi lisosomiali. Ciò è facilitato dallo sviluppo di acidosi nelle cellule danneggiate.

Anche altre cellule – facociti e microrganismi – possono prendere parte al processo di lisi delle cellule danneggiate. A differenza del meccanismo autolitico, quest’ultimo è detto eterolitico. Pertanto, la lisi delle cellule necrotiche (necrolisi) può essere ottenuta mediante processi auto- ed eterolitici a cui prendono parte enzimi e altri fattori sia delle cellule morte che delle cellule viventi in contatto con esse.

5. ^ Cambiamenti specifici e non specifici durante il danno cellulare. Qualsiasi danno a una cellula provoca in essa un complesso di cambiamenti specifici e non specifici.

Per specifico intendiamo cambiamenti nelle proprietà delle cellule che sono caratteristici di un dato fattore quando agisce su varie cellule, o caratteristici solo di un dato tipo di cellula quando esposto ad agenti dannosi di vario tipo. Pertanto, l'effetto di fattori meccanici su qualsiasi cellula è accompagnato da una violazione dell'integrità delle sue membrane. Sotto l'influenza dei disaccoppianti del processo di ossidazione e fosforilazione, l'accoppiamento di questi processi viene ridotto o bloccato. Un'elevata concentrazione nel sangue di uno degli ormoni della corteccia surrenale, l'aldosterone, provoca l'accumulo di ioni sodio in eccesso in varie cellule. D'altra parte, l'effetto degli agenti dannosi su alcuni tipi di cellule provoca cambiamenti specifici per loro. Ad esempio, l'influenza di vari fattori patogeni sulle cellule muscolari è accompagnata dallo sviluppo della contrattura delle miofibrille, sui neuroni - dalla formazione del cosiddetto potenziale di danno, sui globuli rossi - dall'emolisi e dal rilascio di emoglobina da essi.

Il danno è sempre accompagnato da un complesso di cambiamenti aspecifici e stereotipati nelle cellule. Si osservano in vari tipi di cellule sotto l'influenza di vari agenti. Le manifestazioni non specifiche più comuni delle alterazioni cellulari comprendono acidosi, eccessiva attivazione delle reazioni dei radicali liberi e del perossido, denaturazione delle molecole proteiche, aumento della permeabilità del potenziale della membrana cellulare e aumento delle proprietà di assorbimento delle cellule.

L'identificazione di un complesso di cambiamenti specifici e non specifici nelle cellule di organi e tessuti consente di giudicare la natura e la forza dell'azione del fattore patogeno, il grado di danno, nonché l'efficacia degli agenti medicinali e non medicinali utilizzato per il trattamento.

^IV. MECCANISMI CELLULARI DI COMPENSAZIONE DURANTE IL DANNO

L'effetto dei fattori patogeni su una cellula e lo sviluppo del danno è accompagnato dall'attivazione o dall'attivazione di una reazione volta ad eliminare o ridurre l'entità del danno e le sue conseguenze. Il complesso di queste reazioni garantisce l’adattamento della cellula alle mutate condizioni della sua vita. I principali meccanismi adattativi comprendono reazioni di compensazione, ripristino e sostituzione di strutture e disfunzioni perse o danneggiate, protezione delle cellule dall'azione di agenti patogeni, nonché una diminuzione regolatoria della loro attività funzionale. L'intero complesso di tali reazioni può essere diviso in due gruppi: intracellulare ed extracellulare (intercellulare).

I principali meccanismi intracellulari di compensazione del danno includono quanto segue.

^ Compensazione dei disturbi nel processo di fornitura di energia alle cellule.

Uno dei modi per compensare i disturbi del metabolismo energetico dovuti al danno ai mitocondri è intensificare il processo di glicolisi. Un certo contributo alla compensazione dei disturbi nell'approvvigionamento energetico dei processi intracellulari in caso di danno è dato dall'attivazione degli enzimi di trasporto e dall'utilizzo dell'energia ATP (adenina nucleotide transfarasi, creatina fosfochinasi, ATPasi), nonché dalla diminuzione dell'attività funzionale attività della cellula. Quest'ultimo aiuta a ridurre il consumo di ATP.

^ Protezione delle membrane cellulari e degli enzimi.

Uno dei meccanismi di protezione delle membrane cellulari e degli enzimi è la limitazione delle reazioni dei radicali liberi e del perossido da parte degli enzimi antiossidanti (superossido dismutasi, catalasi, glutatione perossidasi). Un altro meccanismo per proteggere le membrane e gli enzimi dagli effetti dannosi, in particolare gli enzimi lisosomiali, potrebbe essere l'attivazione dei sistemi tampone cellulari. Ciò provoca una diminuzione del grado di acidosi intracellulare e, di conseguenza, un'eccessiva attività idrolitica degli enzimi lisosomiali. Un ruolo importante nella protezione delle membrane cellulari e degli enzimi dai danni è svolto dagli enzimi microsomiali, che assicurano la trasformazione fisico-chimica degli agenti patogeni attraverso la loro ossidazione, riduzione, demetilazione, ecc. L'alterazione delle cellule può essere accompagnata dalla depressione dei geni e, di conseguenza, dall'attivazione dei processi di sintesi dei componenti della membrana (proteine, lipidi, carboidrati) per sostituire quelli danneggiati o persi.

^ Compensazione dello squilibrio di ioni e liquidi.

La compensazione dello squilibrio del contenuto di ioni nella cellula può essere ottenuta attivando i meccanismi di approvvigionamento energetico delle “pompe” ioniche, nonché proteggendo le membrane e gli enzimi coinvolti nel trasporto degli ioni. L'azione dei sistemi tampone gioca un certo ruolo nel ridurre il grado di squilibrio ionico. L'attivazione dei sistemi tampone intracellulari (carbonato, fosfato, proteine) può aiutare a ripristinare i rapporti ottimali di ioni K+, Na+, Ca2+ e altri riducendo il contenuto di ioni idrogeno nella cellula. Una diminuzione del grado di squilibrio ionico, a sua volta, può essere accompagnata da una normalizzazione del contenuto del fluido intracellulare.

^ Eliminazione dei disturbi nel programma genetico delle cellule.

Il danno a una sezione del DNA può essere rilevato e riparato con la partecipazione degli enzimi riparatori del DNA. Questi enzimi rilevano e rimuovono la sezione alterata del DNA (endonucleasi ed enzimi di restrizione), sintetizzano un frammento di acido nucleico normale per sostituire quello cancellato (DNA polimerasi) e inseriscono questo frammento appena sintetizzato al posto di quello cancellato (ligasi). Oltre a questi complessi sistemi enzimatici di riparazione del DNA, la cellula contiene enzimi che eliminano i cambiamenti biochimici “su piccola scala” nel genoma. Questi includono le demetilasi, che rimuovono i gruppi metilici, e le ligasi, che eliminano le rotture nelle catene del DNA causate da radiazioni ionizzanti o radicali liberi.

^ Compensazione dei disturbi dei meccanismi di regolazione dei processi intracellulari.

Questi tipi di reazioni includono: un cambiamento nel numero di recettori per ormoni, neurotrasmettitori e altre sostanze fisiologicamente attive sulla superficie cellulare, nonché la sensibilità dei recettori a queste sostanze. Il numero di recettori può cambiare a causa del fatto che le loro molecole sono in grado di affondare nella membrana o nel citoplasma della cellula e salire sulla sua superficie. La natura e la gravità della risposta ad essi dipendono in gran parte dal numero e dalla sensibilità dei recettori che percepiscono gli stimoli regolatori.

L'eccesso o la carenza di ormoni e neurotrasmettitori o i loro effetti possono essere compensati anche a livello dei secondi messaggeri: i nucleotidi ciclici. È noto che il rapporto tra cAMP e cGMP cambia non solo a causa dell'azione di stimoli regolatori extracellulari, ma anche di fattori intracellulari, in particolare fosfodiesterasi e ioni calcio

Malato per 5 mesi. 2 anni fa ha subito un infortunio con danni alla milza e al polmone sinistro.

Il dolore è “una sensazione sensoriale o emotiva spiacevole associata a un danno tissutale minacciato o reale o descritta in termini di tale danno”.

Disturbi del microcircolo.
I. Intravascolare
1) aumento della velocità del flusso sanguigno (ad esempio con ipertensione arteriosa);
2) diminuzione della velocità del flusso sanguigno (con iperemia venosa);
3) stasi. In varie malattie, i globuli rossi formano aggregati e causano l’arresto del flusso sanguigno;
4) violazione della laminarità (parallelismo) con vene varicose, trombosi, ecc. ;
5) violazione delle proprietà reologiche nel sangue (fluidità).
Liquefazione o addensamento.
Il fango è un'aggregazione di globuli rossi sotto forma di colonne di monete. I globuli rossi cambiano sotto l'influenza dell'alcol e durante le infezioni.

II.Disturbi del microcircolo vascolare
- aumento della permeabilità capillare;
- rotture della parete ed emorragie.

III. Extravascolare
- in caso di violazione della regolazione neurotrofica, il processo di rilascio di istamina dai mastociti (labrociti). L'istamina dilata i microvasi, aumenta le proprietà adesive dell'endotelio e allarga gli spazi interendoteliali.
Ipossia - definizione dei tipi (n. 8) e loro caratteristiche dei disturbi patogenetici (n. 8)
reazioni adattative durante l'ipossia (n. 5)
decorso (acuto, cronico) e risultati - vedere Paukov, p. 57

Disturbo della circolazione linfatica

Lezione n. 3,4. Danno cellulare.

Il danno è l’anello iniziale della patogenesi. P. - L'integrità anatomica, la struttura dei tessuti o l'organo comporta un disturbo delle loro funzioni. Ps può agire direttamente o indirettamente attraverso influenze umorali e riflesse. L'entità del danno dipende dalla forza, dalla natura, dalla durata dell'azione, dalle caratteristiche dell'organo o del tessuto e dalla reattività dell'organismo. P può trovarsi su tessuti, molecolari, cellulari, organi, sistemici e organismici. A livello tissutale, P è rappresentato da distrofia e necrosi. A livello molecolare, questa è la distruzione delle molecole, a sostanze inorganiche - distruzione e un cambiamento nella struttura delle biomolecole. QUELLO. P è un termine completo.

La cellula è un sistema vivente elementare, la cui funzione principale è lo scambio di materia, energia e informazioni con l'ambiente. Gli organelli cellulari determinano l'attività vitale della cellula. : respirazione, riserve energetiche, (minocondri, sintesi proteica (ribosomi, gES,) accumulo e trasporto di lipidi e glicogeno, funzione di disintossicazione, (EPS liscio), digestione intracellulare e funzione protettiva (lisosoma) Le cellule P si trovano in 3 varianti:

1. morfologico, funzionale corrispondente,

2. i cambiamenti strutturali sono più pronunciati di quelli funzionali,

3. funzionali sono espressi più che strutturali.

P sono reversibili e irreversibili. , specifici e non specifici, .

Lo specifico è associato all'azione del fattore eziologico. (lesioni meccaniche, emolisi dei globuli rossi, ecc.

Il danno cellulare non specifico è causato da qualsiasi agente che provochi un disturbo nello stato di non equilibrio della cellula e dell'ambiente. Ad esempio, le manifestazioni non specifiche sono una violazione della depolarizzazione della membrana cellulare, una violazione dello scambio di acqua ed elettroliti.

La morte cellulare è caratterizzata dalla cessazione dello stato di non equilibrio di un sistema vivente e dalla sua transizione verso uno stato di completo equilibrio. Il danno cellulare può essere acuto o cronico. Lo stato funzionale di lesione acuta si divide in:

1. iperattività predepressiva,

2 necrosi parziale,

3 danni totali

L'iperreattività predepressiva si verifica a causa del danno cellulare reversibile dovuto all'azione moderata di fattori patogeni. Di conseguenza, nella membrana cellulare si verificano un'eccitazione non specifica del sistema adenilato ciclasi, l'attivazione di secondi messaggeri e un aumento dell'attività degli organelli, principalmente dei mitocondri. L'ossidazione dei substrati e la sintesi di ATP vengono migliorate. Tutte le reazioni volte ad aumentare la resistenza cellulare vengono mobilitate.

In caso di necrosi parziale, la parte danneggiata della cellula viene separata dalla parte funzionante dalla membrana di demarcazione e distrutta dai fagociti. La restante parte viene ripristinata a causa dell'iperplasia delle unità subcellulari.

Ma potrebbe esserci anche un danno totale; in questo caso si verifica una depressione della funzione mitocondriale, una diminuzione della sintesi dei macroerg e un'interruzione del trasporto cellulare dipendente dall'energia. Aumenta la disfunzione cellulare, la distruzione dei lisosomi, il rilascio di enzimi litici nel citoplasma e il danno agli organelli e alle membrane. Questa è l'agonia della cellula.La scomparsa di MP, a seguito dell'equalizzazione della concentrazione di ioni sodio e potassio su entrambi i lati della membrana, caratterizza la morte della cellula. I cambiamenti strutturali nella cellula portano all'interruzione della sua funzione.

Patologia cellulare:

1. Patologia delle ultrastrutture cellulari specializzate. In questo caso si parla di malattie cromosomiche, lisosomiali, pirossisomali, mitocondriali

2. cambiamenti nei suoi componenti e strutture dei modelli generali di danno e nella sua risposta al danno. Ad esempio, la ricezione di informazioni patogene, interruzione della permeabilità della membrana cellulare e circolazione del fluido intracellulare, patologia del nucleo, disturbo del metabolismo cellulare. eccetera.

Collegamenti patogenetici del danno.

1 Violazione della fornitura di energia ai processi che si verificano nella cellula.

Ridotti cambiamenti nella risintesi, nel trasporto e nell’uso energetico dell’ATP.

2. Danni all'apparato della membrana e ai sistemi enzimatici della cellula.

3. Squilibrio di ioni e fluido nella cellula.

4. Violazione del programma genetico o dei meccanismi della sua attuazione: cambiamenti nelle strutture genetiche, depressione dei geni patogeni,

Repressione di geni vitali.

Introduzione nel genoma di un frammento di DNA estraneo con proprietà patogene.

Violazione dell'attuazione del programma genetico: disturbo della mitosi e disturbo della meiosi.

Disturbo dei meccanismi intracellulari: ridotta ricezione, formazione di secondi messaggeri e ridotta fosforilazione delle proteine chinasi.

La patologia della membrana cellulare può portare all'interruzione del trasporto della membrana, cambiamenti nella permeabilità della membrana, cambiamenti nella mobilità della membrana e nella forma cellulare, interruzione della sintesi e del metabolismo della membrana.

Disturbo del trasporto di membrana: il processo comporta il trasporto di ioni contro un gradiente di concentrazione. Il trasporto può essere attivo quando richiede ATP e la mobilità delle proteine di trasporto di membrana. E per diffusione passiva.

La base energetica del suo lavoro sono i processi di fosforilazione e defosforilazione delle adenosina fosfotasi dovuti all'energia dell'ATP. Questi enzimi sono integrati nella parte proteica delle membrane cellulari, dove operano anche canali ionici per il trasporto di acqua, ioni e altre sostanze. Esistono ATPasi Na-K, ATPasi Ca Mg, ATPasi H. Il danno alla pompa potassio-sodio provoca il rilascio di potassio dalla cellula e l'accumulo di ioni sodio in essa, ad esempio durante l'ipossia, le allergie, ecc. Il trasporto di sodio potassio è anche associato al trasporto di Ca. Il danno alle membrane mitocondriali è alla base del danno cellulare. Un ruolo importante è svolto dagli ioni Ca nel citoplasma. Con un aumento del livello di calcio ionizzato nei mitocondri, l'efficienza della fosforilazione ossidativa diminuisce, si gonfiano, aumenta la permeabilità della membrana interna e si verifica un danno totale. La violazione del metabolismo sodio-potassio porta allo spostamento di Ca+ dai mitocondri. Nel citoplasma aumenta il livello di Ca+ ionizzato e aumenta il suo legame con la calmodulina; si verificano divergenza delle giunzioni cellulari, assorbimento del calcio da parte dei mitocondri, cambiamenti nei tubuli, nei microfilamenti e attivazione delle fosfolipasi. In questo caso, l'EPS accumula acqua e ioni e si sviluppa la degenerazione idropica. L’aumento della glicolisi è accompagnato da deplezione di glicogeno, accumulo di lattato e diminuzione del pH cellulare. L'acidosi primaria si sviluppa nelle cellule a causa dell'attivazione della proteolisi, della glicogenolisi e della glicolisi. Secondaria al tessuto infiammato. I lisosomi svolgono un ruolo importante nel danno cellulare: l'organo della digestione intracellulare o killer cellulare. L'attività dei lisosomi dipende dalla stabilizzazione delle membrane lisosomiali e dall'attività dei loro enzimi. La destabilizzazione delle loro membrane può essere causata da tossine batteriche, agenti cancerogeni, attivatori LPO, shock, traumi, ecc. Questi fattori sono chiamati labilizzatori di membrana. I loro antagonisti sono stabilizzatori di membrana e ormoni antinfiammatori. La permeabilità della membrana lisosomale e il rilascio di idrolasi nella cellula e la sua lisi dipendono dall'azione di stabilizzanti e labilizzanti.