Principali bersagli della struttura molecolare sotto influenza. Localizzazione e meccanismo d'azione

Per il funzionamento efficace di un organismo multicellulare è necessaria una precisa interazione coordinata tra varie molecole biologiche, strutture supramolecolari e subcellulari, cellule e organi, che rappresentano un sistema integrale funzionalmente unificato. Le funzioni fisiologiche di un organo, di un sistema di organi e del corpo nel suo insieme non possono essere eseguite da cellule specializzate isolate e, ancor di più, da formazioni subcellulari. Una delle fasi chiave nell'evoluzione degli esseri viventi è stata l'acquisizione della capacità delle macromolecole di interagire intermolecolari reversibili e specifiche, portando a un cambiamento nella loro attività funzionale, che alla fine ha predeterminato la regolazione dei processi fisiologici a vari livelli di organizzazione dell'organismo. sistema biologico: molecolare, supramolecolare, subcellulare, cellulare, organo e, infine, nel corpo nel suo insieme. I processi biochimici all'interno delle cellule di un organismo multicellulare sono coordinati e, allo stesso tempo, adeguati alle capacità di una singola cellula, alla sua capacità di partecipare al lavoro dell'intero organismo. Questa natura del comportamento cellulare in un organismo multicellulare è dovuta alla capacità delle cellule di entrare in interazioni intercellulari, matrice-cellulare e umorale-cellulare regolate sia dalla cellula che dal corpo attraverso strutture specializzate di natura peptidica - recettori. Attraverso le interazioni intercellulari, matrice-cellulare e umorale-cellulare, una struttura funzionalmente unificata del tessuto, dell'organo e dell'organismo nel suo insieme è formata da cellule di varie specializzazioni fisiologiche, in cui viene effettuata la regolazione coordinata dell'attività metabolica, consentendo loro di svolgere le funzioni fisiologiche inerenti l’organo/sistema organo.

Le strutture della membrana citoplasmatica di un organismo multicellulare durante l'evoluzione si sono formate sulla base di strutture intracellulari già esistenti di natura peptidica 1 . La modifica dei geni corrispondenti e la selezione evolutiva hanno assicurato sia la conservazione di alcuni domini della molecola proteica, detti evolutivamente conservativi, sia contribuito all'emergere di nuovi destinati a svolgere funzioni specializzate. La presenza di domini evolutivamente conservati in molecole di natura peptidica per vari scopi funzionali è significativo, tra le altre cose, per la regolamentazione della loro attività funzionale secondo principi comuni, influenze comuni.

Domini molecole di natura peptidica, arricchiti con residui di zolfo nella composizione della cisteina, appartengono a componenti evolutivamente conservativi della struttura molecolare. I domini conservati evolutivamente arricchiti di cisteina si trovano nella composizione del trasporto extracellulare e intracellulare, regolatorio, sensoriale, esecutivo, strutturale e altri, secondo il loro scopo funzionale, molecole di natura peptidica

I recettori tirosina chinasi hanno un dominio extracellulare evolutivamente conservato arricchito in residui di cisteina. Gruppi sulfidrilici i residui di cisteina nei domini superficiali cellulari dei recettori sono sensibili all'azione dei reagenti ossidanti, portando alla formazione di intramolecolari e intermolecolari reticolazione disolfuro (legami), modificando lo stato funzionale del dominio della superficie cellulare (ad esempio, aumentando il tropismo e/o la specificità per l'agonista o gli agonisti) e/o avviando l'attività del recettore tirosina chinasi 2.

Residui di zolfo nella composizione dei domini evolutivamente conservati di cisteina molecole di natura peptidica sono uno dei punti di applicazione più importanti dei fattori che influenzano la conformazione molecole di natura peptidica 3 4 .

Possibilità di cambiamenti reversibili e regolati nella conformazione extracellulare e intracellulare molecole di natura peptidica(compresi recettori, trasportatori di membrana, canali ionici, enzimi e altri organi specializzati molecole di natura peptidica), insieme alla loro capacità di svolgere funzioni fisiologiche, hanno reso i riarrangiamenti conformazionali a livello delle strutture terziarie e quaternarie uno dei meccanismi universali efficaci per influenzare l'attività di varie proteine, comprese le molecole responsabili delle interazioni intercellulari, matrice-cellulare, umorale-cellulare , scambio ionico e substrati, organizzazione della struttura cellulare e sua attività metabolica 5 6 7

Effetti regolatori sui residui di zolfo nella cisteina di domini strutturali e funzionali evolutivamente conservati molecole di natura peptidica gli spazi extracellulari e intracellulari sono determinati, tra le altre cose, dall'ambiente redox. L'ambiente redox riflette il livello del rapporto tra coppie redox specifiche ossidate e ridotte interconvertibili. L'ambiente redox formato da coppie redox interconnesse nei fluidi biologici dello spazio extracellulare, del citosol e degli organelli cellulari è determinato dalla somma del potenziale di riduzione in essi contenuto e dalla capacità riducente di queste coppie redox.

Gli equivalenti riducenti predominano sia nello spazio intracellulare che all'esterno della cellula, ma il valore del loro rapporto con le forme ossidanti all'esterno della cellula e in un numero di organelli è leggermente inferiore al valore intracellulare nel citosol. Di conseguenza l’ambiente che circonda le cellule e quello di alcuni organelli intracellulari è caratterizzato da una maggiore capacità ossidante rispetto al citosol 8 9 10

Le conformazioni funzionalmente attive delle molecole nello spazio intracellulare ed extracellulare sono adattate alle caratteristiche evolutivamente stabilite delle condizioni redox. Come notato sopra, i residui di zolfo nella composizione della cisteina hanno proprietà strutturali e regolatorie molecole di natura peptidica sono uno dei punti di applicazione più importanti delle molecole effettrici che effettuano la modulazione redox. La cisteina è concentrata in domini evolutivamente conservati di molecole strutturali e funzionali di natura peptidica. Residui di cisteina di domini regolatori, strutturali e catalitici evolutivamente conservati molecole di natura peptidica, la cui modulazione redox del legame zolfo porta ad un cambiamento nella conformazione e/o nell'attività funzionale, sono denominate "cisteine ​​calde". I gruppi sulfidrilici della cisteina prendono parte alla maggior parte delle reazioni sotto forma dello ione mercaptidico RS?. Gli ioni mercaptidi delle proteine ​​sono più reattivi e più facilmente suscettibili all'ossidazione rispetto ai gruppi sulfidrilici non dissociati. Il valore pKa (costante di ionizzazione) dei gruppi SH delle proteine ​​varia ampiamente ed è in gran parte determinato dalla loro interazione con i gruppi funzionali vicini nella molecola. La presenza di un gruppo carico positivamente in prossimità di un gruppo SH ne abbassa la costante di ionizzazione. Il valore pKa della maggior parte dei gruppi SH nei siti attivi degli enzimi è di circa 8,5 · 11 · 12. Pertanto, a pH fisiologico nel microambiente cellulare e nella cellula (~7,4), i gruppi sulfidrilici esistenti della maggior parte molecole di natura peptidica rimangono non ionizzati a causa del loro elevato valore pKa, quindi sono resistenti all'ossidazione. Le “cisteine ​​calde” dei domini evolutivamente conservati sono circondate da gruppi vicini carichi positivamente, per cui il loro pK a varia da 4,7 a 5,4. Pertanto, il gruppo solfidrilico nella loro composizione è ionizzato anche a pH fisiologico ed è facilmente soggetto a modificazioni ossidative. Conformazione funzionalmente attiva della maggior parte degli intracellulari molecole di natura peptidica si forma durante la riduzione dei residui di zolfo nella composizione delle “cisteine ​​calde” a gruppi solfidrilici 13 14 15 16. Al contrario, la conformazione funzionalmente attiva della maggior parte degli extracellulari molecole di natura peptidica si forma durante la formazione di un legame disolfuro tra i residui di zolfo delle “cisteine ​​calde” 17 18 19 20.

Il glutatione ridotto (GSH) e quello ossidato (GSSG) rappresentano una delle principali coppie biochimiche degli spazi biologici, il valore del cui rapporto (GSH/GSSG) determina il valore del potenziale redox del corrispondente spazio fisiologico 21 22 . Il valore fisiologicamente necessario del rapporto GSH/GSSG è regolato e formato dai corrispondenti sistemi biochimici, monitorati da sensori redox molecolari nella struttura dei recettori della superficie cellulare, canali ionici, bioregolatori, enzimi, trasportatori della membrana citoplasmatica e altri molecole di natura peptidica spazi intracellulari ed extracellulari 23 24. La conseguenza della reazione di un sensore redox molecolare ad una variazione del valore del potenziale redox è la formazione di un segnale regolatore che influenza processi biochimici o un processo, una o più reazioni cellulari 25 26, determinando, da un lato, la risposta cellulare e, dall'altro, il ripristino di un valore fisiologicamente adeguato del potenziale redox. A questo proposito, i fattori che influenzano il rapporto tra glutatione ridotto e ossidato (specie reattive dell'ossigeno 27, specie reattive dell'azoto 28 29 30, monossido di carbonio 31, perossidi organici 32) sono in grado di modulare i processi biochimici e le reazioni cellulari modificando il valore del redox potenziale e il rapporto tra glutatione ridotto/ossidato nel sistema.

Le Figure 2 e 3, utilizzando l'esempio dei bioregolatori e dei loro recettori, illustrano il principio del meccanismo molecolare di partecipazione dei gruppi sulfidrilici dei domini contenenti cisteina evolutivamente conservati, del glutatione ridotto (GSH) e ossidato (GSSG) nel controllo dell'attività funzionale molecole di natura peptidica spazio extracellulare.

Fig.2. Impatto con la partecipazione del glutatione ridotto (GSH) sui legami incrociati disolfuro (legami) nella struttura di extracellulari funzionalmente attivi e/o dei loro recettori sulla superficie cellulare porta alla formazione di un pool di molecole la cui conformazione limita le loro interazioni fisiologicamente adeguate.

Fig.3. Impatto sui gruppi sulfidrilici (SH) nella struttura degli extracellulari funzionalmente inattivi bioregolatori di natura peptidica e/o dei loro recettori sulla superficie cellulare, causato da una diminuzione del potenziale redox dovuta ad un aumento della quantità di glutatione ossidato (GSSG), porta alla formazione di un pool di molecole la cui conformazione è adeguata alla natura delle condizioni fisiologiche determinate dalla situazione interazioni.

Va notato che le specie reattive dell'ossigeno, le specie reattive dell'azoto e i perossidi organici sono in grado di effettuare direttamente la modificazione ossidativa dei gruppi sulfidrilici in solfenati. Tuttavia, la natura fisiologica di tale effetto sarà realizzata se, dopo la formazione del solfenato con la partecipazione di GSH, si forma un disolfuro misto con glutatione (reazione di glutationilazione) e quindi viene eseguito un processo enzimatico ordinato per formare il disolfuro corretto reticolare o ridurre il residuo di zolfo nella composizione della cisteina 33. In caso contrario, può verificarsi l'ossidazione irreversibile del residuo di zolfo nella cisteina in acido cistina-solfonico (Cys-SO 3 H) e, di conseguenza, la perdita della capacità di regolare la funzione proteica.

La farmacodinamica è una branca della farmacologia clinica che studia i meccanismi d'azione, la natura, la forza e la durata degli effetti farmacologici dei farmaci utilizzati nella pratica clinica.

Modi d'influenza dei farmaci sul corpo umano

La maggior parte dei farmaci, quando si legano ai recettori o ad altre molecole bersaglio, formano un complesso “farmaco-recettore”, che innesca determinati processi fisiologici o biochimici (o i loro cambiamenti quantitativi) nel corpo umano. In questo caso si parla dell'azione diretta del farmaco. La struttura di un farmaco ad azione diretta è, di regola, simile alla struttura di un mediatore endogeno (tuttavia, quando un farmaco e un mediatore interagiscono con un recettore, spesso si registrano effetti diversi).

Gruppi di medicinali

Per comodità, assumiamo che l'entità dell'effetto del mediatore endogeno che si lega al recettore sia pari a uno. Esiste una classificazione dei farmaci creata sulla base di questo presupposto.

Gli agonisti sono farmaci che si legano agli stessi recettori dei mediatori endogeni. Gli agonisti producono un effetto pari a uno (o maggiore di uno).

Gli antagonisti sono farmaci che si legano agli stessi recettori dei mediatori endogeni; non hanno alcun effetto (in questo caso si parla di “effetto zero”).

Gli agonisti parziali o agonisti-antagonisti sono farmaci che si legano agli stessi recettori dei mediatori endogeni. L'effetto registrato quando un agonista parziale interagisce con un recettore è sempre maggiore di zero, ma inferiore a uno.

Tutti i mediatori naturali sono agonisti dei loro recettori.

Spesso si nota un effetto indiretto, che consiste nel modificare l'attività delle molecole bersaglio sotto l'influenza dei farmaci (influenzando così vari processi metabolici).

Molecole bersaglio dei farmaci

Il farmaco, legandosi a una molecola bersaglio appartenente alla cellula (o localizzata extracellulare), ne modifica lo stato funzionale, portando al rafforzamento, all'indebolimento o alla stabilizzazione di reazioni filogeneticamente determinate dell'organismo.

Recettori.

- Membrana (recettori di tipo I, II e III).

- Intracellulari (recettori di tipo IV).

Molecole bersaglio non recettoriali della membrana citoplasmatica.

- Canali ionici citoplasmatici.

- Proteine ​​e lipidi aspecifici della membrana citoplasmatica.

Molecole bersaglio delle immunoglobuline.

Enzimi.

Composti inorganici (ad esempio acido cloridrico e metalli).

Le molecole bersaglio hanno complementarità con i mediatori endogeni e i farmaci corrispondenti, che consiste in una certa disposizione spaziale di gruppi funzionali ionici, idrofobici, nucleofili o elettrofili. Molti farmaci (antistaminici di prima generazione, antidepressivi triciclici e alcuni altri) possono legarsi a molecole bersaglio morfologicamente simili ma funzionalmente diverse.

Tipi di connessioni tra farmaci e molecole bersaglio

I legami più deboli tra il farmaco e la molecola bersaglio sono i legami di van der Waals causati dalle interazioni dipolo; molto spesso determinano la specificità dell'interazione tra il farmaco e la molecola bersaglio. I legami idrofobici, caratteristici dei farmaci con struttura steroidea, sono più forti. Le proprietà idrofobiche degli ormoni glucocorticosteroidi e il doppio strato lipidico della membrana plasmatica consentono a tali farmaci di penetrare facilmente attraverso le membrane citoplasmatiche e intracellulari nella cellula e nel nucleo fino ai loro recettori. Legami idrogeno ancora più forti si formano tra gli atomi di idrogeno e di ossigeno delle molecole vicine. I legami idrogeno e van der Waals si verificano quando esiste complementarità tra il farmaco e le molecole bersaglio (ad esempio, tra un agonista o antagonista e un recettore). La loro forza è sufficiente per la formazione di un complesso farmaco-recettore.

I legami più forti sono ionici e covalenti. Durante la polarizzazione si formano solitamente legami ionici tra ioni metallici e residui di acidi forti (antiacidi). Quando un farmaco e un recettore si combinano si creano legami covalenti irreversibili. Antagonis-

Hai un effetto irreversibile e ti leghi ai recettori in modo covalente. La formazione di legami covalenti di coordinazione è di grande importanza. I complessi chelati stabili (ad esempio, una combinazione di un farmaco e del suo antidoto - unithiolo* con digossina) sono un modello semplice di legame covalente di coordinazione. Quando si forma un legame covalente, la molecola bersaglio viene solitamente “spenta”. Ciò spiega la formazione di un effetto farmacologico persistente (l'effetto antipiastrinico dell'acido acetilsalicilico è il risultato della sua interazione irreversibile con la cicloossigenasi piastrinica), nonché lo sviluppo di alcuni effetti collaterali (l'effetto ulcerogeno dell'acido acetilsalicilico è una conseguenza della formazione di un legame inestricabile tra questa sostanza medicinale e la ciclossigenasi delle cellule della mucosa gastrica).

Molecole bersaglio della membrana plasmatica non recettoriali

I farmaci utilizzati per l’anestesia inalatoria sono un esempio di farmaci che si legano a molecole bersaglio non recettoriali della membrana plasmatica. Gli anestetici inalatori (alotano, enflurano*) si legano in modo aspecifico alle proteine ​​(canali ionici) e ai lipidi della membrana plasmatica dei neuroni centrali. Si ritiene che, a seguito di tale legame, i farmaci interrompano la conduttività dei canali ionici (incluso il sodio), portando ad un aumento della soglia del potenziale d'azione e ad una diminuzione della frequenza della sua comparsa. Gli agenti anestetici per inalazione, combinandosi con elementi delle membrane dei neuroni centrali, provocano un cambiamento reversibile nella loro struttura ordinata. Questo fatto è confermato da studi sperimentali: gli animali anestetizzati si riprendono rapidamente dallo stato di anestesia generale quando vengono posti in una camera iperbarica, dove vengono ripristinati i disturbi della membrana.

Anche le strutture plasmatiche non recettoriali (canali del sodio voltaggio-dipendenti) funzionano come molecole bersaglio per gli anestetici locali. I farmaci, legandosi ai canali del sodio voltaggio-dipendenti degli assoni e dei neuroni centrali, bloccano i canali e quindi interrompono la loro conduttività per gli ioni sodio. Di conseguenza, la depolarizzazione cellulare viene interrotta. Dosi terapeutiche di anestetici locali bloccano la conduzione dei nervi periferici e quantità tossiche inibiscono anche i neuroni centrali.

Ad alcuni farmaci mancano le molecole bersaglio. Tuttavia, tali farmaci fungono da substrati per molte reazioni metaboliche. Esiste il concetto di “azione di substrato” dei farmaci:

servono per compensare la mancanza di vari substrati necessari all'organismo (ad esempio aminoacidi, vitamine, complessi vitaminico-minerali e glucosio).

Recettori

I recettori sono macromolecole proteiche o polipeptidi, spesso collegati a rami di polisaccaridi e residui di acidi grassi (glicoproteine, lipoproteine). Ogni farmaco può essere paragonato a una chiave che si inserisce nella propria serratura, un recettore specifico per una determinata sostanza. Tuttavia, solo una parte della molecola recettore, chiamata sito di legame, rappresenta il buco della serratura. Il farmaco, connettendosi al recettore, potenzia la formazione di cambiamenti conformazionali in esso, portando a cambiamenti funzionali in altre parti della molecola del recettore.

Un tipico schema di funzionamento del recettore comprende quattro fasi.

Legame di un farmaco ad un recettore situato sulla superficie cellulare (o intracellulare).

Formazione di un complesso farmaco-recettore e, di conseguenza, un cambiamento nella conformazione del recettore.

Trasmissione di un segnale dal complesso farmaco-recettore alla cellula attraverso vari sistemi effettori che amplificano e interpretano ripetutamente questo segnale.

Risposta cellulare (veloce e ritardata).

Esistono quattro tipi di recettori farmacologicamente significativi

I recettori sono canali ionici.

Recettori accoppiati a proteine ​​G.

Recettori con attività tirosin chinasica.

Recettori intracellulari. Recettori di membrana

I recettori di tipo I, II e III sono incorporati nella membrana plasmatica - proteine ​​​​transmembrana in relazione alla membrana cellulare. I recettori di tipo IV si trovano a livello intracellulare, nel nucleo e in altre strutture subcellulari. Inoltre, vengono isolati i recettori delle immunoglobuline, che sono macromolecole glicoproteiche.

I recettori di tipo I hanno l'aspetto e la struttura dei canali ionici e hanno siti di legame per uno specifico farmaco o mediatore che induce l'apertura del canale ionico formato dal recettore. Uno dei rappresentanti dei recettori di tipo I è il recettore N-colinergico, una glicoproteina costituita da cinque subunità polipeptidiche transmembrana. Esistono quattro tipi di subunità: tipo α, β, γ e δ. La glicoproteina è costituita da una subunità ciascuno dei tipi β, γ e δ e

due subunità α. Le subunità polipeptidiche transmembrana hanno la forma di cilindri che penetrano nella membrana e circondano uno stretto canale. Ciascun tipo di subunità codifica per il proprio gene (tuttavia, i geni hanno un'omologia significativa). I siti di legame dell’acetilcolina si trovano alle “estremità extracellulari” delle subunità α. Quando il farmaco si lega a questi siti si osservano cambiamenti conformazionali che portano all'espansione del canale e facilitano la conduzione degli ioni sodio e, di conseguenza, alla depolarizzazione della cellula.

I recettori di tipo I, oltre al recettore N-colinergico, comprendono anche il recettore GABA A, i recettori della glicina e del glutammato.

I recettori accoppiati alle proteine ​​G (tipo II) rappresentano il gruppo più numeroso di recettori presenti nel corpo umano; svolgere funzioni importanti. La maggior parte dei neurotrasmettitori, degli ormoni e dei farmaci si legano ai recettori di tipo II. I recettori cellulari più comuni di questo tipo includono vasopressina e angiotensina, recettori α-adrenergici, recettori β-adrenergici e recettori m-colinergici, oppiacei e dopamina, adenosina, istamina e molti altri recettori. Tutti i recettori di cui sopra sono bersagli di farmaci che costituiscono ampi gruppi farmacologici.

Ciascun recettore del secondo tipo rappresenta una catena polipeptidica con un terminale N (localizzato nell'ambiente extracellulare) e un terminale C (localizzato nel citoplasma). In questo caso, la catena polipeptidica del recettore penetra sette volte nella membrana plasmatica della cellula (ha sette segmenti transmembrana). Pertanto, la struttura del recettore di tipo II può essere paragonata a un filo che cuce alternativamente il tessuto su entrambi i lati sette volte. La specificità dei vari recettori di tipo 2 dipende non solo dalla sequenza aminoacidica, ma anche dalla lunghezza e dal rapporto degli “anse” che sporgono verso l’esterno e verso l’interno della cellula.

I recettori del secondo tipo formano complessi con le proteine ​​G di membrana. Le proteine ​​G sono costituite da tre subunità: α, β e γ. Dopo che il recettore si lega al farmaco, si forma un complesso farmaco-recettore. Quindi si verificano cambiamenti conformazionali nel recettore. La proteina G, legando una o due subunità ai suoi “bersagli”, li attiva o li inibisce. L'adenilato ciclasi, la fosfolipasi C, i canali ionici e la fosfodiesterasi della guanosina monofosfato ciclico (cGMP) sono bersagli della proteina G. Tipicamente, gli enzimi attivati ​​trasmettono e amplificano il “segnale” attraverso sistemi di secondo messaggero.

Recettori con attività tirosin chinasica

Recettori con attività tirosina chinasi (tipo III) - recettori per gli ormoni peptidici che regolano la crescita, la differenziazione e

sviluppo. Gli ormoni peptidici includono, ad esempio, l'insulina, il fattore di crescita epidermico, il fattore di crescita piastrinico. Tipicamente, il legame del recettore a un ormone attiva la tirosina proteina chinasi, che rappresenta la parte citoplasmatica (dominio) del recettore. Il bersaglio della proteina chinasi è un recettore che ha la capacità di autofosforilarsi. Ciascun recettore polipeptidico ha un segmento transmembrana (dominio).

Tuttavia, come hanno dimostrato gli studi, non è la tirosina proteina chinasi, ma la guanilato ciclasi, che catalizza la formazione del secondo messaggero cGMP, che funziona come dominio citoplasmatico del recettore del peptide natriuretico atriale.

Recettori intracellulari

I recettori intracellulari (tipo IV) comprendono recettori per glucocorticosteroidi e ormoni tiroidei, nonché recettori per retinoidi e vitamina D. Il gruppo dei recettori intracellulari comprende recettori non associati alla membrana plasmatica, localizzati all'interno del nucleo cellulare (questa è la differenza principale) .

I recettori intracellulari sono proteine ​​solubili che legano il DNA e regolano la trascrizione di alcuni geni. Ciascun recettore di tipo IV è costituito da tre domini: legante gli ormoni, centrale e N-terminale (il dominio N-terminale della molecola del recettore). Questi recettori regolano qualitativamente e quantitativamente il livello di trascrizione di un certo “insieme” di geni specifici per ciascun recettore e provocano anche la modifica dello stato biochimico e funzionale della cellula e dei suoi processi metabolici.

Sistemi recettoriali effettori

Esistono vari modi per trasmettere alla cellula i segnali generati durante il funzionamento dei recettori. La via di trasmissione del segnale dipende dal tipo di recettore (Tabella 2-1).

I principali secondi messaggeri sono l’adenosina monofosfato ciclico (cAMP), gli ioni calcio, l’inositolo trifosfato e il diacilglicerolo.

Immunoglobuline (recettori immunoglobulinici)

Con l'aiuto dei recettori delle immunoglobuline, le cellule sono in grado di “riconoscersi” tra loro o con gli antigeni. Come risultato dell'interazione dei recettori, si verifica l'adesione cellula-cellula o adesione cellula-antigene. Recettori di questo tipo includono anche anticorpi che circolano liberamente nei fluidi extracellulari e non sono associati alle strutture cellulari. Gli anticorpi, che “marcano” gli antigeni per la successiva fagocitosi, sono responsabili dello sviluppo dell'immunità umorale.

Tabella 2-1. Sistemi recettoriali effettori

Tipo di recettore Esempio di recettore Metodi di trasmissione del segnale

Il tipo di immunoglobuline comprende recettori che svolgono una funzione di “segnalazione” durante la formazione di vari tipi e fasi della risposta immunitaria e della memoria immunitaria.

I principali rappresentanti dei recettori di tipo immunoglobulinico (superfamiglia).

Anticorpi - immunoglobuline (Ig).

Recettori delle cellule T.

Glicoproteine ​​MHC I e MHC II (Complesso maggiore di istocompatibilità- complesso maggiore di istocompatibilità).

Glicoproteine ​​di adesione cellulare (es. CD2, CD4 e CD8).

Alcune catene polipeptidiche del complesso CD3 si associano ai recettori delle cellule T.

Recettori Fc localizzati su vari tipi di leucociti (linfociti, macrofagi, neutrofili).

L'isolamento funzionale e morfologico dei recettori delle immunoglobuline ci consente di distinguerli in un tipo separato.

Enzimi

Molti farmaci, quando legati agli enzimi, li inibiscono o attivano in modo reversibile o irreversibile. Pertanto, i farmaci anticolinesterasici potenziano l’effetto dell’acetilcolina bloccando l’enzima che la scompone, l’acetilcolinesterasi. Gli inibitori dell'anidrasi carbonica sono un gruppo di diuretici che indirettamente (sotto l'influenza dell'anidrasi carbonica) riducono il riassorbimento degli ioni sodio nei tubuli prossimali. I FANS sono inibitori della cicloossigenasi. Tuttavia, l'acido acetilsalicilico, a differenza di altri FANS, blocca irreversibilmente la cicloossigenasi acetilando i residui di serina (amminoacidi) nella molecola dell'enzima. Esistono due generazioni di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO). Gli inibitori MAO sono farmaci appartenenti al gruppo degli antidepressivi. Gli inibitori MAO di prima generazione (ad esempio fenelzina e isocarbossazide) bloccano irreversibilmente l'enzima che ossida le monoammine come la norepinefrina* e la serotonina (la loro carenza si riscontra nella depressione). Le nuove generazioni di inibitori MAO (p. es., moclobemide) inibiscono in modo reversibile l'enzima; allo stesso tempo si nota una minore gravità degli effetti collaterali (in particolare la sindrome della “tiramina”).

Composti inorganici

Esistono farmaci che neutralizzano o legano specificamente le forme attive di vari composti inorganici. Pertanto, gli antiacidi neutralizzano l'eccesso di acido cloridrico nel succo gastrico, riducendolo

Ciò provoca il suo effetto dannoso sulla mucosa dello stomaco e del duodeno.

Le sostanze chelanti (complessoni), se combinate con determinati metalli, formano composti complessi chimicamente inerti. Questo effetto viene utilizzato nel trattamento degli avvelenamenti causati dall'ingestione (o dall'inalazione) di sostanze contenenti vari metalli (arsenico, piombo, ferro, rame).

Molecole bersaglio situate su organismi estranei

I meccanismi d'azione dei farmaci antibatterici, antiprotozoari, antielmintici, antifungini e antivirali sono molto diversi. L'assunzione di farmaci antibatterici, di regola, porta all'interruzione di vari stadi della sintesi della parete cellulare batterica (ad esempio, alla sintesi di proteine ​​​​o RNA difettose in una cellula batterica) o a un cambiamento in altri meccanismi per mantenere l'attività vitale della cellula batterica. microrganismo. La soppressione o l’eradicazione dell’agente infettivo è l’obiettivo principale del trattamento.

Il meccanismo dell'azione battericida degli antibiotici β-lattamici, dei glicopeptidi e dell'isoniazide è il blocco delle varie fasi della sintesi della parete cellulare microbica. Tutti gli antibiotici β-lattamici (penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattamici) hanno un principio d'azione simile. Le penicilline producono un effetto battericida legandosi alle proteine ​​​​leganti la penicillina dei batteri (agiscono come enzimi nella fase finale della sintesi del componente principale della parete cellulare batterica - peptidoglicano). Il meccanismo d'azione comune degli antibiotici β-lattamici è quello di creare ostacoli alla formazione di legami tra le catene polimeriche dei peptidoglicani utilizzando ponti di pentaglicina (parte della struttura dei farmaci antibatterici assomiglia alla catena peptidica D-alanil-D-alanina degli antibiotici parete cellulare batterica). I glicopeptidi (vancomicina e teicoplanina*) interrompono la sintesi della parete cellulare in un altro modo. Pertanto, la vancomicina ha un effetto battericida combinandosi con il gruppo carbossilico libero del pentapeptide; quindi, sorge un ostacolo spaziale

vie allungamento (allungamento) della coda del peptidoglicano. L'isoniazide (farmaco antitubercolare) inibisce la sintesi degli acidi micolici, un componente strutturale della parete cellulare dei micobatteri.

Il meccanismo dell'azione battericida delle polimixine è quello di interrompere l'integrità della membrana citoplasmatica dei batteri.

Aminoglicosidi, tetracicline, macrolidi e cloramfenicolo* inibiscono la sintesi proteica nelle cellule batteriche. I ribosomi batterici (subunità 50S e subunità 30S) e i ribosomi umani (subunità 6OS e subunità 40S) hanno strutture diverse. Ciò spiega l'influenza selettiva di questi gruppi di sostanze medicinali sui microrganismi. Gli aminoglicosidi e le tetracicline si legano alla subunità ribosomiale 30S e inibiscono il legame dell'aminoacil tRNA al sito A di questo tRNA. Inoltre, gli aminoglicosidi interrompono i processi di lettura dell'mRNA, bloccando la sintesi proteica. La levomicetina * modifica il processo di transpeptidazione (trasferimento della catena di amminoacidi in crescita sul ribosoma dal sito P al sito A agli amminoacidi appena portati tramite tRNA). I macrolidi si legano alla subunità 50S del ribosoma e inibiscono il processo di traslocazione (trasferimento di una catena di aminoacidi dal sito A al sito P).

I chinoloni e i fluorochinoloni inibiscono la DNA girasi (topoisomerasi II e topoisomerasi IV), enzimi che promuovono la torsione del DNA batterico in un'elica, necessaria per il suo normale funzionamento.

I sulfamidici inibiscono la diidropteroato sintetasi, bloccando così la sintesi dei precursori purinici e pirimidinici (acidi diidropterico e diidrofolico), necessari per la costruzione del DNA e dell'RNA. Il trimetoprim inibisce la diidrofolato reduttasi (l'affinità per l'enzima batterico è molto elevata), interrompendo la formazione dell'acido tetraidrofolico (un precursore delle purine e delle pirimidine) dall'acido diidrofolico. Quindi, i sulfamidici e il trimetoprim agiscono in sinergia, bloccando diverse fasi di un processo: la sintesi di purine e pirimidine.

I 5-nitroimidazoli (metronidazolo, tinidazolo) hanno un effetto battericida selettivo contro i batteri i cui sistemi enzimatici sono in grado di ridurre il gruppo nitro. Le forme attive ridotte di questi farmaci, interrompendo la replicazione del DNA e la sintesi proteica, inibiscono la respirazione dei tessuti.

La rifampicina (un farmaco antitubercolare) inibisce specificamente la sintesi dell’RNA.

Gli agenti antifungini e antivirali presentano alcune somiglianze nei loro meccanismi d'azione. I derivati ​​dell'imidazolo e del triazolo inibiscono la sintesi dell'ergosterolo, il principale componente strutturale

parte della parete cellulare fungina e i farmaci antibatterici polienici (amfotericina, nistatina) si legano ad essa. La flucitosina (un farmaco antifungino) blocca la sintesi del DNA fungino. Molti farmaci antivirali (ad esempio aciclovir, idoxuridina, zidovudina - analoghi nucleosidici) inibiscono anche la sintesi del DNA virale e

I recettori N-colinergici nelle sinapsi neuromuscolari degli elminti sono le molecole bersaglio di farmaci antielmintici come pirantel e levamisolo. La stimolazione di questi recettori provoca la paralisi spastica totale.

Natura, forza e durata d'azione del farmaco

La durata, la forza e la modalità di interazione tra il farmaco e la molecola bersaglio caratterizzano la risposta farmacologica (di norma è causata dall'azione diretta del farmaco, meno spesso da un cambiamento nel sistema associato e solo in casi isolati è una risposta farmacologica riflessa registrata).

L'effetto principale di un farmaco è considerato l'effetto della sostanza utilizzata nel trattamento di un determinato paziente. Altri effetti farmacologici del farmaco in questione sono detti secondari (o minori). I disturbi funzionali causati dall'assunzione del farmaco sono considerati reazioni avverse (vedere il capitolo 4 "Effetti collaterali dei farmaci"). Lo stesso effetto può essere primario in un caso e secondario in un altro.

Esistono azioni generalizzate o locali (locali) dei farmaci. Effetti locali si osservano quando si utilizzano unguenti, polveri o farmaci assunti per via orale, non assorbiti nel tratto gastrointestinale o, al contrario, ben assorbiti, ma concentrati in un organo. Nella maggior parte dei casi, quando un farmaco penetra nei fluidi biologici del corpo, il suo effetto farmacologico può manifestarsi in qualsiasi parte del corpo.

La capacità di molti farmaci di agire durante la monoterapia su vari livelli di regolazione e processi del metabolismo cellulare contemporaneamente in diversi sistemi o organi funzionali dimostra il polimorfismo del loro effetto farmacologico. D’altra parte, una così ampia varietà di bersagli a tutti i livelli di regolamentazione spiega l’identico effetto farmacologico di farmaci con strutture chimiche diverse.

Il movimento caotico delle molecole consente al farmaco di trovarsi vicino ad una certa area (con elevata affinità per i recettori); in questo caso l'effetto richiesto si ottiene anche quando vengono prescritte basse concentrazioni di farmaci. Con l’aumento della concentrazione delle molecole dei farmaci,

reagiscono con i centri attivi di altri recettori (con i quali hanno minore affinità); di conseguenza, il numero degli effetti farmacologici aumenta e la loro selettività scompare. Ad esempio, i β1-bloccanti a piccole dosi inibiscono solo i recettori β1-adrenergici. Tuttavia, con un aumento della dose di bloccanti β 1 -adrenergici, la loro selettività scompare e si nota il blocco di tutti i recettori β-adrenergici. Un quadro simile si osserva quando vengono prescritti agonisti β-adrenergici. Pertanto, con un aumento della dose di un farmaco, insieme ad un certo aumento dell'effetto clinico, si registra sempre, e in modo significativo, un aumento del numero di effetti collaterali.

Lo stato della molecola bersaglio (sia nel sistema principale che in quello coniugato) deve essere preso in considerazione quando si prevede e si valuta l'efficacia del farmaco. Spesso la predominanza degli effetti collaterali rispetto all'effetto principale è dovuta a uno squilibrio nell'equilibrio fisiologico dovuto alla natura della malattia o alle caratteristiche individuali del paziente.

Inoltre, i farmaci stessi possono modificare la sensibilità delle molecole bersaglio variando la velocità della loro sintesi o degradazione o inducendo la formazione di varie modifiche dei bersagli sotto l'influenza di fattori intracellulari - tutto ciò porta ad un cambiamento nella risposta farmacologica.

In base ai loro effetti farmacologici, i farmaci possono essere suddivisi in due gruppi: sostanze con effetti specifici e non specifici. I farmaci non specifici includono farmaci che provocano lo sviluppo di un'ampia gamma di effetti farmacologici influenzando vari sistemi di supporto biologico. Questo gruppo di farmaci comprende, prima di tutto, sostanze substrato: complessi vitaminici, glucosio e aminoacidi, macroelementi e microelementi, nonché adattogeni vegetali (ad esempio ginseng ed eleuterococco). A causa della mancanza di confini chiari che definiscono il principale effetto farmacologico di questi farmaci, vengono prescritti a un gran numero di pazienti per varie malattie.

Se un farmaco agisce (come agonista o antagonista) sull'apparato recettoriale di determinati sistemi, il suo effetto è considerato specifico. Questo gruppo di farmaci comprende antagonisti e agonisti di vari sottotipi di recettori adrenergici, recettori colinergici, ecc. La posizione dei recettori nell'organo non influisce sull'effetto prodotto dai farmaci ad azione specifica. Pertanto, nonostante la specificità dell'azione di questi farmaci, si registrano risposte farmacologiche differenti. Pertanto, l'acetilcolina provoca la contrazione della muscolatura liscia dei bronchi e del tratto digestivo e aumenta la secrezione delle ghiandole salivari. L'atropina produce l'effetto opposto. elettore-

La specificità o selettività dell'azione di un farmaco si nota solo quando l'attività del sistema cambia solo in una certa parte di esso o in un organo. Ad esempio, il propranololo blocca tutti i recettori β-adrenergici del sistema simpatico-surrenale. L'atenololo è un bloccante β 1 -adrenergico selettivo: blocca solo i recettori β 1 -adrenergici del cuore e non influenza i recettori β 2 -adrenergici dei bronchi (quando si usano piccole dosi). Il salbutamolo stimola selettivamente i recettori β 2 -adrenergici dei bronchi, avendo un leggero effetto sui recettori β 1 -adrenergici del cuore.

La selettività dell'azione di un farmaco è la capacità di una sostanza di accumularsi nei tessuti (a seconda delle proprietà fisico-chimiche del farmaco) e produrre l'effetto desiderato. La selettività è determinata anche dall'affinità per l'unità morfologica in esame (tenendo conto della struttura della membrana cellulare, delle caratteristiche del metabolismo cellulare, ecc.). Grandi dosi di farmaci ad azione selettiva colpiscono molto spesso l'intero sistema, ma provocano una risposta farmacologica corrispondente all'azione specifica del farmaco.

Se la maggior parte dei recettori interagisce con il farmaco, si nota una rapida insorgenza dell'effetto farmacologico e la sua maggiore gravità. Il processo avviene solo con elevata affinità del farmaco (la sua molecola può avere una struttura simile alla struttura di un agonista naturale). L'attività di un farmaco e la durata della sua azione nella maggior parte dei casi sono proporzionali alla velocità di formazione e dissociazione del complesso con il recettore. Con la somministrazione ripetuta di farmaci, a volte si registra una diminuzione dell'effetto (tachifilassi), perché non tutti i recettori sono stati rilasciati dalla dose precedente del farmaco. Una diminuzione della gravità dell'effetto si verifica anche in caso di deplezione dei recettori.

Reazioni registrate durante la somministrazione di farmaci

Risposta farmacologica attesa.

L'iperreattività è l'aumentata sensibilità del corpo al farmaco utilizzato. Ad esempio, se l'organismo è sensibilizzato dalle penicilline, la loro somministrazione ripetuta può portare ad un'immediata reazione di ipersensibilità o addirittura allo sviluppo di shock anafilattico.

La tolleranza è una diminuzione della sensibilità al farmaco utilizzato. Ad esempio, con l'uso incontrollato ea lungo termine di agonisti β 2 -adrenergici, la tolleranza ad essi aumenta e l'effetto farmacologico diminuisce.

L'idiosincrasia è l'eccessiva sensibilità (intolleranza) individuale a un determinato farmaco. Ad esempio, la causa dell'idiosincrasia può essere una mancanza geneticamente determinata

cambiamenti negli enzimi che metabolizzano questa sostanza (vedere il capitolo 7 “Farmacogenetica clinica”).

La tachifilassi è una tolleranza in rapido sviluppo. Ad alcuni farmaci, ad esempio ai nitrati (con uso continuo ea lungo termine), la tolleranza si sviluppa particolarmente rapidamente; in questo caso si sostituisce il farmaco o si aumenta la dose.

Nel valutare la durata d'azione di un farmaco è necessario distinguere il periodo di latenza, l'effetto massimo, il tempo di ritenzione dell'effetto e il tempo di post-effetto.

Il periodo di latenza dei farmaci, soprattutto in situazioni urgenti, determina la loro scelta. Pertanto, in alcuni casi il periodo di latenza è di secondi (forma sublinguale di nitroglicerina), in altri di giorni e settimane (aminochinolina). La durata del periodo di latenza può essere dovuta al costante accumulo del farmaco (aminochinolina) nel sito della sua influenza. Spesso la durata del periodo di latenza dipende dal meccanismo d'azione indiretto (effetto ipotensivo dei β-bloccanti).

Il tempo di ritenzione dell'effetto è un fattore oggettivo che determina la frequenza di somministrazione e la durata dell'uso del farmaco.

Quando si dividono i farmaci in base agli effetti farmacologici, è necessario tenere conto del fatto che lo stesso sintomo si basa su meccanismi d'azione diversi. Un esempio è l'effetto ipotensivo di farmaci come diuretici, β-bloccanti, calcio-antagonisti lenti (diversi meccanismi d'azione producono lo stesso effetto clinico). Questo fatto viene preso in considerazione quando si scelgono i farmaci o la loro combinazione quando si conduce la farmacoterapia individuale.

Ci sono fattori che influenzano la velocità di insorgenza dell'effetto, la sua forza e durata quando si utilizzano sostanze medicinali.

Velocità, via di somministrazione e dose del farmaco che interagisce con il recettore. Ad esempio, la somministrazione in bolo endovenoso di 40 mg di furosemide produce un effetto diuretico più rapido e pronunciato rispetto a 20 mg del farmaco somministrato per via endovenosa o 40 mg di un diuretico assunto per via orale.

Decorso grave della malattia e danno organico associato a organi e sistemi. Anche gli aspetti legati all’età hanno una grande influenza sullo stato funzionale dei principali sistemi.

Interazione dei farmaci utilizzati (vedi capitolo 5 “Interazioni farmacologiche”).

È importante sapere che l'uso di alcuni farmaci è giustificato solo se c'è un cambiamento patologico iniziale nel sistema o negli accettori bersaglio. Pertanto, i farmaci antipiretici (antipiretici) riducono la temperatura solo durante la febbre.

Figura 1. Tipi di bersagli molecolari per l'azione dei farmaci.

Un bersaglio molecolare è una molecola o un insieme molecolare che ha un sito di legame specifico per un composto biologicamente attivo. Il bersaglio molecolare può essere rappresentato da proteine ​​di membrana che riconoscono ormoni o neurotrasmettitori (recettori), nonché canali ionici, acidi nucleici, molecole trasportatrici o enzimi. Come si può vedere dalla Figura 2, non tutti i composti farmaceutici agiscono sui recettori. La maggior parte dei farmaci deve legarsi a un bersaglio molecolare per produrre un effetto, ma esistono delle eccezioni. Già nei primi studi sugli effetti dei farmaci sui tessuti animali alla fine del XIX secolo. È diventato chiaro che la maggior parte dei PAS ha un effetto specifico su determinati tessuti, ad es. un composto che ha effetto su un tipo di tessuto potrebbe non avere effetto su un altro; la stessa sostanza può avere effetti completamente diversi su tessuti diversi. Ad esempio, l'alcaloide pilocarpina, come il neurotrasmettitore acetilcolina, provoca la contrazione della muscolatura liscia intestinale e inibisce la frequenza cardiaca. In considerazione di questi fenomeni, Samuel Langley (1852-1925) nel 1878, basandosi su studi sugli effetti degli alcaloidi pilocarpina e atropina sulla salivazione, propose che "esistono alcune sostanze recettrici... con le quali entrambi possono formare composti". Più tardi, nel 1905, mentre studiava gli effetti della nicotina e del curaro sui muscoli scheletrici, scoprì che la nicotina provocava contrazioni quando applicata su alcune piccole aree del muscolo. Langley concluse che la "sostanza recettore" della nicotina si trova in questi siti e che il curaro agisce bloccando l'interazione della nicotina con il recettore.

Figura 2. Efficacia relativa all'agonista endogeno.

Pertanto, è ovvio che l'effetto di alcuni composti può essere dovuto non tanto allo sviluppo di una risposta biologica al legame con un bersaglio molecolare, ma piuttosto ad un ostacolo al legame di un ligando endogeno. Infatti, se consideriamo l'interazione del ligando e del recettore, si può notare che i composti farmacologici attualmente esistenti possono svolgere sia il ruolo di agonista che di antagonista. Nella Figura 3 è possibile vedere una classificazione più dettagliata dei ligandi in relazione agli effetti che provocano. Gli agonisti variano nella forza e nella direzione della risposta fisiologica che producono. Questa classificazione non è correlata all'affinità dei ligandi e si basa solo sull'entità della risposta del recettore. Si possono quindi distinguere le seguenti classi di agonisti:

o Superagonista - un composto capace di indurre una risposta fisiologica più forte di un agonista endogeno.

o Agonista completo: un composto che produce la stessa risposta di un agonista endogeno (ad esempio, isoprenalina, un agonista β-adrenergico).

o Se la risposta è inferiore, il composto viene chiamato agonista parziale (ad esempio, l'aripiprazolo è un agonista parziale dei recettori della dopamina e della serotonina).

o Se il recettore ha attività basale (costitutiva), alcune sostanze - agonisti inversi - possono ridurla. In particolare, gli agonisti inversi del recettore GABA A hanno effetti ansiogenici o spasmogenici, ma possono migliorare le capacità cognitive.

Considerando il meccanismo di legame tra il ligando e la molecola del recettore, si può vedere che la specificità e la forza del legame sono determinate dalle caratteristiche strutturali di entrambi i componenti. In particolare, un ruolo importante è svolto dal centro attivo delle proteine ​​- una certa regione della molecola proteica, solitamente situata nella sua cavità ("tasca"), formata da radicali di amminoacidi assemblati in una certa regione spaziale durante la formazione delle struttura terziaria e capace di legarsi in modo complementare al ligando. Nella sequenza lineare di una catena polipeptidica i radicali che costituiscono il centro attivo possono trovarsi a notevole distanza l'uno dall'altro.

L'elevata specificità di legame della proteina al ligando è assicurata dalla complementarità della struttura del centro attivo della proteina alla struttura del ligando. La complementarità si riferisce alla corrispondenza spaziale e chimica delle molecole interagenti. Il ligando deve avere la capacità di entrare e coincidere spazialmente con la conformazione del sito attivo. Questa coincidenza potrebbe non essere completa, ma a causa della labilità conformazionale della proteina, il centro attivo è capace di piccoli cambiamenti e si “adatta” al ligando. Inoltre, tra i gruppi funzionali del ligando e i radicali amminoacidici che formano il centro attivo, devono formarsi legami che mantengano il ligando nel centro attivo. I legami tra il ligando e il centro attivo della proteina possono essere non covalenti (ionici, idrogeno, idrofobici) o covalenti. Il centro attivo di una proteina è una regione relativamente isolata dall'ambiente che circonda la proteina, formata da residui di amminoacidi. In questa regione ogni residuo, per le sue dimensioni individuali e i suoi gruppi funzionali, costituisce il “rilievo” del centro attivo.

La combinazione di tali amminoacidi in un unico complesso funzionale modifica la reattività dei loro radicali, proprio come cambia il suono di uno strumento musicale in un insieme. Pertanto, i residui aminoacidici che compongono il centro attivo sono spesso chiamati un “insieme” di aminoacidi.

Le proprietà uniche del centro attivo dipendono non solo dalle proprietà chimiche degli amminoacidi che lo compongono, ma anche dal loro preciso orientamento relativo nello spazio. Pertanto, anche piccoli disturbi nella conformazione complessiva di una proteina a seguito di cambiamenti puntuali nella sua struttura primaria o nelle condizioni ambientali possono portare a cambiamenti nelle proprietà chimiche e funzionali dei radicali che formano il centro attivo, interrompono il legame della proteina al ligando e alla sua funzione. Durante la denaturazione, il centro attivo delle proteine ​​viene distrutto e la loro attività biologica viene persa.

Spesso il centro attivo è formato in modo tale che l'accesso dell'acqua ai gruppi funzionali dei suoi radicali è limitato, ad es. si creano le condizioni per il legame del ligando ai radicali aminoacidici.

In alcuni casi, il ligando si lega solo a uno degli atomi che ha una certa reattività, ad esempio l'aggiunta di O 2 al ferro della mioglobina o dell'emoglobina. Tuttavia, le proprietà di un dato atomo di interagire selettivamente con l'O2 sono determinate dalle proprietà dei radicali che circondano l'atomo di ferro nella composizione. L'eme si trova anche in altre proteine, come i citocromi. Tuttavia, la funzione dell'atomo di ferro nei citocromi è diversa; funge da intermediario per il trasferimento di elettroni da una sostanza all'altra, mentre il ferro diventa bi- o trivalente.

Il sito di legame proteina-ligando è spesso situato tra i domini. Ad esempio, l'enzima proteolitico trypsin, coinvolto nell'idrolisi dei legami peptidici delle proteine ​​alimentari nell'intestino, ha 2 domini separati da un solco. La superficie interna del solco è formata dai radicali aminoacidici di questi domini, situati distanti tra loro nella catena polipeptidica (Ser 177, His 40, Asp 85).

Diversi domini in una proteina possono muoversi l'uno rispetto all'altro quando interagiscono con un ligando, il che facilita l'ulteriore funzionamento della proteina. Ad esempio, possiamo considerare il lavoro dell'esochinasi, un enzima che catalizza il trasferimento di un residuo di fosforo dall'ATP ad una molecola di glucosio (durante la sua fosforilazione). Il sito attivo dell'esochinasi si trova nella fessura tra i due domini. Quando l’esochinasi si lega al glucosio, i domini che la circondano si avvicinano e il substrato rimane “intrappolato”, facilitando la sua ulteriore fosforilazione.

La proprietà principale delle proteine ​​che è alla base delle loro funzioni è la selettività nell'attaccamento di ligandi specifici a determinate parti della molecola proteica.

Classificazione dei ligandi

· I ligandi possono essere sostanze inorganiche (spesso ioni metallici) e sostanze organiche, a basso e ad alto peso molecolare;

· esistono ligandi che modificano la loro struttura chimica quando si attaccano al centro attivo di una proteina (cambiamenti nel substrato nel centro attivo dell'enzima);

· esistono ligandi che si attaccano alla proteina solo al momento del funzionamento (ad esempio l'O 2 trasportato dall'emoglobina), e ligandi che sono costantemente associati alla proteina e svolgono un ruolo ausiliario nel funzionamento delle proteine ​​(ad esempio il ferro , che fa parte dell'emoglobina).

Nei casi in cui i residui aminoacidici che formano il centro attivo non possono garantire il funzionamento di una determinata proteina, le molecole non proteiche possono attaccarsi ad alcune aree del centro attivo. Pertanto, il centro attivo di molti enzimi contiene uno ione metallico (cofattore) o una molecola organica non proteica (coenzima). La parte non proteica, saldamente associata al centro attivo della proteina e necessaria al suo funzionamento, è chiamata “gruppo prostatico”. Mioglobina, emoglobina e citocromi hanno un gruppo protesico nel centro attivo: l'eme, contenente ferro.

La connessione dei protomeri in una proteina oligomerica è un esempio dell'interazione di ligandi ad alto peso molecolare. Ogni protomero, collegato ad altri protomeri, funge da ligando per loro, proprio come fanno loro.

A volte l'attaccamento di un ligando modifica la conformazione della proteina, determinando la formazione di un sito di legame con altri ligandi. Ad esempio, la proteina calmodulina, dopo essersi legata a quattro ioni Ca 2+ in aree specifiche, acquisisce la capacità di interagire con alcuni enzimi, modificandone l'attività.

Un concetto importante nella teoria dell’interazione tra un ligando e il sito attivo di un bersaglio biologico è la “complementarità”. Il sito attivo dell'enzima deve corrispondere in un certo modo al ligando, il che si riflette in determinati requisiti del substrato.

Figura 3. Schema di interazione tra ligando e bersaglio molecolare.

Ad esempio, si prevede che per un'interazione di successo le dimensioni del centro attivo e del ligando debbano corrispondere (vedere posizione 2 nella Figura 3), il che rende possibile aumentare la specificità dell'interazione e proteggere il centro attivo da substrati ovviamente inadatti . Allo stesso tempo, quando appare un complesso “centro-ligando attivo”, sono possibili i seguenti tipi di interazioni:

· legami di van der Waals (posizione 1, Figura 3), causati da fluttuazioni di nubi elettroniche attorno ad atomi vicini polarizzati in modo opposto;

· interazioni elettrostatiche (posizione 3, Figura 3) che si verificano tra gruppi con carica opposta;

· interazioni idrofobiche (posizione 4, Figura 3), causate dalla mutua attrazione di superfici non polari;

· legami idrogeno (posizione 5, figura 3) che si formano tra un atomo di idrogeno mobile e atomi elettronegativi di fluoro, azoto o ossigeno.

Nonostante la forza relativamente bassa delle interazioni descritte (rispetto ai legami covalenti), la loro importanza, riflessa in un aumento dell'affinità di legame, non deve essere sottovalutata.

Riassumendo quanto sopra, si può notare che il processo di legame di un ligando e di un bersaglio molecolare è un processo altamente specifico controllato sia dalla dimensione del ligando che dalla sua struttura, che consente la selettività dell'interazione. Tuttavia, è possibile un'interazione tra la proteina e un substrato che non le è inerente (la cosiddetta inibizione competitiva), che si esprime nel legame dal sito attivo a un ligando simile, ma non bersaglio. Vale la pena notare che l'inibizione competitiva è possibile sia in condizioni naturali (inibizione dell'enzima succinato deidrogenasi da parte del malonato, inibizione della fumarato idratasi da parte dell'acido piromellitico) che artificialmente, durante l'assunzione di farmaci (inibizione della monoaminossidasi da parte di iproniazide, nialamide, inibizione del diidropteroato sintetasi da sulfamidici - analoghi strutturali dell'acido para-aminobenzoico, inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina da parte di captopril, enalapril).

Pertanto, è possibile modificare intenzionalmente l'attività di molti sistemi molecolari utilizzando composti sintetici con una struttura simile ai substrati naturali.

Tuttavia, una comprensione superficiale dei meccanismi di interazione tra ligandi e bersagli molecolari può essere estremamente pericolosa e spesso portare a conseguenze tragiche. Il caso più famoso può essere considerato il cosiddetto. La “tragedia della talidomide”, che ha provocato la nascita di migliaia di bambini con deformità congenite dovute all’uso del composto medicinale talidomide, non sufficientemente studiato, da parte delle donne incinte.

A. A. Tarasov

Bersagli d'azione e relazioni struttura-attività degli antibiotici

Istituto di Cibernetica da cui prende il nome. Glushkov NAS dell'Ucraina,
Istituto di microbiologia e immunologia di Kharkov dal nome. I. I. Mechnikova

Per chiarire i meccanismi di azione dei farmaci a livello molecolare, è necessario identificare condizioni minime di riconoscimento come base per comprendere come un insieme diverso di strutture chimiche possa attivare lo stesso recettore. Il riconoscimento molecolare dipende in modo critico dalla distribuzione tridimensionale della densità elettronica nella molecola e l'obiettivo logico dei tentativi di derivare le condizioni di riconoscimento è determinare la conformazione del farmaco in complesso con il recettore. Di seguito, utilizzando l'esempio dei noti antibiotici - derivati ​​​​del trimetoprim e dei farmaci b-lattamici, vengono brevemente sollevate le domande in che misura è ora compresa la relazione tra struttura e attività a livello dei bersagli molecolari di interazione e come la dipendenza di l'attività sulle caratteristiche strutturali può essere utilizzata per progettare farmaci antimicrobici promettenti.

L'attività antimicrobica di tutti i betalattamici è dovuta a due circostanze: l'elevata reattività dell'anello betalattamico - quando si apre, i gruppi OH o NH sono acilati, e la somiglianza della parte conservatrice della molecola antibiotica betalattamica con uno degli stati di transizione di la conformazione del frammento D-alanil-D-alanina delle catene peptidiche del peptidoglicano, entrando nel centro attivo delle transpeptidasi e delle D-alanina carbossipeptidasi. Tutti i betalattamici introdotti in clinica sopprimono la sintesi del peptidoglicano a causa dell'inattivazione delle transpeptidasi coinvolte nella sintesi dei polimeri. Tuttavia, la molteplicità di questi enzimi determina anche la molteplicità dei bersagli dei betalattamici nelle strutture. Tra gli enzimi che vengono influenzati dai farmaci trimetoprim e b-lattamici, è stata studiata la struttura spaziale solo di due: la diidrofolato reduttasi di Escherichia coli e la carbossipeptidasi/transpeptidasi Streptomyces R 61 (Cpase/TRase S. R 61). I maggiori progressi sono stati fatti nello studio della struttura spaziale della diidrofolato reduttasi, che è il bersaglio del trimetoprim, che ora trova applicazione pratica nella progettazione dei farmaci. Anche la struttura dei bersagli d'azione dei farmaci b-lattamici è stata analizzata relativamente bene. Tra questi, come enzima modello è stato studiato in dettaglio la carbossipeptidasi/transpeptidasi Streptomyces R 61. Oltre alla carbossipeptidasi/transpeptidasi, come enzimi che reagiscono con il b-lattame è noto anche il b-lattamasi. Tutti questi enzimi hanno serina nel loro sito attivo. Il terzo a partire dalla serina lungo la catena aminoacidica è sempre la lisina, e in molti casi la lisina è seguita dalla fenilalanina. La natura simile della struttura primaria è comune anche a molte proteine ​​leganti la penicillina, il che suggerisce che gli enzimi che reagiscono con i b-lattamici sono geneticamente simili.

È da notare che l'enzima carbossilpeptidasi/transpeptidasi Streptomies R 61 è una proteina solubile prodotta all'esterno della cellula, che cristallizza con relativa facilità e pertanto può essere studiata mediante analisi di diffrazione di raggi X. Tuttavia, questo enzima è un sistema modello e non un vero bersaglio da distruggere da un farmaco b-lattamico. Gli enzimi genuini, oggetto dell'azione dei farmaci b-lattamici, a causa della loro bassa solubilità e dell'elevato peso molecolare, non sono ancora riusciti a essere cristallizzati e, quindi, decifrati mediante l'analisi di diffrazione di raggi X. Pertanto, gli studi sperimentali diretti sulla struttura dei bersagli antibiotici sono ancora estremamente limitati. La mancanza di dati dettagliati sulla struttura spaziale dei bersagli molecolari ostacola in modo significativo il processo di identificazione delle relazioni struttura-attività e la successiva progettazione del farmaco. In questa situazione, aumenta il ruolo dello studio della struttura dei bersagli esponendoli a una serie di composti chimici di struttura nota e la successiva analisi delle relazioni tra la struttura e il livello di azione battericida. L'identificazione di tali connessioni consente di formare una certa idea della struttura dei bersagli e, sulla base di un modello così ipotetico della struttura bersaglio, di effettuare la sintesi di farmaci promettenti.

L'attività degli antibiotici in quasi tutti i casi è misurata dall'entità dell'effetto battericida, ovvero dalla concentrazione minima inibente - MIC (o MIC). Questo indicatore dipende non solo dalla capacità del farmaco di agire sul bersaglio, ma anche dall'influenza di fattori quali la permeabilità della membrana del farmaco, la sua attivazione da parte degli enzimi, ecc. Quando si ricercano farmaci efficaci, la MIC è di fondamentale importanza . Tuttavia, affinché la forza dell'azione battericida possa essere utilizzata per giudicare l'efficacia dell'azione dell'antibiotico direttamente sul bersaglio (cioè l'effetto come atto di riconoscimento bimolecolare); è necessario tenere conto dell'influenza della barriera di permeabilità e degli enzimi inattivanti. Infatti, come dimostrato da studi comparativi sulle relazioni tra l’affinità dei farmaci b-lattamici con la PBP e l’entità del loro effetto battericida contro il ceppo abituale di E. coli (ceppo LD 2) e un ceppo mutante (ceppo PG 12), privo di b-lattamasi e di barriera di permeabilità, nel primo caso si è riscontrata una debole correlazione (r = 0,613) tra MIC e I50 (la concentrazione che fornisce il 50% di inibizione delle PBP 1, 2 e 3), mentre nel nel secondo caso, nel ceppo PG 12, la relazione tra questi parametri è risultata molto forte: il coefficiente di correlazione r era 0,941 (Fig. 1). È degno di nota un fatto interessante, illustrato dall'ultima dipendenza. Come è noto, le cefalosporine hanno subito un costante miglioramento modificando la sua struttura chimica, e ora esistono diverse generazioni di questo farmaco. Se consideriamo questo processo dal punto di vista dell’affinità del farmaco per la PBP, risulta che l’affinità della cefazolina, rappresentante della prima generazione, è relativamente bassa (I50 è circa 1 μg/ml). I farmaci di seconda generazione, ad esempio la cefuroxima, hanno un'affinità di un ordine di grandezza maggiore. Per quanto riguarda i farmaci di terza generazione (ad esempio cefotaxime), la loro affinità è ancora maggiore. Pertanto, un aumento dell'effetto battericida dei farmaci cefalosporinici contro i batteri gram-negativi è causato da un aumento dell'affinità per la PBP, un parametro che riflette precisamente le caratteristiche strutturali necessarie per un'efficace interazione molecolare. Ciò significa che la forza dell'effetto battericida può essere generalmente spiegata dall'inibizione del PBP. Tuttavia, il contenuto dettagliato di questa interazione a livello molecolare rimane ancora poco chiaro. Si può presumere che, grazie ai progressi nel campo dell'ingegneria genetica, sarà possibile clonare i geni responsabili della sintesi delle PBP e cristallizzare le singole PBP. Il fatto che sia stata effettuata la cristallizzazione dell'E. coli PBP 1B, una proteina con un peso molecolare di circa 90.000, fa prevedere ulteriori progressi in questo settore. Si può prevedere che l'analisi diffrattometrica dei raggi X delle strutture proteiche, grazie al miglioramento dei metodi di decodifica e alla diffusione dei supercomputer, subirà un'accelerazione significativa.

Farmacodinamica- una branca della farmacologia che si occupa dello studio degli effetti farmacologici causati dalle sostanze medicinali, nonché dello studio dei meccanismi di comparsa di questi effetti.

Le sostanze medicinali, agendo sul corpo, provocano vari cambiamenti nell'attività di organi e sistemi (ad esempio: aumento delle contrazioni del cuore, espansione del lume dei bronchi, diminuzione della pressione sanguigna, diminuzione della temperatura corporea, ecc.).

Tali cambiamenti nell'attività del corpo sotto l'influenza di farmaci sono designati con il termine effetti farmacologici. Ogni farmaco è caratterizzato da determinati effetti, ma solo alcuni vengono utilizzati a scopo terapeutico; sono chiamati effetti farmacologici principali; il resto, non utilizzato e talvolta indesiderato, è chiamato effetti collaterali.

Meccanismi d'azione nominare i modi in cui i farmaci causano questi effetti. La questione dello studio dei meccanismi d'azione dei farmaci è una delle più difficili in farmacologia. I meccanismi d’azione di molti farmaci utilizzati da secoli sono lungi dall’essere completamente compresi. Un esempio è un analgesico come la morfina. Sebbene i meccanismi d'azione di molti farmaci non siano stati ancora completamente studiati, oggi possiamo già parlare di alcuni meccanismi d'azione tipici.

Secondo il meccanismo d'azione, tutte le sostanze medicinali possono essere divise in tre gruppi:

Medicinali la cui azione si basa su meccanismi fisici o fisico-chimici. Un esempio potrebbe essere: vari adsorbenti, molte polveri, alcuni unguenti, alcuni lassativi (olio di vaselina).

Sostanze medicinali il cui meccanismo d'azione è determinato da interazioni chimiche esterne alle cellule. Ad esempio, l'effetto degli antiacidi che neutralizzano l'acido cloridrico nello stomaco.

Medicinali che influenzano principalmente il metabolismo cellulare. Ecco come funziona la maggior parte dei farmaci.

L'effetto dei farmaci sul metabolismo cellulare viene effettuato principalmente attraverso la loro interazione con i recettori. Per recettore, nel senso ampio del termine, si intende la struttura della cellula con la quale il farmaco interagisce modificando così la sua funzione.

La conoscenza dei meccanismi d'azione dei farmaci è molto importante sia per il loro corretto utilizzo che per prevenirne gli effetti indesiderati. Ciò porta al fatto che i farmacologi prestano molta attenzione allo studio dei meccanismi d'azione non solo dei farmaci nuovi, ma anche di quelli noti da tempo.

9.1. I principali bersagli d'azione dei farmaci.

Per una comprensione più accurata del meccanismo d'azione e della farmacodinamica delle sostanze medicinali, è molto importante tenere conto della specificità, della sensibilità, della regolazione neuroumorale, dei recettori, delle sinapsi, delle membrane biologiche chiamate bersagli d’azione dei farmaci.

Sensibilità in un concetto ampio: la capacità di un organismo animale di rispondere a vari stimoli endogeni ed esogeni. Nella pratica medica, la sensibilità viene spesso definita in un senso più ristretto, vale a dire come la capacità degli analizzatori di rispondere a uno stimolo. Questa proprietà è insita in tutti gli organismi viventi, ma diventa più complessa e migliorata sia nella filogenesi che nell'ontogenesi.

Analizzatori, secondo la proposta di I.P. Pavlov, chiamano sistemi anatomici e fisiologici complessi che forniscono la percezione e l'analisi di tutti gli stimoli che agiscono sugli animali.

È consuetudine prendere in considerazione la sensibilità assoluta, o soglia minima di stimolazione (la capacità di rispondere alla grandezza minima dello stimolo) e la sensibilità differenziale (la capacità di rispondere ai cambiamenti nell'intensità della stimolazione).

Esiste anche una distinzione tra sensibilità protopatica ed epica. Sensibilità protopatica esiste una sensibilità di tipo primitivo che percepisce solo forti stimolazioni meccaniche e termiche. Al contrario, la sensibilità epico più sottile e differenziato.

Gli animali hanno disturbi di sensibilità molto diversi e molto spesso:

1) iperestesia (aumento di diversi tipi di sensibilità con diminuzione della soglia della sensibilità corrispondente);

2) iperpatia (aumento della sensibilità - dolore, temperatura, tattile) con un cambiamento nella qualità della sensazione, con una violazione della sua localizzazione e differenziazione;

3) poliestesia - quando le singole irritazioni sono percepite come multiple;

4) alloestesia: le irritazioni si avvertono in un altro luogo;

5) allocheiria: l'irritazione si avverte in un'area simmetrica sull'altro lato. A volte la sensazione di irritazione è distorta, ad esempio una sensazione dolorosa di freddo o di caldo.

La sensibilità cambia notevolmente con vari cambiamenti nel corpo e principalmente con cambiamenti nello stato del sistema nervoso centrale e nell'innervazione simpatica. Può essere modificato in modo significativo dalle sostanze farmacologiche: aumentato o indebolito, il loro stato disturbato può essere ripristinato e i disturbi possono essere prevenuti.

La costanza della composizione dell'ambiente interno del corpo e le funzioni dei sistemi fisiologici sono regolate e coordinate dal sistema nervoso e dalle sostanze biologicamente attive contenute nel sangue, nella linfa e nel fluido tissutale; Questa è solitamente chiamata regolazione neuroumorale e i principi attivi sono integratori nervosi e umorali. La regolazione neuroumorale coinvolge un'ampia varietà di prodotti metabolici specifici e non specifici, inclusi mediatori, neuroormoni, istamina, prostaglandine, oligopeptidi, ecc.

Le sostanze biologicamente attive vengono trasportate attraverso il flusso sanguigno e interagiscono solo con i recettori corrispondenti (adrenergici, colinergici, serotoninici, istaminici, ecc.) delle strutture reattive di alcune cellule e spesso chiamate “cellule bersaglio”, e poiché le cellule di diversi organi hanno una struttura simile, possiamo parlare dell'effetto delle sostanze biologicamente attive sull '"organo bersaglio".

L'influenza delle sostanze biologicamente attive avviene solitamente attraverso vari composti intermedi di trasmettitori secondari, tra cui l'adenosina-3-5-monofosfato (3-5-cAMP è un trasmettitore universale dell'azione delle catecolamine) e la guanidina-3-5-monofosfato ciclico (cGMP) svolgono un ruolo molto importante (mediatore dell'azione dell'acetilcolina, dell'insulina e di molte altre sostanze trofotropiche).

La partecipazione dei trasmettitori secondari alla manifestazione dell'effetto è piuttosto complessa e avviene attraverso diverse fasi. Innanzitutto si formano in normali condizioni di vita cellulare e sotto l'influenza di agenti farmacologici vengono attivati ​​o soppressi. Le condizioni necessarie a tal fine riguardano molto spesso i cambiamenti nel metabolismo dei tessuti e l'attivazione di alcuni enzimi (adenilatocicladi, fosfodietil esterasi, ecc.). La sostanza biologicamente attiva risultante trasmette le informazioni corrispondenti al sistema nervoso centrale, cioè in determinate condizioni funziona come collegamento nell'arco riflesso (figura 2). Ciò provoca una risposta dalle parti più sensibili del sistema nervoso centrale, a seguito della quale cambia il flusso degli impulsi nervosi trasmessi agli organi funzionanti.

Arco riflesso(nel concetto precedentemente accettato) è complicato dall'inclusione di connessioni umorali e quindi sembra essere costituito da unità che presentano un'elevata sensibilità specifica a varie sostanze farmacologiche. L'importanza degli archi riflessi neuroumorali è aumentata dalla presenza nel sistema nervoso centrale di speciali sistemi di neurotrasmettitori (norepinefrina, dopamina, serotonina, acetilcolina, istamina, ecc.). Grazie a questi sistemi, il sistema nervoso centrale non solo effettua la comunicazione riflessa, ma produce anche sostanze chimiche e farmacologiche altamente attive come mediatori (peptidi, catecolamidi, acetilcolina, serotonina, acido gamma-aminobutirrico, ecc.) che regolano l'attività del il cervello e tutti i sistemi fisiologici. Nella farmacologia della regolazione neuroumorale viene ora prestata maggiore attenzione al monitoraggio della sensibilità della regolazione della trasmissione sinaptica, dello stato dei recettori e dell'attività dei mediatori.

Mediatori(neurotrasmettitori, trasmettitori sinaptici) - trasmettitori chimici di impulsi nervosi alle cellule dei sistemi fisiologici o ad altre cellule nervose. Il sito di trasmissione è chiamato sinapsi e le strutture chimiche con cui interagisce il mediatore sono reattive (colinergiche, adrenergiche). Una parte significativa dei mediatori sono ammine biogene (derivati ​​decarbossilati di amminoacidi aromatici). Tra i derivati ​​delle catecolamine, è stata ben studiata la dopamina, un noto mediatore degli interneuroni dei gangli sinaptici.

Neuroni dopaminergici sono presenti nel sistema limbico del mesencefalo, così come nella regione ipotalamica e nella retina. La noradrenalina viene prodotta nella midollare del surrene, negli accumuli di tessuto cromaffine extra-surrenalico, nel cervello e nelle terminazioni postgangliari dei nervi simpatici. È un mediatore dei neuroni simpatici.

Serotonina(derivato dell'indolo) - un mediatore dei plessi nervosi intestinali; agisce attivamente sulla respirazione e sulla circolazione sanguigna, ha un effetto ino- e cronotropo positivo sul cuore e stimola la muscolatura liscia.

Acetilcolina- L'acetato di colina è un mediatore delle terminazioni postgangliari dei nervi colinergici e ha un'influenza molto ampia.

Alcuni mediatori sono gli aminoacidi: glicina, glutammico, gamma-aminobutirrico, aspartico, ecc.

La formazione dei mediatori è una parte essenziale del normale corso del metabolismo nella zona presinaptica. Ad esempio, l'α-tirosina viene convertita in L-dopa sotto l'influenza dell'enzima tirosina-3-idrossilasi, che viene convertita in dopamina sotto l'influenza della dopa decarbossilasi. Sotto l'influenza della dopamina idrossilasi, la dopamina viene convertita in norepinefrina e sotto l'influenza della feniletanolammina-N-metiltransferasi viene convertita in adrenalina.

Recettori- formazioni terminali specifiche di nervi sensoriali che percepiscono le irritazioni e trasformano l'energia dell'irritazione esterna nel processo di eccitazione nervosa. Informano il cervello dell'animale sullo stato e sui cambiamenti nell'ambiente interno ed esterno.

Vengono chiamati i recettori che forniscono l'effetto principale dei farmaci specifica.

L'affinità di una sostanza per un recettore, che porta alla formazione di un complesso con esso, è designata con il termine affinità. La capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di provocare l'uno o l'altro effetto è chiamata attività interna della sostanza.

Vengono chiamati medicinali che causano un effetto biologico quando interagiscono con un recettore agonisti.È possibile che due diversi agonisti si leghino a parti diverse della macromolecola del recettore. Questo fenomeno è chiamato interazione allosterica. In questo caso, una sostanza può aumentare o diminuire l'affinità di un'altra. Ad esempio, il sibazone aumenta allostericamente l'affinità del GABA con i recettori corrispondenti.

Vengono chiamate sostanze che non causano alcun effetto quando interagiscono con i recettori, ma riducono o eliminano gli effetti degli agonisti antagonisti.

Oltre ai recettori specifici, ne esistono anche di non specifici, ai quali molti farmaci possono legarsi senza provocare alcun effetto. Un esempio sono i recettori delle proteine ​​del plasma sanguigno.

I recettori farmacologici inclusi nelle membrane cellulari sono chiamati recettori di membrana, mentre i recettori situati nel citoplasma sono chiamati citoplasmatici.

I recettori cellulari percepiscono tutte le informazioni provenienti dall'ambiente e allo stesso tempo agiscono come meccanismi di attivazione che avviano l'attività cellulare.

I dispositivi di percezione comprendono i recettori di tutti gli organi di senso (tatto, olfatto, gusto, udito, vista) e speciali formazioni di recettori negli organi e nei tessuti.

Caratteristica di ogni recettore è la percezione solo di certi tipi (e anche di intensità molto lieve) di irritazione. La varietà degli stimoli recettoriali ha portato alla complessità della struttura e alla grande differenziazione di queste strutture biologiche, alla formazione di molti tipi di organi sensoriali.

Esistono recettori che percepiscono gli stimoli provenienti dall'ambiente esterno (esterocettori), dagli organi interni (interorecettori), nonché dai muscoli scheletrici e dai tendini (propriocettori).

A seconda delle caratteristiche dello stimolo, ci sono meccanorecettori, chemocettori, termorecettori, nonché recettori che percepiscono il dolore, la luce, il suono, il gusto, l'olfatto, ecc.

Si ritiene che l'elevata sensibilità degli analizzatori sia assicurata dalla presenza nei recettori di speciali sensibilizzatori o strutture che assicurano la trasformazione dell'energia di irritazione in un processo eccitatorio.

Maggiore è la concentrazione dell'analizzatore e maggiore è l'area di contatto con il tessuto, più significativa è la risposta degli analizzatori a una sostanza medicinale. Il cambiamento dei patogeni recettoriali e la loro soglia non sono gli stessi durante l'infiammazione, così come nei diversi stati del sistema nervoso centrale e dell'innervazione adrenergica.

Quando gli esterorecettori sono esposti a sostanze farmacologiche, la sensibilità (dolore, tattile e termica) molto spesso cambia. Quando esposti agli interorecettori, provocano un cambiamento nel loro stato negli organi interni, nei vasi sanguigni, ecc. (sostanze amare, dolci, aromatiche, anestetiche locali, mucose, astringenti, lassative, ecc.).

In pratica vengono utilizzate sostanze anestetiche locali per agire sulle vie di conduzione. L'effetto lassativo delle soluzioni saline ipertoniche, l'effetto delle sostanze amare e dolci, l'emodina e l'acido crisofanico si basano sul principio dell'irritazione dei recettori dei nervi afferenti. Per agire sui centri che ricevono gli impulsi dal recettore vengono utilizzate, a seconda della necessità, tutte le sostanze che agiscono sul sistema nervoso centrale.

I recettori colinergici più studiati includono: recettori M-colinergici totali.È stato stabilito che hanno tre centri che reagiscono con i gruppi funzionali dell'acetilcolina:

1 - centro anionico (reagisce con il centro cationico del mediatore),

2 - centro dell'ossigeno (reagisce con l'ossigeno etereo del mediatore)

3 - centro carbonilico-ossigeno (reagisce con l'ossigeno carbonilico dell'acetilcolina o con i suoi corrispondenti gruppi attivi (Fig. 3).

Tutti e tre questi centri si trovano nel recettore in una posizione relativa ben precisa e solo in queste condizioni percepiscono l'acetilcolina. La struttura dei recettori è molto diversa.

La scoperta dei recettori cerebrali è di grande interesse scientifico e pratico. Un esempio di ciò potrebbero essere i nuovi dati sui recettori degli oppiacei. Il naloxone è noto per essere un antagonista degli oppiacei. Esperimenti con questo farmaco hanno dimostrato che nell'omogenato di cervello di ratto, gli oppiacei inibiscono la capacità del naloxone di legarsi attivamente al tessuto cerebrale. È stato suggerito che gli oppiacei e il naloxone si leghino agli stessi recettori. La base di ciò era anche che il legame del naloxone da parte di diversi oppiacei è correlato alla loro attività analgesica. Successivi esperimenti in diverse direzioni hanno confermato la presenza di recettori degli oppiacei nel tessuto cerebrale. Il maggior numero di essi si trova nel sistema limbico: nello striato, nell'ipotalamo, nelle tonsille e pochissimi nel cervelletto e nel midollo spinale.

Riso. 2. Rappresentazione schematica dei percorsi dei mediatori nel cervello:

NA - vie della norepinefrina;

Vie DA-dopamina (metà sinistra dell'immagine);

C - vie della serotonina (metà destra della figura);

1 - prosencefalo limbico;

2 - neostriato;

3 - nuova corteccia;

4 - paleostriato;

5 - talamo visivo;

6 - ipotalamo;

7 - mesencefalo;

8 - ponte;

9 - midollo allungato;

10 - midollo spinale.

È stato dimostrato che la sostanza simile agli oppiacei presente nel cervello è costituita da due pentapeptidi chiamati encefaline. Uno (met-ENK) è N-tirosina-glicina-glicina-fenil-alanina-metidina-OH, il secondo (leu-ENK) è N-tirosina-glicina-glicina-fenil-alanina-leucina-OH. Le encefaline naturali e sintetiche hanno molte somiglianze nel loro effetto analgesico, nel meccanismo d'azione e in relazione al naloxone con gli oppiacei, e nella loro composizione chimica - con alcuni peptidi cerebrali, in particolare hanno la stessa sequenza di aminoacidi (61-65) di nell'ormone ipofisario beta-lipotropina.

Studi moderni sulla beta-lipotropina e varie parti della sua molecola hanno dimostrato che un certo numero di polipeptidi isolati dal lobo posteriore della ghiandola pituitaria e dell'ipotalamo hanno un'attività simile agli oppiacei. A questi peptidi viene dato il nome di endorfine (morfine endogene). Inoltre, è stato accertato che alcune endorfine sono più attive delle encefaline.

Lo studio del ruolo biologico delle encefaline e delle endorfine ha portato a supporre che la loro influenza si manifesti non solo nella regolazione del dolore e dell'analgesia, ma anche nei processi emotivi. È stato stabilito che le endorfine, oltre al loro effetto analgesico, hanno un pronunciato effetto sedativo e catalettico, simile ai neurolettici.

Sinapsi- formazioni nervose specializzate in cui avviene il contatto tra cellule eccitabili (Fig. 4). Sono necessari per svolgere la funzione di trasmissione e conversione dei segnali. In altre parole, assicurano la manifestazione dell'attività del sistema nervoso e l'attività integrativa del cervello.

Riso. 3. Schema della struttura dei recettori M- e N-colinergici e dell'interazione dell'acetilcolina con essi

A - Recettore M-colinergico;

IO

II- centro di reazione del recettore colinergico con l'ossigeno etereo ACh;

III- centro di reazione del recettore colinergico con l'ossigeno carbonilico ACh;

IV è il centro della reazione del recettore colinergico con l'idrossile della parte acida dell'anticolinergico.

Le aree ombreggiate sono i luoghi di connessione (secondo la connessione di van der Waals) del recettore colinergico con gli anticolinergici M;

B - Recettore N-colinergico;

IO- un centro anionico che interagisce con l'atomo di azoto carico positivamente (“testa cationica”) di ACh;

II- un centro con carica parzialmente negativa che reagisce con l'ossigeno etereo ACh;

III- centro anionico aggiuntivo.

Le aree ombreggiate sono i luoghi di connessione (secondo la connessione di van der Waals) del recettore colinergico con gli antagonisti H-anticolinergici;

le linee tratteggiate indicano i luoghi di connessione dei centri recettori colinergici con i gruppi attivi di ACh.

La trasmissione alle sinapsi avviene attraverso mediatori. I mediatori non solo trasmettono impulsi ai recettori delle membrane postsinaptiche, ma modificano anche la permeabilità delle membrane agli ioni e provocano la generazione di potenziale locale non rigenerativo. Il confine di contatto viene effettuato attraverso due membrane: presinaptica e postsinaptica, e lo spazio tra loro è solitamente chiamato fessura sinaptica.

La membrana presinaptica è la parte terminale della membrana superficiale dell'ossone terminale; ha una permeabilità complessa (alcuni credono addirittura che abbia dei buchi per il mediatore rilasciato). La membrana postsinaptica non ha fori, ma è selettivamente permeabile ai trasmettitori provenienti dalla membrana presinaptica.

Le sinapsi ai terminali presinaptici hanno vescicole sinaptiche piene di un'alta concentrazione di trasmettitore. Questi mediatori, sotto l'influenza di un impulso nervoso, lasciano le vescicole nei punti di rottura della membrana, penetrano nella fessura sinaptica ed entrano in contatto con la membrana postsinaptica. L'effetto farmacologico sulle sinapsi è molto semplice: accelerare o rallentare l'introduzione sia dell'eccitazione che dell'inibizione; l'impulso nervoso che passa nella terminazione presinaptica provoca la depolarizzazione della membrana presinaptica, modifica alcune delle sue proprietà, incluso l'aumento della permeabilità del calcio ioni.

Gli ioni calcio nella membrana presinaptica accelerano il rilascio del trasmettitore dalle vescicole. Il trasmettitore si diffonde facilmente, passa attraverso la fessura sinaptica e reagisce con i recettori sulla membrana postsinaptica; questo processo è chiaramente espresso, poiché allo stesso tempo viene generato il potenziale postsinaptico e aumenta la permeabilità delle membrane sinaptiche per uno o più ioni. Quando le sinapsi sono eccitate, aumenta la conduttività del sodio (e spesso, contemporaneamente ad essa, quella del potassio) (Fig. 5).

Questo processo è accompagnato dalla depolarizzazione e dall'eccitazione della membrana cellulare postsinaptica. Sotto l'influenza di mediatori inibitori, aumenta la permeabilità delle membrane postsinaptiche agli ioni cloro e il fenomeno dell'iperpolarizzazione. In alcuni casi il mediatore, oltre ai processi indicati, influenza il metabolismo del neurone postsinaptico e quindi l'effetto farmacologico diventa più complicato.

Riso. 4. Schema della sinapsi neuromuscolare e delle fasi di trasmissione dell'eccitazione in essa

A - stato di riposo;

B - stato di eccitazione;

B - ripristino dello stato originario

1 - l'estremità della fibra nervosa;

2 - acetilcolina;

3 - membrana presinaptica;

4 - membrana postsinaptica;

5 - recettore colinergico;

6 - fibra muscolare.

Una parte molto importante delle sinapsi sono le vescicole peculiari, situate principalmente nelle terminazioni assonali in prossimità della membrana sinaptica. Le vescicole passano nella fessura sinaptica e entrano in contatto con la membrana postsinaptica.

Riso. 5.

A. Il potenziale di membrana a riposo si basa sul movimento verso l'esterno di alcuni ioni potassio; Meno ioni sodio entrano nella cellula, ma le concentrazioni di entrambi gli ioni all'interno vengono mantenute dalla pompa del sodio.

B. L'impulso nervoso è caratterizzato dal movimento verso l'interno di un gran numero di ioni sodio.

B. Durante il successivo periodo refrattario, la permeabilità agli ioni sodio diminuisce nuovamente, quindi un notevole movimento verso l'esterno degli ioni potassio ripristina lo stato di riposo.

Il mediatore rilasciato si combina con una sostanza chemorecettiva, provocando la depolarizzazione della membrana e aumentandone notevolmente la permeabilità agli ioni. Allo stesso tempo, si forma un potenziale postsinaptico, nella membrana postsinaptica appare una corrente d'azione della fibra muscolare, la corrente passa attraverso la fibra e questa si contrae.

La funzione principale delle sinapsi è la trasmissione dell'eccitazione, ma subiscono anche la ristrutturazione e la trasformazione degli impulsi passeggeri. E questo processo è regolato dal sistema nervoso centrale, dalla trasformazione dei premediatori, ecc.

Membrane biologiche- formazioni flessibili, labili, costantemente rinnovate, spesso chiamate membrana plasmolitica o citoplasmatica. Bisogna tenere presente che si tratta di strutture cellulari superficiali funzionalmente molto attive. All'interno della cellula ci sono membrane per tutte le sue strutture: mitocondriale, lisosomiale, nucleare, ecc.

Le membrane forniscono la restrizione del citoplasma e delle strutture intracellulari, formando un unico sistema di tubuli, magazzini e posizioni chiuse nella cellula. Svolgono varie funzioni vitali complesse: la formazione di strutture cellulari, il mantenimento dell'omeostasi intracellulare, la partecipazione ai processi di eccitazione e conduzione degli impulsi nervosi, foto, meccano e chemorecezione, assorbimento, secrezione e scambio di gas, respirazione dei tessuti, conservazione e trasformazione dell'energia, ecc.

È assolutamente chiaro che tutte queste funzioni sono interrotte in varie condizioni patologiche. Cambiano in modo significativo sotto l'influenza dei farmaci. Il ruolo delle membrane nel meccanismo d'azione delle sostanze medicinali viene rivelato sempre di più e per comprenderlo è necessario comprendere più a fondo le basi della loro struttura e l'influenza sui processi fisiologici.

Le membrane biologiche hanno una struttura complessa. Il contenuto lipidico in essi è del 25-70%.

La composizione lipidica è molto ricca e facilmente modificabile; Ciò che è comune è la presenza di lipidi che presentano proprietà sia idrofile che idrofobiche.

Anche la composizione delle proteine ​​varia. Tutti penetrano parzialmente o completamente nello strato lipidico; Tra le proteine, di particolare importanza funzionale sono gli enzimi e le proteine ​​dei sistemi di trasporto.

La funzione di trasporto della membrana è molto importante, garantendo il mantenimento dell'omeostasi intracellulare, l'eccitazione e la conduzione degli impulsi nervosi, la trasformazione energetica, i processi metabolici, ecc.

Il trasporto avviene molto rapidamente, il movimento degli ioni avviene sia attivamente che passivamente. La funzione di riassorbimento attivo è svolta da specifiche strutture lipoproteiche che penetrano nella membrana. Queste strutture agiscono come canali ionici e la loro attività selettiva è determinata dalla configurazione dei condotti e dalla carica elettrica delle strutture. Una caratteristica importante per il movimento passivo degli ioni sodio e potassio è la dipendenza dalla quantità di calcio nella cellula (più è grande, più facile è il movimento sia del sodio che del potassio).

Il trasporto attivo è stato ben studiato per gli ioni sodio, potassio, calcio e idrogeno. Un esempio è la pompa sodio-potassio, che funziona utilizzando l'energia ATP.

Si presuppone che la pompa sodio-potassio sia causata da un globulo lipoproteico con due subunità proteiche, che ha centri di legame per ATP, fosfato e sodio sul lato interno della membrana e centri di legame per il potassio sul lato esterno.

Come risultato dei riarrangiamenti conformazionali dell'enzima fosforilato contenente ioni, gli ioni sodio e potassio vengono rilasciati e trasportati.

La struttura del globulo della pompa del calcio, situato nelle membrane del reticolo sarcoplasmatico, funziona in modo simile alla pompa del sodio. Il componente principale della pompa è l'ATPasi calcio-dipendente; Il meccanismo di trasferimento degli ioni calcio e la reazione dell'ATPasi comporta la formazione di un intermedio fosforilato e la sua successiva idrolisi.

Il trasporto attivo degli ioni idrogeno avviene nelle membrane accoppiate, dove è fornito dall'energia delle ATPasi.

Il trasferimento dei non elettroliti (sostanze organiche) avviene mediante diversi meccanismi. Spesso è uguale alla diffusione libera, ma avviene 30-50 volte più velocemente e viene quindi definita diffusione facilitata. In linea di principio, questo trasporto dovrebbe equalizzare i coefficienti transmembrana. E cambia molto spesso, perché diversi non elettroliti sono attivamente coinvolti nei processi metabolici e, di conseguenza, la loro quantità cambia rapidamente.

Si ritiene che la diffusione facilitata sia dovuta principalmente al riconoscimento specifico della sostanza trasportata, al legame con il suo trasportatore (proteina di trasporto) e quindi al trasferimento attraverso la membrana.

Infine, avviene la dissociazione del complesso trasportato. Molto spesso il processo di diffusione facilitata viene utilizzato per aumentare la concentrazione della sostanza trasportata. In questi casi, l'energia viene mobilitata non attraverso l'ATP, ma sotto forma di un gradiente elettrochimico di ioni creato da pompe ioniche.

Altrettanto difficile quanto il trasporto è la generazione di potenziali bioelettrici, la conduzione dell'eccitazione lungo le cellule nervose e muscolari, nonché nei siti delle terminazioni sinaptiche.

Qualsiasi sostanza medicinale provoca numerosi cambiamenti nella funzione di diversi sistemi fisiologici e nel corso dei processi biochimici. E ciascuno dei cambiamenti ha i propri prerequisiti o ragioni, chiamati in farmacologia un meccanismo d'azione.

I meccanismi d'azione sono essenzialmente teorie dell'azione supportate dall'esperimento.

Qualsiasi effetto di una sostanza medicinale inizia con la sua interazione con determinate strutture cellulari o sistemi fisiologici del corpo. Di conseguenza, cambia il rapporto, la composizione o le proprietà della struttura cellulare che ha reagito con la sostanza medicinale e, di conseguenza, cambia il rapporto di questa struttura con diversi organi e sistemi.

Una chiara comprensione dei meccanismi d'azione delle sostanze medicinali in determinate direzioni è di grande importanza per determinare il farmaco più prezioso.