Gli antibiotici sono progettati per uccidere o bloccare la crescita dei batteri, ma non tutti i batteri sono ugualmente sensibili. Alcuni di loro sono naturalmente resistenti al farmaco. La resistenza insorge spontaneamente anche a seguito di mutazioni casuali. I ceppi resistenti possono continuare a moltiplicarsi e prosperare, e un singolo batterio ne produrrà un milione di nuovi. Gli antibiotici funzionano bene sui batteri sensibili, mentre eventuali batteri resistenti non muoiono a causa dell’azione dei farmaci. La resistenza può anche essere trasferita da un tipo di batterio a un altro.

La colpa è dell’uso eccessivo di antibiotici?

Più antibiotici vengono utilizzati, maggiore è la probabilità che i batteri sviluppino l’immunità ad essi. Gli antibiotici vengono spesso utilizzati in modo improprio. Molti di essi vengono prescritti e utilizzati per infezioni lievi, quando non possono essere prescritti affatto. Gli antibiotici non sono utili per trattare le infezioni causate da virus, come il comune raffreddore o l’influenza.

Un altro problema sono le persone che spesso non completano l’intero ciclo di terapia antibiotica. Interrompere precocemente il trattamento significa che la maggior parte dei batteri sopravvissuti diventa resistente al farmaco.

Si ritiene inoltre che l’uso diffuso di antibiotici per curare e prevenire le malattie del bestiame abbia portato alla comparsa di ceppi resistenti, alcuni dei quali vengono trasmessi all’uomo attraverso il cibo. I batteri resistenti si diffondono anche attraverso il contatto diretto con una persona o un animale.

Recentemente sono stati segnalati casi di una malattia a trasmissione sessuale (gonorrea) resistente a tutti gli antibiotici comunemente usati per trattare questa infezione. Si sono verificati anche casi di resistenza multifarmaco al trattamento della tubercolosi e l’emergere di nuovi minacciosi batteri resistenti come la metallo-beta-lattamasi di Nuova Delhi (NDM-1).

Anche i viaggi internazionali e quelli di persone infette contribuiscono all’ulteriore rapida diffusione dei batteri resistenti in altri paesi.

Perché mancano nuovi antibiotici?

Le aziende farmaceutiche si stanno concentrando sulla ricerca di nuovi antibiotici, nonché sullo sviluppo di nuovi vaccini per prevenire le infezioni comuni. Ma questi progetti sono costosi e, in termini di rapporto costo-efficacia per le aziende, potrebbero essere meno attraenti di altre opportunità commerciali. Molti dei "nuovi" antibiotici sono varianti chimiche di vecchi farmaci, il che significa che lo sviluppo di resistenza batterica può avvenire molto rapidamente.

Cosa dobbiamo fare?

Se il medico ti ha prescritto degli antibiotici, assicurati di completare l'intero ciclo di trattamento, anche se ti senti meglio molto prima, perché non completare il ciclo stimola la resistenza batterica.

Ricordatevi che gli antibiotici sono medicinali importanti e vanno assunti solo dietro prescrizione medica.

Gli antibiotici non funzionano contro le infezioni virali, ma solo contro quelle batteriche.

Non condividere i tuoi antibiotici con qualcun altro.

Le pratiche igieniche di base – lavarsi le mani e preparare il cibo in modo pulito – possono fermare la diffusione di molti batteri, inclusi alcuni microrganismi dannosi resistenti.

Preparato erboristico medicinale per il trattamento e la prevenzione delle malattie infiammatorie dei reni e delle vie urinarie, nonché dell'urolitiasi, negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno.

La resistenza batterica agli antibiotici è il flagello dell’urologia moderna

Il 13 febbraio si è aperta a Mosca l'VIII conferenza scientifica e pratica tutta russa "Farmacoterapia razionale in urologia - 2014". Offriamo ai nostri lettori un resoconto del primo giorno della conferenza.

Marina KRAPIVINA
Mosca

Alternative per il trattamento e la prevenzione delle IVU non complicate

Il primo giorno della conferenza si è tenuta una riunione fuori sede del consiglio direttivo della Società europea per le infezioni in urologia (ESIU). Durante l'incontro è stato discusso che i recenti risultati e le conoscenze accumulate hanno portato a un cambiamento nella tattica di trattamento di molte malattie urologiche. Particolare attenzione è stata posta al problema delle infezioni urologiche, in primis ad un'adeguata terapia antimicrobica. Nel contesto della crescita della resistenza antibatterica degli uropatogeni e della mancanza di nuovi farmaci antimicrobici, il problema della scelta del trattamento ottimale è molto acuto. Questo è esattamente ciò di cui ha parlato nel suo rapporto il professor Kurt Naber (Germania), membro del comitato direttivo dell'ESIU. Il professor Naber ha proposto diverse alternative per il trattamento e la prevenzione delle infezioni non complicate del tratto urinario (UTI).

Dopo aver esaminato l’efficacia di varie terapie antimicrobiche, Kurt Naber ha osservato:

Come vediamo in molti studi, esiste una correlazione tra il livello di consumo di antibiotici e il grado di resistenza degli agenti patogeni. Inoltre, sappiamo che non avremo molti nuovi antibiotici, quindi dobbiamo riservare e conservare quello che abbiamo. E il modo migliore per ridurne il consumo è trovare una strategia che eviti l’uso degli antibiotici.

Così, ad esempio, gli antibiotici non possono più essere utilizzati nella batteriuria asintomatica (ASB) tranne che in due casi: gravidanza e prima di vari interventi chirurgici e invasivi. Gli studi hanno dimostrato che il rischio di contrarre un’infezione sintomatica è lo stesso sia nei pazienti che hanno ricevuto una terapia antibiotica per l’ABU sia in quelli che non l’hanno ricevuta. Allo stesso tempo, uno studio italiano condotto su donne in premenopausa con infezioni del tratto urinario ricorrenti ha dimostrato che il gruppo che non era stato trattato con antibiotici per l’ABU aveva un numero significativamente inferiore di episodi sintomatici. La BBU può quindi avere anche un carattere protettivo.

Il professor Naber ha inoltre affermato che gli antibiotici non sono sempre necessari in caso di cistite acuta non complicata. L'ibuprofene è stato confrontato con la ciprofloxacina ed è stata ottenuta una riduzione comparabile dei sintomi. Allo stesso tempo, il livello di batteriuria durante il trattamento con ibuprofene è rimasto più alto del 10-15%. Ma, come già accennato, la BBU non è un'indicazione assoluta per la nomina di un trattamento antibatterico.

Esistono altre opzioni per il trattamento delle infezioni del tratto urinario non complicate, ha affermato il professore. - Ad esempio, come alternativa agli antibiotici, l'uso del preparato erboristico Canephron® N, composto da tre componenti: centaurea, levistico e rosmarino. Il farmaco ha un'azione diuretica, antispasmodica, antinfiammatoria, antimicrobica e antiadesiva. Sono stati condotti numerosi studi sull'uso di questo farmaco e i loro risultati sono pubblicati.

Inoltre, il Professor Naber ha dettagliato i risultati di uno studio pilota condotto in Ucraina, dove Canephron® N è stato utilizzato come monoterapia per il trattamento della cistite acuta non complicata e delle esacerbazioni delle infezioni ricorrenti del tratto urinario inferiore. Lo studio è stato condotto in 9 centri, in totale vi hanno partecipato 125 donne. I ricercatori hanno somministrato ai pazienti il ​​farmaco per sette giorni. Terminato il trattamento con il fitopreparato l'osservazione è stata effettuata fino al 37° giorno. Se i sintomi peggiorassero o rimanessero invariati, i pazienti potevano passare agli antibiotici. Lo scopo principale dello studio era valutare la sicurezza del trattamento. Come ha dimostrato lo studio, non sono stati osservati effetti collaterali associati all'assunzione del farmaco durante l'utilizzo di Canephron® N. Per valutare l'efficacia del trattamento, sono stati misurati per punti i seguenti sintomi di IVU: disuria, frequenza e imperatività della minzione, incontinenza, nicturia, dolore al basso ventre. Il primo giorno di studio il punteggio totale dei sintomi principali (disuria, pollachiuria, urgenza) era di 7,3 punti, il 7° giorno di trattamento è sceso a 1,9 punti e il 37° giorno di osservazione era di 0,7 punti. secondo la valutazione dei ricercatori. Gli antibiotici non erano necessari nel 97,6% dei pazienti. La percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento (cioè senza sintomi gravi di UTI al giorno 7) è stata del 71,2% - nessuno di loro ha avuto una recidiva precoce dei sintomi di UTI.

Allo stesso tempo, il professor Naber ha notato un fatto interessante:
- In alcuni pazienti diminuisce una batteriuria significativa, in altri aumenta e in altri rimane allo stesso livello. I sintomi scompaiono. Questo è un concetto nuovo. Significa che non stiamo eliminando i batteri, stiamo trattando l’ospite. Cioè, cambiamo completamente il nostro modo di pensare.

Il professor Naber ha concluso ribadendo che si trattava di uno studio pilota:
- Sono necessarie ulteriori ricerche e tutte saranno sicuramente condotte. Volevo mostrare quali nuove idee ci sono, nuovi metodi che potrebbero essere interessanti.

Gestione ottimale dell’urosepsi in urologia

Alla sessione plenaria "Urosepsis" ha fatto una presentazione il membro del comitato direttivo dell'ESIU, il professor Florian Wagenlehner. Il suo argomento era la gestione e la gestione ottimali dell'urosepsi in urologia. Si tratta di un’infezione grave, pericolosa per la vita, caratterizzata ancora da un elevato tasso di mortalità. Il professore ha presentato al pubblico gli ultimi risultati della campagna, chiamata Survive Sepsis. È stato coinvolto un intero gruppo di medici. Hanno confrontato i risultati del trattamento per questa malattia in Europa e negli Stati Uniti. La mortalità ospedaliera in Europa, come si è scoperto, è più alta che negli Stati Uniti. Secondo Wagenlehner le ragioni sono molteplici. Il sistema sanitario statunitense è noto per i suoi risultati interessanti. Ma il fatto che le infezioni del tratto urinario siano molto più comuni negli Stati Uniti che in Europa suggerisce che le infezioni del tratto urinario siano trattate in modo molto più efficace in Europa.

Il professore ha mostrato sui vetrini diverse caratteristiche della fisiopatologia della sepsi:
- In generale, abbiamo batteri, così come i nostri focolai di infezione interni ed esogeni ed endogeni, che sono associati a reazioni infiammatorie. Queste risposte infiammatorie hanno un meccanismo estremamente complesso. Sono coinvolti interi gruppi di diverse cellule coinvolte nel processo infiammatorio.

Nello sviluppo di un algoritmo per il trattamento dell'urosepsi, è possibile tracciare un parallelo con altre malattie acute, come l'infarto del miocardio o la polmonite. E qua e là è molto importante non perdere tempo, e per questo è necessario prima di tutto diagnosticare rapidamente la malattia. I criteri per identificare un paziente che può essere a rischio di sepsi sono noti: temperatura, tachicardia, respiro intermittente, rapido, ecc. Due o tre di questi criteri significano già che il paziente necessita di un'attenzione particolarmente attenta. Se abbiamo un’infezione del tratto urinario a tali ritmi, le probabilità di sviluppare la sepsi sono molto alte.

Il professor Wagenlehner ha dimostrato con un esempio concreto tratto dalla pratica clinica che la sepsi può essere rilevata anche dall'aspetto del paziente.
- In questi pazienti vediamo una violazione del sistema di coagulazione del sangue. Questo è tipico della sepsi: da un lato aumento della coagulazione, dall'altro sanguinamento. Un'altra manifestazione clinica è una violazione della perfusione capillare.Se c'è ipoperfusione, gli organi non ricevono ossigeno e, naturalmente, inizia la disfunzione. Per diagnosticare la sepsi è necessario monitorare la permeabilità capillare.

Da molti anni gli specialisti dell'urosepsi lavorano nel campo della cosiddetta terapia di definizione rapida degli obiettivi, che aiuta a "tirare" tali pazienti. Il professor Wagenlehner ha nominato i parametri target di tale terapia. Sono molto semplici. È necessario misurare la pressione venosa centrale e la pressione nel sistema arterioso. Dovrebbe essere compreso tra 8 e 12 mm Hg. Arte. La pressione arteriosa media non deve essere superiore a 60,50 per 90 mm Hg. Arte. È necessario un ulteriore monitoraggio dell'afflusso di sangue, la misurazione della saturazione di ossigeno nella vena cava centrale o superiore o nel sangue venoso misto. Deve essere superiore al 70%. Particolarmente importante in urologia è il passaggio dell'urina, così come il livello del lattato. Se il livello di lattato nel sangue è elevato, ciò indica che gli organi non ricevono abbastanza ossigeno.

Per quanto riguarda l'uso degli antibiotici nel trattamento dell'urosepsi, il professor Wagenlehner ritiene che nei casi più gravi essi dovrebbero essere prescritti. Per i pazienti con shock settico, il momento o il momento della somministrazione dell'antibiotico è molto importante, poiché ogni mezz'ora di ritardo aumenta la mortalità di tali pazienti. Tuttavia, il professore ha sottolineato che lo studio in molti casi è arrivato a un vicolo cieco. Solo i pazienti molto gravi necessitano di una terapia antibiotica massiccia entro la prima mezz’ora.

Il passo successivo è acquisire immagini e controllare il focus della sepsi. Il paziente non ha sempre la sepsi o, diciamo, non è chiaro cosa l'abbia causata. A volte ci sono molti fuochi. E una tecnica come la TC o la risonanza magnetica aiuta in questo. Infine, per effettuare un trattamento intensivo sono necessarie cure di supporto e la collaborazione con gli anestesisti.

Inoltre, Wagenlehner ha elencato le procedure mediche e i farmaci di cui i pazienti hanno bisogno per l’urosepsi.
- Il monitoraggio di un paziente in via di guarigione comprende tre segni principali, per così dire, tre "P", - ha riassunto il professore. - Abbiamo bisogno di un paziente rosa (che indica uno stato di emoglobina abbastanza buono), perfuso e che urina, urina.

Ha concluso ribadendo che l'urosepsi è una malattia sistemica e spesso provoca sepsi generalizzata. Ha una fisiopatologia molto dinamica, in cui il paziente attraversa molto rapidamente tutte le fasi fino all'immunosoppressione. I medici devono monitorare ciascuna di queste fasi dinamiche e diagnosticarle in modo critico precoce. È necessario iniziare il trattamento non con un'azione qualsiasi, ma con un'intera combinazione di azioni diverse che l'Associazione Europea di Urologia sta sviluppando oggi.

Infezioni in urologia. Paradigma terapeutico moderno

Nello stesso giorno, nell'ambito del convegno, si terrà il simposio “Infezioni in urologia. Il moderno paradigma del trattamento. Il professor Matteo Bassetti (Italia) ha informato il pubblico sugli ultimi dati di uno studio sulla resistenza degli uropatogeni agli antibiotici nell'Europa orientale e occidentale.

La situazione è critica, - in particolare, ha detto. - I fluorochinoloni contribuiscono alla crescita della resistenza e alla comparsa di ceppi di ESBL (beta-lattamasi a spettro esteso). La multiresistenza è in aumento, costringendo i medici a utilizzare di più i carbapenemi, e un uso più ampio dei carbapenemi, a sua volta, contribuisce alla crescita della resistenza e al trasferimento dei geni della resistenza da paziente a paziente, da ceppo a ceppo. Questo è quello che vedremo sempre se la terapia antibiotica non verrà utilizzata in modo razionale.

Abbiamo bisogno di un atteggiamento diverso. Innanzitutto bisogna convincere i medici a usare gli antibiotici in modo corretto e più razionale. E il prossimo, per così dire, target di riferimento sono tutte le altre persone, potenziali pazienti, perché il 70% di tutti gli antibiotici viene venduto senza prescrizione medica, e questo è il componente principale nella selezione dei ceppi resistenti. I medici ritengono che dovrebbero prescrivere, prescrivere e i farmacisti dovrebbero fornire farmaci su richiesta del paziente. Dobbiamo cambiare questo atteggiamento. E lo scopo di tale campagna pubblica è quello di fornire al pubblico una migliore comprensione del corso naturale di qualsiasi processo infettivo, soprattutto quando si tratta di piccole infezioni. Pertanto, abbiamo bisogno di un dialogo costruttivo tra pazienti, medici e farmacisti sulla necessità di un uso adeguato degli antibiotici.

In conclusione, il professor Matteo Bassetti ha detto:

Nei prossimi decenni saranno disponibili nuove strategie terapeutiche ed entro il 2020 saranno disponibili 10 nuovi antibiotici per le infezioni ricorrenti delle vie urinarie. Nel frattempo è necessario utilizzare misure preventive alternative che possano in qualche modo frenare la crescita della resistenza.

Inoltre, il dottore in scienze mediche, il professor Lyubov Sinyakova, ha parlato degli approcci moderni al trattamento delle infezioni del tratto urinario.
Nel suo rapporto ha sottolineato nuovamente ciò di cui parlava Kurt Naber: la necessità di utilizzare una terapia alternativa.

Uno degli studi è stato condotto nel 2010 sull'uso comparativo della ciprofloxacina e del farmaco antinfiammatorio non steroideo ibuprofene, ha spiegato Sinyakova. - Si è scoperto che l'efficacia clinica al 4° e al 7° giorno era esattamente la stessa. La seconda opzione: in caso di esacerbazione della cistite in una donna che soffre di un'infezione ricorrente del tratto urinario inferiore, utilizzare il preparato a base di erbe Canephron® N, poiché questo farmaco ha un effetto multidirezionale: antibatterico, antinfiammatorio e diuretico. Gli antibiotici dovrebbero essere usati solo se il trattamento con questo particolare preparato erboristico non è stato sufficientemente efficace.

Poi la dottoressa in scienze mediche, la professoressa Tamara Perepanova, ha parlato della possibile prevenzione delle infezioni del tratto urinario. Lei concorda con i suoi colleghi che il problema principale è la crescente resistenza degli agenti patogeni delle infezioni delle vie urinarie ai farmaci più comunemente prescritti (fluorochinoloni, cefalosporine di terza generazione). Inoltre, la professoressa Perepanova ha sottolineato la necessità che gli urologi ambulatoriali rispettino i principi della medicina basata sull’evidenza stabiliti nelle raccomandazioni dell’Associazione europea di urologia e nelle Linee guida nazionali russe per la terapia e la prevenzione antimicrobica.

Al termine delle relazioni si è svolto un dibattito.

Antibiotici che interferiscono con il metabolismo dell'acido folico

I sulfanilammidi sono analoghi strutturali dell'acido para-aminobenzoico, interrompono la sintesi dell'acido tetraidrofolico, che impedisce l'ulteriore crescita della cellula batterica. Primethoprim blocca l'enzima del collegamento successivo nella sintesi dell'acido tetraidrofolico, pertanto l'uso combinato di preparati sulfanilamide e primetoprim porta ad un notevole effetto battericida sinergico.

Molti antibiotici hanno gradualmente perso la loro efficacia a causa della comparsa di resistenze microbiche nei loro confronti. Ad esempio, i ceppi di stafilococco attualmente isolati, con rare eccezioni, sono resistenti a
penicillina, i batteri della tubercolosi sono resistenti
streptomicina. Sono comparsi ceppi di batteri patogeni resistenti contemporaneamente a più antibiotici, ad es. resistenza multipla. La frequenza di insorgenza dei ceppi di Shigella
con tali proprietà raggiunge il 70%.

La resistenza dei microrganismi ai farmaci può essere naturale o acquisita. Stabilità naturale (naturale vera). a causa dell'assenza o dell'inaccessibilità di un "bersaglio" per l'azione di un antibiotico nei microrganismi, cioè di un anello nella catena delle reazioni metaboliche che verrebbe bloccato sotto l'influenza del farmaco a causa della bassa permeabilità iniziale o dell'inattivazione enzimatica. Quando i batteri sono naturalmente resistenti, gli antibiotici sono clinicamente inefficaci. La resistenza naturale è una caratteristica costante dei microrganismi ed è facilmente prevedibile.

La resistenza acquisita è la proprietà dei singoli ceppi di batteri di rimanere vitali a quelle concentrazioni di antibiotici che sopprimono la maggior parte della popolazione microbica. La formazione di resistenza in tutti i casi è determinata geneticamente: l'acquisizione di nuove informazioni genetiche o un cambiamento nel livello di espressione dei propri geni, cioè resistenza acquisita può essere dovuto a mutazioni nei geni cromosomici che controllano la sintesi dei componenti della parete cellulare, CPM, proteine ​​ribosomiali o di trasporto. Tali mutazioni cambiano il “bersaglio” e rendono la cellula immune all’antibiotico. I mutanti cromosomici sono generalmente resistenti a uno o più antibiotici con struttura chimica simile.

Meccanismi biochimici della resistenza batterica agli antibiotici:

ü Modifica del bersaglio d'azione dei farmaci antibatterici.

ü Inattivazione dei farmaci antibatterici.

ü Rimozione attiva dei farmaci antibatterici dalla cellula microbica (efflusso).

ü Violazione della permeabilità delle strutture esterne della cellula microbica.

ü Formazione di uno "shunt" metabolico.

La resistenza acquisita è determinata dalla presenza di varianti resistenti in una popolazione di microrganismi sensibili ad un dato antibiotico. Resistenza acquisita primaria, come risultato di una mutazione, viene rilevato nelle varianti di colture microbiche anche prima dell'uso degli antibiotici. Resistenza secondaria si manifesta dopo l'uso di farmaci antimicrobici che hanno azione selettiva con l’emergere di mutanti resistenti e suscettibili. Sotto l'influenza degli antibiotici, le varianti sensibili vengono soppresse, quelle resistenti sopravvivono.

La resistenza multipla viene trasmessa non solo tra ceppi diversi della stessa specie batterica, ma anche tra specie diverse dello stesso genere e persino rappresentanti di generi diversi.

La resistenza acquisita deriva più comunemente dal trasferimento di plasmidi ( Fattore R), controllando la resistenza batterica multipla agli antibiotici. I plasmidi comprendono un complesso di geni che codificano per la sintesi di enzimi che distruggono o modificano la struttura dell'antibiotico, causando la perdita della sua attività. Pertanto, la resistenza di S. aureus alla penicillina è dovuta alla presenza di geni della penicillinasi localizzati nei plasmidi, che scindono la penicillina in acido penicilloico inattivo.

Il fattore R è costituito da 2 diversi frammenti di DNA. Uno di loro - Fattore di trasferimento della resilienza RTF, trasporta i geni responsabili della replicazione e del trasferimento del plasmide. Un altro frammento sono i determinanti della resistenza a vari antibiotici. Il fattore R ha una struttura circolare ed è costituito da DNA che differisce per caratteristiche fisico-chimiche dal DNA del cromosoma batterico. È possibile il trasferimento della resistenza da parte dei fattori R a 8 o più antibiotici contemporaneamente (4,5).

La resistenza ai farmaci è dovuta al trasferimento di materiale genetico (cromosomico ed extracromosomico) da una cellula microbica all'altra. Sono noti tre meccanismi di trasferimento della resistenza: trasformazione, trasduzione e coniugazione. Il meccanismo di coniugazione è predominante ed è responsabile della diffusa resistenza dei ceppi di microrganismi.

Fenotipi di poliresistenza, inclusa la resistenza simultanea a 2-3 o più antibiotici (cloramfenicolo, streptomicina, tetraciclina, penicilline, gentamicina), sono descritti per molti enterobatteri (Salmonella, Escherichia coli), Pseudomonas aeruginosa, Proteus.

La resistenza dei microrganismi ai farmaci si realizza attraverso i seguenti meccanismi:

1) la formazione da parte di ceppi microbici resistenti di enzimi specifici che inattivano l'antibiotico;

2) cambiamento nella permeabilità della parete cellulare;

3) violazione dei processi metabolici in una cellula batterica,

4) un cambiamento nei recettori intracellulari - proteine ​​ribosomiali, con conseguente violazione del legame dell'antibiotico.

Il significato biologico del problema della resistenza agli antibiotici dei microrganismi come fattore che riduce l'efficacia della chemioterapia è enorme. Gli antibiotici, in quanto potenti agenti selettivi, svolgono un ruolo di primo piano nella selezione e distribuzione preferenziale dei ceppi che trasportano i plasmidi R.

Per superare la resistenza ai farmaci dei microbi, vengono utilizzati i seguenti metodi:

Ottenere nuovi farmaci che differiscono da quelli esistenti per il meccanismo di azione antibatterica;

Combinazione di antibiotici tra loro;

Sintesi di farmaci antimicrobici con proprietà predeterminate;

Creazione di inibitori di enzimi batterici che inattivano gli antibiotici

Resistenza multipla associata a ridotta permeabilità

Una diminuzione della permeabilità delle strutture esterne di una cellula batterica è il meccanismo di resistenza meno specifico e di solito porta alla formazione di resistenza a più gruppi di antibiotici contemporaneamente.

Molto spesso, la causa di questo fenomeno è la perdita totale o parziale delle proteine ​​porine.

Minaccia globale di sviluppo di resistenza di microrganismi

Il problema della minaccia globale dello sviluppo della resistenza dei microrganismi richiede sforzi internazionali per risolverlo. È molto importante in questa fase che la minaccia di una diminuzione generale dell'efficacia dei farmaci antibatterici sia chiaramente riconosciuta dalla comunità mondiale. 16 settembre 2000 a Toronto (Canada) giornata mondiale della resistenza, a cui hanno partecipato i maggiori scienziati del mondo. Conclusioni principali:

1. Gli antimicrobici (AP) sono risorse non rinnovabili.

2. La resistenza è correlata al fallimento clinico.

3. La resistenza è creata dall'uomo e solo l'uomo può risolvere questo problema.

4. Gli antibiotici sono droghe sociali.

5. L'uso eccessivo di AP da parte della popolazione, le idee sbagliate e la sottovalutazione del problema della resistenza da parte dei medici e dei farmacisti che prescrivono AP, portano alla diffusione della resistenza.

6. L'uso di AP in agricoltura e medicina veterinaria contribuisce all'accumulo di resistenza nell'ambiente.

Considerato lo stato del problema, è necessario orientare gli sforzi internazionali nelle seguenti direzioni:

1. Il monitoraggio della resistenza e la sorveglianza epidemiologica dovrebbero diventare routine sia in clinica che in ospedale.

2. A livello mondiale è necessario fermare l’uso degli antibiotici come promotori della crescita nel bestiame.

3. L'uso razionale dell'AP è la misura principale per ridurre la resistenza.

4. Creazione di programmi educativi per medici e farmacisti che prescrivono AP.

5. Sviluppo di nuovi AP.

Dovrebbero essere istituiti comitati di controllo degli AP sia in tutti gli ospedali in cui vengono prescritti gli AP, sia nei paesi e nelle regioni per sviluppare e attuare politiche per il loro utilizzo, e la durata del trattamento e i regimi di dosaggio degli AP dovrebbero essere rivisti in conformità con la struttura della resistenza. Si consiglia di condurre studi per determinare il farmaco più attivo nei gruppi di antibiotici per controllare lo sviluppo della resistenza.

"Miti" sugli antibiotici

1. Tutti i farmaci antibatterici sono antibiotici.

Oltre agli antibiotici, esistono agenti antibatterici completamente sintetici (sulfamidici, preparati a base di nitrofurano, ecc.). Medicinali come biseptolo, furatsilina, furazolidone, metronidazolo, palin, nitroxolina, nevigramon non sono antibiotici. Differiscono dai veri antibiotici nei loro meccanismi d'azione sui microbi, nonché nella loro efficacia e negli effetti complessivi sul corpo umano.

La resistenza dei microrganismi all'azione degli antibiotici è causata da diversi motivi. Fondamentalmente si riducono a quanto segue. Innanzitutto, in qualsiasi popolazione di microrganismi che coesistono in una particolare area del substrato, esistono varianti naturalmente resistenti agli antibiotici (circa una su un milione). Quando un antibiotico viene esposto a una popolazione, la maggior parte delle cellule muore (se l’antibiotico ha un effetto battericida) o interrompe lo sviluppo (se l’antibiotico ha un effetto batteriostatico). Allo stesso tempo, le singole cellule resistenti agli antibiotici continuano a moltiplicarsi senza ostacoli. La resistenza agli antibiotici in queste cellule viene ereditata, dando origine a una nuova popolazione resistente agli antibiotici. In questo caso, la selezione (selezione) di varianti resistenti avviene con l'aiuto di un antibiotico. In secondo luogo, i microrganismi sensibili agli antibiotici possono subire un processo di adattamento (adattamento) agli effetti dannosi di una sostanza antibiotica. In questo caso, da un lato, può verificarsi la sostituzione di alcuni collegamenti nel metabolismo del microrganismo, il cui corso naturale è disturbato dall'antibiotico, con altri collegamenti che non sono influenzati dal farmaco. Anche in questo caso il microrganismo non verrà soppresso dall’antibiotico. D'altra parte, i microrganismi possono iniziare a produrre in modo intensivo sostanze che distruggono la molecola antibiotica, neutralizzandone così l'effetto. Ad esempio, numerosi ceppi di stafilococchi e batteri portatori di spore formano l'enzima penicillinasi, che distrugge la penicillina con la formazione di prodotti che non hanno attività antibiotica. Questo fenomeno è chiamato inattivazione enzimatica degli antibiotici.

I modi principali per superare la resistenza dei microrganismi agli antibiotici, che riduce l'efficacia del trattamento, sono i seguenti:

scoperta e introduzione nella pratica di nuovi antibiotici, nonché ottenimento di derivati ​​di antibiotici noti;

l'uso per il trattamento non di uno, ma contemporaneamente di diversi antibiotici con un diverso meccanismo d'azione; in questi casi, vari processi metabolici della cellula microbica vengono contemporaneamente soppressi, il che porta alla sua rapida morte e complica notevolmente lo sviluppo della resistenza nei microrganismi; l'uso di una combinazione di antibiotici con altri farmaci chemioterapici. Ad esempio, la combinazione di streptomicina con acido para-aminosalicilico (PAS) e ftivazid aumenta notevolmente l'efficacia del trattamento della tubercolosi;

soppressione dell'azione degli enzimi che distruggono gli antibiotici (ad esempio, l'azione della penicillinasi può essere soppressa con il cristalvioletto);

rilascio di batteri resistenti da fattori di resistenza multifarmaco (fattori R), per i quali possono essere utilizzati alcuni coloranti.

11. Struttura di un batteriofago. Interazione di un batteriofago con una gabbia microbica. Uso pratico dei batteriofagi.

Il batteriofago, come tutti i colifagi T-pari, appartiene a virus complessi, cioè è costituito da una testa icosaedrica di 650 Å di diametro, lunga 950 Å e da un processo, o coda. Il capside della testa contiene DNA lineare a doppio filamento densamente impacchettato e l'enzima trascrittasi in uno stato inattivo. La crescita dei fagi ha una struttura complessa. Si distingue un'asta cava, ricoperta da una guaina contrattile, che termina con una placca basale dotata di spine e filamenti. Tutte le strutture del processo sono di natura proteica. Nella regione della piastra basale è presente un enzima, il batteriofago lisozima, capace di distruggere la mureina della parete cellulare batterica. Esiste anche un'ATPasi, che rigenera energia per ridurre la guaina del processo batteriofago.

A seconda della forma delle particelle fagiche mature, si distinguono i seguenti tipi morfologici di batteriofagi:

Costituito da una testa icosaedrica e una coda spiralata con guaina contrattile (colifagi T-pari);

Costituito da una testa icosaedrica e da un lungo processo flessibile, irriducibile (colifagi T1 e T5);

Batteriofagi filamentosi (colifago fd);

Costituito da una testa icosaedrica con un processo corto e irriducibile (colifagi T3 e T7, fago P22 dei batteri Salmonella typhimurium).

A seconda delle caratteristiche della riproduzione in una cellula sensibile, i batteriofagi sono divisi in due gruppi: virulenti e temperati. I fagi virulenti lisano sempre i batteri che infettano e hanno un solo modo di svilupparsi: il ciclo litico. I fagi temperati possono comportarsi in due modi: dopo la penetrazione nella cellula, l'acido nucleico

Lo slot fagico è coinvolto nel ciclo litico o entra in una sorta di relazione simbiotica con la cellula ospite, cioè si integra nel cromosoma della cellula batterica e si trasforma in un profago, venendo trasmesso

a tutta la progenie di una data cellula (via lisogenica). I batteri che contengono profagi sono detti lisogenici.

La lezione discute i principali metodi per determinare la sensibilità in vitro microrganismi ai farmaci antimicrobici (diffusione su disco, E-test, metodi di diluizione). Si riflettono gli approcci alla prescrizione empirica ed etiotropica degli antibiotici nella pratica clinica. Vengono discusse le questioni di interpretazione dei risultati della determinazione della sensibilità dal punto di vista clinico e microbiologico.

Attualmente, nella pratica clinica, esistono due principi per la prescrizione dei farmaci antibatterici: empirico ed etiotropico. Prescrizione antibiotica empirica basato sulla conoscenza della naturale sensibilità dei batteri, sui dati epidemiologici sulla resistenza dei microrganismi nella regione o nell'ospedale, nonché sui risultati di studi clinici controllati. L'indubbio vantaggio della prescrizione empirica dei farmaci chemioterapici è la possibilità di un rapido inizio della terapia. Inoltre, questo approccio elimina il costo di ulteriori ricerche.

Tuttavia, data l'inefficacia della terapia antibiotica in corso, nelle infezioni nosocomiali, quando è difficile assumere l'agente patogeno e la sua sensibilità agli antibiotici, si ricerca la terapia etiotropica. Prescrizione etiotropica di antibiotici comporta non solo l'isolamento dell'agente infettivo dal materiale clinico, ma anche la determinazione della sua sensibilità agli antibiotici. Ottenere dati corretti è possibile solo con l'esecuzione competente di tutte le parti della ricerca batteriologica: dal prelievo di materiale clinico, al trasporto in un laboratorio batteriologico, dall'identificazione dell'agente patogeno alla determinazione della sua sensibilità agli antibiotici e all'interpretazione dei risultati.

La seconda ragione per la necessità di determinare la sensibilità dei microrganismi ai farmaci antibatterici è ottenere dati epidemiologici sulla struttura della resistenza dei patogeni delle infezioni acquisite in comunità e nosocomiali. In pratica, questi dati vengono utilizzati nella prescrizione empirica degli antibiotici, nonché per la formazione dei formulari ospedalieri.

Metodi per determinare la sensibilità agli antibiotici

I metodi per determinare la sensibilità dei batteri agli antibiotici sono divisi in 2 gruppi: metodi di diffusione e diluizione.

Nel test di sensibilità con diffusione su disco, una sospensione batterica di una densità specifica (solitamente equivalente a uno standard di torbidità McFarland di 0,5) viene applicata alla superficie dell'agar in una capsula Petri, quindi vengono posizionati i dischi contenenti una quantità specifica di antibiotico. La diffusione dell'antibiotico nell'agar porta alla formazione di una zona di inibizione della crescita dei microrganismi attorno ai dischi. Dopo l'incubazione notturna delle tazze in un termostato ad una temperatura di 35 o -37 o C, si tiene conto del risultato misurando il diametro della zona attorno al disco in millimetri ().

Immagine 1. Determinazione della sensibilità dei microrganismi mediante il metodo della diffusione su disco.

La determinazione della sensibilità di un microrganismo mediante l'E-test viene eseguita in modo simile al test con il metodo di diffusione su disco. La differenza è che invece di un disco con un antibiotico, viene utilizzata una striscia E-test, contenente un gradiente di concentrazioni di antibiotico dal massimo al minimo (). All'intersezione della zona ellittica di inibizione della crescita con la striscia E-test, si ottiene il valore della concentrazione minima inibente (MIC).

Figura 2. Determinazione della sensibilità dei microrganismi mediante E-test.

L'indubbio vantaggio dei metodi di diffusione è la facilità dei test e la disponibilità delle prestazioni in qualsiasi laboratorio batteriologico. Tuttavia, dato l’elevato costo degli E-test, il metodo della diffusione su disco viene solitamente utilizzato per il lavoro di routine.

Metodi di allevamento si basano sull'uso di doppie diluizioni seriali di concentrazioni di antibiotico dal massimo al minimo (ad esempio, da 128 µg/ml, 64 µg/ml, ecc. a 0,5 µg/ml, 0,25 µg/ml e 0,125 µg/ml). In questo caso, l'antibiotico in varie concentrazioni viene introdotto in un mezzo nutritivo liquido (brodo) o nell'agar. Quindi, una sospensione batterica di densità definita, corrispondente a uno standard di torbidità McFarland di 0,5, viene posta nel brodo antibiotico o sopra la piastra di agar. Dopo incubazione per una notte ad una temperatura di 35 circa -37 circa C, si registrano i risultati ottenuti. La presenza di crescita di microrganismi nel brodo (opacizzazione del brodo) o sulla superficie dell'agar indica che questa concentrazione dell'antibiotico non è sufficiente per sopprimerne la vitalità. All’aumentare della concentrazione dell’antibiotico, la crescita del microrganismo si deteriora. La prima concentrazione più bassa dell'antibiotico (da una serie di diluizioni seriali), in cui la crescita batterica non è determinata visivamente, è considerata concentrazione minima inibente (MIC). La MIC viene misurata in mg/lo μg/ml ().

Figura 3 Determinazione del valore dell'IPC mediante diluizione in un mezzo nutritivo liquido.

Interpretazione dei risultati di sensibilità

Sulla base dei dati quantitativi ottenuti (il diametro della zona di inibizione della crescita dell'antibiotico o il valore MIC), i microrganismi sono suddivisi in sensibili, moderatamente resistenti e resistenti (). Per distinguere tra queste tre categorie di sensibilità (o resistenza), le cosiddette concentrazioni limite(breakpoint) dell'antibiotico (o valori limite del diametro della zona di inibizione della crescita del microrganismo).

Figura 4 Interpretazione dei risultati di sensibilità batterica in base ai valori MIC.

Le concentrazioni borderline non sono valori fissi. Possono essere rivisti, a seconda dei cambiamenti nella sensibilità della popolazione di microrganismi. Nello sviluppo e nella revisione dei criteri interpretativi vengono coinvolti i maggiori esperti (chemioterapisti e microbiologi), membri di apposite commissioni. Uno di questi è il Comitato nazionale statunitense per gli standard di laboratorio clinico (NCCLS). Attualmente, gli standard NCCLS sono riconosciuti a livello mondiale e vengono utilizzati come standard internazionali per valutare i risultati della determinazione della sensibilità dei batteri negli studi microbiologici e clinici multicentrici.

Esistono due approcci per interpretare i risultati di sensibilità: microbiologico e clinico. L'interpretazione microbiologica si basa sull'analisi della distribuzione dei valori di concentrazione degli antibiotici che inibiscono la vitalità dei batteri. L'interpretazione clinica si basa sulla valutazione dell'efficacia della terapia antibiotica.

Microrganismi sensibili (sensibili)

I batteri sono clinicamente sensibili (tenendo conto dei parametri ottenuti in vitro), se si osserva un buon effetto terapeutico nel trattamento delle infezioni causate da questi microrganismi con dosi standard di antibiotico.

In assenza di informazioni cliniche attendibili, la suddivisione in categorie di sensibilità si basa su una registrazione congiunta dei dati ottenuti in vitro e farmacocinetica, vale a dire sulle concentrazioni di antibiotico ottenibili nel sito dell’infezione (o nel siero).

Microrganismi resistenti (resistenti)

I batteri vengono classificati come resistenti (resistenti) quando, nel trattamento di un'infezione causata da questi microrganismi, non si riscontra alcun effetto della terapia anche utilizzando le dosi massime di un antibiotico. Tali microrganismi hanno meccanismi di resistenza.

Microrganismi con resistenza intermedia (intermedia)

Clinicamente, la resistenza intermedia dei batteri è implicita se l'infezione causata da tali ceppi può avere un esito terapeutico diverso. Tuttavia, il trattamento può avere successo se l’antibiotico viene utilizzato a un dosaggio superiore a quello standard o se l’infezione è localizzata in un luogo in cui il farmaco antibatterico si accumula in concentrazioni elevate.

Da un punto di vista microbiologico, i batteri con resistenza intermedia comprendono una sottopopolazione che è in accordo con i valori della MIC o diametro della zona, tra microrganismi suscettibili e resistenti. A volte ceppi con resistenza intermedia e batteri resistenti vengono combinati in un'unica categoria di microrganismi resistenti.

Va notato che l'interpretazione clinica della sensibilità dei batteri agli antibiotici è condizionata, poiché l'esito della terapia non dipende sempre solo dall'attività del farmaco antibatterico contro l'agente patogeno. I medici sono a conoscenza di casi in cui, secondo lo studio, si verifica la resistenza dei microrganismi in vitro ottenuto un buon effetto clinico. Al contrario, data la sensibilità dell’agente patogeno, la terapia può risultare inefficace.

In alcune situazioni cliniche in cui il test di sensibilità con metodi convenzionali è insufficiente, viene determinata la concentrazione battericida minima.

Concentrazione minima battericida (MBC)- la concentrazione più bassa dell'antibiotico (mg/l o μg/ml), che, nello studio in vitro provoca la morte del 99,9% dei microrganismi rispetto al livello iniziale entro un certo periodo di tempo.

Il valore MBC viene utilizzato nella terapia con antibiotici che hanno un effetto batteriostatico o in assenza dell'effetto della terapia antibiotica in una categoria speciale di pazienti. Casi particolari per la determinazione della MCD possono essere, ad esempio, endocardite batterica, osteomielite o infezioni generalizzate in pazienti con stati di immunodeficienza.

In conclusione, vorrei sottolineare che oggi non esistono metodi che consentano di prevedere con assoluta certezza l'effetto clinico degli antibiotici nel trattamento delle malattie infettive. Tuttavia, i dati sulla sensibilità possono servire come una buona linea guida per i medici per selezionare e adattare la terapia antibiotica.

Tabella 1. Criteri interpretativi per la sensibilità batterica