Aborti ripetuti. Cause

Buongiorno a tutti!

Oggi voglio parlare della mia esperienza con Novineta. Questa recensione non conterrà foto della confezione, delle pillole e delle istruzioni. Il significato di questa recensione è diverso: avvisare le persone con problemi di emostasi o mutazioni nei geni del sistema emostatico di assumere Novineta.

1. Contesto per il quale Novinet è stato dimesso

Dopo l'isteroscopia, il medico ha prescritto un COC sulla base dei risultati dell'istologia Novinet per un mese per prevenire lo sviluppo di iperplasia endometriale durante la preparazione, al fine di prevenire il più possibile la nuova crescita dell'endometrio.

2. Ricezione di Novinet, risultati

In preparazione, ho superato tutti i test, compresa l'emostasi (coagulogramma), si è rivelato abbastanza buono.

Ho iniziato a prendere, come previsto, il 1° giorno del ciclo, una compressa alla volta.

Durante l'assunzione di COC, ho iniziato a sentirmi male, congelavo costantemente, era sempre così brutto che mi sedevo al lavoro con due stufe sotto il tavolo, mi svegliavo molto spesso con mal di testa e stato distrutto.

E ora al quindicesimo tablet Novineta Sono andata ad aggiornare gli esami per l'ingresso nel protocollo, e con quanta meraviglia ho visto dei cambiamenti nell'emostasiogramma in poco più di un mese!

Per confronto, le due fotografie seguenti mostrano i risultati dell'emostasi senza assunzione di COC, nel mio stato abituale:

Come possiamo vedere dal D-dimero, RFMK, fibrinogeno (in questo caso non puoi guardare altri indicatori), tutto è abbastanza normale.

Ora diamo un'occhiata agli stessi indicatori dell'emostasiogramma, presi sullo sfondo del prelievo Novineta(15a tavoletta), nella foto seguente:

Vediamo quanto sono cresciuti D-dimero, fibrinogeno e RFMK (D-dimero è aumentato di 30 volte! RFMK e fibrinogeno di 2-4 volte) - questi indicatori indicano che il sangue si è addensato e, molto fortemente, c'è un rapido formazione di trombi, che è pericolosa per tutte le persone nel presente, soprattutto per coloro che stanno pianificando una gravidanza, come me, e in un lontano futuro ed è irta di ictus, attacchi di cuore e altre spiacevoli conseguenze sulla salute.

Vedendo tali cambiamenti, sono corso a fare un'altra analisi per le mutazioni nei geni dell'emostasi e del ciclo dei folati: sono state rilevate due mutazioni nel ciclo dei folati nel ciclo dei folati (può anche portare alla coagulazione del sangue, sono necessari i metilfolati) e una mutazione nei geni del sistema emostatico serpenina PAI-1.

I risultati dell'analisi sono mostrati nella foto qui sotto:

Questa analisi consentirà, se necessario, di condurre una terapia anticoagulante durante il trattamento in corso.

Ma, come si è scoperto, secondo queste mutazioni, l'assunzione di COC e, in particolare, Novineta Mi era controindicato.

Tuttavia, secondo i risultati dell'ecografia, tutto è in ordine, l'obiettivo di prevenire l'attivazione dell'iperplasia endometriale, a giudicare dall'immagine ecografica, è stato raggiunto.

3. Conclusioni

Sullo sfondo del ricevimento Novineta, come ogni COC, è obbligatorio controllare il coagulogramma (emostasiogramma), e ancor meglio, prima di assumere Novineta fare un'analisi per mutazioni nei geni dell'emostasi per identificare una tendenza nascosta alla trombofilia, come intendo, poiché i cambiamenti nel sangue sono avvenuti solo sullo sfondo dell'assunzione Novineta.

Lo consiglio, ma solo sotto il controllo di un medico! Dovrebbe analizzare tutti i tuoi ormoni, l'emostasiogramma, le mutazioni del gene dell'emostasi, perché se sono presenti, assumendo COC, Novineta comprese le controindicazioni.

Dei vantaggi:

Una compressa un giorno;

Imballaggio conveniente;

Il costo è abbastanza accettabile.

L'emostasi è un sistema corporeo responsabile del normale arresto del sanguinamento e della coagulazione del sangue. Il corretto funzionamento dell'emostasi dipende direttamente dallo stato delle pareti dei vasi, dal numero di piastrine nel sangue e da una serie di altri fattori.

Perché è pericoloso?

Varie varianti di mutazione dei geni dell'emostasi possono portare a tutti i tipi di patologie nello sviluppo del feto, associate a disturbi della coagulazione del sangue. Sono considerati la causa dell'incapacità cronica di sopportare un feto, che si manifesta in aborti tardivi o sotto forma di altre conseguenze negative. Per questo motivo è importante sottoporsi tempestivamente a un sopralluogo.

Quando è necessario sottoporre i pazienti al test per le mutazioni del gene dell'emostasi?

(polimorfismo) è un fenomeno abbastanza comune e pertanto è necessario sottoporsi a test in numerosi casi.

• Quando una donna sceglie l'opzione migliore per la contraccezione ormonale o si sottopone a un ciclo di terapia ormonale sostitutiva.

In questa situazione, il test offrirà l'opportunità di scegliere il metodo più sicuro per non danneggiare la capacità della donna di concepire in futuro. In quali altri casi è necessario donare il sangue per mutazioni nei geni dell'emostasi?

• Nel caso in cui la paziente si rivolgesse al medico curante per la sua infertilità o incapacità cronica di sopportare il feto.

La presenza di mutazioni nei geni dell'emostasi, di regola, è evidenziata da ripetuti tentativi falliti di fecondazione in vitro, insieme a tossicosi tardiva, ritardo della crescita fetale e altri sintomi. Anche uno solo dei segni elencati sarà sufficiente per condurre un esame adeguato.

• L'esame è prescritto anche nel caso in cui una donna abbia avuto casi di trombosi di età inferiore ai cinquant'anni.

Ciò è particolarmente vero per i pazienti fumatori, tra i cui parenti stretti possono verificarsi casi di trombosi venosa profonda, nonché ictus e infarto miocardico.

I medici consigliano di sottoporsi a tutti i test necessari per individuare le mutazioni nei geni dell'emostasi immediatamente prima di un intervento chirurgico pianificato, come il trapianto o la protesi endoscopica, e così via. La patologia della coagulazione del sangue a seguito di un intervento serio può causare complicazioni formidabili fino alla morte del paziente. Inoltre, dovrebbe essere effettuato un esame se il giovane ha un deficit uditivo, la cui causa non può essere determinata. Tutte le situazioni di cui sopra sono i casi principali in cui potrebbe essere necessario verificare la presenza di malattie.

Diverse mutazioni nei geni dell'emostasi possono anche rimanere invisibili ai pazienti per molti anni, poiché possono verificarsi senza alcun sintomo, ma verificarsi improvvisamente. È vero, in un momento stressante per il corpo, ad esempio durante la gravidanza o sullo sfondo di un intervento chirurgico, possono essere rilevati disturbi della coagulazione del sangue che possono portare alla morte del feto, nonché ad altre conseguenze pericolose.

Le ragioni principali per la formazione di mutazioni

Le mutazioni nei geni del sistema emostatico sono congenite e vengono tramandate di generazione in generazione. In considerazione di tale pericolo, è necessario un controllo, soprattutto se tra parenti stretti è stata notata la comparsa di trombosi e incoagulabilità del sangue. È vero, ci sono anche mutazioni acquisite che si verificano sotto l'influenza di vari fattori.

Uno dei motivi principali è la cosiddetta malattia autoimmune, contro la quale il corpo umano produce anticorpi contro i propri fosfolipidi. Le patologie autoimmuni, di regola, si verificano raramente, tuttavia, le mutazioni dell'emostasi possono formarsi anche per altri motivi.

Queste sono situazioni stressanti regolari che riducono la resistenza del corpo a varie infezioni. Inoltre, durante una sovratensione costante, varie funzioni nell'attività del corpo possono essere interrotte.

La presenza di malattie oncologiche o endocrine. In parte, questi sono legati alla situazione ambientale. È già stato dimostrato che in alcune aree i tumori cancerosi, insieme a tutti i tipi di mutazioni genetiche, sono molto più comuni a causa dell'inquinamento ambientale dovuto alle attività umane.

Assunzione di farmaci, soprattutto ormonali. È necessario effettuare un esame prima di utilizzare contraccettivi ormonali per evitare il loro effetto negativo e piuttosto pericoloso sul corpo umano.

Gruppo di rischio aggiuntivo

Ci sono parecchi fattori che influenzano il verificarsi di mutazioni nei geni dell'emostasi. In un ulteriore gruppo a rischio possono esserci, tra l'altro, persone che soffrono di grave obesità, contro la quale determinati tipi di lesioni possono portare alla comparsa di mutazioni genetiche. Al momento non si sa esattamente sulla base di quali siano le principali mutazioni genetiche, anche se ora la medicina mondiale ha imparato a minimizzare le conseguenze di questo polimorfismo. Al primo sospetto, sono necessari dei test e questo dovrebbe essere fatto anche nella fase di pianificazione della gravidanza di una donna.

I geni dell'emostasi sono più frequentemente mutati

Durante la visita alla clinica, ai pazienti viene offerto di sottoporsi ad un esame approfondito. Pertanto, viene effettuata un'analisi diretta per le mutazioni nei geni dell'emostasi in relazione a:

• gene della protrombina. Mutazioni di questo tipo si esprimono sotto forma di trombofilia congenita, sulla base della quale è probabile la trombosi vascolare e, inoltre, il rischio di infarti e ictus aumenta in modo significativo. L'uso di farmaci contraccettivi può aumentare più volte il rischio di coaguli di sangue. Nelle donne in gravidanza, una mutazione di questo gene si manifesta con l'incapacità di generare un feto, ed è probabile anche il distacco della placenta e il ritardo nello sviluppo dell'embrione.
• Il tipo successivo è la mutazione Leiden, che si manifesta con cambiamenti nel gene del quinto fattore. La sintomatologia in questo caso è simile all'opzione precedente. Inoltre, questo tipo di mutazione è caratterizzata dalla morte del feto, solitamente durante il secondo, massimo terzo trimestre.
• Le mutazioni dei geni del fibrinogeno si manifestano sotto forma di trombosi venosa profonda e anche di tromboembolia. In questo caso, è probabile un aborto spontaneo e, di conseguenza, aborti spontanei nei periodi iniziali e successivi.
• Le mutazioni nei geni del metabolismo dell'acido folico possono portare a malformazioni nello sviluppo del sistema nervoso nel feto in gestazione. Non sono escluse patologie dei vasi sanguigni, del cuore e dell'apparato urogenitale. Un esame del sangue per le mutazioni nei geni dell'emostasi è necessario per tutte le donne che stanno pianificando una gravidanza, soprattutto quelle a rischio.

• Nel caso in cui si verifichino mutazioni nel gene del metabolismo dell'acido folico, ciò porta alla rottura dell'enzima metilenetetraidrofolato reduttasi, che converte la sostanza omocisteina in metionina. In situazioni in cui i medici osservano un processo simile nei pazienti, il rischio di aterosclerosi quasi raddoppia e, inoltre, aumenta la possibilità di dare alla luce un bambino con gravi deviazioni del sistema nervoso. Questi bambini possono, oltre a tutto, avere anencefalia insieme a un profondo ritardo mentale e altre varianti della lesione.
• Nel caso del gene della glicoproteina, le mutazioni sono accompagnate da trombosi e tromboembolia, che aumentano significativamente il rischio di ictus e infarto miocardico in giovane età. I cambiamenti mutazionali possono essere ereditari, per questo motivo è necessario tenere conto di questo fattore quando si pianifica una gravidanza, soprattutto se si sono già verificati aborti spontanei.
• Le mutazioni nel gene responsabile dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno possono causare aborti spontanei, sia precoci che successivi. Inoltre, provoca gestosi, distacco della placenta e altre conseguenze negative. L'istituzione tempestiva di tale mutazione consente di ridurre il rischio della loro manifestazione durante la gravidanza e il parto.

Ci sono anche alcuni geni il cui status è soggetto ad analisi durante lo studio. A seconda dei risultati ottenuti, la coppia potrà decidere se vale la pena pianificare un figlio, perché in presenza di probabili patologie il rischio di complicanze è elevato. Una decisione del genere non è mai facile, ma è necessario valutare con sobrietà il livello di rischio e, inoltre, prendere una decisione ponderata ed equilibrata.

Ora è possibile eseguire l'analisi per le mutazioni nei geni dell'emostasi in "Invitro". È veloce ed economico.

Come viene effettuato lo studio dei geni dell'emostasi?

L'efficienza del sistema emostatico può essere analizzata con diversi metodi. Come materiale per l'analisi viene utilizzato il sangue capillare o venoso e i campioni devono essere prelevati a stomaco vuoto. Sarà bene chiarire in anticipo il programma di lavoro del laboratorio, evitando di mangiare cibi piccanti o salati il ​​giorno prima. Ciò è necessario per evitare distorsioni dei risultati del test. In quale altro modo posso sottopormi al test per le mutazioni nei geni dell'emostasi?

Un altro modo per ottenere materiali

Ad oggi, esiste un altro modo per ottenere materiali per l'analisi. Pertanto, in alcune cliniche viene utilizzato un tampone buccale, che consente di prelevare cellule epiteliali situate nella parte posteriore delle guance. Questo metodo è assolutamente indolore e abbastanza veloce. Tale misura è un'opportunità per condurre un esame senza inutili disagi, soprattutto per coloro che hanno paura delle iniezioni. Al termine degli esami di laboratorio, i medici fissano un consulto con uno specialista ematologo, che dovrà spiegare e commentare dettagliatamente i risultati. Questa analisi viene effettuata con il metodo della reazione a catena della polimerasi, la determinazione del risultato diventa possibile grazie a campioni di controllo.

Mutazione dei geni dell'emostasi e gravidanza

Nell'ambito degli studi di laboratorio, tengono conto del fatto che durante la gravidanza, di regola, il livello di coagulazione del sangue aumenta leggermente, il che non è affatto una patologia. È vero, la presenza di mutazioni può favorire questo processo e l'insorgenza della trombosi può causare gravi danni alla madre e al futuro del bambino. Cosa rivela l'esame delle mutazioni nei geni del sistema emostatico?

Definizione di genetica

Per stabilire se è ereditario, si consiglia di eseguire test per determinare la genetica. Una procedura così costosa aiuterà a scoprire la probabilità di possibili deviazioni nel sistema emostatico nella futura prole. Questo tipo di analisi viene prescritto ai pazienti nella cui famiglia si sono già verificati casi di trombosi. Vale sicuramente la pena dare l'allarme, poiché una mutazione non chiarita in tempo può portare alla morte del feto o a gravi difetti nel suo sviluppo mentale e fisico.

La decifrazione della mutazione dei geni dell'emostasi dovrebbe essere eseguita da uno specialista altamente qualificato.

È possibile correggere le violazioni?

La medicina risponde positivamente a questa domanda, perché grazie ai metodi moderni è possibile affrontare l'aumento della coagulazione del sangue e prevenire l'insufficienza placentare. Per questo viene prescritto l'acido folico, che previene la formazione di coaguli di sangue, e i medici prescrivono anche multivitaminici speciali e altri farmaci necessari. Nel caso in cui le raccomandazioni mediche siano seguite rigorosamente, la possibilità di avere un bambino sano, insieme ad un parto riuscito senza complicazioni, aumenta al novantacinque%.

Conclusione

L'istituzione di alcune violazioni nel funzionamento del sistema di emostasi non è considerata una condanna per il paziente. Esistono farmaci speciali che possono prevenire il verificarsi di trombosi e ridurre al minimo le conseguenze di varie anomalie cromosomiche nel nascituro. Anche se una donna non è riuscita a dare alla luce un feto più volte, dopo l'inizio di un trattamento competente c'è la possibilità di aumentare significativamente le possibilità di successo. Pertanto, il successo dei metodi di ricerca di laboratorio oggi consente di ottenere le informazioni più affidabili sull'insieme corretto di cromosomi e sulle possibili deviazioni.

Estratto della tesisulla medicina sull'argomento

Come manoscritto

Mayasina Elena Nikolaevna

APPROCCI MODERNI ALLA PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE TROMBOTICHE NEI PROGRAMMI DI FIV IN PAZIENTI CON MUTAZIONI DEI GENI DEL SISTEMA EMOSTASI

dissertazioni per il grado di candidato in scienze mediche

Il lavoro è stato svolto presso l'istituto statale di istruzione di bilancio di istruzione professionale superiore "Università medica statale degli Urali" del Ministero della sanità della Federazione Russa

Consulente scientifico:

dottore in scienze mediche, professoressa Oboskalova Tatyana Anatolyevna

Avversari ufficiali:

Malgina Galina Borisovna - Dottore in scienze mediche, vicedirettore della ricerca, Istituto di ricerca degli Urali per la salute materna e infantile

Pasman Natalya Mikhailovna - Dottore in Scienze Mediche, Professore, Capo del Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia della Facoltà di Medicina dell'Istituto di istruzione di bilancio dello Stato federale di istruzione professionale superiore "Università statale di ricerca nazionale di Novosibirsk" del Ministero dell'Istruzione e della Scienza della Russia

Organizzazione capofila:

Istituzione educativa statale di bilancio di formazione professionale aggiuntiva "Università medica statale degli Urali meridionali" del Ministero della Salute della Federazione Russa

La difesa avrà luogo nel 2015 alle ore "^" in una riunione del consiglio di tesi D 208.065.01 presso l'Università medica statale di Omsk del Ministero della Salute della Russia all'indirizzo: 644043, Omsk, st. Lenina, 12

La tesi può essere trovata nella biblioteca e sul sito web dell'Università medica statale di Omsk del Ministero della sanità russo (644043, Omsk, Lenina St., 12; http://omsk-osma.ru)

Segretario scientifico del Consiglio di tesi Dottore in Scienze mediche, prof

TV. Klinishkova

DESCRIZIONE GENERALE DEL LAVORO

La rilevanza dell'opera

Attualmente, l’infertilità nel matrimonio è un importante problema demografico (G.B. Savelyeva, 2012). I modi più efficaci per superare l'infertilità sono i metodi delle tecnologie di riproduzione assistita (ART), tra i quali il posto principale è occupato dalla fecondazione in vitro (IVF) (V.I. Kulakov, I.B. Manukhin, G.M. Savelyeva, 2011). Una delle complicazioni della fecondazione in vitro è la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Lo sviluppo di questa condizione si basa sulla “sindrome da eccessiva permeabilità vascolare” con un massiccio rilascio di liquido nello spazio extravascolare, che porta a ipovolemia ed emoconcentrazione (I.E. Korneeva, T.T. Saroyan, E.A. Kalinina, 2013; M.B. Anshina, E. V. Isakova , E.A. Kalinina, 2013).

Scienziati russi e stranieri lavorano costantemente per trovare le cause degli esiti infruttuosi dei programmi di fecondazione in vitro, le complicazioni derivanti dal trattamento dell'infertilità mediante fecondazione in vitro, gli aborti spontanei avvenuti naturalmente e come risultato della riproduzione assistita. Una delle cause reali che possono influenzare l'inizio e la gestazione della gravidanza è la trombofilia congenita (V.O. Bitsadze, S.V. Akinshina, A.D. Makatsaria, 2014). La moderna letteratura russa e straniera presenta molti dati che dimostrano l'impatto della trombofilia congenita sugli aborti ricorrenti, parto prematuro, interruzione precoce della gravidanza, sviluppo della preeclampsia, ritardo della crescita fetale, morte intrauterina del feto, distacco prematuro della placenta normalmente posizionata, Lo sviluppo della trombosi venosa (V.O. Bitsadze, S. V. Akinshina, A. D. Makatsaria, 2014; S. L. Binetskaya, 2009; M. S. Zainulina, E. A. Kornyushina, D. R. Eremeeva, 2011; M. A. Pilipenko, 2009; M.A. Akhtar, S. Surnning, N. Raining-Fenning, PAINNA-FENNING, N. PAINNING-FENNING, , 2013; A. Kosar, V. Kasapoglu, S. Kalyoncu, 2011). La questione dell'impatto della trombofilia congenita sull'efficacia dei programmi di fecondazione in vitro è ancora controversa (N. M. Podzolkova, Yu. A. Koloda, 2012).

Il grado di sviluppo del tema di ricerca

Negli ultimi anni, scienziati russi e stranieri hanno prestato grande attenzione al problema dell’uso di eparine a basso peso molecolare (LMWH) in pazienti con trombofilia congenita in preparazione ai metodi ART e durante la gravidanza. IN. Bitsadze e A.D. Makatsaria raccomanda di includere LMWH nella preparazione preconcezionale nei pazienti con trombofilia congenita e con una storia di fallimenti della fecondazione in vitro. MA Akhtar ha scoperto che l'uso di LMWH durante l'impianto nei protocolli di fecondazione in vitro aumenta la frequenza di nati vivi, tuttavia, l'autore osserva che lo studio è stato condotto su un gruppo di pazienti in una popolazione eterogenea e sono necessari ulteriori studi per includere preparati a base di LMWH nella fecondazione in vitro. algoritmo del programma. H. Qublan sostiene che la nomina delle LMWH nei protocolli di fecondazione in vitro nelle donne portatrici

almeno una trombofilia aumenta significativamente la frequenza della gravidanza e del parto e riduce la probabilità di aborto spontaneo.

L'uso di LMWH nelle pazienti con sindrome da iperstimolazione ovarica grave è obbligatorio. AV. Stavnichuk conferma la necessità di includere i preparati a base di LMWH nel complesso delle misure terapeutiche per l'OHSS e di continuarne l'uso nel primo trimestre di gravidanza. CIOÈ. Korneeva raccomanda l'uso di LMWH già quando si verifica un cambiamento nei parametri emostatici, mentre l'indice D-dimero può servire come indicatore dell'efficacia della terapia con LMWH nel trattamento dei pazienti con OHSS.

Pertanto, attualmente non esiste un approccio unico all’uso della terapia anticoagulante nei pazienti con o senza trombofilia congenita durante i programmi di fecondazione in vitro. Le raccomandazioni esistenti suggeriscono la nomina di preparati a base di LMWH in pazienti con sindrome da iperstimolazione ovarica grave con sviluppo di alterazioni trombotiche del sangue. Le questioni legate all’utilizzo delle LMWH a fini profilattici rimangono controverse. Non esistono criteri e indicazioni uniformi in letteratura per la prescrizione di farmaci che prevengono lo sviluppo di complicanze trombotiche nel trattamento dell'infertilità, pertanto lo studio dei cambiamenti nel sistema emostatico durante la stimolazione della superovulazione in base alla risposta ovarica nelle pazienti con infertilità nei programmi ART è rilevante. Ciò è particolarmente vero per i pazienti con mutazioni congenite nei geni del sistema emostatico.

Lo scopo dello studio era correggere i cambiamenti del sangue ipercoagulabile nelle pazienti coinvolte in programmi di fecondazione in vitro basati sullo studio dei cambiamenti nel sistema emostatico durante la stimolazione della superovulazione in base alla risposta ovarica in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico.

Gli obiettivi della ricerca

1. Determinare la frequenza e la struttura della trombofilia congenita nelle donne che pianificano di condurre programmi di tecnologie di riproduzione assistita.

2. Valutare la dipendenza dei cambiamenti nei parametri del sistema emostatico dal livello degli steroidi sessuali e dalla risposta delle ovaie alla stimolazione ormonale nei pazienti con infertilità nei programmi di fecondazione in vitro.

3. Determinare i cambiamenti nei parametri del sistema emostatico e nella concentrazione di steroidi sessuali dopo l'impianto di embrioni in pazienti con gravidanza a seguito di fecondazione in vitro.

4. Stabilire indicazioni per la nomina di eparine a basso peso molecolare in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nei protocolli di fecondazione in vitro.

Novità scientifica della ricerca

1. È stata effettuata una valutazione della prevalenza di mutazioni e polimorfismi nei geni del sistema emostatico nelle donne con infertilità.

2. È stata stabilita la dipendenza dei cambiamenti nella concentrazione di fibrinogeno e D-dimero dal livello di estradiolo e progesterone dopo la puntura del follicolo e il successivo trasferimento di embrioni nella cavità uterina nei programmi di fecondazione in vitro, un aumento dei cambiamenti del sangue ipercoagulabile e un aumento di è stata rivelata la concentrazione di steroidi sessuali durante l'impianto di embrioni nei protocolli di fecondazione in vitro.

3. È stato sviluppato un sistema che prevede un approccio differenziato alla nomina di eparine a basso peso molecolare durante il protocollo IVF in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico, a seconda della risposta ovarica alla stimolazione della superovulazione.

Metodologia e metodi di ricerca

Per risolvere i compiti stabiliti, lo studio è stato condotto in due fasi. La prima fase è stata uno studio comparativo retrospettivo, che ha studiato la frequenza di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico in pazienti con infertilità e donne fertili senza una storia di aborto spontaneo. La seconda fase è stata uno studio prospettico che ha studiato i parametri dell'emostasi e il livello degli ormoni sessuali durante la stimolazione della superovulazione nei protocolli di fecondazione in vitro in pazienti divise in gruppi a seconda della risposta delle ovaie. L'affidabilità dei dati ottenuti è confermata dai metodi della statistica matematica.

Disposizioni per la difesa

1. Le donne con infertilità non presentano differenze significative nella frequenza di portatrici di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico rispetto alle donne in età fertile che non soffrono di infertilità e non hanno una storia di aborto spontaneo, tuttavia, nel gruppo dei pazienti con infertilità, la prevalenza della forma eterozigote del polimorfismo del gene della metilenetetraidrofolato reduttasi (MTNR) è statisticamente significativamente più elevata.

2. La stimolazione della superovulazione è accompagnata da un aumento della produzione di estradiolo e progesterone da parte delle ovaie, che è correlato allo stato di ipercoagulabilità del sangue che si sviluppa dopo la puntura del follicolo.

3. Durante l'impianto dell'embrione/i, aumenta la concentrazione di estradiolo e progesterone, che è accompagnato da un aumento degli indicatori ipercoagulabili più significativi: fibrinogeno e D-dimero.

4. La prescrizione di eparine a basso peso molecolare in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico è indicata a partire da 3 giorni dopo la puntura follicolare quando si ottengono 11 o più ovociti per 14 giorni con proseguimento della terapia quando si verifica una gravidanza.

Significato teorico e pratico dell'opera

È stata avanzata una premessa teorica sulla formazione di alterazioni ematiche ipercoagulabili nelle donne nei programmi di fecondazione in vitro, dovute ad un aumento della concentrazione di estradiolo e progesterone a seguito della stimolazione della superovulazione, che è stata confermata dai risultati dello studio, soprattutto durante l'embrione impianto. In base a quanto ricevuto

Sulla base di questi dati, è stato proposto uno schema ottimale per la diagnosi e la prevenzione delle complicanze trombotiche nei programmi di fecondazione in vitro al fine di prevenire la prescrizione irragionevole di anticoagulanti nei protocolli di fecondazione in vitro.

Il grado di affidabilità dei risultati e di approvazione dei materiali della tesi

L'affidabilità dei risultati della ricerca di tesi è testimoniata da un campione sufficiente, dall'uso di metodi moderni di programmi statistici per lavorare con fogli di calcolo e metodi adeguati di elaborazione statistica.

Le principali disposizioni della tesi sono state riportate alla conferenza scientifico-pratica interuniversitaria "Condizioni trombofile nelle donne" (Ekaterinburg, 2011), al 3o incontro dei riproduttori della regione degli Urali (Ekaterinburg, 2011), al 4o incontro dei riproduttori di nella regione degli Urali (Ekaterinburg, 2012), al Forum medico degli Urali "Famiglia sana - Russia sana" (Ekaterinburg, 2012), alla conferenza scientifica e pratica regionale "Problemi attuali di ostetricia e ginecologia" (Perm, 2012), alla Convegno scientifico e pratico internazionale "FIVET - Scienza o arte?" (Ekaterinburg, 2012), al seminario tutto russo “Il potenziale riproduttivo della Russia: letture degli Urali. Contraversioni della vita quotidiana” (Ekaterinburg, 2013), alla conferenza scientifica e pratica internazionale “IVF: pratica clinica straordinaria” (Ekaterinburg, 2013).

Implementazione dei risultati della ricerca

I risultati ottenuti dallo studio sono stati introdotti nella pratica clinica degli ostetrici - ginecologi del CJSC "Center for Family Medicine" durante l'esame di pazienti con infertilità e il mantenimento dei protocolli di fecondazione in vitro; incluso nel corso di lezioni del Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia dell'Istituto statale di istruzione di bilancio di istruzione professionale superiore "Università medica statale degli Urali" per gli studenti del 6 ° anno della Facoltà di medicina preventiva sul tema "Infertilità: fattore femminile, fattore maschile" , per stagisti e specializzandi sulla tematica “Matrimonio sterile”, nel ciclo di formazione avanzata per ostetrici-ginecologi “Endocrinologia in ostetricia e ginecologia con fondamenti di mammologia”.

Pubblicazioni sull'argomento della tesi

Sulla base dei materiali di tesi, sono stati pubblicati 8 lavori stampati, di cui 5 articoli sono stati pubblicati in pubblicazioni raccomandate dalla Commissione di attestazione superiore del Ministero dell'Istruzione e della Scienza della Federazione Russa per la pubblicazione di materiali di tesi per il grado di candidato in scienze , 1 pubblicazione - in una pubblicazione straniera.

La struttura e l'ambito della tesi

La tesi è presentata su 146 pagine di testo dattiloscritto e si compone di un'introduzione, cinque capitoli, inclusa una revisione della letteratura, materiali e metodi di ricerca, tre capitoli dei risultati della propria ricerca e la loro discussione, conclusione, conclusioni, elenco di bibliografia . Bibliografico

l'indice contiene 171 fonti, di cui 54 nazionali e 117 straniere. L'opera è illustrata con 29 figure e 10 tavole.

L'idea principale, la pianificazione del lavoro scientifico, compresa la formulazione di un'ipotesi di lavoro, la definizione della metodologia e il concetto generale della ricerca di tesi sono stati realizzati personalmente dall'autore. Il progetto dello studio è stato sviluppato dallo studente della tesi ed è stata effettuata anche una revisione della letteratura nazionale e straniera. Personalmente, il relatore ha consultato i pazienti che pianificavano un trattamento con metodi di riproduzione assistita; sono stati realizzati programmi di fecondazione in vitro e trasferimento di embrioni da crioconservazione. La formazione di un database per l'elaborazione statistica, l'elaborazione e l'analisi dei risultati ottenuti, la scrittura e la progettazione del manoscritto della tesi, la presentazione dei risultati del lavoro in pubblicazioni scientifiche e sotto forma di relazioni a conferenze e congressi sono state effettuate personalmente dal richiedente .

Materiali e metodi di ricerca. La ricerca di tesi è stata svolta presso il Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia dell'Istituto statale di istruzione di bilancio di istruzione professionale superiore "Università medica statale degli Urali" del Ministero della sanità russo (Rettore - Professore, Dottore in scienze mediche Kutepov S.M.), su la base della società per azioni chiusa "Centro di medicina di famiglia » Ekaterinburg (Direttore generale - Candidato di scienze mediche Portnov I.G.), Società a responsabilità limitata del Centro medico e farmaceutico "Harmony" (Direttore - Candidato di scienze mediche, Professore associato Khayutin V.N.), società a responsabilità limitata "Citylab - Ural" (direttore - Zubanov PS), Centro medico "Uralsky" (direttore - Anufriev V.A.).

Lo studio si è articolato in due fasi: retrospettiva e prospettica.

In una fase retrospettiva, è stato condotto un sondaggio su 99 donne in età fertile che si sono rivolte a MFC Harmony LLC nel primo trimestre di gravidanza per la registrazione e la gestione della gravidanza. L'anamnesi ostetrica in questa categoria di pazienti non presentava oneri sotto forma di aborto spontaneo, parto prematuro, perdite perinatali. Si raccomanda di esaminare i pazienti per la presenza di mutazioni e polimorfismi nei geni del sistema emostatico.

Inoltre, in fase retrospettiva, è stato condotto un sondaggio su 300 donne che si sono rivolte al CJSC "Centro di medicina di famiglia" con una diagnosi di infertilità e stavano pianificando un trattamento con tecnologie di riproduzione assistita. I pazienti sono stati sottoposti ad un esame standard in conformità con l'ordinanza del Ministero della Salute della Federazione Russa del 26 febbraio 2003 N 67 "Sull'uso delle tecnologie di riproduzione assistita nel trattamento dell'infertilità femminile e maschile", valutazione della riserva ovarica, esame per trasporto

mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico, determinazione del livello di omocisteina nel sangue.

Criteri per l'inclusione nello studio in fase retrospettiva: età inferiore a 40 anni, nessuna storia di trombosi arteriosa e venosa di qualsiasi localizzazione, nessuna storia familiare di storia "trombotica", nessuna storia di neoplasie maligne di qualsiasi localizzazione, nessuna patologia somatica grave in quale gravidanza è controindicata.

Dal gruppo di studio di donne con infertilità (n=300), dopo un esame preliminare, è stata selezionata una coorte di donne che ha costituito il gruppo per uno studio prospettico. Criteri di inclusione in fase prospettica: indicazioni per il programma IVF/IVF+ICSI o il programma di trasferimento embrionale di crioconservazione; assenza di patologie ginecologiche: endometriosi genitale esterna, adenomiosi, fibromi uterini, cisti ovariche; la presenza di mutazioni o polimorfismi nei geni del sistema emostatico; livello normale di omocisteina nel sangue; riserva ovarica normale.

Il gruppo per uno studio prospettico era composto da 205 persone, di cui 170 pazienti sono stati raccomandati per eseguire il programma IVF/IVF+ICSI, 35 pazienti si erano sottoposti in precedenza (da 2 a 5 anni fa) ad un programma IVF, a seguito del quale gli embrioni in eccesso sono stati sottoposti a crioconservazione, questi pazienti in prospettiva Nella fase dello studio è stato mostrato un programma per il trasferimento di embrioni dalla crioconservazione.

Nella fase prospettica, le donne sottoposte al trattamento IVF/IVF+ICSI o al trasferimento di embrioni dalla crioconservazione in conformità con gli obiettivi dello studio sono state divise nel gruppo principale e nel gruppo di confronto. Il gruppo principale è diviso in due:

Gruppo 1 - (n=100) pazienti che, durante l'induzione della superovulazione, hanno avuto una risposta dalle ovaie sotto forma di follicoli in crescita in quantità da 2 a 10, e da 2 a 10 ovociti sono stati ottenuti mediante puntura transvaginale.

Gruppo 2 - (n=70) donne con crescita da 11 a 25 follicoli durante la stimolazione ormonale, con puntura transvaginale sono stati ottenuti più di 11 ovociti.

Il gruppo 3 (gruppo di confronto) (n=35) comprendeva pazienti che, per ottenere una gravidanza, si sono sottoposte ad un programma di trasferimento di embrioni da uno stato crioconservato in un ciclo naturale senza l'uso della stimolazione della superovulazione.

Per stimolare la superovulazione nei programmi IVF/IVF+ICSI, è stato utilizzato un protocollo standard con antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Nella seconda fase del ciclo mestruale, alle pazienti di tutti i gruppi è stato prescritto progesterone vaginale micronizzato in una dose giornaliera di 600 mg. I preparati del gruppo estrogeno (estradiolo valerato) non sono stati prescritti ai pazienti di tutti i gruppi. Nel secondo gruppo di studio, al fine di ridurre il rischio di trombosi

complicanze e sindrome da iperstimolazione ovarica, sono state utilizzate dosi profilattiche di eparine a basso peso molecolare - dalteparina sodica alla dose di 2500 UI al giorno dal giorno del trasferimento dell'embrione nella cavità uterina fino all'ottenimento dei risultati dell'hCG). A tutti i pazienti, in conformità con le raccomandazioni esistenti, sono stati prescritti acido folico alla dose di 400 mcg/die e ioduro di potassio alla dose di 200 mg/die fino alla conferma o all'esclusione della gravidanza.

Dopo il completamento del trattamento IVF/IVF+ICSI e il trasferimento degli embrioni crioconservati, ogni paziente è stata sottoposta a un test di gravidanza 14 giorni dopo il trasferimento.

In base al risultato del trattamento all'interno di ciascun gruppo, sono stati distinti 2 sottogruppi a seconda dell'esito del trattamento - l'inizio della gravidanza clinica (secondo l'esame ecografico degli organi pelvici, effettuato 28-30 giorni dopo il trasferimento degli embrioni nel cavità uterina) e pazienti in cui non si è verificata una gravidanza. Il gruppo 1 è stato suddiviso in: sottogruppo 1a - pazienti in gravidanza (n=53), sottogruppo 16 - pazienti non in gravidanza - (n=47); il gruppo 2 è stato suddiviso in: sottogruppo 2a - donne in gravidanza (n=49), sottogruppo 26 - donne non in gravidanza (n=21); il gruppo di confronto è stato suddiviso in: sottogruppo 3a - pazienti in gravidanza (n=21) e sottogruppo 36 - pazienti non in gravidanza (n=14).

Nella fase prospettica dello studio, sono stati valutati i parametri dell'emostasi: APTT, MHO, tempo di protrombina, fibrinogeno e D-dimero su un coagulometro automatico ACLelitepro (Beckman Coulter) nel laboratorio di Citylab-Ural LLC e il livello di steroidi sessuali (estradiolo e progesterone) nel sangue periferico con il metodo L'analisi immunochemiluminescente sull'analizzatore Beckman Coulter è stata effettuata presso lo ZAO "Center for Family Medicine" dalla dottoressa in diagnostica clinica e di laboratorio Kapralova L.I.

Inizialmente, l'emostasi e i livelli ormonali sono stati valutati prima dell'inizio della stimolazione ormonale e dei preparativi ormonali (al più tardi 1 mese prima del programma di fecondazione in vitro - fase 1). Il secondo studio è stato programmato per 7-8 giorni dall'inizio della stimolazione della superovulazione con gonadotropine (fase 2) o 10-12 giorni del ciclo naturale nel gruppo di confronto (con un diametro medio dei follicoli in crescita di 14-16 mm). - La prossima volta che i parametri dell'emostasi e il livello degli steroidi sessuali furono determinati il ​​terzo giorno dopo la puntura transvaginale dei follicoli (nel primo e nel secondo gruppo) o il 3o giorno dopo l'ovulazione nel gruppo di confronto (fase 3). Il quarto studio è stato effettuato 7-8 giorni dopo il trasferimento dell'embrione nella cavità uterina (fase 4).

Elaborazione statistica dei risultati della ricerca. Nel corso dello studio sono stati utilizzati metodi statistici generali per valutare i valori medi e gli errori standard dei segni anamnestici nei gruppi, i segni dello stato ormonale e gli indicatori dell'emostasi. Per un'analisi comparativa degli indicatori quantitativi è stato utilizzato un test non parametrico: il test U di Mann-Whitney;

la differenza è stata considerata significativa al livello di significatività p<0,05. Для оценки корреляционной связи был использован непараметрический ранговый корреляционный анализ Спирмена (г5). Показатели коэффициента Спирмена оценивались по шкале английского статистика Чеддока: слабая корреляция - от 0,1 до 0,3; умеренная - от 0,3 до 0,5; заметная - от 0,5 до 0,7; высокая - от 0,7 до 0,9; сильная - от 0,9 до 1,0. Для обработки и статистической оценки данных использовался пакет статистических программ 81аШйса 10.0 и стандартные математические таблицы М8Ехсе1.

RISULTATI E DISCUSSIONE

Mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico in pazienti con infertilità e donne fertili

Come risultato di un esame genetico di pazienti con infertilità, è stata stabilita un'alta frequenza di portatori delle mutazioni studiate e dei polimorfismi dei geni del sistema emostatico - 98% (294 pazienti). I polimorfismi più comuni sono l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PA11) e il gene della metilenetetraidrofolato reduttasi (MTNR). La frequenza di portatori di varie mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nei pazienti con infertilità è mostrata nella Figura 1.

m. protrombina m. Leiden p. fibrionogeno p. MTI7]* p. RA!

□ omozigote ■ eterozigote

Figura 1 - Prevalenza di mutazioni e polimorfismi nei geni del sistema emostatico in pazienti con infertilità (n=294), %

Nei pazienti fertili (n=99), la presenza di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico è stata riscontrata nel 100%. In questo gruppo predominavano anche il polimorfismo PA11 e il polimorfismo del gene MTHNR. La frequenza di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nelle donne fertili è mostrata nella Figura 2.

M. protrombina M. Leiden p. fibrinogeno

O10 20 30 40 50 60 70

A proposito di omozigote ed eterozigote

Figura 2 - Prevalenza di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nelle donne fertili (n=99), %

La frequenza complessiva di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico nel gruppo di pazienti con infertilità non presenta differenze statisticamente significative rispetto alla prevalenza delle mutazioni dei geni del sistema emostatico nelle donne fertili (p=0,08). I più comuni erano i polimorfismi dell'inibitore dell'attivatore del plasmiogeno e della metilenetetraidrofolato reduttasi, compresi quelli nella variante di portatore simultaneo. Tuttavia, se la presenza del polimorfismo dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno non supera la prevalenza media nel gruppo di donne fertili (p=0,33 per la variante eterozigote e p=0,55 per l'omozigote), allora la forma eterozigote del polimorfismo del gene della metilenetetraidrofolato reduttasi nel gruppo di pazienti l'infertilità era più comune che nelle donne fertili (p=0,007) e non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nella prevalenza della variante omozigote (p=0,34). Tra i pazienti con infertilità e le donne fertili, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nella predisposizione del polimorfismo del gene del fibrinogeno sia nelle varianti eterozigoti (p=0,12) che in quelle omozigoti (p=0D4). Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nella distribuzione delle mutazioni di Leiden e della protrombina nel gruppo di pazienti con infertilità e donne fertili (p=0,42 per la mutazione Leiden V e p=0,25 per la mutazione della protrombina).

Caratteristiche cliniche, polimorfismo dei geni della trombofilia nei pazienti nei protocolli di fecondazione in vitro (fase prospettica dello studio)

L'età media dei pazienti nel primo gruppo era di 31,5±0,39 anni, nel secondo gruppo di 30,57±0,43 anni, nel terzo gruppo l'età dei pazienti era di 31,64±0,7 anni. Allo stesso tempo, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative in questo indicatore tra i gruppi (p|.2 =0,54; p,.h=0,45; p2-h=0,09). Di

anche l'indice di massa corporea non ha riscontrato differenze statisticamente significative tra i pazienti di tutti i gruppi di studio: questo indicatore nel primo gruppo era 23,1±0,29 kg/m2, nel secondo gruppo - 22,8±0,34 kg/m2 e nel terzo gruppo - 23,01± 0,31 kg/m2 (p.2=0,4b; p.3=0,06; p2-h=0,09).

Analizzando l'età del menarca nelle donne dei gruppi studiati, sono stati ottenuti i seguenti dati: nel primo gruppo - 13,32 ± 0,12 anni, nel secondo gruppo - 13,11 ± 0,15 anni, nel gruppo di confronto - 13,23 ± 0,23 anni . Allo stesso tempo, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi (p, 2 = 0,09; p, s = 0,19; p 2,3 = 0,45).

Nei pazienti del primo gruppo, l'infertilità primaria si è verificata nel 44% dei casi (44 pazienti), nel secondo gruppo nel 55,7% dei casi (39 persone) e nel terzo gruppo nel 42,9% (15 donne). Analizzando questo indicatore, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi (p!.2 = 0,22; p,_ s = 0,31; p 2-s = 0,06). L'infertilità secondaria nel primo gruppo è stata osservata nel 56% dei casi (56 donne), nel secondo gruppo nel 44,3% (31 pazienti) e nel 57,1% (20 pazienti) nel terzo gruppo. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi (p,.2 = 0,06; pbz = 0,4; p2,3 = 0,08). Analizzando la durata dell'infertilità, non sono state ottenute differenze statisticamente significative tra i gruppi: la durata media dell'infertilità nel primo gruppo era di 4,9 ± 0,32 anni, nel secondo gruppo - 4,5 ± 0,32 anni e nel terzo gruppo - 5,42 ± 0. .57(pag

2=0,20; pz = 0,21; p 2.z = 0,06).

L'indice FSH nel primo gruppo era pari a 7,78±0,25 UI/l, nel secondo gruppo - 6,44±0,22 UI/l, e nel gruppo di confronto la media era 7,18±0,39 UI/l. Allo stesso tempo, sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra il secondo e il primo gruppo, nonché tra il secondo gruppo e il gruppo di confronto (P1,2=0,00, p2,3=0,04); non sono state ottenute differenze statisticamente significative tra il primo gruppo e il gruppo di confronto (p u = 0,12). Il numero di follicoli antrali nell'ovaio destro era: 6,08±0,29; 9,34±0,44; 6,06±0,62 rispettivamente nel primo, nel secondo e nel gruppo di confronto. Allo stesso tempo, sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra il secondo e il primo gruppo, nonché tra il secondo gruppo e il gruppo di confronto (p!.2=0,00, p2.3=0,00); non sono state ottenute differenze statisticamente significative tra il primo gruppo e il gruppo di confronto (p = 0,5). Indicatori simili sono stati trovati nell'ovaio sinistro: 6,08±0,27; 8,9±0,41; 6,09±0,60 rispettivamente nei gruppi di studio. Sono state notate differenze statisticamente significative tra il secondo e il primo gruppo, così come tra il secondo gruppo e il gruppo di confronto (pb2=0,00, p2.c=0,00), non sono state ottenute differenze statisticamente significative tra il primo gruppo e il gruppo di confronto (p1_3 =0,5).

La frequenza di portatori di varie forme di mutazioni dell'emostasi è stata del 100%, quando si analizza la prevalenza dei tipi studiati di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema dell'emostasi in tutti e tre i gruppi di pazienti, non sono state ottenute differenze statisticamente significative in nessuno dei tipi di mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico; di conseguenza, durante la stimolazione della superovulazione nel programma di fecondazione in vitro, le pazienti presentano lo stesso rischio genetico di sviluppare complicanze trombotiche.

Cambiamenti nei parametri del sistema emostatico durante la stimolazione della superovulazione in base al numero di follicoli in crescita

Il numero medio di ovociti ottenuti mediante puntura ovarica transvaginale nel primo gruppo è stato di 6,5±0,2; nel secondo gruppo - 15,58±1,62 (p=0,00). La valutazione dei parametri emostatici è stata effettuata secondo i seguenti parametri: APTT, tempo di protrombina, MHO, fibrinogeno, D-dimero.

Durante il programma di fecondazione in vitro, l'APTT, il tempo di protrombina e l'MHO sono rimasti nei limiti della norma e non differivano tra i gruppi studiati, tuttavia si può notare una tendenza ad una leggera diminuzione di questi parametri dell'emostasi durante il programma di fecondazione in vitro.

Valutando la concentrazione di fibrinogeno, il suo aumento è stato rilevato durante il programma di fecondazione in vitro. Il livello più alto di fibrinogeno, che era al di fuori del range normale, è stato riscontrato nel secondo gruppo di donne studiate quando è stato valutato il 3° giorno dopo la puntura transvaginale dei follicoli e il ricevimento degli ovuli, nonché il 7-8° giorno dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina. Allo stesso tempo, prima del prelievo degli ovociti, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi di studio, e dopo la ricezione degli ovociti e il trasferimento degli embrioni, è stato riscontrato un aumento della concentrazione di fibrinogeno in tutti i gruppi, più pronunciato nel secondo e nel primo gruppo (Tabella 1). Allo stesso tempo, è stata stabilita una debole correlazione positiva tra il numero di follicoli che crescono dopo stimolazione e la concentrazione di fibrinogeno nel gruppo con 11 o più ovociti - r=0,31 (p=0,01).

Tabella 1 - Concentrazione di fibrinogeno in tutte le fasi del programma di fecondazione in vitro nei gruppi di studio, g/l ___

Concentrazione di fibrinogeno Gruppo 1 (n=100) Gruppo 2 (n=70) Gruppo 3 (n=35) Livello significativo delle differenze, p

Pi-2 P1-3 P2-3

Prima della stimolazione 2,93±0,06 3,04±0,08 2,88±0,07 0,26 0,81 0,18

7-8 giorni dall'inizio della stimolazione 3,05±0,07 3,12±0,10 2,87±0,08 0,70 0,31 0,16

Giorno 3 dopo la puntura 3,92±0,1 4,37±0,14 3,11±0,08 0,01* 0,00* 0,00*

7-8 giorni dopo il trasferimento 3,98±0,09 4,39±0,09 3,36±0,13 0,00* 0,00* 0,00*

I cambiamenti più significativi nella valutazione dell'emostasi sono stati riscontrati in termini di D-dimero, che è uno dei marcatori di trombosi. Il primo aumento del D-dimero è stato stabilito nella fase di stimolazione della superovulazione all'interno del programma

fecondazione in vitro e il livello di D-dimero nei gruppi di pazienti sottoposti a stimolazione differiva in modo statisticamente significativo da questo indicatore nel gruppo di pazienti senza stimolazione (gruppo 3), ma non vi era alcuna dipendenza del livello di D-dimero da il numero di follicoli in crescita. Il 3o giorno dopo la ricezione degli ovociti si nota un aumento della concentrazione di D-dimero, soprattutto nel secondo gruppo, ma l'indicatore rimane entro valori normali. I valori più alti di D-dimero sono stati riscontrati quando è stato determinato il 7-8° giorno dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina, mentre nel secondo gruppo il livello di D-dimero è andato oltre i valori normativi ( Tabella 2), è stata trovata una debole correlazione tra la concentrazione di D-dimero e il numero di ovociti ricevuti in questa fase nel secondo gruppo dello studio r=0,24 (p=0,02).

Tabella 2 - Livello di D-dimero in tutte le fasi del programma di fecondazione in vitro nei gruppi di studio, mg / ml_

Valore del D-dimero Gruppo 1 (n=100) Gruppo 2 (n=70) Gruppo 3 (n=35) Livello significativo delle differenze, ð

R.-2 Rs R 2-3

Prima della stimolazione 115,48±5,68 109,32±4,45 117,17±7,16 0,79 0,57 0,43

7-8 giorni dall'inizio della stimolazione 162,47±9,64 163,69±8,62 119,95±6,76 0,76 0,00* 0,00*

Giorno 3 dopo la puntura 297,54±26,14 360,79±26,40 122,51±b.38 0,00* 0,00* 0,00*

7-8 giorni dopo il trasferimento 458,42±24,5 888,61±54,01 197,73± 14,93 0,00* 0,00* 0,00*

Pertanto, valutando i parametri dell'emostasi durante il programma di fecondazione in vitro e stimolazione della superovulazione, è stata riscontrata una tendenza ai cambiamenti ipercoagulabili nelle proprietà del sangue, che aumentano dopo la ricezione degli ovociti e persistono dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina. L'ipercoagulabilità più pronunciata è stata riscontrata quando sono stati ottenuti più di 11 ovociti per puntura del follicolo.

Dinamica del livello degli steroidi sessuali durante la stimolazione della superovulazione in base al numero di follicoli in crescita

Prima dell’inizio della stimolazione ormonale, l’indice di estradiolo aveva una bassa concentrazione nel sangue periferico e non differiva tra tutti i gruppi di studio. Durante la stimolazione della superovulazione si è verificato un aumento della concentrazione di estradiolo nel sangue dovuto alla sua produzione da parte delle cellule della granulosa dei follicoli in crescita; nello studio, il massimo

il livello di estradiolo è stato fissato nel gruppo con il maggior numero di follicoli in crescita. Dopo una puntura transvaginale dei follicoli si osserva una leggera diminuzione della concentrazione di estradiolo nel sangue, dovuta al danno traumatico ai follicoli, all'assenza di gonadotropine e all'inizio della formazione del corpo luteo al posto del follicoli perforati. Un'ulteriore valutazione della concentrazione di estradiolo dopo il trasferimento dell'embrione nella cavità uterina ha rivelato anche una diminuzione della produzione di estradiolo da parte delle ovaie, che può essere spiegata dalla progressiva luteinizzazione dei follicoli e dall'assenza di fattori esterni che stimolano la funzione ovarica. I cambiamenti nella concentrazione di estradiolo durante il protocollo IVF sono mostrati nella Figura 3.

1887* *** 865** ***

prima della stimolazione 7-8 giorni 3° giorno dopo 7-8 giorni dopo

trasferire la stimolazione della puntura

■gruppo 1 - gruppo 2 gruppo 3

Figura 3 - Variazioni nella concentrazione di estradiolo in tutte le fasi del programma di fecondazione in vitro nei gruppi di studio, pmol/l (p].2,**p1-h, ***p2-h<0,05)

Quando si è condotta un'analisi di correlazione che determina la relazione tra il numero di follicoli in crescita e il livello di estradiolo, sono state trovate correlazioni positive statisticamente significative nel primo e nel secondo gruppo dello studio. Il coefficiente di Spearman nel primo gruppo era: r=0,25 nel determinare il livello di estradiolo al 7-8° giorno dall'inizio della stimolazione (p=0,01); r=0,29 quando si valuta la concentrazione di estradiolo dopo la puntura del follicolo (p=0,00) e r=0,45 quando si determina l'estradiolo nel sangue nei giorni 7-8 dopo il trasferimento dell'embrione nella cavità uterina (p=0,00). Nel secondo gruppo il coefficiente di Spearman era: r=0,30; r=0,43 e r=0,67 quando si rivela la relazione tra il numero di follicoli e la concentrazione di estradiolo negli stessi stadi del primo gruppo (p<0,05).

La concentrazione di progesterone prima dell'inizio della stimolazione ormonale della superovulazione e durante la sua attuazione rimane bassa, il che corrisponde ai normali cambiamenti fisiologici nel livello degli steroidi sessuali durante

formazione di follicoli dominanti. Dopo aver ricevuto gli ovociti, si forma un corpo luteo nel sito di ciascun follicolo; di conseguenza, la concentrazione di progesterone endogeno aumenta in modo significativo, il che è confermato dai risultati dello studio. Inoltre, la concentrazione di progesterone rimane elevata, il che è dovuto alla funzione del corpo luteo formato, soprattutto nel gruppo di studio in cui sono stati ottenuti più di 11 ovociti e, di conseguenza, si è formato un numero maggiore di corpo luteo. I cambiamenti nei livelli di progesterone sono mostrati nella Figura 4.

Girone 1 - girone 2 -- girone 3 ^ "" "57.12* ***

trasferire la stimolazione della puntura

Figura 4 - Variazioni nella concentrazione di progesterone in tutte le fasi del programma di fecondazione in vitro nei gruppi di studio, ng/ml (* Pi-2, ** Pi-3, *** pg-s<0,05)

Nel determinare la correlazione tra il numero di follicoli in crescita e il livello di progesterone, è stata trovata una debole correlazione positiva tra il numero di follicoli e il livello di progesterone, determinato il 3° giorno dopo la puntura (r=0,18 nel primo gruppo e r=0,25 nel secondo gruppo (R<0,05)); обнаружена слабая положительная связь между числом фолликулов и уровнем прогестерона на 7-8 сутки после переноса эмбрионов в полость матки, но только во второй группе г=0,41 (р<0,05).

L'analisi di correlazione, effettuata al fine di rilevare la dipendenza dei cambiamenti nei principali parametri dell'emostasiogramma dal livello degli steroidi sessuali in ciascuna fase dell'esame, ha rivelato che nella prima, seconda e terza fase del lavoro non era presente alcuna correlazione trovato tra la concentrazione di estradiolo e progesterone e i parametri della coagulazione (r = 0) in tutti e tre i gruppi di pazienti studiati.

Analizzando la correlazione tra la concentrazione di estradiolo al 7°-8° giorno dopo il trasferimento dell'embrione e i valori APTT, tempo di protrombina MHO e fibrinogeno valutati durante lo stesso periodo del programma IVF, non è stato trovato il primo gruppo (r=0 ), tuttavia, è stata trovata una correlazione debole positiva statisticamente significativa. La relazione tra l'indice del D-dimero e l'indice dell'estradiolo - r = 0,26 (p = 0,01), esattamente gli stessi dati

ottenuto dalla concentrazione di progesterone e D-dimero - r = 0,20 (p = 0,04) e non è stata trovata alcuna relazione tra il livello di progesterone e altri parametri del coagulogramma. Analizzando questi parametri il 7-8° giorno dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina nel secondo gruppo dello studio, non è stata trovata alcuna correlazione tra il livello di estradiolo e progesterone e l'APTT, il tempo di protrombina e l'MHO (r=0 ). È stata stabilita una correlazione positiva moderata tra la concentrazione di fibrinogeno e il livello di estradiolo - r=0,51 (p=0,00); il valore del fibrinogeno e il livello di progesterone r=0,38 (p=0,00), nonché tra il livello di estradiolo e la concentrazione di D-Dimero - r=0,32 (p=0,01); livello di progesterone e concentrazione di D-dimero r=0,45 (p=0,00). Cercando una correlazione tra i parametri studiati nei giorni 7-8 dopo il trasferimento dell'embrione nel terzo gruppo, non è stata trovata alcuna correlazione tra i livelli di steroidi sessuali e APTT, MHO, tempo di protrombina e fibrinogeno (r=0). È stata riscontrata una relazione moderatamente positiva tra il livello di D-dimero e la concentrazione di progesterone r=0,42 (p=0,01).

Tasso di gravidanza ed esiti del primo trimestre nelle pazienti dei gruppi di confronto

Analizzando la frequenza delle gravidanze a seguito del trattamento dell’infertilità mediante fecondazione in vitro e trasferimento di embrioni crioconservati nella cavità uterina, sono stati ottenuti i seguenti dati: nel primo gruppo, la gravidanza si è verificata nel 53% dei casi (53 pazienti - sottogruppo 1a ), nel secondo gruppo - nel 70% (49 persone - sottogruppo 2a) e nel gruppo di confronto - nel 60% (21 pazienti - sottogruppo 3a). La frequenza delle interruzioni di gravidanza nel sottogruppo 1a è stata del 16,9% (9 pazienti) di tutte le gravidanze avvenute in questo gruppo, mentre due pazienti hanno avuto un aborto spontaneo alla 6-7 settimana; ai restanti 7 pazienti è stata diagnosticata una gravidanza non in via di sviluppo nel periodo di 5-7 settimane. La frequenza delle interruzioni di gravidanza nel sottogruppo 2a è stata del 12,2% (6 donne) di tutte le gravidanze avvenute in questo gruppo, mentre una paziente ha avuto un aborto spontaneo alla 5a settimana; ai restanti pazienti è stata diagnosticata una gravidanza non in via di sviluppo nel periodo di 5-7 settimane. Le perdite di gravidanza nel sottogruppo 3a ammontavano all'8,6% (3 donne) di tutte le gravidanze avvenute in questo gruppo, mentre una paziente ha avuto un aborto spontaneo alla 7a settimana; a due pazienti è stata diagnosticata una gravidanza non in via di sviluppo nel periodo di 5-6 settimane. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nella frequenza delle perdite di gravidanza nel primo trimestre tra i sottogruppi.

(Pi.-2a=0,25, p1a.3a=0,37, p2a.3a=0,42).

I risultati del cariotipo degli aborti hanno mostrato che la frequenza

i disturbi genetici degli embrioni tra tutte le gravidanze non in via di sviluppo ammontavano al 71,4%. Sono state stabilite varie varianti della patologia cromosomica sotto forma di una combinazione errata di cromosomi o di una violazione del loro numero, che ha portato al fatto che questi prodotti del concepimento non erano vitali.

Valutazione comparativa dei cambiamenti nei parametri del sistema emostatico e dello stato ormonale nei pazienti con gravidanza a seguito del trattamento mediante fecondazione in vitro e in sua assenza

Confrontando le pazienti in gravidanza e non in gravidanza del primo gruppo, in cui non sono stati ottenuti più di 10 ovociti per puntura (in media 6,5 ​​± 0,2), non sono state riscontrate differenze statisticamente significative (p> 0,05) in tutti i parametri di emostasi e livelli ormonali negli esami del sangue effettuati prima della stimolazione, nei giorni 7-8 dopo l'inizio della stimolazione della superovulazione, il terzo giorno dopo aver ricevuto gli ovociti durante la puntura del follicolo (p>0,05). Analizzando i parametri studiati nei giorni 7-8 dopo il trasferimento dell'embrione, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative (p> 0,05) in termini di livello di APTT, MHO, tempo di protrombina e fibrinogeno tra i sottogruppi, tuttavia, la concentrazione di D-dimero , estradiolo e progesterone nel sangue erano significativamente più alti nel sottogruppo di pazienti con l'inizio della gravidanza e differivano in modo statisticamente significativo dagli stessi parametri nel sottogruppo di pazienti non in gravidanza (p<0,05).

Analizzando i cambiamenti nei parametri ematici studiati nelle pazienti in gravidanza e non in gravidanza del secondo gruppo dello studio, in pazienti con 11 o più ovociti ottenuti mediante puntura (media 15,58 ± 1,62), sono stati riscontrati dati simili: non ci sono differenze statisticamente significative tra i parametri del coagulogramma e la concentrazione degli ormoni genitali durante le analisi eseguite prima dell'inizio della stimolazione e nei giorni 7-8 dall'inizio della stimolazione della superovulazione, nonché il 3o giorno dopo aver ricevuto gli ovociti durante la puntura del follicolo (p> 0,05). Nel valutare gli indicatori nei giorni 7-8 dopo il trasferimento, sono state riscontrate differenze statisticamente significative (p<0,05) по показателю АЧТВ (в подгруппе беременных пациенток уровень АЧТВ был ниже), уровню фибриногена и Д-димера (концентрация этих параметров в крови была выше в подгруппе пациенток с наступившей беременностью), а также по значению эстрадиола и прогестерона (концентрация обоих гормонов выше в подгруппе беременных пациенток); по значению протромбинового времени и MHO статистически значимых различий между подгруппами не получено (р>0,05).

Confrontando gli indicatori tra donne incinte e pazienti senza gravidanza nel gruppo di confronto (trasferimento di embrioni da crioconservazione), sono state riscontrate differenze statisticamente significative solo tra i livelli di estradiolo e progesterone durante l'analisi nei giorni 7-8 dopo il trasferimento (p<0,05), концентрация гормонов была выше в подгруппе пациенток с наступившей беременностью. По всем остальным параметрам статистически значимых различий не обнаружено (р>0,05).

Confrontando il livello di estradiolo e progesterone nel sangue nei giorni 7-8 dopo il trasferimento dell'embrione, è stata riscontrata una concentrazione più elevata nelle pazienti in gravidanza in tutti e tre i gruppi di studio. Poiché nel primo e nel secondo gruppo dello studio le pazienti sono state sottoposte a stimolazione ormonale della funzione ovarica e ciascuno di essi contiene diversi corpi gialli, il livello di estradiolo e progesterone all'esordio

la gravidanza ha superato le norme fisiologiche. Un aumento della concentrazione sia di estradiolo che di progesterone è accompagnato da cambiamenti nelle proprietà del sangue verso deviazioni ipercoagulabili, che sono state confermate anche in questo studio. Di conseguenza, i cambiamenti ipercoagulabili più pronunciati sono stati riscontrati nei pazienti con insorgenza di gravidanza a seguito del programma di fecondazione in vitro, i più pronunciati quando si riceve un numero maggiore di follicoli, che richiede il monitoraggio dei parametri di emostasi durante la gravidanza.

CONCLUSIONE

Studi recenti hanno stabilito che durante il programma di fecondazione in vitro si verifica un'attivazione patologica del sistema emostatico, che influenza il processo di impianto, può interrompere lo sviluppo del complesso feto-placentare dal momento del concepimento e portare a un complicato decorso di gravidanza indotta. Non esiste un approccio unico all’uso della terapia anticoagulante nei pazienti con o senza trombofilia congenita durante i programmi di fecondazione in vitro.

Questo studio mirava a ottimizzare i metodi per correggere le condizioni trombofiliche nei programmi di fecondazione in vitro basati sullo studio dei cambiamenti nel sistema emostatico durante la stimolazione della superovulazione in base alla risposta ovarica in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico.

Dallo studio è emerso che, indipendentemente dal portatore di trombosi ereditaria, i cambiamenti nei principali parametri del sistema emostatico, che portano alla formazione di alterazioni del sangue ipercoagulabile durante i programmi di fecondazione in vitro con stimolazione della superovulazione, sono dovuti alla crescita simultanea di diversi follicoli dominanti . Questi cambiamenti del sangue si formano dopo aver ricevuto gli ovuli durante la puntura dei follicoli e aumentano dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina.

1. Le donne con infertilità non differiscono nella frequenza di portare mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico da donne fertili senza una storia di aborto spontaneo. I più comuni sono i polimorfismi dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno e della metilentetraidrofolato reduttasi, la cui frequenza era dell'82% e del 60,8% nei pazienti con infertilità e dell'82,8% e del 48,5% nelle donne fertili. Nel gruppo di pazienti con infertilità, la prevalenza della forma eterozigote del polimorfismo del gene MYUTI è statisticamente significativamente più elevata (52,6%).

2. Tra il livello di estradiolo e la risposta delle ovaie alla stimolazione della superovulazione il 3° giorno dopo la puntura (r = 0,43) e 7-8 giorni dopo il transfer

embrioni nella cavità uterina (r = 0,67), esiste una relazione diretta, espressa quando si ricevono 11 o più ovociti.

3. Il livello di progesterone dipende direttamente dalla risposta delle ovaie alla stimolazione della superovulazione il 3° giorno dopo la puntura (r=0,25) e 7-8 giorni dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina (r=0,41). , il più pronunciato nel ricevere 11 o più ovociti.

4. Le concentrazioni di fibrinogeno e D-dimero dipendono direttamente dal livello di estradiolo e progesterone il 3° giorno dopo la puntura transvaginale del follicolo e 7-8 giorni dopo il trasferimento dell'embrione quando si ottengono 11 o più ovociti nel protocollo IVF.

5. Quando si verifica una gravidanza a seguito di fecondazione in vitro, si verifica un aumento della concentrazione di fibrinogeno a 4,62 g / l, D-dimero a 1030,35 mg / ml, estradiolo a 3641,79 pmol / le progesterone a 75,44 ng / ml entro 7 -8 giorni dopo il trasferimento degli embrioni nella cavità uterina in pazienti che ricevono AND o più ovociti durante la puntura.

6. Nelle donne con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico durante la stimolazione della superovulazione fino allo stadio della puntura transvaginale dei follicoli, non si sviluppano cambiamenti ipercoagulabili nel sangue.

7. Cambiamenti ematici ipercoagulabili si verificano dopo la puntura del follicolo al ricevimento di 11 o più ovociti in pazienti con mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico.

Fase I (preparatoria)

1. Raccolta dell'anamnesi: identificazione dei fattori di rischio per complicanze trombotiche, aborto spontaneo, determinazione delle indicazioni e controindicazioni per i programmi ART (IVF e altri metodi).

2. Esame secondo l'ordinanza del Ministero della Salute della Federazione Russa n. 107 n del 30 agosto 2012.

3. Determinazione delle principali mutazioni e polimorfismi dei geni del sistema emostatico: mutazione del fattore V Leiden, mutazione G20210A della protrombina, polimorfismo 455 G/A nel gene del fibrinogeno, polimorfismo C677T nel gene della metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR), 4G/5G polimorfismo nel gene inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PAI1).

4. Determinazione del livello di omocisteina nel sangue (in presenza della mutazione MTHFR) -nofl6op dose profilattica o terapeutica di acido folico.

5. Consultazione di un ematologo secondo le indicazioni

6. Una valutazione completa della riserva ovarica - la scelta del protocollo di stimolazione ottimale nel programma di fecondazione in vitro.

Fase II (programma IVF - stimolazione della superovulazione)

Durante la stimolazione della superovulazione non è necessario valutare i parametri del sistema emostatico, non ci sono indicazioni per la nomina di eparine a basso peso molecolare.

Stadio III (programma IVF - puntura del follicolo)

Dopo la puntura del follicolo (quando si ricevono 10 o meno ovociti) il terzo giorno - determinazione del livello di estradiolo e progesterone nel sangue, esame ecografico degli organi pelvici: valutazione delle dimensioni delle ovaie, volume ovarico, spessore e liquido dell'endometrio livello nella piccola pelvi - scelta della terapia per il periodo post-trasferimento, non ci sono indicazioni per la nomina di eparine a basso peso molecolare.

Dopo la puntura del follicolo (al ricevimento di 11 o più ovociti) il terzo giorno - determinazione del livello di estradiolo e progesterone nel sangue, coagulogramma, esame ecografico degli organi pelvici: valutazione della dimensione delle ovaie, volume ovarico, endometriale spessore e livello del liquido nella pelvi - selezione del periodo terapeutico post-trasferimento, nomina di eparine a basso peso molecolare.

Fase IV (programma IVF - trasferimento dell'embrione/i nella cavità uterina)

7-8 giorni dopo il trasferimento dell'embrione (indipendentemente dal numero di ovociti ricevuti per puntura): determinazione del livello di estradiolo e progesterone nel sangue, coagulogramma - correzione della dose dei farmaci terapeutici post-trasferimento, al ricevimento di 10 o meno ovociti per puntura - decisione sulla necessità di prescrivere LMWH, al ricevimento di 11 o più ovociti per puntura - terapia continuativa con preparati a base di LMWH, aggiustamento della dose.

Stadio V (determinazione del fatto della gravidanza) - un esame del sangue per

gonadotropina corionica umana il giorno 14 dopo il trasferimento dell'embrione

nella cavità uterina:

Se l'esito è negativo si annulla la terapia del periodo post-transfer, visita di controllo ecografico dopo le mestruazioni per la scelta della terapia riparativa.

Se il risultato è positivo, continuare ad assumere tutti i farmaci della terapia post-trasferimento, comprese le eparine a basso peso molecolare (se prescritte in precedenza), controllo ecografico 24-30 giorni dopo il trasferimento dell'embrione nella cavità uterina.

Secondo l'ecografia, viene stabilito il fatto della gravidanza: il numero di ovociti, la localizzazione, il rispetto del periodo ostetrico della gravidanza. In caso di gravidanza ectopica - ricovero in ospedale 24 ore su 24, se si sospetta una gravidanza che non si sviluppa - controllo ecografico dopo 5-6 giorni, quando la diagnosi viene confermata - invio per embrioscopia seguita da evacuazione dell'ovulo. Con una gravidanza uterina in via di sviluppo, esame del sangue per gli ormoni: estradiolo e progesterone, determinazione dei parametri emostatici per correggere la terapia ormonale e terapia con eparine a basso peso molecolare, invio per la registrazione della gravidanza al Centro perinatale del luogo di residenza.

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- N. 30. - P. 25-29.

ELENCO DELLE ABBREVIAZIONI

MTHFR - metilentetraidrofolato reduttasi

PAI 1 - inibitore dell'attivatore del plasminogeno

APTT - tempo di tromboplastina parzialmente attivata

ART - tecnologie di riproduzione assistita

GnRH: ormone di rilascio delle gonadotropine

ICSI: iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi nell'ovocita

MHO - rapporto normalizzato internazionale

LMWH - eparine a basso peso molecolare

PT - tempo di protrombina

PCR - reazione a catena della polimerasi

OHSS - sindrome da iperstimolazione ovarica

FSH - ormone follicolo-stimolante

HCG - gonadotropina corionica umana

IVF - fecondazione in vitro

Come manoscritto

Mayasina Elena Nikolaevna

APPROCCI MODERNI ALLA PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE TROMBOTICHE NEI PROGRAMMI DI FIV IN PAZIENTI CON MUTAZIONI DEI GENI DEL SISTEMA EMOSTASI

14.01.01 - Ostetricia e ginecologia

Firmato per la stampa il 04/03/2015 Formato 60x84 7.6 Usl. pech.l. 1.0. Tiratura 100 copie. Ordine n. 177. Stampato nella tipografia GBOU VPO USMU del Ministero della Salute russo, Ekaterinburg, st. Repin, 3.