Il problema dell'immunosoppressione nel trapianto di rene, come nel trapianto di altri organi, non si limita alla creazione di immunosoppressori efficaci, ma comprende anche la ricerca di modalità ottimali per il loro utilizzo. Un regime immunosoppressore è ottimale quando, con la prevenzione più efficace del rigetto, il rischio di complicanze gravi legate ai farmaci immunosoppressori è minimo.
Dagli anni ’80, la CsA è diventata una componente integrale della stragrande maggioranza dei moderni regimi immunosoppressivi. Tuttavia, questo immunosoppressore altamente efficace ha anche una serie di effetti collaterali gravi e tossici. Il desiderio di ridurre il rischio mantenendo la massima efficacia dell'immunosoppressione ha stimolato lo sviluppo di numerosi protocolli che differiscono sia per il numero di immunosoppressori utilizzati (regimi a 1, 2, 3 e 4 componenti) sia per i loro dosaggi, sequenza e durata della somministrazione. A nostro avviso, la scelta di un protocollo specifico in ogni singolo caso è determinata da una serie di fattori, tra cui il trapianto primario o ripetuto, lo stato iniziale del ricevente, il suo stato immunitario e soprattutto il livello degli anticorpi preesistenti.
L'intero periodo di immunosoppressione dopo il trapianto di rene può essere suddiviso in 2 fasi: terapia di induzione e terapia di mantenimento.
La fase della terapia di induzione copre circa le prime 12 settimane dopo il trapianto, che sono caratterizzate da una funzione instabile dell'innesto e da un aumento dell'alloreattività con la più alta probabilità di crisi di rigetto.
Di conseguenza, l’immunosoppressione d’induzione dovrebbe prevenire efficacemente il rigetto acuto di un rene trapiantato, riducendo al minimo il rischio di ulteriori danni al trapianto inizialmente colpito, nonché di altre gravi complicazioni, principalmente infettive.
Attualmente sono stati proposti diversi protocolli per l’induzione dell’immunosoppressione.
Monoterapia con CsA utilizzando dosi elevate del farmaco (10-15 mg/kg di peso corporeo al giorno). Il suo vantaggio è l'eliminazione completa dei corticosteroidi, che è molto importante quando il rischio dei loro effetti collaterali è elevato (diabete mellito, lesioni ulcerative del tratto gastrointestinale) o quando l'uso del prednisolone è altamente indesiderabile (nei bambini).
Tuttavia, la monoterapia con CsA è irta di un aumento del rischio di effetti tossici del farmaco, tra cui la nefrotossicità, che è molto probabile nell'OKH, occupa un posto speciale nel trapianto di rene. In questi casi, la monoterapia con CsA può esacerbare la tubulonecrosi e inibire la regressione del danno post-ischemico del trapianto. Inoltre, l'oligoanuria può mascherare la stratificazione sulla patologia già esistente di crisi di rigetto, la cui tendenza aumenta anche in condizioni di OKH. Come mostrano i risultati dello studio della biologia dell'organo donatore, un aumento della probabilità di rigetto acuto in un rene ischemico dovrebbe essere considerato naturale.
Tutto ciò crea particolari difficoltà per la monoterapia di induzione della CsA, soprattutto in condizioni di AIO. Tuttavia, i dati della letteratura indicano la sua elevata efficienza. Quindi, secondo G. Opelz, che ha riassunto i risultati di circa 100.000 trapianti di rene, l'operazione ha avuto più successo in quei 2500 riceventi che non avevano ricevuto corticosteroidi nella fase di induzione. È vero che solo il 20-58% dei riceventi riesce a evitare i corticosteroidi in questa fase. In altri casi, la loro nomina è inevitabile a causa degli effetti tossici di alte dosi di CsA, da un lato, e delle crisi di rigetto, dall'altro.
Il regime a due componenti di immunosoppressione di induzione prevede la combinazione di dosi medie di CsA (6-10 mg/kg al giorno) con corticosteroidi (0,8-1 mg/kg al giorno). In futuro, la dose di CsA sarà regolata dal suo livello nel sangue in modo che la concentrazione del farmaco sia compresa tra 150 e 200 ng/ml (test RIA monoclonale). La dose di corticosteroidi viene ridotta a 10 mg/die entro la fine del 3° mese.
Questa variante dell’immunosoppressione è più popolare. Il suo vantaggio è l'uso di una dose iniziale di CsA inferiore rispetto alla monoterapia. Allo stesso tempo, sebbene venga utilizzato il prednisolone, anche questo è ad un dosaggio ridotto rispetto a quello tradizionale dell'era pre-ciclosporina. Ciò aiuta da un lato a ridurre il rischio di effetti collaterali pericolosi di entrambi i farmaci e dall’altro a ridurre la frequenza delle crisi di OKH e di rigetto.
I regimi di immunosoppressione a tre e quattro componenti comportano l'uso di una dose iniziale ancora più bassa di CsA, ma a condizione che sia combinata con due o più altri immunosoppressori. Pertanto, è possibile fornire una sufficiente immunosoppressione con un rischio minimo di disfunzione tossica acuta del trapianto. In generale, l'incidenza di OKH in queste condizioni non supera quella osservata con l'immunosoppressione tradizionale con prednisolone e azatioprina, sebbene il periodo di anuria nei casi in cui viene utilizzata CsA immediatamente dopo l'intervento chirurgico possa essere più lungo.
Uno di questi protocolli di immunosoppressione di induzione è stato utilizzato con successo negli ultimi 10 anni presso l'Istituto di ricerca di trapianti e organi artificiali M3 RF. Viene utilizzato in almeno il 95% dei riceventi, comprende 3 componenti: CsA, prescritto dalle prime ore dopo l'intervento chirurgico, prednisolone e azatioprina. Tuttavia, le tattiche di trattamento per la funzione del trapianto immediato e ritardato sono leggermente diverse.
Con il trapianto OKH, la dose iniziale di CsA è 2-4 mg/kg al giorno, prednisolone - 0,8 mg/kg al giorno, azatioprina - 1,5-2 mg/kg al giorno. La dose di prednisolone viene ridotta a 0,5 mg/kg entro la fine del primo mese. Con il ripristino della funzione renale, la dose di CsA viene aumentata e in modo tale che la concentrazione del farmaco nel sangue raggiunga il livello terapeutico target (150-200 ng / ml).
Riteniamo che il vantaggio di tale tattica terapeutica sia la creazione di condizioni in cui, a causa della diminuzione del dosaggio di CsA, la regressione dell'innesto OKH post-ischemico e, di conseguenza, il ripristino della sua funzione, avvengano più velocemente .
Con la funzione del trapianto immediato fin dal primo giorno, vengono utilizzate dosi più elevate di CsA (5-6 mg/kg di peso corporeo) e dosi leggermente ridotte di prednisolone (non più di 0,5 mg/kg di peso corporeo). La dose di azatioprina praticamente non dipende dalla natura della funzione iniziale del trapianto e, come nell'AIO, è di 1,5-2 mg/kg.
In questi casi un’ulteriore dose di CsA è regolata anche dalla sua concentrazione nel sangue e riteniamo ottimale lo stesso intervallo di 150–200 ng/ml. Con una dose invariata, di solito si ottiene entro la fine della 2a settimana dopo l’intervento. Altrimenti, se l'innesto funziona, la dose viene aumentata. Con una diminuzione costante del livello di CsA nel sangue, possono essere utilizzati farmaci come diltiazem, verapamil o ketoconazolo (Nizoral), che inibiscono il citocromo P-450 del sistema enzimatico microsomiale del fegato e rallentano il metabolismo di CsA , che contribuisce ad un aumento della sua concentrazione nel sangue. L'azatioprina viene dosata tenendo conto del numero di leucociti e piastrine nel sangue periferico, nonché della funzionalità epatica.
Controlliamo l'adeguatezza dell'immunosoppressione e lo studio morfologico dei campioni bioptici renali trapiantati.
Come dimostra la nostra esperienza, l'efficacia delle varianti descritte dell'immunosoppressione d'induzione a 3 componenti non differisce. In entrambi i casi, la sopravvivenza a un anno dei riceventi e degli trapianti è rispettivamente dell'89% e dell'82%.
Recentemente, abbiamo iniziato con successo a utilizzare il micofenolato mofetile (cellsept) come agente citostatico nella fase di induzione. E sebbene la nostra esperienza sia ancora piccola, tuttavia, la sua analisi preliminare, così come i dati della letteratura mondiale, indicano una significativa diminuzione della frequenza delle crisi di rigetto in queste condizioni. CellCept viene prescritto in dosi comprese tra 1,0 e 3,0 g/giorno, con 2,0 g/giorno considerati ottimali.
Anche l'immunosoppressione a induzione quadrupla presenta 2 modifiche. Il primo consiste nell'utilizzo effettivo di soli 3 immunosoppressori alla volta, la cui struttura della combinazione viene modificata a seconda dello stato funzionale del trapianto. Con OKH, la CsA è completamente esclusa dall'immunosoppressione. Inizia con prednisolone, azatioprina e uno dei preparati di anticorpi poli o monoclonali: ALG, ATG, OKT-3. Dopo il ripristino della funzione renale, ad es. 1-3 settimane dopo l'operazione, viene prescritta CsA e la preparazione degli anticorpi antilinfociti viene annullata. Nelle condizioni di tale terapia, la frequenza e la durata dell'OKH sono minime. Tuttavia, gli anticorpi anti-linfociti aumentano notevolmente il rischio di gravi effetti collaterali, in particolare l'infezione da CMV, per la prevenzione della quale il ganciclovir dovrebbe essere usato contemporaneamente agli immunosoppressori citati. L'uso diffuso di questa variante dell'immunosoppressione d'induzione è limitato anche dal suo costo elevato.
La seconda modifica consiste nell'uso contemporaneo di quattro immunosoppressori ad alto rischio immunologico, che avviene con trapianti ripetuti, se il precedente trapianto è andato perso per rigetto acuto, o con titolo anticorpale preesistente elevato (superiore al 30%), quando il rischio di rigetto acuto accelerato o precoce.
In questi casi, la CsA, anche se a piccole dosi, viene prescritta immediatamente dopo il trapianto e combinata con tre immunosoppressori: prednisolone, un agente citostatico e anticorpi antilinfociti, con ALG somministrato per 2-3 settimane, OCT-3 - 7-10 giorni.
Come dimostra la nostra esperienza, nei riceventi ipersensibilizzati, la somministrazione profilattica dal primo giorno dopo il trapianto di ATG (Fresenius, Germania, Pasteur Merier, Francia) o OKT-3 (Silag, Svizzera) è altamente efficace e consente il successo anche quando il livello di anticorpi preesistenti è dell'80-100%. Tuttavia, come già notato, questi farmaci aumentano significativamente il rischio di infezioni (sia batteriche che virali gravi, in particolare citomegalovirus). Nelle nostre osservazioni, la loro frequenza con OCT-3 era 2 volte superiore rispetto a ATG. A nostro avviso, l’OCT-3 è preferibile per il trattamento, ma non per la prevenzione del rigetto.
La fase di immunosoppressione di mantenimento segue la fase di induzione ed è solitamente caratterizzata da una funzione stabile del trapianto, da una disfunzione di altri organi minima o nulla e da un minor rischio di malattie infettive. Si ritiene che in questa fase l'alloreattività diminuisca gradualmente. A questo proposito molti medici ritengono opportuno suddividere ulteriormente questa fase in due periodi, uno dei quali copre i primi 6 mesi dopo l'intervento, l'altro copre tutto il successivo periodo post-trapianto.
L’immunosoppressione di mantenimento dovrebbe garantire la prevenzione del rigetto cronico del trapianto riducendo al minimo il rischio di effetti collaterali degli immunosoppressori nel contesto del loro uso a lungo termine. In questo caso, può essere utilizzata la monoterapia con CsA o una combinazione di questo farmaco con un citostatico (solitamente azatioprina) e/o corticosteroidi.
Presso l'Istituto di ricerca di trapianti e organi artificiali, M3 RF, viene tradizionalmente utilizzata l'immunosoppressione di mantenimento a 3 componenti, tra cui CsA, prednisolone e azatioprina (meno del 20% dei riceventi non prescrive azatioprina). Le indicazioni per la sospensione dell'azatioprina sono la leucopenia e l'epatite cronica attiva.
Come nella fase di induzione, la dose di CsA è determinata dalla sua concentrazione nel sangue, che ci sforziamo di mantenere ad un livello non inferiore a 100 ng/ml e ottimamente nell'intervallo 120-170 ng/ml. La dose di prednisolone entro la fine di 1 anno è di 5-10 mg/die, la dose di azatioprina è di 0,8-1,5 mg/kg al giorno.
La questione dell’efficacia comparativa dei vari regimi di immunosoppressione di mantenimento è ancora controversa. Sulla base di circa 100.000 trapianti nel database Multicenter Transplant Study (CTS), G. Opelz ha dimostrato che il trapianto di rene ha più successo quando la CsA viene utilizzata come monoterapia o solo in combinazione con azatioprina, cioè. completa eliminazione dei corticosteroidi. In queste condizioni, la sopravvivenza del trapianto a 5 anni si avvicina all’80% ed è circa il 10% più alta rispetto all’uso simultaneo di prednisolone. I benefici derivanti dall'esclusione dei corticosteroidi dall'immunosoppressione di mantenimento sono confermati anche da G. Touchard et al. e altri. Negli ultimi anni è diventato sempre più diffuso il desiderio di abbandonarne l'uso continuativo, tanto che alcuni autori, dopo 3-6 mesi di utilizzo, passano alla monoterapia di mantenimento con CsA. Un esempio di tale transizione è il sistema adottato come standard presso il Centro Trapianti di Monaco. In conformità con esso, l'immunosoppressione di induzione di 3 settimane con 3 immunosoppressori viene sostituita da una combinazione di CsA e corticosteroidi e 6 mesi dopo il trapianto, questi ultimi vengono annullati e il ricevente viene gradualmente trasferito alla monoterapia con CsA. Tuttavia, i corticosteroidi possono essere completamente eliminati solo in una parte (58-75%) dei riceventi, mentre nel resto la loro ripresa è inevitabile, il più delle volte a causa di crisi di rigetto.
Un'altra scoperta importante dello studio di G. Opelz è che l'immunosoppressione di mantenimento più comune, vale a dire la combinazione di CsA, corticosteroidi e azatioprina, non presenta particolari vantaggi rispetto all'uso di CsA con i soli corticosteroidi. La sopravvivenza del trapianto a cinque anni con entrambi i regimi di mantenimento è stata più o meno la stessa e ammontava a circa il 70%. Alla stessa conclusione sono giunti R. Kunz et al., che hanno presentato i risultati di una meta-analisi di 449 rapporti su questo tema. Da questa analisi consegue che, constatando la possibile mancanza di effetto immunosoppressivo quando si esclude l'azatioprina, molti autori preferiscono
Immunosoppressione a 2 componenti con CsA e corticosteroidi, poiché è meno minacciosa in relazione a gravi complicanze infettive. Solo secondo S. Ponticelli et al., in queste condizioni, la frequenza delle complicanze aumenta significativamente, il che, apparentemente, è associato all'uso di dosi più elevate di CsA da parte di questi autori. I nostri studi non hanno rivelato alcuna differenza nell'incidenza degli effetti collaterali in termini di immunosoppressione a 2 e 3 componenti. L'esclusione dell'azatioprina dalle nostre osservazioni ha aumentato la probabilità di rigetto cronico del rene trapiantato. La frequenza di quest'ultimo nei primi 5 anni dopo il trapianto nelle condizioni del regime a 3 componenti è stata del 52%, rispetto al regime a 2 componenti - 79% (p< 0,001). Мы полагаем, что отличия наших данных от большинства литературных могут быть объяснены применением нами более низких доз ЦсА. Как показывает анализ литературы, концентрация этого препарата в крови при отмене азатиоприна поддерживается, как правило, на уровне не ниже 150 нг/мл.
Il valore della dose di CsA è stato oggetto di numerose segnalazioni da oltre due decenni. Sulla base di osservazioni durate 8 anni su 31.915 riceventi reni allogenici, G. Opelz ha scoperto che la dose ottimale di CsA è compresa tra 3 e 5 mg/kg al giorno; La sopravvivenza del trapianto a 8 anni è minima (55-62%) a dosi inferiori a 3 mg/kg e superiori a 6 mg/kg al giorno. L'effetto negativo di una dose elevata del farmaco è considerato una conseguenza della nefrotossicità cronica da CsA e una dose bassa è un rigetto cronico a causa di un'immunosoppressione insufficiente. Questi dati sono coerenti anche con studi precedenti di H. Almond et al., secondo i quali, 5 anni dopo l’intervento chirurgico, la frequenza del rigetto cronico aumenta di oltre 1,5 volte se la dose di CsA durante il primo anno dopo l’intervento non raggiunge 5 mg/kg al giorno.
Tuttavia, a causa delle peculiarità della farmacocinetica della CsA, il dosaggio del farmaco a livello ematico è diventato il più diffuso. Ai fini pratici, la concentrazione di CsA viene determinata in campioni di sangue prelevati a stomaco vuoto, 12 ore dopo la dose precedente e immediatamente prima della dose successiva del farmaco.
L’adeguatezza dell’immunosoppressione è garantita se il livello di CsA nel sangue viene mantenuto entro la cosiddetta finestra terapeutica, cioè nell'intervallo da 100 a 400 ng/ml utilizzando un dosaggio radioimmunologico monoclonale. Il livello ottimale per ogni singolo paziente dipende dal tempo trascorso dopo il trapianto, dalla concomitante immunosoppressione, dalle complicanze renali e/o extrarenali e da una serie di altri fattori.
È generalmente accettato che entro i primi mesi dopo il trapianto sia ottimale una concentrazione più elevata del farmaco, corrispondente alla metà superiore del range “terapeutico”. Lo stesso, come già accennato, vale per la monoterapia con CsA o la sua associazione con azatioprina quando si escludono i corticosteroidi.
Un aspetto importante dell'uso della CsA è anche la necessità di stabilizzarne il livello nel sangue (vedi sotto).
Pertanto, vari protocolli moderni di immunosoppressione di mantenimento garantiscono un'elevata sopravvivenza del trapianto e differiscono principalmente nella natura e nella frequenza degli effetti collaterali. Non è possibile raccomandarne nessuno come “ideale”. La scelta dell'uno o dell'altro regime immunosoppressivo è determinata, da un lato, dalle caratteristiche individuali del ricevente e, dall'altro, dalle tradizioni di lavoro di un particolare centro trapianti.
La conversione della ciclosporina A è stata oggetto di ampie discussioni per diversi anni. Come dimostrato da G. Opelz, sulla base dell'analisi di materiali provenienti da oltre 15.000 trapianti di rene, la sopravvivenza del trapianto a 5 anni dopo la sospensione di CsA è inferiore di circa il 14% rispetto al suo uso continuo. Tuttavia, ciò è contraddetto dai dati di altri autori. Nelle osservazioni di S. Newstead et al. dopo la conversione, il tasso di sopravvivenza a 5 anni degli innesti che hanno funzionato per almeno 1 anno è di circa l'85% e non differisce significativamente da questo indicatore nel gruppo “non convertito”. È molto probabile che le contraddizioni di cui sopra siano dovute a differenze nelle condizioni di conversione. Tuttavia, anche negando l'effetto della conversione della CsA sul destino a lungo termine del rene trapiantato, tutti i ricercatori osservano che la sospensione del farmaco provoca crisi di rigetto.
Lo studio di questo problema è stato oggetto del nostro studio speciale. Abbiamo tentato di annullare la CsA in 70 riceventi di rene da cadavere allogenico. In 25 di essi, il farmaco è stato sospeso gradualmente (entro 8-12 settimane) in un contesto di immunosoppressione tradizionale invariata, indipendentemente dal tempo trascorso dall'intervento chirurgico e dallo stato funzionale del rene trapiantato. In 45 pazienti, il regime di conversione è stato caratterizzato da un aumento preventivo obbligatorio dell'immunosoppressione di base e pertanto, entro e non oltre 2 settimane prima della sospensione della CsA, la dose di azatioprina è stata aumentata a 2 mg/kg al giorno e con una diminuzione dei livelli ematici di Concentrazione di CsA a 50 ng/ml, è stata aumentata anche la dose di prednisolone (fino a 0,5-0,6 mg/kg di peso corporeo). Dopo il completamento della conversione, le dosi di entrambi i farmaci sono state gradualmente ridotte a quelle originali. Inoltre, in questi casi, la conversione è stata effettuata non prima di 8-12 mesi dopo il trapianto e solo se la funzione dell’innesto era stabile e soddisfacente. Se si sospettava un'attività di rigetto subclinico, è stata eseguita una biopsia dell'innesto e, se si verificava il rigetto, è stata eseguita una terapia pulsata profilattica con corticosteroidi. La durata del follow-up dopo la conversione di CsA è stata di 43,4±2,8 mesi.
Utilizzando il primo metodo, la CsA è stata annullata solo in 4 pazienti su 25 (16%). Allo stesso tempo, nelle condizioni della seconda tecnica, ha avuto successo nel 51,1% dei casi (p< 0,01). Хотя кризы отторжения в обеих группах возникали с одинаковой частотой, хроническое отторжение трансплантата и «почечную смерть» в условиях первой методики наблюдали значительно чаще. При этом течение хронического отторжения отличалось более быстрым прогрессированием.
Pertanto, nelle nostre osservazioni, la conversione di CsA aumentava notevolmente la probabilità di rigetto cronico di un rene trapiantato se l’indebolimento dell’immunosoppressione dovuto alla sospensione di CsA non veniva compensato da un aumento delle dosi degli immunosoppressori tradizionali, e anche se la conversione veniva eseguita relativamente presto dopo il trapianto e senza tenere conto della possibilità di rigetto latente. Allo stesso tempo, in queste condizioni, la sopravvivenza del trapianto a 5 anni (Fig. 40.1) non differiva significativamente da quella del gruppo di riceventi che non erano stati sottoposti a conversione (rispettivamente 66% e 75%, p > 0,05).
Attualmente, la conversione della CsA a causa del rischio di attivazione del rigetto è unanimemente riconosciuta come altamente indesiderabile. È consentito solo in casi eccezionali e nel rispetto delle condizioni particolari sopra indicate.
A. S. Nikonenko, membro corrispondente dell'Accademia nazionale delle scienze dell'Ucraina,
Dottore in Scienze Mediche, Professore, Istituto Nazionale di Chirurgia e Trapianti
loro. A. A. Shalimova NAMS dell'Ucraina, Kiev
Il trapianto di organi è diventato il trattamento principale per molte malattie croniche in tutto il mondo. Ogni anno nel mondo vengono eseguiti decine di migliaia di trapianti di vari organi. La massima aspettativa di vita dopo il trapianto è di oltre 25 anni. Dopo il trapianto d'organo, il paziente è stato completamente riabilitato, il che è confermato non solo dal ripristino delle sue attività professionali, ma anche dalla partecipazione delle persone trapiantate ai Giochi Olimpici. Ogni anno decine di migliaia di pazienti che hanno ricevuto organi da donatori partecipano a questi eventi sportivi.
La moderna trapiantologia può essere considerata sia come un indicatore del livello di assistenza sanitaria in un particolare paese, sia come un indicatore della società civile. Tenendo conto del fatto che il trapianto non è solo uno dei settori più high-tech, ma anche uno dei più costosi, che comporta anche complessi problemi etici, sociali e altri oggettivi, per il suo sviluppo di successo devono essere soddisfatte una serie di condizioni . Occorrono innanzitutto un quadro legislativo e giuridico efficace, finanziamenti statali adeguati e una comprensione completa della società. Questa situazione si osserva oggi in molti paesi sviluppati, dove il trapianto è diventato un trattamento clinico standard per molte malattie. Molti fatti relativi al trapianto testimoniano l'elevata efficienza e la completa riabilitazione dei riceventi (Fig. 1).
Nei paesi sviluppati, il trapianto di organi è il trattamento standard per molte malattie dei reni, del cuore, del fegato, dei polmoni e dell’intestino.
Negli ultimi 10 anni ci sono stati cambiamenti significativi nell’uso degli agenti immunosoppressori. In particolare, insieme all'uso della ciclosporina, il tacrolimus cominciò ad essere più ampiamente utilizzato, l'azatioprina cominciò ad essere gradualmente sostituita dalla pratica dal micofenolato mofetile (MMF). Sempre più spesso, i protocolli di immunosoppressione includono la terapia di induzione con daclizumab o basiliximab, una globulina antitimocitaria. La direzione principale nello sviluppo dei moderni protocolli di immunosoppressione è quella di aumentare la sopravvivenza a lungo termine degli innesti.
La terapia immunosoppressiva è una sezione obbligatoria del trapianto clinico, che è associata al progresso di questa sezione della medicina. Il trapianto di organi all'interno della stessa specie stimola una risposta immunitaria che viene avviata dal riconoscimento dell'antigene da parte dei linfociti T, il cui risultato finale è il rigetto dell'organo. Il funzionamento a lungo termine dell'innesto è possibile solo in condizioni di terapia immunosoppressiva permanente.
Il trapianto di rene è il più richiesto ed economicamente giustificato. Prima dell'introduzione nella pratica clinica dei metodi di terapia sostitutiva (dialisi e trapianto), l'insufficienza renale portava alla morte dei pazienti nel 100% dei casi. Dal primo trapianto di rene riuscito nel 1954, è stata accumulata una notevole esperienza riguardo al miglioramento della tecnica chirurgica, alla conservazione degli organi, al miglioramento e all'ottimizzazione dei protocolli di immunosoppressione e alla gestione postoperatoria dei pazienti. Il trapianto di rene è il trattamento di scelta nel trattamento dell’insufficienza renale cronica allo stadio terminale (IRC). Il rischio di morte per i pazienti sottoposti a trapianto di rene è 2 volte inferiore al rischio di morte per i pazienti in dialisi.
Tuttavia, anche dopo un trapianto d'organo riuscito, non è escluso il rischio di rigetto del trapianto in diversi momenti successivi all'operazione. A tal fine sono stati sviluppati protocolli di terapia immunosoppressiva. Quando si effettua l'immunosoppressione, l'attenzione principale dovrebbe essere prestata alla diagnosi tempestiva delle reazioni di rigetto, alla prevenzione e alla correzione degli effetti collaterali. Va ricordato che un sovradosaggio di farmaci immunosoppressori può portare a complicazioni infettive, aumenta il rischio di sviluppare tumori maligni e la ciclosporina ha una pronunciata nefrotossicità.
Ad oggi, non esiste un regime ideale e ancor meno standardizzato di immunosoppressione dopo il trapianto di rene. Ciò è confermato dall'uso di numerose combinazioni di immunosoppressori già noti e nuovi in vari centri di trapianto. Tuttavia, dovrebbe essere perseguita l’aderenza a un protocollo basato sui risultati di ampi studi clinici e sulle attuali linee guida. Allo stesso tempo, esiste sempre la possibilità di deviare dal protocollo e scegliere un approccio terapeutico non standard per ridurre al minimo le reazioni avverse indesiderate in un particolare paziente. L'utilizzo di un approccio individuale in determinate categorie di riceventi dovrebbe basarsi sulle raccomandazioni internazionali generalmente accettate e sull'esperienza propria del centro trapianti.
Tutti i riceventi differiscono nel rischio di rigetto o perdita del trapianto, quindi il dosaggio dei farmaci immunosoppressori deve essere individualizzato. I bambini e gli adolescenti, i riceventi di trapianto simultaneo di rene e pancreas o quelli con alti livelli di anticorpi preesistenti (così come coloro che sono stati sottoposti a trapianti non riusciti in passato) necessitano di un'immunosoppressione più intensiva, e i riceventi il trapianto da donatori cadaverici ben compatibili o da donatori viventi i donatori imparentati necessitano di un'immunosoppressione significativamente meno aggressiva.
L’obiettivo principale dell’immunosoppressione è la prevenzione del rigetto acuto. Quest'ultimo avviene naturalmente nel primo anno e si ritiene avvenuto l'episodio di rigetto con la sua conferma morfologica. La gravità del rigetto acuto viene valutata secondo i criteri di Banff modificati. Il rigetto subclinico rilevato durante le biopsie del protocollo raggiunge il 9% entro 6 mesi. dopo il trapianto.
Uno degli indicatori oggettivi dell'adeguatezza dell'immunosoppressione è la concentrazione degli inibitori della calcineurina (CNI) nel sangue. Una concentrazione bassa è accompagnata da un aumento della frequenza del rigetto acuto, una concentrazione elevata porta inevitabilmente allo sviluppo di nefrotossicità, è una causa comune di disfunzione del trapianto renale nelle fasi successive e presenta chiari segni morfologici (Fig. 5).
A causa del fatto che la risposta immunologica è massimamente espressa durante il successivo periodo post-trapianto e poi solitamente si indebolisce, l'intero periodo successivo al trapianto di qualsiasi organo può essere suddiviso in stadi di immunosoppressione, ogni stadio corrisponde a un insieme speciale di immunosoppressori (Tabella 1). Esempi di regimi immunosoppressivi sono presentati nella Tabella 2.
La terapia di induzione (prima e durante il trapianto) è progettata per ridurre o modulare la risposta delle cellule T durante la presentazione dell'antigene. Per la terapia di induzione, applicare:
- Agenti biologici - anticorpi contro i recettori dell'interleuchina-2 (IL-2) - daclizumab o basiliximab, che legano l'antigene CD25 sulla superficie dei linfociti T attivati e quindi inibiscono l'attivazione dei linfociti, che è una fase decisiva della reazione immunitaria cellulare del rigetto del trapianto.
- L'induzione con anticorpi depletori (globulina antitimocitaria) è assolutamente indicata nei pazienti ad alto rischio immunologico o nei pazienti che potrebbero avere un ritardo nella funzione del trapianto (donatori con criteri estesi, donatori subottimali), ma è necessario tenere presente che, rispetto a daclizumab o basiliximab, quando si utilizza globulina antitimocitaria, il rischio di infezioni e neoplasie maligne di cui sopra.
I fattori di rischio immunologico elevati includono:
- Incompatibilità HLA-DR;
- giovane età del destinatario;
- la presenza di anticorpi specifici del donatore;
- funzione dell'innesto ritardata;
- tempo di ischemia fredda >24 h.
La terapia di base iniziale copre i primi 3 mesi. dopo il trapianto, che sono caratterizzati da una funzione instabile dell'innesto e da un'elevata probabilità di crisi di rigetto. L’obiettivo dell’immunosoppressione in questa fase è prevenire e trattare il rigetto acuto. Allo stesso tempo, la tattica della terapia immunosoppressiva dovrebbe includere una riduzione del rischio di complicanze collaterali, principalmente infettive.
La scelta del protocollo per la terapia immunosoppressiva iniziale si basa sulla valutazione dello stato immunologico del ricevente e delle caratteristiche del trapianto di rene. Le strategie terapeutiche per l'immunosoppressione iniziale comprendono una combinazione di farmaci immunosoppressori di diversi gruppi: CNI, agenti antiproliferativi, corticosteroidi.
L'inizio dei CNI (tacrolimus o ciclosporina A) deve essere iniziato prima o al momento del trapianto. Nel periodo iniziale, è auspicabile raggiungere rapidamente la concentrazione richiesta di farmaci immunosoppressori nel sangue del ricevente. Quanto prima si raggiungerà il livello terapeutico di CNI nel sangue, tanto più efficace sarà la prevenzione del rigetto acuto. È preferibile utilizzare tacrolimus come CNI primario. Rispetto alla ciclosporina, il tacrolimus riduce maggiormente il rischio di rigetto acuto e aumenta la durata del funzionamento del trapianto.
I corticosteroidi sono stati tradizionalmente considerati il pilastro della terapia immunosoppressiva. Tuttavia, gli effetti collaterali dei corticosteroidi hanno portato alla ricerca di opzioni terapeutiche immunosoppressive di mantenimento che ne escludano o minimizzino l’uso.
La minimizzazione della dose di corticosteroidi o la loro completa eliminazione è raccomandata solo nelle seguenti condizioni: completa induzione con globulina antitimocitaria, basso rischio immunologico, buona funzionalità del trapianto, uso di tacrolimus come immunosoppressore di base e assenza di episodi precoci di rigetto entro il periodo precoci. primi 3 mesi. dopo il trapianto.
Uno dei passi importanti nella terapia immunosoppressiva è l'introduzione nella pratica del trapianto clinico dell'MMF, l'estere morfolino-etilico dell'acido micofenolico (MPA), che è un prodotto enzimatico del fungo Penicillium. L'IFC è stato inaugurato negli anni '60. ed è stato inizialmente studiato come farmaco antibatterico, antineoplastico e antipsoriatico, successivamente è stato utilizzato nei trapianti come immunosoppressore.
L'MMF inibisce selettivamente e reversibilmente l'inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), l'enzima principale nella sintesi dei nucleotidi contenenti la base purinica guanina, bloccando così la proliferazione dei linfociti T e B, la produzione di anticorpi e la generazione di cellule T citotossiche . Pertanto, l'MMF ha un effetto sull'immunità cellulare e umorale. Cellule di altro tipo, ad esempio i neutrofili, possono sintetizzare le purine in modo alternativo, quindi la loro proliferazione è meno influenzata dall'MMF, che determina l'elevata selettività d'azione e la minore citotossicità dell'MMF.
Dopo la somministrazione orale, l'MMF viene completamente assorbito dal tratto gastrointestinale e ulteriormente metabolizzato durante il primo passaggio attraverso il fegato per formare il suo metabolita attivo MPA. I risultati di numerosi studi hanno dimostrato l’elevata efficacia dell’MMF in combinazione con ciclosporina o tacrolimus e corticosteroidi per la prevenzione del rigetto acuto.
Immunosoppressione di mantenimento
L’immunosoppressione di mantenimento dovrebbe garantire la massima aspettativa di vita di un ricevente con un innesto funzionante, che è determinata dall’adeguatezza della soppressione della risposta immunitaria, da un lato, e dalla minimizzazione del rischio di effetti collaterali degli immunosoppressori, dall’altro.
L’immunosoppressione di mantenimento può essere divisa in due periodi. Il primo (fino a 1 anno) è il periodo della terapia di mantenimento precoce, durante il quale le dosi di immunosoppressori vengono gradualmente ridotte come previsto. Il secondo, che dura per tutta la vita del rene trapiantato, è il periodo di mantenimento dell’immunosoppressione, quando il livello di immunosoppressione è relativamente stabile e sufficiente a prevenire il rigetto minimizzando il rischio di complicanze.
Praticamente tutti i moderni protocolli di terapia immunosoppressiva utilizzano micofenolati. Rispetto all’azatioprina, i micofenolati riducono il rischio di rigetto acuto e aumentano la sopravvivenza a lungo termine del trapianto. Esistono due formulazioni delle formulazioni MFC originali, micofenolato mofetile e micofenolato di sodio con rivestimento enterico, che forniscono entrambi livelli adeguati di immunosoppressione e hanno un'incidenza simile di effetti collaterali.
Quindi, nello studio di G. Ciancio et al. non sono state riscontrate differenze nell'incidenza del primo episodio di rigetto acuto del trapianto, così come nel livello di sopravvivenza del paziente e della sopravvivenza del trapianto nei primi 4 anni dopo il trapianto, a seconda della forma di MFC. Inoltre, non è stata riscontrata alcuna differenza nella frequenza degli effetti collaterali gastrointestinali entro 4 anni dal trapianto.
Gli effetti collaterali gastrointestinali associati all’uso di MMF e di micofenolato sodico con rivestimento enterico sono associati agli effetti sia sistemici che locali dell’MPA e dei suoi metaboliti. I cambiamenti istologici nella colite MFC sono simili per entrambi i farmaci. Nelle raccomandazioni cliniche di molti paesi, così come nelle raccomandazioni combinate internazionali ed europee per il trapianto di rene, non vi è alcuna indicazione della preferenza per l’uso di qualcuno dei preparati MFC. I fattori di rischio per la diarrea nei pazienti sottoposti a trapianto di rene comprendono il sesso femminile, il diabete, la terapia sostitutiva renale a lungo termine con emodialisi, la predisposizione genetica e la celiachia occulta.
La selezione individuale dei farmaci immunosoppressori, in base al profilo di rischio di un particolare paziente (rischio di rigetto acuto, effetti collaterali), è considerata una pratica standard. La sospensione o la sostituzione di singoli farmaci è la soluzione standard se i benefici (riduzione dei sintomi) possono superare i danni (rigetto acuto). I casi di diabete post-trapianto possono essere causati o esacerbati da corticosteroidi, tacrolimus e, in misura minore, ciclosporina. Nei pazienti con ridotta tolleranza al glucosio o in caso di diabete post-trapianto è consigliabile ridurre la dose o interrompere l'assunzione di steroidi. Se ciò non fosse sufficiente, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di passare da tacrolimus a ciclosporina A microemulsione.
La dislipidemia può essere causata da corticosteroidi, ciclosporina. A questo proposito è obbligatorio il controllo della dislipidemia, così come l’uso delle statine. L'ipertensione arteriosa può essere causata da corticosteroidi, ciclosporina e, in misura minore, tacrolimus. Per i pazienti ipertesi nonostante una terapia antipertensiva sufficiente, è ragionevole la riduzione o la sospensione degli steroidi o degli CNI. La mielosoppressione può verificarsi con MMF e azatioprina; la riduzione della dose di MMF o azatioprina è la prima linea di azione suggerita in caso di anemia o leucopenia. Nessuno dei regimi immunosoppressivi utilizzati esclude lo sviluppo del rigetto, la cui probabilità è massima nei primi 3 mesi. dopo il trapianto.
La causa principale della perdita dell’allotrapianto a lungo termine dopo il trapianto è la disfunzione cronica progressiva del trapianto (CDT). La nefropatia cronica del trapianto/fibrosi interstiziale e l'atrofia tubulare (nefropatia cronica da allotrapianto/fibrosi interstiziale e atrofia tubulare - CAN/IF) si manifestano clinicamente con un aumento della proteinuria, una diminuzione della funzione del trapianto con un esito nello stadio terminale dell'insufficienza renale cronica. Per una diagnosi tempestiva e la verifica delle cause della disfunzione del trapianto renale, è necessario il monitoraggio morfologico, poiché solo metodi morfologici speciali forniscono informazioni complete sullo stato dell'allotrapianto (Fig. 2–5). La valutazione del grado di danno da innesto si basa sulla classificazione Banff del 2005.
La biopsia per trapianto di rene viene eseguita per indicazioni cliniche specifiche o come parte di un programma di follow-up (biopsia di protocollo programmata a intervalli predeterminati dopo il trapianto, indipendentemente dalla funzionalità renale). Numerosi studi hanno dimostrato che la biopsia del protocollo può rilevare il rigetto acuto clinicamente non evidente (subclinico), la tossicità del CNI e il danno cronico del trapianto (Fig. 2-5).
Trattamento del rigetto acuto del trapianto
Il rigetto acuto è il risultato della risposta immunitaria del ricevente agli antigeni del donatore. Questa condizione dovrebbe essere sospettata quando si verifica un forte aumento dei livelli di creatinina (del 20–25% del livello iniziale) in combinazione con una diminuzione della minzione, indurimento e dolorabilità dell'innesto e febbre.
I sintomi clinici presentati hanno una bassa sensibilità e specificità ed erano tipici dei regimi immunosoppressivi utilizzati in precedenza. Per questo motivo, in prima fase devono essere escluse altre cause di disfunzione del trapianto renale (vascolari, urologiche) ed è obbligatoria una biopsia per confermare il rigetto acuto. Va notato che, idealmente, la biopsia dovrebbe sempre precedere il trattamento, poiché ciò evita una sovradiagnosi di rigetto acuto.
Trattamento del primo episodio di rigetto
Il primo episodio di rigetto acuto nella maggior parte dei casi ha le caratteristiche di un rigetto cellulare acuto sensibile ai glucocorticoidi. La maggior parte dei protocolli suggerisce la terapia con glucocorticoidi pulsati come prima linea di trattamento per il rigetto acuto.
La terapia pulsata con glucocorticoidi per via endovenosa consente nella maggior parte dei casi di fermare la crisi di rigetto. A questo scopo, il metilprednisolone viene utilizzato alla dose di 500-1000 mg come infusione endovenosa nell'arco di 30-60 minuti. (3 giorni). La dose di mantenimento dei glucocorticoidi può essere mantenuta allo stesso livello dopo il completamento della terapia pulsata. L'efficacia della terapia pulsata viene valutata il 2-3o giorno di trattamento in base alla dinamica del recupero dei livelli di creatinina. Si ritiene che il 5° giorno dopo l'inizio del trattamento l'indice di creatinina debba ritornare al livello iniziale o addirittura diventare inferiore a quello registrato al momento dell'insorgenza dell'episodio di rigetto acuto. Contemporaneamente alla terapia in corso, è necessario garantire che la concentrazione di CNI rientri nell'intervallo terapeutico. La dose di micofenolati non deve essere inferiore a quella raccomandata. Con lo sviluppo di un episodio di rigetto acuto sullo sfondo di un'adeguata concentrazione di ciclosporina, si può prendere in considerazione la conversione a tacrolimus.
Trattamento del rigetto ricorrente e resistente agli steroidi
La terapia pulsata ripetuta con glucocorticoidi può essere efficace nel trattamento del rigetto acuto, ma non devono essere somministrati più di due cicli di terapia pulsata prima della somministrazione di anticorpi. Un episodio ricorrente di rigetto acuto è solitamente un grave rigetto cellulare acuto resistente agli steroidi che richiede la somministrazione di preparazioni anticorpali policlonali.
Si consiglia di iniziare immediatamente il trattamento con anticorpi se non si ottiene una risposta immediata alla terapia pulsata, altri protocolli suggeriscono di attendere diversi giorni. Se la funzione del trapianto si deteriora rapidamente nonostante la terapia pulsatile, il trattamento con immunoglobulina antitimocitaria deve essere iniziato immediatamente.
Le dosi alle quali viene utilizzata la globulina antitimocitaria nel trattamento del rigetto possono essere più elevate rispetto alle dosi di induzione e la durata del trattamento deve essere di almeno 5-7 giorni. Durante il corso è necessario controllare i parametri ematologici e l'uso profilattico del ganciclovir per 2-3 settimane.
Trattamento del rigetto umorale (mediato da anticorpi).
Il termine "rigetto refrattario" viene utilizzato per definire il rigetto che continua nonostante il trattamento con glucocorticoidi e anticorpi. Molto spesso ha una natura umorale.
Cicli ripetuti di trattamento con anticorpi depletori possono preservare la funzione dell'innesto nel 40-50% dei riceventi. Quando si decide di iniziare un secondo ciclo di terapia anticorpale, è necessario considerare attentamente la gravità e la potenziale reversibilità del rigetto bioptico, poiché i rischi di sviluppare complicanze infettive sono significativamente aumentati da una terapia anticrisi massiccia, soprattutto se vengono prescritti due cicli con un breve intervallo.
Per trattare il rigetto acuto mediato da anticorpi vengono utilizzate anche le seguenti alternative (con o senza corticosteroidi):
- plasmaferesi;
- somministrazione endovenosa di immunoglobuline;
- anticorpi contro i linfociti B CD20 (rituximab);
- anticorpi che distruggono i linfociti.
Per i pazienti che presentano episodi di rigetto, è necessario aggiungere il micofenolato se il paziente non lo riceve.
Trattamento della lesione cronica del trapianto
I pazienti sottoposti a trapianto renale con funzionalità progressivamente compromessa associata a fibrosi interstiziale e atrofia tubulare sono classificati come affetti da rigetto cronico dell'allotrapianto o nefropatia cronica da allotrapianto. Tuttavia, la CDT può verificarsi a causa di cause antigene-indipendenti, come diabete mellito, iperlipidemia, ipertensione arteriosa, infezioni, tossicità CNI, ecc.
In tutti i pazienti con ridotta funzionalità renale ad eziologia sconosciuta, è consigliabile eseguire una biopsia dell'allotrapianto renale per identificare cause potenzialmente reversibili. In caso di sviluppo di CDT e segni istologici di tossicità da CNI è necessario ridurre, annullare o sostituire questi farmaci. Un’opzione terapeutica sicura è la sostituzione dei CNI con gli MPA, soprattutto quando si trattano pazienti durante i primi 3 anni dopo il trapianto. In presenza di proteinuria, la nomina di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina o di un bloccante del recettore dell'angiotensina II può aiutare a rallentare la velocità di progressione dell'insufficienza renale. Altre misure necessarie (di supporto) comprendono la correzione della pressione sanguigna, della lipidemia, della glicemia, dell'anemia, dell'acidosi e del trattamento delle malattie del sistema scheletrico.
Pertanto, buoni risultati a lungo termine dopo il trapianto di rene possono essere ottenuti solo con l'uso razionale delle moderne possibilità di terapia immunosoppressiva, terapia farmacologica complessa, diagnosi tempestiva delle cause della disfunzione dell'allotrapianto e trattamento patogeneticamente comprovato. Il trapianto di rene è il trattamento di scelta per il trattamento della malattia renale allo stadio terminale, poiché è associato a minori costi economici, migliori risultati terapeutici e una migliore qualità di vita per i pazienti rispetto alla dialisi.
L'elenco dei riferimenti è nell'editoriale
"Salute dell'Ucraina", numero tematico "Urologia", giugno 2015
I pazienti con leucemia, linfomi e altre malattie oncologiche sottoposti a radioterapia, che hanno ricevuto un ciclo completo di vaccinazioni prima della chemioterapia, conservano la memoria immunologica, quindi la vaccinazione dopo l'interruzione della terapia immunosoppressiva potrebbe non essere eseguita immediatamente (ad eccezione della malattia linfoblastica acuta leucemia, che è caratterizzata dalla perdita dell’immunità post-vaccinazione).
Dopo la chemioterapia nei bambini che hanno ricevuto un ciclo completo di vaccinazioni, è consigliabile determinare gli anticorpi specifici e, se non sono presenti, somministrare dosi aggiuntive di vaccini.
Secondo le indicazioni di emergenza, a tali pazienti possono essere somministrati vaccini inattivati, che controllano la formazione di anticorpi 2 mesi dopo la vaccinazione (alla diagnosi, 2 settimane prima della terapia, in qualsiasi momento dopo la terapia, e anche al momento del ciclo di terapia con una pausa di 2 settimane).
La sicurezza e l’efficacia dei vaccini vivi durante la terapia immunosoppressiva non sono note. I cambiamenti nei parametri dello stato immunitario, soprattutto nelle cellule immunocompetenti, persistono per diversi mesi dopo la sospensione della terapia immunosoppressiva; pertanto, i vaccini vivi vengono attualmente somministrati individualmente almeno 3 mesi dopo la fine dell'immunosoppressione. Un'eccezione è la vaccinazione contro la varicella, poiché l'infezione con il virus varicella-zoster può portare a un'infezione generalizzata, talvolta fatale per questi pazienti. Attualmente è stata acquisita esperienza nell’uso di vaccini vivi in pazienti con tumori solidi e leucemia linfoblastica. Nelle infezioni infantili è stata sviluppata una tattica di vaccinazione contro il morbillo di pazienti con oncopatologia. 2 mesi dopo l'introduzione del vaccino, si consiglia di effettuare un esame per la presenza di anticorpi del morbillo. In assenza di un titolo anticorpale protettivo, la rivaccinazione viene effettuata dopo 6 mesi. In assenza di sieroconversione 6 mesi dopo la rivaccinazione, deve essere somministrata una 3a dose di vaccino.
A tutti i pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva a qualsiasi età viene inoltre mostrata l'introduzione di vaccini contro l'influenza, l'infezione pneumococcica, meningococcica e l'infezione da Hib, l'epatite A, la varicella. I pazienti affetti da linfogranulomatosi sono estremamente suscettibili all'influenza e alle infezioni causate da microrganismi capsulari. Ecco perché vengono vaccinati 10-15 giorni prima dell'inizio del successivo ciclo di terapia o 3 mesi dopo il suo completamento. La vaccinazione antinfluenzale viene effettuata due volte con un intervallo di 28 giorni.
Nei pazienti oncologici e oncoematologici, la varicella disseminata si sviluppa nel 32% dei casi. Soprattutto i pazienti affetti da leucemia acuta devono essere protetti. Se necessario, vengono vaccinati in uno stato di completa remissione ematologica della malattia di base 3 mesi dopo la fine della terapia immunosoppressiva solo sotto controllo medico e quando viene prescritta una terapia antivirale. In questo caso, il numero totale di linfociti dovrebbe essere almeno 1200/mm3 in assenza di sintomi che indichino una mancanza di immunità cellulare. Il paziente viene vaccinato nella fase acuta della leucemia ed è necessario interrompere la chemioterapia 1 settimana prima e 1 settimana dopo la vaccinazione. Con l’introduzione della seconda dose di vaccino la chemioterapia non viene interrotta. I pazienti non devono essere vaccinati durante la radioterapia. Allo stesso modo, vengono vaccinati i pazienti con tumori solidi.
Data la patogenesi della maggior parte delle malattie autoimmuni, per il loro trattamento viene utilizzata la terapia di base, che nella maggior parte dei casi consiste nell'uso di farmaci immunosoppressori nella seguente sequenza: GCS - citostatici - vari metodi di disintossicazione extracorporea.
Immunosoppressione- si tratta di un effetto sul sistema immunitario volto a sopprimere o rimuovere anticorpi e/o linfociti che rispondono specificamente ad allo - o autoantigeni.
1. GKS- al centro del loro effetto antinfiammatorio e immunomodulatore c'è il classico meccanismo "genomico" basato sull'interazione del GCS con fattori di trascrizione che regolano i geni delle citochine, delle molecole di adesione, delle proteinasi della matrice, ecc.; a livello cellulare, i corticosteroidi sopprimono prevalentemente la risposta immunitaria T-helper.
In particolare, i GCS sopprimono: a) la produzione di citochine proinfiammatorie; b) fosfolipasi A2 inducibile; c) ciclossigenasi inducibile e NO sintetasi; e) molecole adesive, migliorano: a) la produzione di IL-10; b) espressione di un antagonista del recettore IL-1, ecc.
Dipendente dalla dose Gli effetti GCS possono essere realizzati a diversi livelli(a basse concentrazioni, il meccanismo genomico si realizza, quando si prescrivono dosi elevate e ultra elevate, sia genomiche che non genomiche: cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche delle biomembrane, soppressione dell'espressione dei recettori, regolazione dell'attivazione dei linfociti, inibizione della sintesi del TNF, e altri meccanismi).
2. Citostatici- hanno un effetto immunosoppressore attraverso i seguenti meccanismi:
a) soppressione del metabolismo del calcio, che porta all'interruzione della produzione di IL-2 da parte dei T-helper (ciclosporina, FK-506 / tacrolimus).
B) soppressione della sintesi nucleotidica, riduzione della mitosi ed espansione clonale (micofenolato mofetile - agisce selettivamente sui linfociti, azatioprina - agisce non selettivamente su tutte le cellule proliferanti)
C) soppressione della funzione del recettore di riconoscimento delle cellule T (anticorpi monoclonali anti-CD3)
D) violazione della trasmissione del segnale dall'IL-2 al nucleo cellulare a causa della soppressione del suo legame con i recettori dell'IL-2 (rapamicina)
E) meccanismo d'azione multiplo (GCS, globuline policlonali antilinfocitarie)
f) inibizione della glicolisi delle molecole adesive - integrine e selectine (micofenolato mofetile)
g) soppressione delle tirosin chinasi associate ai recettori di riconoscimento delle cellule T o alle citochine (leflunamide)
Tre tipi di effetti sono caratteristici di qualsiasi agente immunosoppressore:
1) effetto immunosoppressivo, cioè l'effetto terapeutico che si cerca di ottenere prescrivendo questo o quel farmaco al paziente
2) tossicità non immune del farmaco, dovuta alla sua struttura chimica (nefrotossicità della ciclosporina o dell'FK-506, ecc.) - deve essere presa in considerazione nella somministrazione a lungo termine della terapia immunosoppressiva di mantenimento, sia dopo il trapianto che nei pazienti autoimmuni patologia.
3) soppressione inadeguata della risposta immunitaria, che contribuisce allo sviluppo di immunodeficienza secondaria con conseguente comparsa di complicanze infettive o tumori.
3. Disintossicazione extracorporea- plasmaferesi - migliora la funzione del sistema reticoloendoteliale, consente di rimuovere anticorpi, CEC e mediatori dell'infiammazione dal flusso sanguigno, ha un effetto immunomodulatore.
L'immunocorrezione è divisa in:
A) immunostimolazione– metodo di attivazione dell’immunità (specifico – attivazione di un determinato clone
Cellule immunocompetenti e non specifiche - aumento generale della difesa immunitaria); è indicato per le immunodeficienze primarie e secondarie, accompagnate da infezioni batteriche e virali ricorrenti che colpiscono le vie respiratorie, il canale alimentare, il tratto urogenitale, la pelle, ecc., nel trattamento complesso di pazienti con oncopatologia.
B) immunomodulazione- un sistema di misure per riportare lo stato immunitario al suo stato originale ed equilibrato; è indicato per soggetti sani che hanno subito stress psico-emotivo o massimo sforzo fisico, soggetti con sindrome da affaticamento aumentato.
I principali gruppi di immunocorrettori:
I. Prodotti di origine fisiologica:
1. Preparati derivati dal timo: timoptina, vilozen, taktivina 0,01% - 1 ml s / c 1 ml di notte per 5-14 giorni, timalina, timomulina - migliorano la linfopoiesi, inducono la differenziazione delle cellule T, aumentano la loro risposta ai mitogeni, la produzione di varie citochine
2. Preparati di origine midollare: myelopid s/c 1-2 fiale (la polvere viene sciolta in 1 ml di soluzione fisica) a giorni alterni, solo 3-5 iniezioni - aiuta ad accelerare la maturazione dei linfociti B nel midollo osseo, aumenta il numero di cellule che producono AT, aumenta la resistenza complessiva del corpo, ha un effetto antistress.
3. Preparati di milza: splenina 2 ml IM 1 volta al giorno per 20 giorni, leukomax - normalizza il sistema immunitario, aumenta il contenuto dei linfociti T, aumenta la loro capacità di rispondere ai mitogeni e al GCS, riduce il contenuto della CEC
4. Preparazioni immunoglobuliniche per somministrazione endovenosa (IVIG): sandoglobulina, pentaglobina N, citotec, immunoglobulina umana antistafilococcica, preparazione immunoglobulinica complessa, ecc. - per il trattamento sostitutivo e per l'immunomodulazione
II. Prodotti di origine microbica:
1. Batteri vivi: BCG
2. Estratti: biostim, picibanil, urovaxom
3. Lisati: broncomunale 3,5 mg al mattino 10-30 giorni in fase acuta, 10 giorni al mese per la prevenzione, IRS-19 2 iniezioni di aerosol in ogni passaggio nasale al giorno fino alla scomparsa dei sintomi dell'infezione, imudon, bronchovacom, rinovak, ecc.
4. Lipopolisaccaridi: pirogenico, prodigiosano - potenziano la sintesi di anticorpi e l'attività fagocitaria di numerose cellule
5. Polisaccaridi del lievito: zymosan, nucleinato di sodio - stimolanti della leucopoiesi
6. Polisaccaridi fungini: kestina, bestatina, lentinano, glucano - aumentano l'attività fagocitaria di un numero di cellule, migliorano la sintesi degli anticorpi
7. Ribosomi + proteoglicani: ribomunil 3 compresse a stomaco vuoto nei primi 4 giorni durante 3 settimane del 1° mese di trattamento, e poi nei primi 4 giorni di ciascuno dei 5 mesi successivi; contiene ribosomi di batteri che molto spesso causano infezioni del tratto respiratorio (preparazione vaccinale con attività immunomodulante)
8. Probiotici: blasten, biosporina, linex - normalizzano, preservano e mantengono l'equilibrio fisiologico della microflora intestinale (immunità locale)
III.Droghe sintetiche: timogeno, licopide, diucifon, levamisolo (decaris), kemantan, leakadin, poliossidonio, groprinosina, isoprinosina, neovir, cicloferone.
IV. Vitamine e complessi antiossidanti: Tri-V, Tri-V plus, vitamine A, C, E, ecc.
V. Preparazioni erboristiche: immunoflam, difur, blastofago, manax, immunoflam, echingin
VI.Preparazioni enzimatiche complesse: wobenzym, phlogenzym secondo gli schemi dipendenti dalla malattia (con RA - 10 compresse 3 volte al giorno fino ad un anno o più) - stimolano la fagocitosi, distruggono la CEC e gli immunocomplessi depositati nei tessuti, riducono il danno indotto dal complemento per
Riducendo l'attività di questi ultimi, normalizzano la produzione di citochine proinfiammatorie, regolano l'espressione delle molecole di adesione, ecc.
Per il trattamento delle malattie reumatiche vengono talvolta utilizzati farmaci citostatici, in particolare azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide. Questi farmaci hanno un effetto citostatico relativamente rapido e non specifico, particolarmente pronunciato in relazione alle cellule in rapida proliferazione, comprese quelle linfoidi.
Il seguente regole di base per la terapia immunosoppressiva:
- affidabilità della diagnosi;
- presenza di prove;
- nessuna controindicazione;
- qualifiche adeguate del medico;
- consenso del paziente;
- monitoraggio sistematico del paziente durante il trattamento.
Gli immunosoppressori sono considerati “farmaci di riserva” e vengono tradizionalmente utilizzati per ultimi tra i mezzi di terapia patogenetica. I motivi della loro nomina sono generalmente gli stessi dei glucocorticosteroidi nei pazienti con artrite reumatoide, malattie diffuse del tessuto connettivo e vasculite sistemica.
Indicazioni specifiche per la terapia immunosoppressiva di queste malattie sono il loro decorso grave, pericoloso per la vita o invalidante, in particolare con danni ai reni e al sistema nervoso centrale, nonché con resistenza alla terapia steroidea prolungata, dipendenza da steroidi con la necessità di assumere costantemente dosi di mantenimento troppo elevate di glucocorticosteroidi, controindicazioni alla loro nomina o scarsa tolleranza ai farmaci.
La terapia immunosoppressiva lo consente ridurre la dose giornaliera di glucocorticosteroidi a 10-15 mg di prednisolone o addirittura smettere di usarli. Le dosi di immunosoppressori devono essere da basse a moderate e il trattamento deve essere continuo e prolungato. Una volta raggiunta la remissione della malattia, il paziente continua ad assumere il farmaco alla dose minima di mantenimento per un lungo periodo (fino a 2 anni).
Ci sono controindicazioni alla nomina di immunosoppressori infezione concomitante, comprese focali latenti e croniche, gravidanza, allattamento, disturbi emopoietici (emocitopenia).
Tra gli effetti collaterali negativi, comune a tutti gli immunosoppressori, relazionare inibizione della funzione del midollo osseo, sviluppo di infezioni, teratogenicità, cancerogenicità. In base alla gravità degli effetti collaterali, si raccomanda la seguente sequenza di utilizzo degli immunosoppressori: azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide.
Azatioprinaè un analogo delle purine e appartiene agli antimetaboliti. Il farmaco viene somministrato per via orale alla dose di 2 mg per 1 kg di peso corporeo al giorno. L'effetto terapeutico si manifesta 3-4 settimane dopo l'inizio della terapia. Una volta raggiunto un netto miglioramento, la dose del farmaco viene ridotta al mantenimento - 25-75 mg / die. Tra le reazioni avverse specifiche dell'azatioprina, le più comuni sono l'epatite, la stomatite, la dispepsia e la dermatite.
Metotrexato- un antagonista dell'acido folico che, come l'azatioprina, appartiene al gruppo degli antimetaboliti. Il farmaco viene prescritto per via orale o parenterale alla dose di 5-15 mg a settimana (suddiviso in tre dosi). Un effetto positivo si osserva 3-6 settimane dopo l'inizio del trattamento. Per evitare danni ai reni, non è auspicabile combinare il metotrexato con farmaci antinfiammatori non steroidei. Il miglioramento clinico può essere ottenuto utilizzando basse dosi di metotrexato, che quasi non causano complicazioni gravi, che è considerata la base per prescriverlo a pazienti non solo con artrite reumatoide, ma anche con artrite psoriasica nelle forme gravi e progressive della malattia, resistente alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei e di base. Tra gli effetti collaterali caratteristici del metotrexato, si dovrebbero notare la stomatite ulcerosa, la depigmentazione della pelle, la calvizie, la fibrosi epatica e l'alveolite.
Ciclofosfamide si riferisce agli agenti alchilanti ed è un farmaco altamente efficace, ma il più pericoloso tra gli immunosoppressori. Questo farmaco è indicato principalmente per il trattamento delle forme gravi di vasculite sistemica, in particolare della granulomatosi di Wegener e della poliarterite nodosa, in caso di fallimento dei glucocorticosteroidi e di altri farmaci. Tipicamente la ciclofosfamide viene somministrata per via orale alla dose di 2 mg per 1 kg di peso corporeo al giorno, ma durante i primi giorni può essere somministrata per via endovenosa alla dose di 3-4 mg per 1 kg di peso corporeo. I segni dell'effetto terapeutico si osservano dopo 3-4 settimane. Dopo la stabilizzazione del quadro clinico, la dose giornaliera viene gradualmente ridotta fino alla dose di mantenimento di -25-50 mg/die. Gli effetti collaterali caratteristici della ciclofosfamide comprendono alopecia reversibile, irregolarità mestruali, azoospermia, cistite emorragica e cancro alla vescica. Per prevenire danni alla vescica si consiglia, in assenza di indicazioni, di assumere a scopo profilattico fino a 3-4 litri al giorno di liquidi. Nell'insufficienza renale, la dose giornaliera di ciclofosfamide viene ridotta.
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