Previsione del rischio nell'uso dei farmaci. Metodi moderni per valutare il rapporto rischio-beneficio della farmacoterapia: esiste un modo universale? Reazioni avverse indesiderate

Sulla questione della determinazione del rapporto "beneficio-rischio" dei medicinali

M. L. Sharaeva, A. P. Viktorov, Zh. A. Khomenko
Centro farmacologico statale del Ministero della sanità ucraino

La definizione di "beneficio" e "rischio" della farmacoterapia è discutibile e nessuna delle prove riguardanti l'estrapolazione della letteratura disponibile o i dati calcolati quando si riassumono le informazioni è in grado di influenzare la soluzione del problema principale su come correlare la qualità dei dati epidemiologici dati con il miglioramento del trattamento di ogni singolo paziente. Questo obiettivo è ancora lontano dall’essere raggiunto. Solo l’analisi dei dati provenienti da studi clinici controllati in doppio cieco, ragionevolmente riconosciuti come corretti sulla base dei principi della medicina basata sull’evidenza, ci consente di determinare è efficace (efficacia) questo medicinale (farmaco) (è determinato dalla sua efficacia, efficacia). Tuttavia, questi dati non sono del tutto soddisfacenti nel determinare efficacia LS (idoneità all'uso, impatto positivo) in quei gruppi di pazienti che necessitano di cure e che effettivamente le ricevono, cioè parliamo di veri e propri gruppi epidemiologici nell'uso medico dei farmaci. Dal punto di vista della determinazione della sicurezza di questo o quel farmaco, i risultati anche degli studi multicentrici non sono sufficienti per determinare il rischio derivante dall'uso diffuso di farmaci. I dati chiave sul "profilo di sicurezza" includono informazioni su un numero limitato di reazioni/effetti avversi (AE/AE) comunemente noti in studi controllati, dati farmacoepidemiologici su singoli AE insoliti e informazioni basate su segnalazioni spontanee. Gli specialisti che evidenziano un simile "profilo di sicurezza" interpretano solitamente tali informazioni come "incerte". Inoltre, se esiste un nesso causale tra il PR e il farmaco utilizzato, questo può anche essere escluso dal contesto generale del rischio di efficacia quando si decide l'uso del farmaco, limitandolo o vietandolo sul mercato.

La soluzione a questo problema sta nel piano del confronto del contenuto di definizioni come "salute del gruppo" e "somma dell'esperienza individuale". Inoltre, l’incidenza della PD in un particolare gruppo di pazienti potrebbe non riflettere sia la prevalenza della PD nella popolazione sia il danno causato a un particolare individuo. Il beneficio è considerato una valutazione soggettiva individuale ed è la somma dei benefici per ogni singolo paziente, che non può visualizzare dati generali, perché i criteri di valutazione sono diversi. La valutazione del trattamento è generalmente un processo variabile, considerato in futuro, tenendo conto delle informazioni sull'efficacia e sul rischio in un'analisi comparativa.

Per quanto riguarda i metodi di farmacoepidemiologia, utilizza metodi epidemiologici per studiare l'uso clinico dei farmaci nella popolazione. La moderna farmacoepidemiologia è definita come "lo studio dell'uso e della PR dei farmaci in un numero significativo di pazienti al fine di garantire un uso razionale ed economicamente vantaggioso dei farmaci tra la popolazione, volto a migliorare il loro stato di salute". La presenza di rischi dei farmaci PR viene valutata utilizzando metodi di osservazione studi caso-controllo (caso-controllo), di coorte (coorte) e di popolazione (popolazione di casi). Così come la sorveglianza farmacologica, che prevede il monitoraggio della sicurezza dei farmaci utilizzando un sistema di segnalazioni spontanee di farmaci PR, utilizzando i metodi dell'epidemiologia classica. La farmacoepidemiologia può essere orientata ai farmaci, ovvero valutare la sicurezza e l’efficacia di uno specifico farmaco o gruppo di farmaci, oppure può essere una valutazione del consumo di farmaci in una popolazione e quindi migliorare la qualità della farmacoterapia attraverso attività scientifiche ed educative.

Inizialmente la farmacoepidemiologia si concentrava sullo studio della sicurezza dei singoli farmaci nel sistema di farmacovigilanza, ma oggi indaga anche gli effetti terapeutici dei farmaci. Questa trasformazione è dovuta al fatto che i risultati terapeutici dell’utilizzo dei farmaci nel quadro rigido degli studi clinici randomizzati non sono sempre identici ai risultati ottenuti utilizzando i farmaci nella pratica quotidiana. La sperimentazione clinica, necessaria per ottenere l'autorizzazione all'immissione in commercio (in Ucraina, un certificato di registrazione) per un nuovo farmaco, coinvolge un numero limitato di pazienti accuratamente selezionati che vengono trattati e osservati per un periodo di tempo limitato e in condizioni ben controllate , in una certa misura "artificiale". Pertanto, tali studi non possono rivelare completamente l’effetto del farmaco sui risultati del trattamento ottenuti nella pratica quotidiana. Pertanto, gli studi farmacoepidemiologici spesso accrescono significativamente la nostra conoscenza sull’efficacia e sulla sicurezza perché, a differenza degli studi clinici, valutano gli effetti dei farmaci in ampi ed eterogenei gruppi di pazienti per un lungo periodo di tempo.

Gli studi sul consumo di droga possono essere classificati in descrittivi e analitici. I primi sono necessari per descrivere la struttura del consumo di droga e identificare i problemi che richiedono uno studio più approfondito. Gli studi analitici mirano a collegare i dati sul consumo di farmaci con i tassi di morbilità, i risultati del trattamento e la qualità delle cure al fine di determinare se una particolare terapia (appropriata) è razionale. La farmacoepidemiologia avanzata e orientata al consumo può concentrarsi sul farmaco (ad esempio, gli effetti dose-concentrazione), sul medico che lo prescrive (ad esempio, sulla qualità della prescrizione) o sul paziente (ad esempio, sulla selezione del farmaco e della dose in base alla funzione individuale). caratteristiche fenotipiche e genotipiche del metabolismo dei farmaci, età del paziente, ecc.).

Per ciascun farmaco dovrebbero essere determinate tutte le fasi della ricerca necessarie per riempire le informazioni esistenti "punti bianchi" sia per gruppi di pazienti che per ogni singolo paziente. È dubbio tentare di determinare l'incidenza dell'AR esclusivamente sulla base delle segnalazioni spontanee, data l'incertezza di queste informazioni e la significativa prevalenza di "mancate segnalazioni" che accompagna questo processo. Tuttavia, un aumento minaccioso del numero di casi segnalati di farmaci ADR o l'identificazione di un nuovo farmaco ARR raro e finora sconosciuto possono costituire la base per generare un segnale relativo a un determinato farmaco. Pertanto, il caso di gravi lesioni cutanee necrotiche che abbiamo identificato - sindrome di Stevens-Johnson durante l'assunzione di midecamicina è stato considerato dal Centro di monitoraggio dei farmaci dell'OMS come un segnale di avvertimento. La relazione principale tra il verificarsi di casi di segnalazioni spontanee e studi epidemiologici e la struttura di determinazione dei rapporti nel sistema di segnalazioni spontanee è presentata nelle Figure 1 e 2 (secondo Puijenbroek ER).

Non esistono percentuali fisse e generalmente accettate di PR dei farmaci (o altri criteri) per valutare la sicurezza nell'intraprendere azioni normative su un particolare farmaco. Per ogni farmaco, nei libri di consultazione, ci sono dati sulla possibilità di sviluppare l'uno o l'altro PR (PR prevedibile) con una certa frequenza. Si raccomanda un confronto appropriato con gli standard delle attuali categorie di frequenza PR. L’OMS identifica tali criteri per valutare la frequenza di sviluppo della PR (tabella 1).

Tabella 1

Categoria Numero Per cento Molto comune (frequente)* > 1/10 (> 10%) Frequente > 1/100 e< 1/10 (> 1% e< 10%) infrequente > 1/1000 e< 1/100 (> 0,1% e< 1%) Raro > 1/10000 e< 1,000 (> 0,01% e< 0,1%) Molto rara* < 1/10000 (< 0,01%)

La frequenza di PR LS è calcolata dalla formula:

L'esatto rapporto di rischio deve necessariamente essere determinato in studi limitati a reazioni ben note più o meno frequenti. Per le ADR che si verificano molto meno frequentemente di quelle note, ciò può essere determinato solo conducendo studi post-registrazione appositamente progettati. A tal fine, è necessario identificare chiaramente le fonti di questi rapporti, perché il numero assoluto di casi può andare perso (mancato) quando si aggiornano i fatti.

In conformità con il quadro giuridico esistente nel mondo, quando la frequenza degli AR prescritti aumenta rispetto alla frequenza registrata o vengono rilevati AR imprevisti durante l'utilizzo di un farmaco, il produttore/licenziatario/titolare del certificato di registrazione deve fornire queste informazioni nel Rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza , che dovrà essere trasmessa all'Autorità di Vigilanza nei tempi stabiliti. La relazione del produttore/titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio analizza i dati e fornisce suggerimenti in merito. Quando le informazioni ricevute sul farmaco PR mettono a rischio la salute del paziente, il produttore le invia immediatamente all'autorità regolatoria, senza attendere il termine per la segnalazione, e sospende anche il successivo utilizzo del farmaco sospetto fino alla decisione appropriata è fatto.

Inoltre, in caso di dubbi su un particolare farmaco, è necessario condurre uno studio sulla sicurezza post-autorizzazione farmacoepidemiologico o clinico (profilo di sicurezza del farmaco), in conformità con i requisiti del certificato di registrazione al fine di identificare o determinare il numero di rischi per quanto riguarda la sicurezza della LS registrata. Il modulo di rapporto dello studio sulla sicurezza post-marketing prevede:

1. Introduzione.
2. Dati sull'efficacia e sulla sicurezza del farmaco (revisione analitica della letteratura).
3. Scopo dello studio.
4. Materiali e metodi (progettazione dello studio).
5. Risultati e loro discussione (con una descrizione dettagliata obbligatoria delle reazioni avverse identificate, della struttura del danno agli organi e ai sistemi corporei, indicandone la frequenza).
6. Discussione e interpretazione dei dati ottenuti.
7. Conclusioni (dovrebbero contenere dati specifici, un'analisi della necessità di apportare modifiche alle informazioni sulla sicurezza dei farmaci (istruzioni per l'uso medico, foglietti illustrativi per i pazienti) e raccomandazioni proposte dal proprietario del certificato di registrazione, ecc.)
8. Bibliografia.
9. Aggiunte.

Sulla base di questi dati, l'autorità di regolamentazione prende le decisioni appropriate, che vengono comunicate all'OMS, ad altre organizzazioni internazionali, al produttore del farmaco sospetto e ad altri produttori.

Lo studio del consumo di farmaci nella popolazione, oltre a determinare i rischi, consente di comprendere l'efficacia del loro utilizzo, ovvero consente di determinare se il trattamento con un particolare farmaco giustifica il denaro speso. COSÌ,

• è possibile condurre uno studio per determinare il numero di pazienti che ricevono farmaci specifici in un determinato periodo. Tali calcoli possono essere effettuati come per tutti i consumatori di droga, indipendentemente da quando è stato iniziato il consumo di droga ( prevalenza uso) e focalizzarsi sul paziente che ha utilizzato il farmaco per un certo periodo (frequenza d’uso);
• lo studio può fornire informazioni sui volumi di utilizzo in un determinato periodo di tempo e/o in una determinata area (ad esempio, in un paese, una regione o un ospedale). Tali descrizioni sono più informative quando fanno parte di un sistema di valutazione continua, vale a dire quando il modello di applicazione viene considerato nel tempo e si possono tracciare le tendenze nel consumo di droga;
• i ricercatori possono calcolare (ad esempio, sulla base di dati epidemiologici) se il farmaco viene utilizzato correttamente, oppure in eccesso, o in modo insufficiente;
• è possibile stabilire la struttura e la natura dell'uso dei farmaci, nonché il volume di utilizzo di farmaci alternativi per il trattamento di determinate condizioni patologiche;
• nel corso dello studio è possibile confrontare la struttura dell'uso dei farmaci per alcune malattie con le attuali raccomandazioni.

I risultati di tali studi possono essere utilizzati per stabilire le priorità nel bilancio sanitario. Il numero di casi segnalati associati all'uso di farmaci o alle relative ADR può essere correlato al numero di pazienti che hanno ricevuto il farmaco per determinare la reale portata del problema. Se è possibile determinare che questa o quella manifestazione dei farmaci PR è più comune in una particolare fascia di età, nel trattamento di una determinata malattia o con un regime posologico stabilito, allora chiarimento delle indicazioni e delle controindicazioni per uso medico, un dosaggio appropriato regime può essere sufficiente a garantire un uso più sicuro del farmaco ed evitare il divieto della sua somministrazione.

Uno degli approcci per determinare la sicurezza dei farmaci è lo studio delle loro prescrizioni e il monitoraggio delle prescrizioni. L'analisi di "casi" o "contingenti" del rischio di sviluppare AR comune durante l'uso di farmaci viene effettuata in gruppi di pazienti da 500 a 3000 persone utilizzando metodi speciali.

Le informazioni epidemiologiche sui farmaci AR, ottenute sulla base di metodi osservativi, non sono sempre e non completamente provate e comprensibili. Ci sono ragioni per questo. In primo luogo, le proprietà del farmaco stesso, il suo regime posologico, ecc., come sesso, età, indice di massa corporea, ecc., non possono essere chiaramente definite. Pertanto, la determinazione del PR del farmaco dipende da ogni studio specifico. In secondo luogo, l'eziologia delle complicanze dipendenti dai farmaci è complessa e differisce dalle solite disfunzioni di organi e sistemi. Pertanto, tali dati devono essere presi in considerazione quando i risultati degli studi epidemiologici saranno confermati da studi randomizzati. Pertanto, in cinque studi farmacoepidemiologici è stato identificato un aumento del rischio di tromboembolia venosa tra le donne che assumevano estrogeni. Il suggerimento iniziale del tamoxifene in uno studio farmacoepidemiologico ha rivelato un aumento del rischio di tromboembolia venosa ed è stato confermato in un ampio studio statunitense sulla prevenzione del tumore al seno.

P. Michel et al. effettuato un confronto dei metodi esistenti per determinare la frequenza di insorgenza dei farmaci PR in un ospedale multidisciplinare. I metodi prospettici (i dati vengono raccolti durante il periodo di ricovero del paziente) e retrospettivi (i dati provenienti dalle cartelle cliniche dei casi di AR) hanno rivelato numeri comparabili, mentre il primo ha determinato casi di AR più prevedibili ed è risultato più valido. Il metodo crossover ha mostrato un gran numero di casi pseudopositivi senza determinare AR gravi. Tuttavia, nessuno di questi metodi era adatto a rilevare disturbi genitali nelle donne.

Attualmente non sono stati sviluppati approcci standard per quantificare la relazione tra il PR di un particolare farmaco e la possibilità di adottare adeguate misure restrittive per il successivo uso medico di tale farmaco. Ad esempio, il numero di casi di ADR nel mondo con l’uso di cloramfenicolo (levomicetina) è aumentato negli ultimi anni e ha raggiunto il 3% di tutti i casi di trattamento con questo farmaco nel 2004.

Le raccomandazioni dell'OMS rilevanti su questo tema sono che ciascun servizio sanitario nazionale calcoli questi indicatori solo per il proprio paese e li confronti con gli indicatori dell'anno solare corrispondente, il numero di casi di PR in cui è considerato come valore di partenza assoluto per i calcoli . Pertanto, i dati del Dipartimento di Sorveglianza Farmacologica del Centro Farmacologico Statale del Ministero della Salute dell'Ucraina (database farmaci PR) al 01/07/2003, quando il numero totale di messaggi ha raggiunto 3000 o più (secondo l'OMS requisiti), con la decisione del consiglio scientifico degli esperti possono essere presi come indicatori di partenza per i calcoli in varie forme di analisi dei farmaci PR in Ucraina. Quest'ultimo consente di effettuare una valutazione primaria generale e annuale della PR dei farmaci in Ucraina secondo la formula:

Le seguenti informazioni aggiuntive sono necessarie per determinare una stima della frequenza di rilevamento dell'AR dai dati delle segnalazioni spontanee e per eseguire i calcoli corrispondenti:

• dati sui volumi di vendita dei farmaci (da aziende private, farmacie, produttori);
• dati provenienti da compagnie assicurative e servizi sanitari;
• dati sulla prescrizione di farmaci (dai servizi sanitari, dalle aziende sanitarie locali e direttamente dalle istituzioni mediche);
• corretta elaborazione matematica statistica.

Pertanto, la determinazione della frequenza delle manifestazioni dell'AR da farmaci dovrebbe essere confrontata negli studi farmacoepidemiologici con la frequenza dell'AR da farmaci generalmente accettata a livello mondiale per valutare il rapporto beneficio/rischio nell'uso medico dei farmaci (la percentuale di nuovi casi rispetto al numero di prescrizioni del farmaco corrispondente). Lo svantaggio del sistema di messaggi spontanei è l'impossibilità di determinare l'effettiva frequenza delle manifestazioni dei farmaci PR. Tuttavia, in determinate condizioni, sulla base di segnalazioni spontanee, può essere presa una decisione normativa, in particolare, limitando l'uso di farmaci o raccomandazioni per uno studio precoce del profilo di sicurezza di un farmaco sospetto durante il periodo di validità della licenza/ certificato di registrazione, i cui dati devono essere confrontati con le informazioni del rapporto di vendita generalizzato / scopo di questo farmaco.

La sicurezza dei farmaci è un fattore importante nel suo utilizzo. Lo scopo di varie forme di farmacovigilanza è riconoscere gli effetti collaterali dei farmaci nuovi e precedentemente sconosciuti, analizzarne i rischi e informarne le autorità regolatorie e regolatorie, i professionisti medici e, di conseguenza, i consumatori. Il sistema di reporting ad hoc, insieme ad altri metodi di valutazione, può identificare alcuni problemi di sicurezza locali, facilitando così la formazione di adeguate attività normative, educative e di altro tipo. Ogni paese dovrebbe implementare i propri schemi per identificare e risolvere i problemi di sicurezza dei farmaci.

Letteratura

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2. Settore farmaceutico: farmacovigilanza dei medicinali per uso umano / Ed. A. V. Stefanova. Autori: N. A. Lyapunov, L. I. Kovtun, E. P. Bezuglaya, e altri K.: MORION, 2003. 216 p.
3. Sito ufficiale del Centro di monitoraggio dei farmaci dell'OMS: www.who-umc.org
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5. Alvarez-Requejo A., Carvalja A., Beguad B. et al. Stima della sottosegnalazione delle reazioni avverse ai farmaci basata su uno schema di segnalazione spontanea e un sistema sentinella. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:4838.
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12. Puijenbroek E. P. Rilevazione quantitativa del segnale nella farmacovigilanza. tesi. Utrecht 2001.
13. Rapporto del Gruppo di Lavoro III del CIOMS, Ginevra, 1995.

• 1. Il concetto di trattamento come correzione diretta dei disturbi fisiologici nel corpo. Benefici e rischi dell'uso di droghe. Ragioni del loro utilizzo. Valutazione della sicurezza.
• 2. L'essenza della farmacologia come scienza. Sezioni e aree della farmacologia moderna. Termini e concetti di base della farmacologia: attività farmacologica, azione, efficacia delle sostanze chimiche.
• 3. La natura chimica dei farmaci. Fattori che forniscono l'effetto terapeutico dei farmaci: azione farmacologica ed effetti placebo.
• 5. Modi di introdurre farmaci nell'organismo e loro caratteristiche. Eliminazione presistemica dei farmaci.
• 6. Trasferimento dei farmaci attraverso barriere biologiche e sue varietà. I principali fattori che influenzano il trasporto dei farmaci nell'organismo.
• 7. Trasferimento attraverso membrane di farmaci a ionizzazione variabile (equazione di ionizzazione di Henderson-Hasselbalch). Principi di controllo dei trasferimenti.
• 8. Trasferimento dei farmaci nel corpo. Diffusione dell'acqua e diffusione nei lipidi (legge di Fick). trasporto attivo.
• 9. Il postulato centrale della farmacocinetica è la concentrazione del farmaco nel sangue, il parametro principale per il controllo dell'effetto terapeutico. Problemi risolti sulla base della conoscenza di questo postulato.
• 10. Biodisponibilità dei farmaci: definizione, essenza, espressione quantitativa, determinanti. Il concetto di biodisponibilità
• 11. Distribuzione dei farmaci nel corpo. Compartimenti, ligandi. Le principali determinanti della distribuzione.
• Compartimenti di distribuzione:
• Leganti molecolari dei farmaci:
• 12. Costante di eliminazione, sua essenza, dimensione, relazione con altri parametri farmacocinetici.
• 13. Emivita dei farmaci, sua essenza, dimensione, relazione con altri parametri farmacocinetici.
• L’emivita è il parametro farmacocinetico più importante che consente:
• 14. L'autorizzazione come parametro principale della farmacocinetica per il controllo del regime posologico. La sua essenza, dimensione e relazione con altri indicatori farmacocinetici.
• 15. Dose. Tipi di dosaggio. Unità di dosaggio dei medicinali. Obiettivi di dosaggio dei farmaci, metodi e opzioni di somministrazione, intervallo di somministrazione.
• 16. L'introduzione di farmaci a ritmo costante. Cinetica della concentrazione dei farmaci nel sangue. Concentrazione stazionaria del farmaco nel sangue (Css), il tempo per raggiungerla, suo calcolo e gestione.
• 18. Dose introduttiva (di carico). Significato terapeutico, calcolo dei parametri farmacocinetici, condizioni e limitazioni del suo utilizzo.
• 19. Dosi di mantenimento, loro significato terapeutico e calcolo del regime posologico ottimale.
• 20. Differenze individuali, di età e di genere nella farmacocinetica dei farmaci. Correzioni per il calcolo dei valori individuali del volume di distribuzione dei farmaci.
• 21. Clearance renale dei farmaci, meccanismi, loro caratteristiche quantitative e qualitative.
• 22. Fattori che influenzano la clearance renale dei farmaci. La dipendenza dell'autorizzazione dalle proprietà fisico-chimiche dei farmaci.
• 23. Clearance epatica dei farmaci, suoi determinanti e limiti. Ciclo enteroepatico dei farmaci.
• 24. Correzione della terapia farmacologica nelle malattie del fegato e dei reni. Approcci generali. Correzione del regime posologico sotto il controllo della clearance totale del farmaco.
• 25. Correzione della terapia farmacologica per danno epatico e regime posologico sotto il controllo della funzionalità renale residua.
• 26. Fattori che modificano la clearance dei farmaci. Strategia per la terapia farmacologica individuale.
• 27. Biotrasformazione dei farmaci, suo significato biologico, focus principale e influenza sull'attività dei farmaci. Le principali fasi delle trasformazioni metaboliche dei farmaci nell'organismo.
• 29. Modi e meccanismi di escrezione dei farmaci dall'organismo. Possibilità di controllare l'escrezione dei farmaci.
• Possibilità di gestire i processi di rimozione dei farmaci:
• 30. Il concetto di recettori in farmacologia, la natura molecolare dei recettori, i meccanismi di segnalazione dell'azione dei farmaci (tipi di segnalazione transmembrana e secondi messaggeri).
• 31. Meccanismi fisico-chimici e chimici d'azione delle sostanze medicinali.
• 32. Termini e concetti della farmacologia quantitativa: effetto, efficienza, attività, agonista (totale, parziale), antagonista. Differenza clinica tra i concetti di attività ed efficacia dei farmaci.
• 35. Tipi di azione dei farmaci. Cambiare l'effetto dei farmaci quando vengono ripetuti.
• 36. Dipendenza dell'azione dei farmaci dall'età, dal sesso e dalle caratteristiche individuali dell'organismo. Il valore dei ritmi circadiani.
• Ragioni della variabilità dell'azione dei farmaci:
• 38. Valutazione della sicurezza dei farmaci. Indice terapeutico e margini di sicurezza standard.
• 39. Interazione farmacocinetica dei farmaci
• 1) In fase di aspirazione.
• 2) Durante la distribuzione e il deposito:
• 3) Nel processo del metabolismo
• 40. Interazione farmacodinamica dei farmaci. Antagonismo, sinergia, le loro tipologie. La natura del cambiamento nell'effetto dei farmaci (attività, efficacia) a seconda del tipo di antagonismo.
• 41. Effetti collaterali e tossici delle sostanze medicinali. Effetti teratogeni, embriotossici, mutageni dei farmaci.
• 45. Aspetti medici e sociali della lotta alla tossicodipendenza, alla tossicodipendenza e all'alcolismo. Il concetto di abuso di sostanze.
• 43. Libro di testo di Kharkevich, p.69
• 44. Tipi di farmacoterapia. Problemi deontologici della farmacoterapia.
• 45. Principi di base del trattamento e della prevenzione dell'avvelenamento da farmaci. terapia antidotata.
• II. Ritardo di assorbimento e rimozione dal corpo degli ovociti non assorbiti:
• III. Rimozione delle sostanze assorbite dal corpo
• IV. Terapia sintomatica dei disturbi funzionali.
• 46. ​​​​La ricetta e la sua struttura. Regole generali per scrivere una prescrizione. Regolazione statale delle norme per la prescrizione e la dispensazione dei farmaci.
• 47. Norme per la prescrizione di farmaci velenosi, narcotici e potenti.

• 2) in caso di insufficienza di agenti profilattici

  3) secondo indicazioni vitali

  4) una chiara esigenza in base al livello di conoscenza ed esperienza

  5) il desiderio di migliorare la qualità della vita

  Vantaggi nella prescrizione dei farmaci:

  1) correzione o eliminazione della causa della malattia

  2) sollievo dei sintomi della malattia quando è impossibile curarla

  3) sostituzione di sostanze biologicamente attive naturali con sostanze medicinali che non sono prodotte dagli organismi in quantità sufficienti

  4) attuazione della prevenzione delle malattie (vaccini, ecc.)

  Rischio– la probabilità che l'impatto provochi danni o danni; è pari al rapporto tra il numero di eventi avversi (avversivi) e il numero di gruppi a rischio.

  a) inaccettabile (danno > beneficio)

  b) accettabile (beneficio > danno)

  c) insignificante (10 5 - livello di sicurezza)

  d) cosciente

  La valutazione della sicurezza dei farmaci inizia a livello dei laboratori chimici che sintetizzano i farmaci. La valutazione preclinica della sicurezza dei farmaci viene effettuata dal Ministero della Salute, dalla FDA, ecc. Se il farmaco supera con successo questa fase, inizia la sua valutazione clinica, composta da quattro fasi: Fase I - valutazione della tollerabilità su volontari sani di età compresa tra 20 e 25 anni, Fase II - su volontari malati di meno di 100 persone affette da una malattia specifica, Fase III - studi clinici multicentrici su grandi gruppi di persone (fino a 1000 persone), fase IV - monitoraggio del farmaco per 5 anni dopo la sua approvazione ufficiale. Se il farmaco supera con successo tutte queste fasi, è considerato sicuro.

  2. L'essenza della farmacologia come scienza. Sezioni e aree della farmacologia moderna. Termini e concetti di base della farmacologia: attività farmacologica, azione, efficacia delle sostanze chimiche.

  Farmacologia– la scienza dei farmaci in tutti i suoi aspetti – le basi teoriche della terapia:

  a) la scienza dell'interazione delle sostanze chimiche con i sistemi viventi

  b) la scienza del controllo dei processi vitali di un organismo con l'aiuto di sostanze chimiche.

  Sezioni di farmacologia moderna:

  1) farmacodinamica– studia a) l’effetto dei farmaci sul corpo umano, b) l’interazione di vari farmaci nel corpo durante la loro prescrizione, c) l’effetto dell’età e di varie malattie sull’effetto dei farmaci

  2) farmacocinetica- studia l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione dei farmaci (ovvero come l'organismo del paziente reagisce ai farmaci)

  3) farmacogenetica– studia il ruolo dei fattori genetici nella formazione della risposta farmacologica dell’organismo ai farmaci

  4) farmacoeconomia– valuta i risultati dell'uso e il costo dei farmaci per prendere una decisione sulla loro successiva applicazione pratica

  5) farmacoepidemiologia– studia l’uso dei farmaci e i loro effetti a livello di popolazioni o grandi gruppi di persone per garantire l’uso dei farmaci più efficaci e sicuri

  Attività farmacologica (biologica).- la proprietà di una sostanza di provocare cambiamenti nel biosistema (corpo umano). Sostanze farmacologiche = sostanze biologicamente attive (BAS)

  effetto farmacologico– l'effetto dei farmaci sull'oggetto e sui suoi bersagli

  Effetto farmacologico- il risultato dell'azione di una sostanza nel corpo (modifica dei processi fisiologici, biochimici, strutture morfologiche) - un cambiamento quantitativo, ma non qualitativo nello stato dei biosistemi (cellule, tessuti, organi).

  L'efficacia dei farmaci- la capacità dei farmaci di provocare determinati effetti farmacologici necessari in questo caso nel corpo. Valutato sulla base di "prove sostanziali" - studi e sperimentazioni cliniche adeguati e ben controllati condotti da esperti con formazione scientifica adeguata ed esperienza nella ricerca sui farmaci di questo tipo (FDA)

Secondo i requisiti dell’OMS (WHO, 2004) per i farmaci moderni (farmaci), l’efficacia, la sicurezza, la disponibilità e l’accettabilità per il paziente sono i criteri più importanti per valutare il rapporto rischio/beneficio dei farmaci e, in ultima analisi, l’efficacia e la sicurezza della farmacoterapia . Nell'uso medico dei farmaci, oltre all'effetto terapeutico atteso, esiste il rischio che si verifichino e si sviluppino reazioni avverse (AR).

AP Viktorov, E.V. Matveeva, V.I. Maltsev, Centro farmacologico statale del Ministero della sanità ucraino

;Se un paziente presenta cambiamenti patologici clinici sullo sfondo della farmacoterapia o vengono rilevati utilizzando metodi di ricerca strumentali di laboratorio, sorge sempre la domanda: questi cambiamenti sono causati dalla malattia di base o sono sintomi dello sviluppo di farmaci PR?

Gli autori ritengono possibile considerare le questioni relative alla valutazione dei benefici, dei rischi, del rapporto rischio/beneficio utilizzando l'esempio dell'uso medico dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

La varietà delle proprietà medicinali dei farmaci di questo gruppo farmacologico li ha portati nella categoria dei più comunemente prescritti, perché ogni terzo abitante del pianeta usa i FANS. Come sapete, i FANS hanno una serie di effetti terapeutici: antinfiammatorio, antipiretico, analgesico e antitrombotico. Sono dovuti al loro meccanismo d'azione comune associato alla soppressione dell'attività dell'enzima cicloossigenasi (COX), che converte l'acido arachidonico in prostaglandina (PG) (Fig. 1).

Attualmente è nota l'esistenza di diverse isoforme della COX: la COX-1 è costituzionale, contenuta in condizioni normali nelle cellule dei vasi sanguigni, dello stomaco, dei reni; COX-2 - indotto, formato nei tessuti periferici durante l'infiammazione. È la soppressione dell'attività della COX-2 che determina la presenza dei principali effetti terapeutici farmacodinamici dei FANS (Fig. 2).

Allo stesso tempo, l'inibizione della COX e la soppressione della sintesi PG nella mucosa gastrica portano all'interruzione dell'afflusso di sangue e alla desquamazione accelerata dell'epitelio, ad un aumento dell'acidità del succo gastrico e della sua attività digestiva. Le PG svolgono anche un ruolo importante nella regolazione della filtrazione glomerulare, nella secrezione di renina e nel mantenimento dell'equilibrio di liquidi ed elettroliti. L'inibizione della sintesi delle PG può causare diverse disfunzioni renali, soprattutto in soggetti con concomitante patologia renale.

A causa di questo meccanismo d'azione, cambia anche la sintesi del trombossano, che è irta di cambiamenti nel sistema di coagulazione del sangue e della prostaciclina. L'inibizione della formazione di prostaciclina può essere accompagnata da complicazioni a carico del sistema cardiovascolare, soprattutto nei pazienti anziani e senili.

Infine, una diminuzione dell'attività della COX può potenziare il passaggio del metabolismo dell'acido arachidonico alla via della lipossigenasi, causando un'iperproduzione di leucotrieni (Fig. 3). Quest'ultimo spiega lo sviluppo, in alcuni pazienti trattati con FANS, di broncospasmo e altre PR causate da ipersensibilità immediata.

Pertanto, i FANS sono caratterizzati sia da effetti terapeutici pronunciati che da PR, che hanno permesso, usando l'esempio del loro utilizzo, di dimostrare la possibilità di un approccio di principio alla valutazione del rischio, del beneficio e del loro rapporto nell'uso medico dei farmaci.

Valutazione dei benefici durante l'uso di farmaci

Criteri per determinare i benefici dell'uso di farmaci:

1. il grado di cura (recupero), il miglioramento delle condizioni generali del paziente, la riduzione della gravità dei sintomi della malattia per la quale è stato utilizzato il farmaco;
2. l'intensità della risposta del corpo all'introduzione dei farmaci;
3. la durata dell’azione del farmaco.

Proponiamo di valutare i benefici dell'uso dei farmaci sull'esempio dell'uso dei FANS nel trattamento delle manifestazioni di ipertermia, dolore e infiammazione.

È noto che la nomina di acido acetilsalicilico, ibuprofene, paracetamolo è indicata per ridurre o eliminare l'ipertermia. Quando si utilizzano questi farmaci, dopo 10-15 minuti, si osserva una diminuzione della temperatura corporea elevata entro 4-6 ore, mentre il benessere del paziente migliora significativamente. La reazione di un tale paziente all'uso dei farmaci, ovviamente, è valutata positivamente, il che rende possibile un ampio utilizzo di questi FANS nel trattamento della sindrome ipertermica.

Secondo le statistiche, nei paesi sviluppati, oltre il 70% della popolazione lamenta mal di testa acuto e cronico, circa il 20% della popolazione adulta e fino al 60-80% degli anziani e delle persone senili non possono condurre uno stile di vita attivo a causa del dolore causata da osteoartrosi deformante. Nella pratica clinica, le malattie dell'apparato muscolo-scheletrico sono seconde per frequenza dopo l'ipertensione arteriosa e rappresentano il 27% di tutte le visite dal medico. Il dolore associato al danno alle articolazioni di origine reumatoide è molto spesso cronico e richiede molti anni, a volte una terapia continua per migliorare la qualità della vita dei pazienti. A questo scopo sono ampiamente utilizzati FANS selettivi (meloxicam, tenoxicam, celecoxib, ecc.) e non selettivi (diclofenac sodico, indometacina, nimesulide, ecc.). Il loro utilizzo è accompagnato da una diminuzione o eliminazione della gravità del dolore articolare, dell’intensità e della durata della rigidità mattutina e da un miglioramento della mobilità delle articolazioni colpite. Pertanto, il miglioramento delle condizioni generali del paziente, delle sue prestazioni e della qualità della vita è in definitiva considerato un effetto benefico dei FANS.

Particolare attenzione dovrebbe essere prestata al fatto che la nomina di qualsiasi farmaco deve rispettare le istruzioni per uso medico. Anche guidato dalle migliori intenzioni di aiutare il paziente, il medico non dovrebbe prescrivere farmaci, ignorando queste istruzioni, basandosi solo sulla propria esperienza clinica. Quest'ultimo può non solo essere irto dell'assenza dell'effetto terapeutico atteso, ma anche portare allo sviluppo di situazioni pericolose per la salute, a volte pericolose per la vita del paziente. Allo stesso tempo, tutti i reclami relativi al mancato utilizzo del farmaco saranno infondati e la valutazione dei benefici del farmaco o della sua assenza non può essere considerata obiettiva.

Quando si prescrivono farmaci in attesa di ottenere un effetto terapeutico e di valutare i benefici dei farmaci, il medico dovrebbe anche essere a conoscenza degli AR recentemente identificati, compresi quelli non ancora inclusi nelle istruzioni per i farmaci, i cui rapporti sono già apparsi in pubblicazioni mediche specializzate e sui siti Web ufficiali delle autorità di regolamentazione e delle aziende farmaceutiche. Queste informazioni consentiranno un approccio più equilibrato alla prescrizione dei farmaci, tenendo conto dei possibili rischi che possono influenzare l’efficacia dei farmaci e la valutazione dei benefici nel loro uso medico.

Valutazione del rischio nell'uso di farmaci

La valutazione del rischio è un processo graduale che richiede l’identificazione, la conferma, la caratterizzazione e la quantificazione dei rischi nei pazienti rispetto alla sicurezza del farmaco.

La valutazione del rischio dei farmaci dovrebbe essere completa. Questo approccio eviterà molti momenti avversi che possono provocare l'uso di farmaci. La prescrizione di farmaci da parte di un medico dovrebbe tenere conto dei rischi già identificati. Solo confrontando gli effetti farmacodinamici dei farmaci con determinati fattori di rischio, il medico può giungere ad una conclusione oggettiva sul grado di rischio durante l'utilizzo del farmaco.

Prima di tutto, quando si prescrivono farmaci, è necessario tenere conto del fatto che ci sono pazienti a rischio di sviluppare PR.

Questi sono:

• bambini piccoli (soprattutto prematuri e neonati), anziani e senili (l'età secondo il passaporto non sempre corrisponde a quella biologica), donne incinte;
• pazienti con danni al fegato e ai reni, ad es. organi attraverso i quali avviene la biotrasformazione e l'escrezione dei farmaci o dei loro metaboliti;
• pazienti con anamnesi gravata (allergologica, ecc.);
• pazienti sottoposti a farmacoterapia per lungo tempo;
• pazienti che ricevono più di 4 farmaci contemporaneamente (quando lo sviluppo dei processi farmacodinamici e farmacocinetici diventa imprevisto);
• pazienti che ricevono farmaci che causano la stessa PR.

Nel valutare il rischio dei farmaci, si dovrebbe tenere conto del meccanismo d'azione del farmaco, della farmacodinamica, della farmacocinetica, del potenziale AR, delle controindicazioni, del metodo di somministrazione, del regime posologico, dell'interazione con altri farmaci, dell'età dei pazienti a cui può essere prescritto il farmaco . Se le informazioni contenute nelle istruzioni del farmaco vengono trascurate, il rischio derivante dall'uso del farmaco può aumentare notevolmente, il che metterà in dubbio la sua utilità e opportunità di prescrizione.

Nel valutare la PR, il medico dovrebbe:

• avere conoscenza delle PR, che sono caratteristiche del farmaco prescritto;
• prevedere l'eventuale sviluppo di farmaci PR;
• prestare tempestivamente attenzione all'insorgenza delle manifestazioni cliniche della PR ed essere in grado di distinguerle dai sintomi della malattia;
• cercare di prevenire la progressione dei farmaci PR;
• prevenire l'insorgenza di una nuova malattia iatrogena;
• evitare la polifarmacia;
• se possibile, non utilizzare farmaci con gli stessi parametri di farmacodinamica e farmacocinetica;
• se necessario, rifiutare di prescrivere un determinato farmaco, utilizzando una terapia alternativa.

Proponiamo di condurre una valutazione del rischio farmacologico utilizzando l'esempio della prescrizione di FANS.

1. Fattori di rischio comprovati:
   • età superiore a 65 anni;
   • la presenza di patologia del tratto gastrointestinale (GIT) nella storia (ulcera gastrica o duodenale, sanguinamento gastrointestinale);
   • assunzione di FANS ad alte dosi o l'uso simultaneo di più FANS. La nomina contemporanea di due FANS diversi al paziente è considerata irrazionale, poiché raramente si ottiene un aumento dell'effetto terapeutico e il PR aumenta;
   • uso simultaneo di NPVLS e glucocorticoidi;
   • terapia complessa con l'uso di anticoagulanti e antiaggreganti;
   • durata della terapia: il rischio di PR è massimo nel primo mese di assunzione del farmaco; in futuro, probabilmente grazie all'inclusione di meccanismi adattativi, la mucosa gastrointestinale acquisirà la capacità di resistere agli effetti dannosi dei FANS. Secondo il Centro Farmacologico Statale del Ministero della Salute dell'Ucraina, in Ucraina per il periodo 1996-2006. nel primo mese di trattamento con FANS l'AR si è verificata nel 97,5% dei casi e solo nel 2,5% dei casi con terapia con FANS per più di 1 mese;
2. PR caratteristico dei FANS (lesioni gastrointestinali, ototossicità, epatotossicità, nefrotossicità, reazioni di ipersensibilità).
3. Possibili fattori di rischio:
   • la presenza di malattie del tessuto connettivo (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) che richiedono l'uso a lungo termine di FANS;
   • femminile, poiché è stato riscontrato che le donne sono più sensibili ai FANS. Secondo il Centro Farmacologico Statale del Ministero della Salute dell'Ucraina, nel nostro paese per il periodo 1996-2006. nell'uso medico dei FANS, l'AR si è verificata quasi 2 volte più spesso nelle donne che negli uomini (rispettivamente 65,2 e 34,8%);
   • fumare;
   • abuso/uso di alcol;
   • Contaminazione da Helicobacter pylori.

Pertanto, negli uomini di età inferiore ai 65 anni che non hanno cattive abitudini come il fumo e l'abuso di alcol, senza concomitanti patologie del tratto gastrointestinale, che ricevono una monoterapia con uno dei FANS, il rischio del loro uso sarà minimo.

Il rischio derivante dall'uso di farmaci dovrebbe essere valutato non solo da un medico. La valutazione complessiva del rischio del farmaco viene effettuata dal produttore del farmaco (o dal suo rappresentante) e dalle autorità regolatorie. Ciò tiene conto di tutte le fonti di informazione, tra cui:

• dati di segnalazioni spontanee di farmaci PR;
• informazioni sulle PR ottenute a seguito di studi sperimentali e clinici, che possono essere finanziati o meno dal produttore del farmaco (o dal suo rappresentante);
• esperimenti di laboratorio in vitro e in vivo;
• dati della letteratura;
• registri delle anomalie/malformazioni congenite;
• informazioni sul volume delle vendite e sull'uso dei medicinali.

Inoltre, nel valutare il rischio, è necessario tenere conto della presenza o meno di una relazione causale tra l'AR e il farmaco sospetto, della gravità e della frequenza della manifestazione dell'AR, della presenza di fattori di rischio specifici.

Nei casi in cui vengono identificati possibili fattori di rischio per effetti avversi del farmaco che hanno o possono influenzare la valutazione complessiva del rapporto rischio/beneficio durante l'utilizzo del farmaco, il produttore del farmaco (o il suo rappresentante) è obbligato a condurre studi appropriati per studiarne il profilo di sicurezza .

Il Centro Farmacologico Statale del Ministero della Salute dell'Ucraina ha già accumulato esperienza nella conduzione di tali studi, i risultati di alcuni di essi saranno discussi di seguito. Attualmente è in fase di studio il profilo di sicurezza di numerosi farmaci. Tali studi esaminano la natura dei pericoli e la frequenza delle loro manifestazioni, a condizione che tali studi non comportino un rischio inaccettabile per i pazienti in essi inclusi.

La domanda sorge spontanea: è possibile quantificare il grado di pericolosità delle PR e il rischio associato all'uso di farmaci? Oggi non esistono indicatori fissi generalmente accettati per valutare la sicurezza dei farmaci. Come notato sopra, per ogni singolo farmaco, nella valutazione complessiva del rischio, ci sono dati sullo sviluppo dell'uno o dell'altro PR atteso con una certa frequenza. Uno degli indicatori di valutazione del rischio durante l'uso di farmaci è la frequenza delle PR, che può essere calcolata utilizzando la formula.

Esistono alcuni criteri per valutare la frequenza delle PR, che in una certa misura ci consentono di valutare il grado di pericolo delle PR e il rischio durante l'uso di farmaci. Gli esperti dell’OMS identificano i seguenti criteri per valutare la frequenza delle PR:

• oltre il 10%- Le PR sono considerate come molto frequente;
• entro l'1-10%- Le PR sono considerate come frequente;
• 0,1-1% - Le PR sono considerate come infrequente;
• 0,01-0,1% - Le PR sono considerate come raro;
• meno dello 0,01%- Le PR sono considerate come raro .

A seconda della categoria a cui verrà assegnata la PR, il grado di rischio nell'uso medico dei farmaci può essere considerato accettabile o inaccettabile.

Nei casi in cui, durante la farmacoterapia, gli eventi avversi conseguenti siano considerati frequenti o molto frequenti, il grado di rischio derivante dall’uso dei farmaci deve essere considerato inaccettabile. Di conseguenza, anche il rapporto rischio/beneficio è considerato inaccettabile, il che rende necessario il ritiro dei farmaci dal mercato farmaceutico da parte del produttore del farmaco (o del suo rappresentante) con successiva informazione in merito alle autorità di regolamentazione e alla comunità medica.

Come esempio delle tragiche conseguenze dell'uso di alcuni farmaci che hanno scioccato il mondo intero, possiamo citare farmaci come la talidomide (1957-1961) e il dietilstilbestrolo (1971). Si è scoperto che la nomina della talidomide alle donne incinte è irta di fetotossicità e il dietilstilbestrolo ha un effetto cancerogeno sul feto. In seguito all'uso della talidomide, circa 11.000 bambini sono nati con focomegalia (sviluppo anomalo degli arti prossimali; dal greco phoke - foca e melos - arti). L'uso del dietilstilbestrolo da parte delle donne incinte ha portato allo sviluppo di neoplasie maligne della vagina nelle ragazze nate successivamente. I risultati di queste osservazioni sono diventati la base per la revisione delle indicazioni per l’uso di questi farmaci e per il cambiamento dei gruppi target.

I moderni requisiti per la registrazione dei farmaci consentono di prevenire la comparsa di tali farmaci sul mercato farmaceutico, compresa l'Ucraina. Gli studi preclinici e clinici nella maggior parte dei casi aiutano a identificare quei farmaci che causano AR molto frequente o frequente. Quest'ultimo sottolinea la necessità e l'importanza di condurre tali studi al fine di evitare tragedie su larga scala dell'umanità in connessione con l'ulteriore utilizzo dei farmaci nella pratica medica ampia.

I farmaci, nell'uso medico i cui AR risultanti sono considerati poco frequenti, rari o rari, sono considerati sicuri e anche il grado di rischio nella loro nomina può essere valutato come accettabile. Tuttavia, ci sono situazioni in cui anche le PR rare e rare possono causare l'interruzione della produzione di farmaci e il ritiro dalla vendita. Un esempio è l'uso del farmaco bromfenac (1997-1998). Quindi, 20 pazienti su 2,5 milioni di persone che hanno assunto questo farmaco hanno sviluppato una grave AR. Quattro pazienti sono morti a causa dello sviluppo di danni al fegato e nove pazienti sono stati sottoposti a trapianto di questo organo, che è diventato la base per la cessazione della produzione di bromfenac e il suo ritiro dal mercato farmaceutico.

In Ucraina vengono utilizzati principalmente farmaci, il cui tasso di PR varia dallo 0 allo 0,005%, il che consente loro di essere classificati come farmaci sicuri.

Valutazione del rischio, beneficio e rapporto rischio/beneficio durante l'uso di farmaci

Come notato sopra, esiste un grado di rischio accettabile e inaccettabile derivante dai farmaci nel loro uso medico.

• nel trattamento di malattie associate ad elevata mortalità, un rischio elevato di AR grave può essere accettabile se è accertato che i benefici associati al trattamento superano i rischi derivanti dall'uso di farmaci;
• per i farmaci utilizzati per malattie croniche o per la prevenzione di malattie associate alla disabilità, un certo livello di rischio nel loro utilizzo può essere accettabile se si verifica un miglioramento significativo della prognosi o della qualità della vita dei pazienti;
• nei casi in cui il principale beneficio derivante dall'uso di farmaci si manifesta in una diminuzione della gravità dei sintomi nel trattamento di malattie gravi (condizioni di emergenza) o quando il trattamento viene effettuato non solo a beneficio del paziente, ma anche per il beneficio della società (vaccinazione).

Quando si decide su questioni relative alla valutazione del rapporto rischio / beneficio durante l'uso di farmaci, il medico deve tenere conto di una serie di fattori. Ad esempio, quando si prescrivono i FANS, considerare:

1. in ogni caso, è necessario selezionare farmaci con efficienza e durata d'azione ottimali. Quindi, in caso di infiammazione acuta, accompagnata da una sindrome dolorosa pronunciata, è consigliabile utilizzare FANS con effetto analgesico pronunciato. Se parliamo di mal di denti acuto, mal di testa, una singola dose di metamizolo sodico o acido acetilsalicilico sarebbe ottimale. Con la farmacoterapia a lungo termine delle malattie infiammatorie del tessuto connettivo, che sono accompagnate da dolore doloroso, i farmaci di scelta sono diclofenac sodico, nimesulide, meloxicam;
2. la presenza di patologia del tratto gastrointestinale. In caso di rischio significativo di PR dal tratto gastrointestinale, è necessario prescrivere farmaci contemporaneamente ai FANS per prevenire queste complicanze o utilizzare inibitori selettivi della COX-2;
3. il rischio di sviluppare PR dal tratto gastrointestinale è massimo nel primo mese di utilizzo dei FANS, un aumento della dose o della durata dell'assunzione di qualsiasi FANS aumenta anche la probabilità di sviluppare PR (Fig. 4);
4. tutti i fattori di rischio nella nomina dei FANS: malattie concomitanti, la necessità dell'uso combinato di più farmaci, che, è possibile, possono avere AR simili, l'età del paziente. Quest'ultimo è particolarmente importante perché nelle persone di età superiore ai 65 anni, fino al 70% delle ulcere gastroduodenali complicate da sanguinamento terminano con la morte. Un aumento del numero dei fattori di rischio aumenta drasticamente l'incidenza di gravi complicanze gastrointestinali nel trattamento con FANS (Fig. 5);
5. Il rischio di sviluppare PR durante l'assunzione di vari FANS non è lo stesso: si dovrebbe considerare la possibilità di prescrivere farmaci alternativi. Pertanto, i FANS selettivi, a differenza di quelli non selettivi, sono relativamente sicuri in relazione al tratto gastrointestinale, allo stato della cartilagine articolare, ai reni, al fegato e ai bronchi. Allo stesso tempo, quando si utilizzano inibitori selettivi della COX-2, esiste un rischio maggiore di trombosi, soprattutto nei pazienti anziani e senili con concomitante patologia del sistema cardiovascolare. L'uso a lungo termine di alte dosi di metamizolo sodico è irto dello sviluppo di agranulocitosi. Quanto sopra è servito come base per prendere decisioni riguardanti il ​​chiarimento del regime posologico, delle fasce di età e della durata d'uso di alcuni FANS;
6. modo di usare LS. Esiste un'opinione errata secondo cui il metodo di somministrazione dei FANS costituisce una garanzia assoluta che l'AR non si verificherà. Un'eccezione è l'uso locale dei FANS, che relativamente raramente porta allo sviluppo di PR. Pertanto, se la somministrazione orale o parenterale di FANS è irta dello sviluppo di alterazioni patologiche sistemiche, il medico dovrebbe considerare la possibilità di prescriverli sotto forma di trattamento locale alternativo (linimento, unguento, pasta). Quindi, secondo il Centro farmacologico statale del Ministero della sanità ucraino, per il periodo 1996-2006. con l'uso parenterale dei FANS, lo sviluppo di PR è stato osservato nel 41,6% dei casi e con la somministrazione orale - nel 55,7%, l'uso locale dei FANS ha portato allo sviluppo di PR nello 0,6% dei casi;
7. conformità, cioè il medico è obbligato a informare il paziente sulla PR dei farmaci prescritti, sulle loro possibili conseguenze e ad assicurarsi che il paziente lo capisca correttamente;
8. risultato dell'interazione farmacologica.

Se la "scala" su cui vengono "messi" i risultati positivi attesi supera la "ciotola" delle conseguenze negative dell'uso dei farmaci, il suo utilizzo sarà ottimale, giustificato e sicuro. Se, al contrario, la nomina di tale farmaco è inappropriata.

Migliorare le caratteristiche del rapporto rischio/beneficio nell'uso dei farmaci

Il ruolo principale nell’ottimizzazione del rapporto rischio/beneficio spetta al produttore del farmaco: “... il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o il suo rappresentante dovrebbe cercare di ottenere il rapporto rischio/beneficio più basso possibile per un singolo farmaco e assicurarsi che le conseguenze pericolose del l'uso medico del farmaco non supera i benefici dei suoi appuntamenti nei pazienti che usano questo farmaco. Il profilo rischio/beneficio nell'uso dei farmaci non può essere considerato isolatamente, ma deve essere confrontato con caratteristiche simili presenti in altri trattamenti per la stessa malattia.

Pertanto, il rapporto rischio/beneficio, sia nelle fasi degli studi preclinici e clinici, sia nell’uso medico dei farmaci, può essere migliorato sia aumentando il beneficio sia riducendo il rischio minimizzando i fattori di rischio:

• nella fase preclinica - definizione controindicazioni, sviluppo del regime posologico, ecc.;
• durante gli studi clinici - identificazione dei pazienti a rischio o aumento del controllo durante il trattamento, identificazione di altri fattori di rischio;
• nell'uso medico dei farmaci - condurre un monitoraggio post-registrazione della sicurezza dei farmaci.

Quando si suggeriscono misure per migliorare le caratteristiche di rischio/beneficio del consumo di farmaci (ad esempio, limitando l’uso dei farmaci solo al gruppo di pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dalla prescrizione di farmaci o per i quali non esiste un metodo di trattamento alternativo), è opportuno è necessario tenere conto della fattibilità di tali misure nelle condizioni abituali.

La valutazione del rapporto rischio/beneficio, oltre all'impatto sulla conduzione della farmacoterapia razionale in un particolare paziente, è essenziale anche per un'efficace interazione tra il produttore (o il suo rappresentante), il medico e le autorità regolatorie nel monitoraggio della sicurezza dei farmaci. farmaci approvati per uso medico. Tenendo conto dei dati del controllo post-registrazione sulla sicurezza dei farmaci (informazioni ricevute dai medici, risultati degli studi sulla sicurezza dei farmaci) e delle conclusioni tratte sulla base, il produttore del farmaco (o il suo rappresentante), volontariamente o tramite decisione delle autorità di regolamentazione, deve adottare le seguenti misure in conformità con la legge applicabile:

• apportare le opportune modifiche alle istruzioni per l'uso medico dei farmaci e al foglio illustrativo per il paziente in merito a indicazioni, raccomandazioni relative al regime posologico, controindicazioni, PR;
• apportare modifiche al materiale pubblicitario;
• fornire al medico informazioni aggiornate sulla sicurezza dell'uso dei farmaci contenuti nelle istruzioni per uso medico (ad esempio, mediante l'invio di lettere informative e/o la pubblicazione di informazioni su bollettini, riviste specializzate, ecc.).

In Ucraina esiste una certa esperienza nel miglioramento del rapporto rischio/beneficio nell’uso medico dei farmaci come risultato del monitoraggio della sicurezza dei farmaci nel periodo successivo alla registrazione.

Quindi, sulla base dei risultati ottenuti nel corso del biennio 2003-2005. in Ucraina per studiare la sicurezza dei farmaci nitrofuranici, sono state apportate opportune modifiche alle istruzioni per il loro uso medico. In primo luogo, tutti i farmaci di questo gruppo farmacologico sono assegnati al gruppo di prescrizione e devono essere dispensati in farmacia secondo le prescrizioni. In secondo luogo, sono comparsi limiti di età nell'uso dei nitrofurani: ai bambini possono essere prescritti nitrofurani solo di età superiore ai 3 anni. In terzo luogo, è vietato l'uso orale di compresse di furacilina.

I risultati degli studi sulla sicurezza del rofecoxib condotti in Ucraina nel 2005-2006 sono diventati la base per apportare le seguenti modifiche alle istruzioni per il loro uso medico:

1. la dose massima giornaliera è limitata;
2. tra le controindicazioni all'uso vi è un aumento del rischio del sistema cardiovascolare (infarto del miocardio, ictus, forme cliniche progressive di aterosclerosi); età superiore ai 65 anni.

Nel 2006 è stato condotto uno studio sulla sicurezza della tioridazina anche in Ucraina. I suoi risultati sono serviti come base per modificare le istruzioni per i preparati che contengono tioridazina riguardo al regime posologico e alle indicazioni per l'uso.

Sulla base dei dati di sorveglianza post-registrazione della sicurezza del farmaco ottenuti dalle autorità regolatorie, dal produttore del farmaco (o dal suo rappresentante) e dai dati della letteratura, sono state apportate modifiche e integrazioni alle istruzioni per l'uso medico di metamizolo sodico e gentamicina.

Quindi, nella nuova edizione delle istruzioni per l'uso medico dei farmaci contenenti metamizolo sodico e le sue forme combinate, sono indicati quanto segue:

a) limitare l'età dei bambini quando vengono prescritti sotto forma di compresse - fino a 12 anni;

b) gruppi di pazienti che potrebbero essere a rischio di sviluppare PR (con storia allergica aggravata, malattie del sangue, funzionalità epatica e renale compromessa);

c) la durata dell'uso continuo di questi farmaci non è superiore a 3 giorni per tutte le fasce d'età (nella dose terapeutica media per gli adulti 0,5-1,0 g).

Per quanto riguarda i preparati di gentamicina solfato, sono state apportate le seguenti modifiche alle istruzioni per il loro uso medico:

a) limitare l'età dei bambini a cui vengono prescritti questi farmaci - fino a 3 anni. Ai bambini di età inferiore a 3 anni la gentamicina viene prescritta esclusivamente per motivi di salute alla dose di 6,0-7,5 mg/kg/die, 2,0-2,5 mg/kg ogni 8 ore;

b) è stata aggiunta la sezione "Controindicazioni": "Gravi disturbi dei reni e degli apparecchi acustici, ipersensibilità dei microrganismi alla gentamicina o ad altri antibiotici aminoglicosidici";

c) sono indicate precauzioni e monitoraggio della funzionalità renale e dell'udito durante l'assunzione di gentamicina:

"Con l'uso prolungato, la dose del farmaco deve essere tale da fornire una concentrazione di gentamicina nel sangue che non superi il massimo consentito (12 mg / ml), per cui è necessario controllarla nel sangue del paziente ”;

d) nella sezione "Funzionalità dell'applicazione" Si richiama l'attenzione sul fatto che l'ototossicità aumenta con la disidratazione e nelle persone anziane e senili, e quindi è necessario che il paziente riceva una quantità sufficiente di liquidi. In caso di sviluppo di resistenza l'antibiotico deve essere sospeso e prescritta un'altra terapia adeguata.

Uno degli ultimi esempi delle attività di un'azienda farmaceutica che controlla adeguatamente la sicurezza dei suoi farmaci è la situazione creatasi con l'uso del farmaco oseltamivir. Questo farmaco è usato per trattare e prevenire l'influenza. Durante gli studi clinici con oseltamivir, gli eventi avversi si sono manifestati con nausea e vomito, mentre i sintomi neurologici si sono sviluppati raramente sotto forma di vertigini e mal di testa. I dati di sorveglianza post-marketing, provenienti soprattutto dal Giappone, indicano un rischio elevato di sviluppare disturbi della coscienza (delirio) e autolesionismo, soprattutto nei bambini. È possibile che gli AR identificati possano essere associati a caratteristiche farmacogenetiche. Il produttore del farmaco nel novembre 2006 ha informato le autorità sanitarie delle modifiche alle istruzioni per l'uso medico/foglio illustrativo riguardanti il ​​potenziale rischio di disturbi neuropsichiatrici durante l'uso di oseltamivir e ha pubblicato questi dati sul sito ufficiale.

Sulla base dei dati della sorveglianza post-registrazione della sicurezza dei farmaci, il Ministero della Salute dell'Ucraina con la sua decisione ha vietato la produzione e l'uso medico dei seguenti farmaci in Ucraina: fenacetina; gemodez; eufillina, che utilizzava l'etilendiammina come stabilizzante; preparati contenenti kava kava.

La tesi secondo cui non esistono farmaci assolutamente sicuri è vera per tutti, compresi i farmaci più recenti. La scelta dei farmaci per il trattamento di pazienti di vario profilo, in base al criterio rischio / beneficio, porta spesso il medico alla necessità di risolvere il dilemma che affrontavano gli eroi degli antichi miti greci: come nuotare tra i terribili mostri Scilla e Cariddi per risolvere il compito principale: garantire un'adeguata qualità di vita al paziente.

Quanto sopra aiuterà il medico nella scelta razionale dei farmaci nel trattamento dei pazienti, tenendo conto dell'influenza dei fattori del corpo, dell'ambiente, delle caratteristiche del farmaco e aumenterà anche il suo livello di conoscenza sulla natura del farmaco. possibili complicanze in corso di farmacoterapia, in modo che nella valutazione del rapporto rischio/beneficio prevalga il beneficio derivante dall'uso dei farmaci.

L'elenco dei riferimenti è nell'editoriale

Come risultato dello studio del capitolo, lo studente deve:

Sapere

• meccanismi d'azione dei farmaci;
• principi di diagnosi, correzione e prevenzione delle reazioni avverse ai farmaci, interazioni farmacologiche;
• caratteristiche anatomiche e fisiologiche del corpo del bambino e loro influenza sulla farmacocinetica e farmacodinamica dei farmaci;

essere in grado di

• prevenire reazioni farmacologiche indesiderate;
• prevedere l'interazione dei farmaci con il cibo, l'alcol;
• prevenire l'azione dei fattori di rischio per le interazioni farmacologiche;
• valutare combinazioni di farmaci per il trattamento di patologie specifiche (pericolose, potenzialmente pericolose, indifferenti, sommatoria, potenziamento, antagonismo);
• identificare combinazioni di farmaci razionali, irrazionali e pericolose;
• trovare la relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica;

padroneggiare le abilità

• determinazione dei fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni avverse ai farmaci;
• diagnostica, pronto soccorso, applicazione dei principi base della terapia per gli effetti tossici dei farmaci;
• prevedere i tipi di interazioni farmacologiche;
• utilizzo di possibili interazioni farmacodinamiche dei farmaci (dirette e indirette) per potenziarne l'effetto;
• calcolo della dose del farmaco per i bambini.

Reazioni collaterali indesiderabili. sindrome da astinenza

Lo sviluppo di alte tecnologie ha garantito la produzione di nuove generazioni di farmaci utilizzando metodi di ingegneria genetica. Vengono migliorati i metodi per la sintesi e la purificazione delle sostanze medicinali e vengono sviluppate nuove forme di dosaggio con durata d'effetto controllata. Ma il processo di aumento dell'attività specifica dei farmaci non è sempre accompagnato da un aumento della loro sicurezza. Al contrario, il numero e la gravità delle complicanze legate ai farmaci aumentano ogni anno. A causa delle complicazioni della terapia farmacologica, secondo gli esperti dell'OMS, ogni anno muore circa l'1% degli abitanti del mondo. Secondo i medici americani, negli Stati Uniti un paziente su quattro è ricoverato in ospedale per complicazioni legate alla droga. Le reazioni avverse ai farmaci si osservano nel 4-29% dei pazienti che ricevono vari farmaci. Nella metà di questi pazienti le reazioni avverse sono la ragione per l'interruzione della terapia e in un terzo dei casi richiedono esse stesse un trattamento. Con un aumento del numero di farmaci somministrati contemporaneamente, aumenta la frequenza degli effetti collaterali, che di solito si osserva in patologie che richiedono l'uso di più farmaci e lunghi cicli di trattamento (tumori maligni, cuore, malattie mentali, alcune infezioni). Il rischio di reazioni avverse aumenta con l’uso di farmaci senza licenza e sottospecificati. Gli effetti avversi più comuni dei farmaci: effetti tossici, effetti collaterali, reazioni allergiche, probabili reazioni allergiche. Secondo la definizione dell'OMS, le reazioni avverse indesiderabili (ADR) comprendono qualsiasi reazione a un farmaco dannoso e indesiderabile per l'organismo, che si verifica quando viene utilizzato per il trattamento, la diagnosi e la prevenzione di malattie. Su suggerimento dell’OMS, è stata proposta una terminologia unificata per descrivere lo SPC.

• 1. Effetti collaterali- qualsiasi effetto indesiderato di un prodotto farmaceutico che si sviluppa quando utilizzato in dosi normali e che è dovuto alla sua azione farmacologica.
• 2. Reazioni avverse ai farmaci (ADR)- effetti dannosi e imprevisti dovuti all'uso di un medicinale in dosi terapeutiche a fini di prevenzione, trattamento, diagnosi o alterazione della funzione fisiologica di una persona.
• 3. evento indesiderato- qualsiasi evento avverso che si verifica durante il trattamento con un medicinale e che non ha necessariamente un rapporto causale con il suo utilizzo.

Esempi di reazioni collaterali (effetti) indesiderati dovute alle proprietà farmacologiche dei farmaci sono mostrati in fig. 3.1.

Nel 1971 L. Klugg identificò i seguenti gruppi di reazioni patologiche alla somministrazione di farmaci:

• 1) reazioni farmacologiche lievi che non richiedono un trattamento speciale e non aumentano la degenza del paziente in ospedale;
• 2) reazioni di moderata gravità, che richiedono una terapia speciale e una degenza prolungata in ospedale;
• 3) reazioni gravi che minacciano la vita del paziente;
• 4) reazioni fatali.

Le reazioni gravi e fatali includono:

• sanguinamento gastrointestinale e altre complicanze dell'ulcera peptica (quando si utilizzano glucocorticoidi, FANS, anticoagulanti);
• altri sanguinamenti (quando si usano citostatici);
• anemia aplastica e agranulocitosi (quando si prescrivono cloramfenicolo, citostatici, preparati a base di oro, derivati ​​​​FANS del pirazolone);
• danni al fegato (farmaci antitubercolari e psicotropi, citostatici, tetracicline);
• shock anafilattico ai farmaci antibatterici (in particolare il gruppo della penicillina) e alla novocaina;
• danno renale (quando si utilizzano farmaci antinfiammatori non steroidei, aminoglicosidi);
• immunosoppressione (citostatici, glucocorticoidi).

Riso. 3.1.

Classificazione secondo il principio eziopatogeno (V. G. Kukes, 2004)

• 1. Reazioni tossiche.
• 1.1. Un aumento assoluto della concentrazione di farmaci (sovradosaggio di farmaci).
• 1.2. L'aumento relativo della concentrazione dei farmaci dovuto a un cambiamento genetico nella farmacocinetica o nella farmacodinamica (cellule bersaglio) dei farmaci.
• 1.3. Cambiamenti non genetici nella farmacocinetica dovuti alla concomitante patologia di organi e sistemi, all'interazione di diversi farmaci con somministrazione simultanea e alla farmacodinamica dovuta a una violazione della sensibilità delle molecole bersaglio.
• 1.4. Reazioni a lungo termine senza un cambiamento significativo nella concentrazione dei farmaci (teratogeni e cancerogeni).
• 2.1. Effetti farmacodinamici avversi diretti (l'eparina provoca sanguinamento, i β-bloccanti possono causare broncospasmo, gli ormoni surrenali provocano immunodeficienza, l'atropina provoca secchezza delle fauci).
• 2.2. Effetti farmacodinamici avversi indiretti - superinfezione e disbatteriosi; sindrome da astinenza; tossicodipendenza.
• 3. Vere reazioni allergiche.
• 4. Reazione pseudoallergica.
• 5. Idiosincrasia: una risposta farmacologica perversa geneticamente determinata alla prima somministrazione di farmaci.
• 6. Reazioni avverse psicogene.
• 7. Effetti collaterali iatrogeni.

La PCR è molto frequente in più del 10% dei pazienti che assumono farmaci. La PCR frequente si sviluppa nell'1-10% dei pazienti, meno frequente - nello 0,1-1% dei pazienti, rara - nello 0,01-0,1% dei casi, molto rara - in meno dello 0,01% dei casi.

Gli effetti collaterali dei farmaci si dividono in:

• su affidabile - si verificano durante l'assunzione del farmaco, scompaiono dopo la cancellazione, riappaiono quando riassunti;
• possibile - si verificano durante il ricovero, scompaiono dopo la sospensione, ma il farmaco non viene prescritto nuovamente, quindi è impossibile assicurarsi che esista una connessione tra la sua nomina e i sintomi manifestati durante l'assunzione;
• dubbioso:
  • a) compaiono sullo sfondo del ricovero, scompaiono nel corso del trattamento,
  • b) si verificano sullo sfondo dell'ammissione, ma è difficile escludere un carattere casuale.

Numerosi scienziati hanno proposto di distribuire la PD dei farmaci secondo il principio sistemico riportato di seguito.

• 1. Patologie multiorgano: anafilassi, angioedema, vasculite da LES indotta da farmaci, sindrome neurolettica maligna e ipertermia maligna, febbre, angioedema, malattia da siero.
• 2. Disturbi endocrini : una sindrome simile al morbo di Addison, galattorrea (a volte amenorrea), ginecomastia, disturbi dell'eiaculazione, priapismo, riduzione del desiderio e della potenza sessuale, inibizione della spermatogenesi e dell'ovogenesi, disfunzione della tiroide, insufficienza surrenalica reversibile, cancro vaginale.
• 3. Disturbi metabolici : iperbilirubinemia, ipercalcemia, iper- e ipoglicemia, iper- e ipokaliemia, iperuricemia, iponatremia (dovuta alla diluizione del sangue dovuta alla deplezione di sale), acidosi metabolica, esacerbazione della porfiria.
• 4. Lesioni cutanee : orticaria, alopecia, eczema, dermatite da contatto, necrosi cutanea, acne, rash emorragico, iperpigmentazione, ipertricosi. Sono possibili eritema polimorfico o sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, danno alle unghie, sindrome di Raynaud. Eruzione cutanea (come lichen planus), eritema nodoso, dermatite esfoliativa (eritroderma), eruzione persistente da farmaci (tossicoderma fisso), eruzioni lichenoidi, fotodermatite, reazioni fototossiche e fotoallergiche, porpora, eruzione cutanea aspecifica (altri tipi), necrolisi tossica epidermica (bollosa).
• 5. Disturbi ematologici : agranulocitosi (Tabella 3.1), disturbi della coagulazione o ipotrombinemia, eosinofilia, anemia emolitica (anche con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi), leucocitosi, linfoadenopatia, anemia megaloblastica, pancitopenia (anemia aplastica), aplasia isolata di un germe eritrocitario, trombocitopenia. I farmaci che interrompono l'eritropoiesi sono presentati nella tabella. 3.2.

Tabella 3.1

Gruppi di farmaci che più spesso causano agranulocitosi

	Gruppo farmacologico
Metamizolo, fenilbutazone, indometacina, diclofenac, acido acetilsalicilico, paracetamolo
Penicillamina	Farmaci a base antinfiammatoria
Clorpromazina, imipramina	Antidepressivi
Carbamazepina, acido valproico	Anticonvulsivanti
Mebidrolina (Diazolina)	Antistaminici
Cimetidina, ranitidina	Agenti antisecretori (bloccanti Η1-istamina)
Cefalosporine, sulfamidici, cloramfenicolo (levomicetina), griseofulvia, amfotericina	Farmaci antimicrobici e antifungini
	Diuretici
Clorpropamide
captopril, enalapril	ACE inibitori
Ticlopidina	Anticoagulanti orali

Tabella 3.2

Farmaci che interrompono l'eritropoiesi

• 6. Disturbi cardiovascolari : angina pectoris, aritmie, blocco atrioventricolare, dolore toracico (non ischemico), cardiomiopatia. Ritenzione di liquidi nel corpo o insufficienza cardiaca congestizia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, pericardite e versamento pericardico, tromboembolia. I farmaci antiaritmici delle classi 1a e III possono provocare lo sviluppo di blocchi e aritmie; antidepressivi triciclici, digossina, procainamide - ischemia miocardica; metilxantine e dipiridamolo - sindrome da furto (deterioramento dell'afflusso di sangue alle aree ischemiche del miocardio). Con la nomina simultanea di antistaminici con inibitori del citocromo P450 ZA4 (eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, chinidina), i pazienti con malattie epatiche possono sviluppare un allungamento dell'intervallo Q-T. Allungamento degli intervalli Q-T di 0,3-0,6 cm / s in risposta all'assunzione di farmaci dovrebbe causare vigilanza. Un aumento superiore a 0,6 cm / s è considerato un rischio assoluto di sviluppare tachicardia ventricolare polimorfica del tipo "piroetta".
• 7. Patologie del sistema respiratorio, broncospasmo, infiltrati polmonari, tosse, ipertensione polmonare, ostruzione delle vie aeree, edema polmonare, edema della mucosa nasale, depressione respiratoria. Colinomimetici, β-bloccanti, sali d'oro, acetilcisteina, simpaticolitici, NVPS possono portare allo sviluppo di ostruzione bronchiale. Gli ACE inibitori e l'acido cromoglico interrompono il metabolismo delle amine biogene e portano allo sviluppo della tosse. Con l'uso di antibiotici, sulfonamidi, nitrofurani, si sviluppa infiltrazione eosinofila. Quando si prescrive l'amiodarone, i suoi metaboliti legano i lipidi dei lisosomi dei macrofagi alveolari, interrompendo il metabolismo dei fosfolipidi che si depositano negli alveoli. Di conseguenza, si sviluppa il "polmone dell'amiodarone".
• 8. Disordini gastrointestinali : calcoli biliari, ispessimento e ristagno della bile, epatite colestatica, danno epatico tossico, ittero colestatico, insufficienza epatocellulare diffusa. Possono verificarsi stitichezza o ostruzione intestinale, diarrea o colite, ulcerazione intestinale, nausea o vomito. Si sviluppano anche alterazioni del cavo orale (iperplasia gengivale, infiammazione delle ghiandole salivari, alterazione del gusto, ulcere della mucosa orale, denti gialli), sindrome da malassorbimento, pancreatite, ulcere gastriche e intestinali, sanguinamento gastrointestinale. Molto spesso, gli NDP si manifestano con ridotta motilità del tratto gastrointestinale e dispepsia, a volte c'è dolore all'addome, diarrea. Con la nomina di NVPS e glucocorticosteroidi, si sviluppano gastropatia, ulcerazione della mucosa intestinale, nei casi più gravi, sanguinamento gastrointestinale.

Il rischio di sviluppare gastropatia nella nomina di NVPS è presentato nella tabella. 3.3.

Tabella 3.3

Il rischio di sviluppare gastropatia nella nomina di NVPS

Gli antagonisti dell'acido folico riducono le proprietà protettive della mucina, il che porta a danni all'intestino tenue. Anche i citostatici hanno un meccanismo simile. I beta-bloccanti, compresi quelli cardioselettivi, causano disturbi dispeptici con frequenza variabile. Gli antibiotici violano la biocenosi nell'intestino, portando allo sviluppo della disbatteriosi. I farmaci che causano reazioni epatotossiche sono presentati nella tabella. 3.4.

Tabella 3.4

Farmaci che causano reazioni epatotossiche

	colestasi	Cambiamenti dell'aminotransferasi
Allopurinolo Acetilsalicilico Antibiotici β-lattamici diclofenac Carbamazepina Ketoconazolo Ofloxacina Papaverina Paroxetina Prodotti sanguigni Anticonvulsivanti Rifampicina Spironolattone Teofillina Tetracicline Antidepressivi triciclici Fibrati fluoxetina Diltiazem Enalapril Lisinopril	Amoxicillina/clavulanato Amfotericina Benzodiazepine Azatioprina Metamizolo sodico Carbamazepina Indometacina Captopril Derivati ​​dell'acido nicotinico Citostatici Rifampicina Simvastatina Sali d'oro Procainamide Ticlopidina Antidepressivi triciclici Antipsicotici Allopurinolo Trimetoprim	Amiodarone Acido acetilsalicilico Preparati di alluminio Azatioprina Inibitori della β-lattamasi Inibitori MAO Antipsicotici Un acido nicotinico ACE inibitori Retionoidi Inibitori della HMG-CoA reduttasi Anticonvulsivanti Rifampicina Acido valproico Sali d'oro Indapamide Cefalosporine Agenti ipoglicemizzanti orali Eritromicina Trombolitici Farmaci antitubercolari

9. Danni ai reni e al sistema urinario; cistite emorragica, disfunzione della vescica (disfunzione neurogena della vescica, incontinenza urinaria), nefrite interstiziale, formazione di calcoli, cristalluria, ridotta concentrazione renale con poliuria (o diabete insipido nefrogenico), sindrome nefrosica, uropatia ostruttiva (extrarenale, intrarenale), necrosi tubulare acuta renale, disfunzione renale (insufficienza renale), acidosi tubulare renale. Farmaci nefrotossici: allopurinolo, amiodarone, acido 5-aminosalicilico, ampicillina, amfotericina B, acetilcisteina, aciclovir, butadione, vancrikomicina, gentamicina, destrani a basso peso molecolare, fenitoina, ferro, isoniazide, capetopril, levomicetina, levomicetina, on-levomicetina. YN , novocainamide, paracetamolo, benzilpenicillina, contraccettivi orali, preparati a base di oro, preparati a base di bismuto, preparati a base di iodio, agenti radiopachi, rifampicina, salicilati, sulfamidici, tiazidici, furosemide, ecc.

Tra i farmaci che provocano la formazione di calcoli, a seconda del meccanismo di formazione dei calcoli, si distinguono diversi gruppi:

• 1) farmaci i cui metaboliti sono scarsamente solubili in acqua: sulfadimezina, sulfacetamide;
• 2) farmaci che aumentano il contenuto nelle urine dei metaboliti endogeni che precipitano: 6-mercaptopurina, triamterene;
• 3) Farmaci che aumentano la concentrazione di calcio nelle urine: furosemide, tiazidici, acido etacrinico, vitamina D.

Per prevenire la formazione di calcoli, tali farmaci devono essere lavati con abbondante acqua.

• 10. disordini neurologici; mal di testa, tremore, convulsioni (crisi epilettiche), disturbi extrapiramidali. Meningite asettica, blocco della conduzione neuromuscolare, ictus (emorragico, ischemico), esacerbazione della miastenia grave. Neuropatia periferica, pseudotumore cerebrale (o ipertensione endocranica).
• 11. Disturbi visivi: dolore oculare, glaucoma, cataratta, disturbi della percezione del colore, edema corneale, annebbiamento corneale, neurite ottica, retinopatia.
• 12. Disturbi dell'udito : disturbi vestibolari, sordità (problemi di udito).
• 13. Patologia dell'apparato muscolo-scheletrico : gotta, malattie ossee (osteoporosi, osteomalacia, miopatia o mialgia), rabdomiolisi, rotture di tendini e legamenti. Malattie da farmaci dei tessuti ossei e cartilaginei (isoniazide, ciclofosfamide, clorochina). Sindrome da lupus eritematoso da farmaci (anressina, derivati ​​idrazidici dell'acido isonicotinico, penicilline, aminoglicosidi, tetracicline, difenina, novocainamide, derivati ​​del tiouracile).
• 14. Disordini mentali (possono manifestarsi da lievi disturbi del sonno a gravi condizioni mentali): agitazione, delirio o confusione, depressione, sonnolenza, stati allucinatori, ipomania, mania o agitazione, reazioni paranoidi o di tipo schizofrenico, disturbi del sonno (Tabella 3.5).

Allo stato attuale, l'attuale livello di conoscenza è più coerente con la classificazione, che si basa su proposte

O. L. Wade e L. Bailey, M. Rawlins e W. Thompson, successivamente modificati da R. D. Royer. Questa classificazione è approvata dall'OMS, spesso chiamata "alfabetica" ( A, B, C, D, E ), è utilizzato sia nel lavoro dei centri nazionali e regionali per lo studio dei farmaci PD in tutto il mondo, sia nel Programma dell'OMS per il monitoraggio internazionale dei farmaci. Secondo questo Programma, gli NDP sono convenzionalmente suddivisi nelle seguenti tipologie.

• Digitare un. Più comuni (90% ADR). Reazioni avverse dose-dipendenti (effetti collaterali farmacologici, effetti collaterali tossici, effetti secondari). Associato alla farmacodinamica dei farmaci o alla tossicità della molecola stessa. Dipendono dalla concentrazione dei farmaci e (o) dalla sensibilità delle molecole bersaglio. Effetto prevedibile e dose-dipendente. Al centro del tipo NLR UN Si trovano meccanismi "non specifici", come danni alle membrane cellulari, interruzione della respirazione cellulare, inibizione della sintesi proteica, interruzione del ciclo cellulare, ecc. In alcuni casi, la tossicità della molecola del farmaco è selettiva rispetto a determinati organi (organotossicità), mentre in altri casi si verifica un danno a più organi. La frequenza e la gravità sono determinate da fattori genetici (farmacogenetica), iol ed età, dalla gravità della malattia di base. Dipendono dalla durata di utilizzo e dal metodo di somministrazione dei farmaci. Caratterizzato da un aumento della concentrazione del farmaco nel plasma al di sopra del range terapeutico.
• Tipo B. Reazioni avverse di genesi immunoallergica. Si manifesta come una reazione allergica (meccanismo immunologico). Imprevedibile, dose-indipendente, spesso grave, che di solito richiede l’interruzione. Patogeneticamente assegnano reazioni anafilattiche, reazioni citotossiche, reazioni di complessi immuni, ipersensibilità di tipo ritardato.

Tabella 3.5

Farmaci che causano disturbi mentali

Disordini mentali
Insonnia	Caffeina, fenamina e altri psicostimolanti, sulpiride, aloperidolo, β-bloccanti, atorvastatina
Aumento della sonnolenza	Ipnotici, tranquillanti, antiepilettici, antipsicotici, ademetiopina, allopurinolo, alprazolam, amlodipina, β-bloccanti, atorvastatina
Aumento dell'irritabilità, dell'eccitabilità	Caffeina, antiepilettici, tolperisone, sulpiride, tranquillanti, aminofillina, atenololo
Psicosi acuta	Glucocorticosteroidi
Coordinazione compromessa dei movimenti	Aminoglicosidi, amantadina, trimetoprim, alprazolam
depressione mentale

Le reazioni anafilattiche sono associate alla produzione di IgE, alla degranulazione dei mastociti e al rilascio di mediatori (istamina, serotonina, leucotrieni). Sono causati da antibiotici, sulfamidici, FANS, ecc. Manifestati sotto forma di shock anafilattico, edema di Quincke, orticaria, broncospasmo, eruzioni cutanee, congiuntivite.

Le reazioni citotossiche sono associate all'attivazione del sistema del complemento. Causato da sulfamidici, derivati ​​del pirazolone, fenotiazina, barbiturici. Manifestato da anemia emolitica, agranulocitosi, trombocitopenia.

Le reazioni degli immunocomplessi sono dovute alla formazione di IgG e di immunocomplessi. Accompagnato da danni a vari tessuti (artrite, nefrite, vasculite, miocardite, epatite). Si manifestano con una sindrome simile al lupus quando si utilizza novocainamide, ecc.

L'ipersensibilità di tipo ritardato si manifesta con dermatotossicosi o necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Sinonimo di sindrome della pelle ustionata, può manifestarsi durante l'assunzione di farmaci come il clorprotixene, e si manifesta con eritema scarlattina, formazione di bolle e rigetto delle zone cutanee colpite. Nei casi più gravi, una persona può perdere fino all’80% della pelle. Un'altra manifestazione è la sindrome di Stevens-Johnson (dermatostomatooftalmite), ad esempio, quando si utilizza la doxiciclina. Un'attenta raccolta dell'anamnesi farmacologica, compresa quella allergica, aiuterà a prevenirla, tenendo conto dell'allergia crociata.

Il confronto delle reazioni dei primi due tipi è riportato nella tabella. 3.6.

Tabella 3.6

Caratteristiche comparative del tipo NLR UN e tipo IN

• Tipo C. Tolleranza. Soppressione della produzione ormonale. effetti cumulativi.
• Tipo D PD cancerogeno e mutageno. DP teratogeno. Tragedia della "talidomide" - l'uso della talidomide nelle donne in gravidanza come sedativo (anni '60).

In base al grado di rischio dei farmaci per il feto (teratogenicità, embriotossicità e fetotossicità), l’OMS utilizza sei categorie: A, B, C, D, E, X.

Categoria B: studi sperimentali non hanno evidenziato effetti teratogeni né complicanze osservate negli animali nei bambini le cui madri assumevano farmaci compresi in questo gruppo (insulina, aspirina, metronidazolo).

Categoria C: negli animali è stato rilevato un effetto teratogeno o embriotossico del farmaco, non sono stati condotti studi controllati o non è stato studiato l'effetto del farmaco (isoniazide, fluorochinoloni, gentamicina, farmaci antiparkinsoniani, antidepressivi).

Categoria E: sindrome da astinenza - una reazione del corpo che si verifica quando il farmaco viene sospeso o ridotto e si manifesta con un deterioramento delle condizioni del paziente (lo sviluppo di sintomi o condizioni, la cui eliminazione era diretta dal farmaco, e talvolta la comparsa di sintomi qualitativamente nuovi sintomi o condizioni che prima erano assenti nel paziente). Esempi: aumento della pressione sanguigna dopo la sospensione di un farmaco antipertensivo; aumento dell’angina pectoris dopo la sospensione dei farmaci antianginosi, sindrome da astinenza dopo la sospensione improvvisa dei corticosteroidi. Il meccanismo con cui si manifesta la sindrome da astinenza con l'uso a lungo termine di corticosteroidi, associato a una violazione della regolazione del rilascio di ormoni endogeni, è mostrato in Fig. 3.2.

Riso. 3.2.

Categoria X: è stato dimostrato l'effetto teratogeno dei farmaci di questo gruppo, il loro uso è controindicato prima e durante la gravidanza (isotretinoina, carbamazepina, streptomicina). Tra i farmaci il cui uso è controindicato durante l'allattamento al seno figurano:

• ciprofloxacina (artropatie);
• cloramfenicolo (soppressione del midollo osseo);
• iodio radioattivo (distruzione della ghiandola tiroidea);
• preparati a base di oro (eruzione cutanea, nefrite, epatite);
• ciclofosfamide (neutropenia);
• preparati contenenti iodio;
• amiodarone (malattia della tiroide);
• androgeni;
• ergotamina (vomito, diarrea);
• lassativi (diarrea).

Inoltre, va ricordato che alcuni farmaci sopprimono l'allattamento (bromocriptina, diuretici tiazidici, contraccettivi orali combinati), quindi non dovrebbero essere usati nemmeno nelle donne che allattano.

stato di ritiro (sindrome da astinenza) è inclusa nella struttura degli stadi intermedi e finali della dipendenza dalle sostanze psicoattive. Stato di astinenza - un gruppo di sintomi di varia combinazione e gravità che si verificano quando una sostanza viene completamente interrotta o la sua dose viene ridotta dopo dosi ripetute, solitamente prolungate e (o) elevate dell'uso di questa sostanza. L'insorgenza e il decorso della sindrome da astinenza sono limitati nel tempo e corrispondono al tipo di sostanza e alla dose immediatamente precedenti l'astinenza. La sindrome da astinenza può essere complicata da convulsioni. Le menomazioni fisiche possono variare a seconda della sostanza utilizzata. Anche i disturbi psichiatrici (p. es., ansia, depressione, disturbi termali) sono caratteristici dell'astinenza. Di solito il paziente indica che la sindrome da astinenza viene alleviata dal successivo utilizzo della sostanza.

Ad esempio, la sindrome da astinenza indotta dall'alcol si manifesta con il desiderio di consumare alcol. Tremore caratteristico della lingua, delle palpebre o delle braccia tese; sudorazione; nausea o vomito. Si notano tachicardia o ipertensione arteriosa, agitazione psicomotoria, mal di testa, insonnia. Una sensazione di malessere o debolezza è tipica. Sono possibili occasionali allucinazioni o illusioni visive, tattili, uditive; convulsioni di grande male; disturbi depressivi e disforici.

Si distinguono i seguenti criteri diagnostici per uno stato di astinenza (sindrome da astinenza).

• 1. Deve esserci chiara evidenza di recente interruzione o riduzione della dose della sostanza dopo l'uso della sostanza, solitamente per un lungo periodo e/o a dosi elevate.
• 2. I sintomi e i segni sono coerenti con le caratteristiche note dello stato di astinenza della sostanza o delle sostanze particolari.
• 3. I sintomi e i segni non sono dovuti a un disturbo medico estraneo all'uso della sostanza e non possono essere meglio spiegati da un altro disturbo mentale o comportamentale.

La diagnosi della condizione di annullamento deve essere chiarita mediante gli appositi codici a cinque cifre. La sindrome da astinenza corrisponde alla classe V (disturbi mentali e comportamentali, F10 - F19) della Classificazione Internazionale delle Malattie, 10a revisione (ICD-10). L’astinenza può essere causata dall’uso di alcol, oppioidi, cannabinoidi, sedativi o ipnotici, cocaina e altri stimolanti (inclusa la caffeina). La sindrome da astinenza è causata dall'uso di tabacco, solventi volatili, allucinogeni, dall'uso simultaneo di più farmaci e dall'uso di altre sostanze psicoattive. La diagnosi di tossicodipendenza viene fatta se è possibile determinare la dipendenza dalle sostanze psicoattive incluse nell'Elenco ufficiale degli stupefacenti, delle sostanze psicotrope e dei loro precursori soggetti a controllo nella Federazione Russa (Elenchi I, II, III) (Decreto della Governo della Federazione Russa del 30 giugno 1998 n. 681). Le dipendenze includono la dipendenza da oppioidi (F11), cannabinoidi (F12), cocaina (F14). L'identificazione delle sostanze psicoattive utilizzate viene effettuata sulla base della dichiarazione del paziente stesso, di un'analisi obiettiva delle urine, del sangue, ecc. o altri dati (presenza di farmaci nel paziente, segni e sintomi clinici, segnalazioni da fonti terze informate). È sempre auspicabile ottenere dati simili da più di una fonte. Le analisi oggettive (di laboratorio) forniscono la prova più chiara dell’uso attuale o recente della sostanza, sebbene questo metodo sia limitato in relazione ai livelli di utilizzo passati o presenti.

Numerose malattie possono modificare la sensibilità dei tessuti. Alcuni esempi sono riportati nella tabella. 3.7.

Tabella "3.7

sensibilità dei tessuti

Malattia
	Aumento della ritenzione di liquidi	Corticosteroidi, indometacina, fenilbutazone, propranololo
Respiratorio fallimento	Depressione respiratoria, coma	Sonniferi, sedativi, analgesici narcotici
Bronchiale	Broncospasmo	β-bloccanti, aspirina
Infettivo mononucleosi	Aumento della frequenza crescente dell'eruzione cutanea	Ampicillina
Prostatite e adenoma prostatico	Ritenzione urinaria acuta	Diuretici, antidepressivi triciclici
Malattie	Inibizione dell'ematopoiesi, emorragia	Cloramfenicolo, anticoagulanti
Ipotiroidismo	Aumentare la sensibilità rallentando l'eliminazione	glicosidi cardiaci

Va ricordato che anche l'uso di farmaci generici economici, che differiscono dai farmaci originali nel contenuto degli eccipienti, può aumentare il rischio di sviluppare ADR. In ospedale, le NDR sono spesso associate alla prescrizione di antibiotici (fino al 25-30% di tutti gli effetti collaterali), agenti chemioterapici, analgesici, farmaci psicotropi, glicosidi cardiaci, farmaci antidiabetici diuretici e preparati di potassio.

Nella pratica ambulatoriale, l'NDP è più spesso causato dai seguenti farmaci:

• glicosidi cardiaci;
• ormoni GK;
• farmaci antipertensivi;
• anticoagulanti;
• alcuni diuretici;
• antibiotici;
• antifiammatori non steroidei;
• contraccettivi orali.

Metodi per la diagnosi di NPR.

• 1. Anamnesi farmacologica. La diagnosi di NDP comprende l'anamnesi farmacologica con l'accertamento del fatto di assumere farmaci e integratori alimentari (BAA) e la definizione di una relazione tra NDP e il fatto di assumere farmaci o integratori alimentari. La legge federale del 2 gennaio 2000 n. 29-FZ "Sulla qualità e la sicurezza dei prodotti alimentari" stabilisce che gli integratori alimentari sono classificati come prodotti alimentari e li definisce come "... sostanze biologicamente attive naturali (identiche a quelle naturali) destinate per il consumo contemporaneamente al cibo o all'incorporazione." Secondo l'ordinanza del Ministero della Salute russo del 26 marzo 2001 n. 89 "Sulla registrazione statale di nuovi prodotti alimentari, materiali e prodotti di profumeria e prodotti cosmetici, mezzi e prodotti per l'igiene orale, prodotti del tabacco", integratori alimentari non solo sono separati in un gruppo separato, ma sono anche classificati in base a varie fonti. Il consumo eccessivo di integratori alimentari contenenti lipidi essenziali (olio di pesce), minerali naturali (iodio) e piante medicinali può essere accompagnato da NDP.
• 2. Stabilire una connessione tra lo sviluppo professionale continuo sviluppato e il fatto dell'ammissione. È necessario impostare l'ora di assunzione dei farmaci e l'ora in cui si verifica la NPR. Determinare la conformità del tipo di ADR con l'azione farmacologica dei farmaci, nonché la frequenza di sviluppo della presunta ADR nella popolazione e la frequenza di registrazione dell'ADR del farmaco sospetto. Ricerca di laboratorio.
• 3. Determinazione della concentrazione di farmaci nel plasma sanguigno del paziente. Esecuzione di test provocatori con valutazione della reazione al farmaco sospetto (il farmaco sospetto viene annullato, con nuova nomina dopo 2-3 giorni). Quando si utilizzano farmaci ad alto peso molecolare, è utile utilizzare test cutanei. Un risultato positivo conferma la presenza di anticorpi IgE. Un risultato negativo deve essere trattato con cautela poiché potrebbe indicare l'assenza di anticorpi IgE specifici o la non specificità del reagente. In caso di danno agli organi, viene eseguita la necessaria serie di esami di laboratorio (ad esempio, in caso di danno ai reni: analisi delle urine, esame del sangue biochimico, ecc.). Viene effettuato un complesso di studi sui marcatori di attivazione dei meccanismi immunobiologici: anticorpi antinucleari (lupus da farmaco), un metabolita dell'istamina nelle urine (reazioni di tipo ipersensibile), determinazione della triptasi (marcatore dell'attivazione dei mastociti), un test di trasformazione dei linfociti.
• 4. Ricerca strumentale. A seconda della manifestazione clinica dell'ADR, vengono effettuati ulteriori studi strumentali (elettrocardiografia, ecocardiografia, elettroencefalografia, gastroduodenoscopia, spirometria, radiografia, ecc.).
• 5. Condizione clinica del paziente in dinamica. Valutazione quotidiana del benessere, con il controllo oggettivo dello stato del paziente.

Fasi della ricerca NLR:

• studi preclinici (sperimentali): lo studio della tossicità acuta e cronica, nonché della tossicità specifica di un nuovo farmaco;
• test clinici;
• studi post-registrazione;
• messaggi spontanei.

Di seguito alcuni esempi di PPR individuati con la modalità di segnalazione spontanea:

• β-bloccanti - diplopia;
• cinnarizina - disturbi extrapiramidali;
• enalapril: angioedema;
• fenilbutazone - agranulocitosi;
• astemizolo - aritmie.

I soggetti della circolazione dei medicinali sono tenuti a informare l'organo esecutivo federale responsabile del controllo e della supervisione statale nel campo dell'assistenza sanitaria e i suoi enti territoriali su tutti i casi di reazioni avverse ai farmaci e sulle peculiarità dell'interazione dei medicinali con altri medicinali che non corrispondono alle informazioni contenute nelle istruzioni per l'uso. Per la mancata divulgazione o l'occultamento delle informazioni, le persone alle quali sono venute a conoscenza per la natura della loro attività professionale sono responsabili sotto il profilo disciplinare, amministrativo o penale in conformità con la legislazione della Federazione Russa.

In Russia operano attivamente 20 centri regionali di monitoraggio della sicurezza (NS in tutte le regioni); Il Centro federale per il monitoraggio della sicurezza dei farmaci si trova a Mosca. Il Centro Internazionale per la NLR si trova a Uppsala (Svezia).

• Reazioni avverse ai farmaci / ed. AT Burbello. SPb., 2008.
• Guadare DI . L. Beeley L. Reazione avversa ai farmaci. 2πί| ed. Londra, 1976.
• Rawlins M., Thompson U". Meccanismi delle reazioni avverse ai farmaci // Davies D. (a cura di). Libro di testo sulle reazioni avverse ai farmaci. N. Y.: Oxford University Press 1991. P. 18–45.
• Royer RJ. Meccanismo d'azione delle ADR: una panoramica // Farmacoepidemiologia e sicurezza dei farmaci. 1997. 6. Supplemento. 3. P. 843-850.