Terapia antinfiammatoria e immunosoppressiva. Elenco degli immunosoppressori e regole per il loro utilizzo

Sono state adottate le seguenti regole base per la terapia immunosoppressiva:

l'attendibilità della diagnosi;

presenza di indicazioni;

nessuna controindicazione;

Qualifiche mediche pertinenti

Il consenso del paziente

Monitoraggio sistematico del paziente durante il trattamento.

Indicazioni specifiche per la terapia immunosoppressiva di queste malattie sono il loro decorso grave, pericoloso per la vita o invalidante, soprattutto in caso di danni ai reni e al sistema nervoso centrale, nonché in caso di resistenza alla terapia steroidea prolungata, dipendenza da steroidi con la necessità di assumere costantemente dosi troppo elevate dosi di mantenimento di glucocorticosteroidi, controindicazioni alla loro nomina o scarsa tolleranza al farmaco.

La terapia immunosoppressiva consente di ridurre la dose giornaliera di glucocorticosteroidi a 10-15 mg di prednisolone o addirittura di rifiutarli di usarli. Le dosi di immunosoppressori devono essere da basse a moderate e il trattamento deve essere continuo e prolungato. Una volta raggiunta la remissione della malattia, il paziente continua ad assumere il farmaco alla dose minima di mantenimento per un lungo periodo (fino a 2 anni).

Controindicazioni alla nomina di immunosoppressori sono infezioni concomitanti, comprese focali latenti e croniche, gravidanza, allattamento, disturbi ematopoietici (emocitopenia).

Gli effetti collaterali avversi comuni a tutti gli immunosoppressori comprendono la soppressione del midollo osseo, le infezioni, la teratogenicità e la cancerogenicità. In base alla gravità degli effetti collaterali, si raccomanda la seguente sequenza di utilizzo degli immunosoppressori: azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide.

Le reazioni allergiche di tipo I - anafilattiche - sono associate all'iperproduzione di IgE in risposta a uno specifico antigene-allergene, dovuta alla funzione insufficiente dei corrispondenti soppressori T. Le conseguenze patologiche sono determinate dalla capacità delle IgE di legarsi saldamente ai corrispondenti recettori Fc dei mastociti e dei basofili, sulla cui membrana si verifica una reazione antigene-anticorpo, che porta al rilascio di sostanze biologicamente attive dalle cellule: istamina, serotonina , eparina, ecc. Queste sostanze agiscono sulle cellule - bersagli della muscolatura liscia, dei vasi sanguigni e di altri organi in cui si trovano i recettori per ciascuna sostanza biologicamente attiva.

Pertanto, la correzione farmacologica dell'immunopatogenesi nelle reazioni allergiche di tipo I si ottiene utilizzando qualsiasi mezzo che sopprima la risposta immunitaria, la proliferazione e la differenziazione delle cellule che formano anticorpi, agenti che inibiscono la sintesi di anticorpi e soprattutto IgE. Nelle fasi successive dello sviluppo delle reazioni anafilattiche, l'uso degli antistaminici diventa decisivo.

Le reazioni allergiche di tipo II - citotossiche - sono associate alla produzione di anticorpi contro gli antigeni che compongono la membrana delle cellule del corpo. Le conseguenze patologiche sono dovute al fatto che la reazione antigene-anticorpo che avviene sulla membrana cellulare attiva il sistema del complemento, che porta alla lisi cellulare.

Le possibilità di interferire con l'immunopatogenesi nelle reazioni allergiche di tipo II includono anche farmaci antiproliferativi e altri mezzi per sopprimere la risposta immunitaria umorale. Inoltre, sono efficaci i farmaci che inibiscono i processi di attivazione del sistema del complemento, gli inibitori degli enzimi di questo sistema.

Le reazioni allergiche di tipo III - immunocomplesso - sono associate all'accumulo di complessi antigene-anticorpo nel flusso sanguigno e nei tessuti, che non vengono escreti dal corpo a causa delle loro caratteristiche fisico-chimiche o per la mancanza di cellule fagocitiche. I complessi immunitari persistenti a lungo termine possono causare una serie di conseguenze patologiche, comprese quelle associate all'attivazione del sistema del complemento.

La prevenzione dell'accumulo di complessi immunitari in tali patologie si ottiene mediante l'uso di farmaci immunosoppressori che inibiscono la sintesi di anticorpi. Inoltre, è consigliabile prescrivere farmaci antinfiammatori e inibitori enzimatici per bloccare le reazioni infiammatorie indotte dagli immunocomplessi.

Le reazioni allergiche di tipo IV - reazioni di ipersensibilità cellulare di tipo ritardato (DTH) - differiscono dai primi tre tipi di reazioni allergiche nei principali meccanismi di immunopatogenesi. Allo stesso tempo, la sensibilizzazione è associata alla proliferazione predominante di un clone di linfociti T portatori di recettori di riconoscimento specifici per questo antigene. L'attivazione di questi linfociti T effettori in seguito al contatto ripetuto con l'antigene ha conseguenze immunopatologiche. L'attivazione è accompagnata dalla sintesi e dalla secrezione di mediatori cellulari-linfochine, che si mobilitano al centro dell'infiammazione immunitaria e attivano i macrofagi. Nel focus dell'infiammazione immunitaria, le cellule e i tessuti del corpo vengono danneggiati a causa dell'attività degli effettori T, degli assassini T e dei macrofagi che secernono enzimi lisosomiali.

Le reazioni allergiche di tipo IV sono ridotte dai farmaci antiproliferativi che possono sopprimere prevalentemente la proliferazione dei linfociti T, nonché dai farmaci che inibiscono la funzione dei linfociti T e dei macrofagi.

I processi autoimmuni sono condizioni in cui si verifica la produzione di autoanticorpi o l'accumulo di un clone di linfociti sensibilizzati agli antigeni dei tessuti del corpo. Quando i meccanismi autoimmuni causano disturbi nella struttura e nelle funzioni di organi e tessuti, si parla di aggressione autoimmune e malattie autoimmuni. Il verificarsi di processi autoimmuni è associato, di regola, alla perdita della naturale tolleranza immunologica. La mancanza di tolleranza immunologica naturale può essere il risultato di funzioni compromesse o di rapporti di carenza di Tc o di attività eccessiva di Tx. Nell'immunopatogenesi delle malattie autoimmuni i principali meccanismi sono le allergie di tipo II, III e IV e le loro varie combinazioni. Pertanto, la regolazione farmacologica dell'immunopatogenesi nelle malattie autoimmuni è determinata dalla predominanza dei tipi di meccanismi immunopatologici umorali o cellulari e dalla principale direzione d'azione degli agenti immunosoppressori.

In ogni caso, è consigliabile utilizzare farmaci con effetto immunosoppressore, che è dovuto all'inibizione della proliferazione e differenziazione di un clone autoaggressivo di linfociti o si verifica a seguito dell'inibizione delle funzioni delle cellule immunocompetenti mature. Quando si rilevano disfunzioni o rapporti di linfociti T immunoregolatori, è necessaria la soppressione selettiva dei T-helper o l'attivazione selettiva dei T-soppressori. Inoltre, è necessario utilizzare l'intero arsenale di farmaci antinfiammatori, inibitori enzimatici e altri agenti volti a ridurre l'intensità delle reazioni effettrici dell'infiammazione immunitaria.

La scelta della terapia immunosoppressiva e delle loro combinazioni si basa sui dati dell'esame clinico e immunologico dei pazienti, tenendo conto obbligatoriamente del periodo, dello stadio del processo, della gravità e dei meccanismi immunopatologici prevalenti.

Quando si sceglie un citostatico per l'immunosoppressione, è necessario tenere conto della tossicità del farmaco, poiché quasi tutti i farmaci a una dose superiore alla tolleranza individuale danneggiano gravemente il midollo osseo. Inizialmente è consigliabile prescrivere un agente che agisce su una determinata fase del ciclo cellulare per sopprimere la divisione cellulare (sincronizzazione), quindi utilizzare un farmaco linfotropico attivo nel periodo di tempo ottimale, indipendentemente dalla fase di divisione. In questo caso è possibile utilizzare dosi più piccole degli agenti selezionati e ottenere un effetto migliore. La scelta di un farmaco citostatico viene effettuata tenendo conto del fatto che diversi farmaci hanno meccanismi d'azione diversi.

Rispetto al trattamento con glucocorticosteroidi, la terapia immunosoppressiva con citostatici presenta alcune caratteristiche: con una dose selezionata, effetti collaterali e complicanze più pericolosi possono verificarsi più spesso e improvvisamente. Inoltre, questo trattamento richiede più tempo per ottenere un effetto clinico. Questa forma di trattamento è relativamente nuova.

La durata della terapia immunosoppressiva dipende da molti fattori: la natura della malattia, la tollerabilità dei farmaci utilizzati e dei loro effetti collaterali, il successo del trattamento, ecc. La dose di mantenimento dovrebbe essere minima, sebbene questa tattica spesso porti alla ricaduta del farmaco. malattia, aumento dei sintomi o peggioramento delle condizioni generali.

Data la natura dell'azione degli agenti immunosoppressori, è necessario prestare particolare attenzione nelle seguenti situazioni:

la presenza di infezione, poiché durante la terapia immunosoppressiva il decorso delle infezioni è aggravato;

imminenti interventi chirurgici (compreso il trapianto di rene), il cui rischio aumenta con la terapia immunosoppressiva;

funzione insufficiente del midollo osseo (l'effetto citostatico degli immunosoppressori è pericoloso);

immunodeficienze.

Dovrebbe essere presa in considerazione anche l’età dei pazienti. Nei bambini e negli adolescenti le indicazioni vengono affrontate in modo più rigoroso a causa dei possibili effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni.

Va ricordato che con la terapia immunosoppressiva aumenta il rischio di sviluppare complicanze infettive. Il pericolo è rappresentato dalle infezioni virali e fungine, nonché dai processi settici. Si sviluppano in presenza di difetti nei sistemi di risposta cellulare e umorale in violazione della leucopoiesi.

La terapia immunosoppressiva viene effettuata per tutti i pazienti prima e dopo il trapianto. L'eccezione è rappresentata dai casi in cui il donatore e il ricevente sono gemelli identici. Gli attuali approcci alla terapia immunosoppressiva prevedono l’uso simultaneo di diversi farmaci immunosoppressori e la loro somministrazione prima e dopo il trapianto per prevenire e curare il rigetto del trapianto. Attualmente, come immunosoppressori vengono utilizzati corticosteroidi, azatioprina, ciclosporina, anticorpi mono e policlonali. Questi farmaci prevengono l'attivazione della risposta immunitaria o bloccano i meccanismi effettori dell'immunità.

UN. Ciclosporina- uno dei nuovi, ma già ampiamente utilizzati, immunosoppressori. È prescritto prima, durante e dopo il trapianto. Il farmaco inibisce la sintesi dell'interleuchina-2, sopprimendo così la proliferazione dei linfociti T citotossici. A dosi elevate, la ciclosporina ha un effetto nefrotossico e con un uso prolungato provoca pneumosclerosi. Nonostante ciò, rispetto alla combinazione di prednisone e azatioprina, la ciclosporina ha ridotto il rigetto del trapianto di rene durante il 1° anno del 10-15%. Il rigetto del trapianto durante il 1° anno con l'uso della ciclosporina è del 10-20%. La ciclosporina non influisce sul rigetto del trapianto in un secondo momento.

B. Tacrolimo il meccanismo d'azione è simile alla ciclosporina, ma differisce da essa nella struttura chimica. Tacrolimus inibisce l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T citotossici sopprimendo la produzione di interleuchina-2 e di interferone gamma. Il farmaco è efficace a dosi inferiori rispetto alla ciclosporina, ma ha anche un effetto nefrotossico, quindi non è ancora diventato diffuso. Attualmente, il farmaco è sottoposto a studi clinici nel trapianto di rene, fegato e cuore. Risultati preliminari indicano che tacrolimus è altamente efficace nel rigetto acuto e cronico dopo trapianto di fegato. Il tacrolimus, in misura maggiore della ciclosporina, ritarda il rigetto del trapianto e aumenta la sopravvivenza del paziente. Inoltre, la nomina di tacrolimus consente di ridurre la dose di corticosteroidi e talvolta di annullarli completamente.

IN. Muromonab-CD3è una preparazione di anticorpi monoclonali murini anti-CD3, che è strettamente associato al recettore dei linfociti T umani che riconosce l'antigene. Dopo essersi legato all'anticorpo, il CD3 scompare temporaneamente dalla superficie dei linfociti T, rendendone impossibile l'attivazione. Dopo qualche tempo, il CD3 riappare sulla superficie dei linfociti T, ma rimane bloccato dal muromonab-CD3. Il farmaco viene utilizzato per il rigetto del trapianto nei casi in cui i corticosteroidi sono inefficaci. È dimostrato che riduce significativamente il numero di linfociti CD3 nel sangue e sopprime la reazione di rigetto del trapianto. Muromonab-CD3 è utilizzato sia per la prevenzione che per il trattamento del rigetto del trapianto. Il farmaco ha gravi effetti collaterali: può causare edema polmonare e disturbi neurologici. In alcuni pazienti, nel siero compaiono anticorpi contro muromonab-CD3, che lo inattivano. Per valutare l'efficacia del trattamento, viene misurato il numero di linfociti CD3 nel sangue. Se il trapianto viene nuovamente rifiutato, muromonab-CD3 viene riavviato solo in assenza di segni di immunizzazione, per i quali sono necessari studi specifici.

G. Gli anticorpi policlonali contro i linfociti, come l'immunoglobulina anti-linfociti e l'immunoglobulina anti-timociti, vengono ottenuti dai sieri di conigli e altri animali dopo immunizzazione con linfociti umani o cellule del timo. Il meccanismo d'azione degli anticorpi policlonali è quello di distruggere i linfociti e ridurne il numero nel sangue. Questi farmaci vengono utilizzati sia a scopo profilattico che terapeutico. Le immunoglobuline antilinfociti e antitimociti aumentano il rischio di infezioni. Sono possibili anche altre complicanze, come la trombocitopenia, associata alla presenza di anticorpi di diversa specificità nei preparati. Il trattamento con questi farmaci può causare un risultato falso positivo del test linfocitotossico. Poiché gli anticorpi esogeni rendono difficile rilevare gli anticorpi del ricevente contro gli antigeni del donatore, questo studio non viene eseguito durante il trattamento con immunoglobulina antilinfocitaria. L'attività dell'immunoglobulina antilinfocitaria, come altri farmaci di origine biologica, è instabile.

Definizione

Trapianto di rene - un intervento chirurgico che consiste nel trapiantare nel corpo umano un rene ricevuto da un'altra persona o animale (donatore). È usato come metodo nella fase terminale negli esseri umani. La variante più comune del moderno trapianto di rene nell'uomo: eterotopico, allogenico (da un'altra persona). Il Centro trapianti di Donetsk esegue trapianti di rene per pazienti affetti da diabete, malattie sistemiche e altri fattori di rischio. Il Centro ha effettuato trapianti di rene su pazienti provenienti da tutte le regioni dell'Ucraina, nonché da paesi vicini e lontani all'estero.

Storia

Per la prima volta in un esperimento, il trapianto di rene in un animale fu eseguito dal chirurgo ungherese Emerich Ullman nel 1902. Indipendentemente da lui, gli esperimenti sul trapianto di rene nell'esperimento, la sua conservazione e la tecnica di applicazione delle anastomosi vascolari furono condotti da Alexis Carrel nel 1902-1914. Ha sviluppato i principi di base della conservazione di un organo donatore, della sua perfusione. Per il suo lavoro sui trapianti di organi, Alexis Carrel vinse il Premio Nobel nel 1912. Il primo tentativo di trapiantare un organo da un animale a una persona è stato fatto da Mathieu Jabouley, che ha trapiantato un rene di maiale in un paziente affetto da sindrome nefrosica, esito fatale. Nei primi anni del XX secolo furono fatti altri tentativi di trapiantare organi da animali (maiali, scimmie) all'uomo, anch'essi senza successo.

Nel 1933 a Kherson Yu.Yu. Voronoi è stato il primo al mondo a tentare un trapianto di rene da uomo a uomo. Ha trapiantato un rene dal cadavere di un uomo di 60 anni, morto 6 ore prima, a una giovane ragazza di 26 anni che aveva assunto cloruro di mercurio a scopo suicida. Il rene è stato trapiantato come misura temporanea durante la fase anurica dell'insufficienza renale acuta, nella coscia del paziente. Sfortunatamente, Voronoi non disponeva di dati sulla non vitalità del rene dopo un'ischemia calda prolungata, che ha portato a un risultato naturalmente infruttuoso dell'operazione, il paziente è morto.

Il primo trapianto di rene riuscito fu eseguito da Joseph Murray sotto la direzione dell'internista John Merrill, un parente del trapianto di rene. Nel 1954, un giovane, Richard Herrick, fu ricoverato in ospedale per insufficienza renale. Aveva un fratello gemello, Ronald. Dopo che le condizioni di Richard si furono stabilizzate, un'équipe chirurgica eseguì un innesto cutaneo di prova tra i fratelli per confermare l'identità dei loro fenotipi tissutali. Non c'è stato alcun rifiuto. Nello stesso anno fu eseguito un trapianto di rene: Richard visse 9 anni dopo l'operazione e morì per una ricaduta della malattia di base. Ronald è ancora vivo oggi.

Nel 1959 fu eseguito il primo trapianto di rene da un donatore non imparentato post mortem. Per sopprimere il sistema immunitario è stata utilizzata l’irradiazione corporea totale. Il ricevente visse per 27 anni dopo l'operazione.

31 dicembre 1972 Hartmann Stechelin scopre un nuovo farmaco immunosoppressore ciclosporina, applicato per la prima volta con successo in clinica nel 1980. Ciò ha aperto una nuova era nel campo dei trapianti.

Indicazioni

L'indicazione al trapianto di rene è lo stadio terminale della glomerulonefrite cronica, pielonefrite cronica, nefropatia diabetica, malattia renale policistica, lesioni e malattie urologiche, malattie renali congenite. I pazienti affetti da clomerulonefrite cronica allo stadio terminale sono sottoposti a terapia sostitutiva renale salvavita, che comprende dialisi peritoneale cronica e trapianto di rene. Il trapianto di rene, rispetto alle altre due opzioni, ha i migliori risultati in termini di aspettativa di vita (aumentandola di 1,5-2 volte rispetto ad altre opzioni di terapia sostitutiva renale), di qualità. Il trapianto di rene è l’opzione di scelta nei bambini, poiché lo sviluppo di un bambino in emodialisi viene influenzato in modo significativo

Controindicazioni

Nelle condizioni moderne, non esiste un punto di vista univoco sulle controindicazioni al trapianto di rene e l'elenco delle controindicazioni al trapianto può differire nei diversi centri. Le controindicazioni più comuni al trapianto di rene sono:

Controindicazioni assolute:

1. Processo patologico reversibile nel rene

2. La possibilità di mantenere la vita del paziente con l'aiuto della terapia conservativa

3. Gravi complicanze extrarenali (malattie cerebrovascolari o coronariche, tumori)

4. Processo infettivo attivo

5. Glomerulonefrite attiva

6. Previa sensibilizzazione al tessuto del donatore

7. Neoplasie maligne

8. Infezione da HIV

Controindicazioni relative:

1. Vecchiaia

2. Occlusione dei vasi iliaci

3. Diabete

4. Grave malattia mentale Cambiamenti di personalità nella psicosi cronica, nella tossicodipendenza e nell'alcolismo, che non consentono al paziente di rispettare il regime prescritto

5. Malattie extrarenali che si trovano nella fase di scompenso, che possono minacciare nel periodo postoperatorio, ad esempio un'ulcera allo stomaco attiva o un'insufficienza cardiaca scompensata.

Fase del donatore

Un trapianto di rene può essere ottenuto da donatori consanguinei viventi o da donatori cadavere. Il criterio principale per la scelta del trapianto è la corrispondenza dei gruppi sanguigni AB0. I donatori non devono essere affetti da infezioni trasmissibili (sifilide, HIV, epatite B, C). Attualmente, in un contesto di carenza mondiale di organi da donatori, i requisiti per i donatori sono in fase di revisione. Pertanto, i pazienti anziani morenti con diabete mellito, che avevano una storia di ipertensione arteriosa, episodi di ipotensione nel periodo agonale e pre-agonale, venivano più spesso considerati come donatori. Tali donatori sono chiamati donatori con criteri marginali o estesi. I migliori risultati si ottengono con il trapianto di rene da donatori viventi, tuttavia, la maggior parte dei pazienti con insufficienza renale cronica, soprattutto gli adulti, non hanno parenti sufficientemente giovani e sani da poter donare il proprio organo senza compromettere la salute. La donazione postuma di organi è l’unico modo per fornire cure di trapianto alla maggior parte dei pazienti che ne hanno bisogno. I reni dei donatori viventi vengono isolati mediante nefrectomia laparoscopica da donatore e nefrectomia da donatore aperto. I donatori post mortem vengono sottoposti a operazioni di espianto di rene in isolamento o come parte di un'operazione di prelievo di organi multiorgano per il trapianto.

Dopo o durante la rimozione del rene trapiantato, viene eseguita la sua conservazione farmacologica a freddo. Per preservare la vitalità dell'organo donatore, questo deve essere lavato dal sangue e perfuso con una soluzione conservante. I più comuni al momento sono Custodiolo, EuroCollins.

Molto spesso, la conservazione dell'innesto viene effettuata secondo la tecnica di non perfusione nel sistema "pacchetti tripli"- l'organo lavato con una soluzione conservante viene posto in un sacchetto di plastica sterile con un conservante, questo sacchetto viene posto in un altro sacchetto riempito con porridge di neve sterile (fanghi), il secondo sacchetto viene posto nella terza borsa con soluzione salina ghiacciata. L'organo in tripla sacca viene conservato e trasportato in un contenitore termico o frigorifero ad una temperatura di 4-6 °C. La maggior parte dei centri determina il periodo massimo di ischemia fredda (dall'inizio della conservazione dell'organo all'inizio del flusso sanguigno al suo interno) a 72 ore, invece, i risultati migliori si ottengono con il trapianto di rene nei primi giorni dopo la sua rimozione.

A volte viene utilizzata una tecnica di perfusione per conservare un rene donato, sviluppata nel 1906 da Alexis Carrel. In questo caso l'organo è collegato ad una macchina che esegue un lavaggio pulsante costante dell'organo con una soluzione conservante. Tale conservazione aumenta i costi ma migliora l’esito del trapianto, soprattutto quando si utilizzano reni provenienti da donatori marginali.

Fase del destinatario

Nelle condizioni moderne, il trapianto eterotopico viene sempre eseguito. L'innesto viene posizionato nella fossa iliaca. Esistono diversi approcci per scegliere un lato per il trapianto. Per il trapianto è preferibile il lato destro, a causa della posizione più superficiale della vena iliaca, quindi alcuni centri utilizzano sempre il lato destro. Tuttavia, molto spesso il rene destro viene trapiantato a sinistra, il rene sinistro a destra, il che è più conveniente nella formazione delle anastomosi vascolari. Di norma, il rene si trova nel tessuto retroperitoneale, tuttavia, in alcuni casi, nei bambini piccoli viene utilizzata la posizione intraperitoneale dell'innesto, dopo numerosi trapianti precedenti. La sede abituale del rene è nella fossa iliaca. In questo caso l'anastomosi arteriosa è sovrapposta alle arterie iliache (interne, esterne o comuni), venosa alle vene iliache. Tuttavia, in presenza di alterazioni cicatriziali, patologie urologiche, a volte l'organo è posizionato più in alto nello spazio retroperitoneale. In questo caso l'anastomosi arteriosa è sovrapposta con l'aorta, quella venosa con la vena cava inferiore. L'anastomosi urinaria viene eseguita collegando l'uretere del paziente alla pelvi trapiantata. Di solito, i reni del paziente non vengono rimossi, tranne nei seguenti casi:

Le dimensioni o la posizione del proprio rene interferiscono con il posizionamento dell'innesto

I pazienti con malattia renale policistica presentano grandi cisti che hanno causato suppurazione o sanguinamento

Ipertensione nefrogenica elevata refrattaria al trattamento conservativo

Avanzamento dell'operazione

L'accesso è un'incisione pararettale arcuata o a forma di bastoncino, che inizia quasi dalla linea mediana 2 dita sopra il pube e va verso l'alto e verso l'esterno, seguendo un po' l'esterno dei muscoli retti dell'addome. I muscoli vengono tagliati con un coltello elettrico. L'arteria epigastrica inferiore nella parte inferiore della parete addominale è incrociata tra due legature. Il legamento rotondo dell'utero viene diviso e il cordone spermatico viene fissato su un supporto e retratto medialmente. Il sacco peritoneale viene spostato medialmente. m.psoas esposto. Il fascio vascolare viene mobilizzato. Quando si isolano i vasi, è necessario legare e incrociare attentamente i vasi linfatici che impigliano il fascio iliaco. Il fascio iliaco viene isolato e rivisto.

L'arteria più comunemente utilizzata per il trapianto è l'arteria iliaca interna. Si isola prima della ramificazione, i rami vengono legati e cuciti. L'arteria viene tagliata con la pinza DeBakey-Blalock. Mobilizzare la vena iliaca esterna. Per comodità, è bene installare dei divaricatori ad anello nella ferita.

L'organo donatore viene rimosso dalle sacche in un vassoio con neve sterile. Assegna ed elabora l'arteria e la vena del trapianto, fascia i rami laterali. Il tessuto in eccesso viene rimosso, mantenendo il grasso nella zona del bacino, l'uretere viene lavorato con cura, preservandone la fibra.

Lo stadio di imponenti anastomosi vascolari. È preferibile imporre prima un'anastomosi venosa, poiché è situata in profondità nella ferita. Per la sua formazione vengono utilizzate varie tecniche, ad esempio l'anastomosi in 2 fili o in 4 fili. Dopo l'applicazione dell'anastomosi, la vena nel cancello viene bloccata e viene avviato il flusso sanguigno. Successivamente, si forma un'anastomosi arteriosa. L'anastomosi è formata con il metodo del paracadute o con una sutura continua convenzionale in 2 fili. La tecnica microchirurgica viene utilizzata per includere le arterie accessorie. Possono essere suturati sia nel tronco principale che vascolarizzati utilizzando le arterie epigastriche.

Dopo il completamento delle anastomosi vascolari, il flusso sanguigno viene attivato. Con una piccola ischemia fredda, dopo l'inizio del flusso sanguigno, l'urina inizia a fluire dall'uretere.

Stadio di imposizione dell'anastomosi urinaria. Molto spesso, l'anastomosi dell'uretere innestato con la vescica del ricevente viene eseguita secondo Litch o Ledbetter-Politano. La bolla viene gonfiata con aria o con una soluzione sterile. Nella zona del fondo i muscoli vengono sezionati, viene applicata un'anastomosi continua con la mucosa.

Successivamente, lo strato muscolare della vescica viene suturato per formare una valvola antireflusso. Buoni risultati si ottengono con l'installazione di stent ureterali a forma di S o J (urecath) al posto dell'anastomosi.

Posizionamento del trapianto. L'innesto viene posizionato in modo tale che la vena del rene non sia attorcigliata, l'arteria formi un arco e l'uretere si trovi liberamente e non si pieghi.

uscire dall'operazione. Il letto dell'innesto viene drenato con un unico tubo di grosso spessore, al quale è collegato un drenaggio Redon attivo. Suture stratificate sulla ferita.

rigetto del trapianto

Il rigetto del trapianto può essere:

1) iperacuto (fallimento immediato del trapianto causato da una precedente sensibilizzazione),

2) acuto (da settimane a mesi, caratterizzato da elevata creatinina sierica, ipertensione, febbre, dolorabilità dell'innesto, sovraccarico di volume e bassa produzione di urina; queste manifestazioni sono trattate con terapia immunosoppressiva intensiva)

3) cronico (mesi, anni; con successiva perdita di funzionalità e sviluppo di ipertensione).

Complicanze della terapia immunosoppressiva

Azatioprina

1. Soppressione del midollo osseo

2. Epatite

3. Malignità

Ciclosporina

1. Nefrotossicità

2. Epatotossicità

4. Ipertrofia gengivale

5. Irsutismo

6. Linfoma

Glucocorticoidi

1. Infezione

2. Diabete

3. Soppressione surrenalica

4. Euforia, psicosi

5. Ulcera peptica

6. Ipertensione arteriosa

7. Osteoporosi

Viene effettuato su tutti i pazienti prima e dopo il trapianto. L'eccezione è rappresentata dai casi in cui il donatore e il ricevente sono gemelli identici. Gli attuali approcci alla terapia immunosoppressiva prevedono l’uso simultaneo di diversi farmaci immunosoppressori e la loro somministrazione prima e dopo il trapianto per prevenire e curare il rigetto del trapianto. Attualmente, come immunosoppressori vengono utilizzati corticosteroidi, azatioprina, ciclosporina, anticorpi mono e policlonali. Questi farmaci prevengono l'attivazione della risposta immunitaria o bloccano i meccanismi effettori dell'immunità.

UN. La ciclosporina è uno dei nuovi, ma già ampiamente utilizzati, immunosoppressori. È prescritto prima, durante e dopo il trapianto. Il farmaco inibisce la sintesi dell'interleuchina-2, sopprimendo così la proliferazione dei linfociti T citotossici. A dosi elevate, la ciclosporina ha un effetto nefrotossico e con un uso prolungato provoca pneumosclerosi. Nonostante ciò, rispetto alla combinazione di prednisone e azatioprina, la ciclosporina ha ridotto del 10-15% il rigetto di un rene trapiantato durante il primo anno. Il rigetto degli innesti durante il 1° anno con l'uso della ciclosporina è del 10-20%. La ciclosporina non influisce sul rigetto del trapianto in un secondo momento.

B. Il tacrolimus è simile nel meccanismo d'azione alla ciclosporina, ma differisce da essa nella struttura chimica. Tacrolimus inibisce l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T citotossici sopprimendo la produzione di interleuchina-2 e di interferone gamma. Il farmaco è efficace a dosi inferiori rispetto alla ciclosporina, ma ha anche un effetto nefrotossico, quindi non è ancora diventato diffuso. Attualmente, il farmaco è sottoposto a studi clinici nel trapianto di rene, fegato e cuore. Risultati preliminari indicano che tacrolimus è altamente efficace nel rigetto acuto e cronico dopo trapianto di fegato. Il tacrolimus, in misura maggiore della ciclosporina, ritarda il rigetto del trapianto e aumenta la sopravvivenza del paziente. Inoltre, la nomina di tacrolimus consente di ridurre la dose di corticosteroidi e talvolta di annullarli completamente.

IN. Muromonab-CD3 è un anticorpo monoclonale murino contro CD3, che è strettamente associato al recettore per il riconoscimento dell'antigene sui linfociti T umani. Dopo essersi legato all'anticorpo, il CD3 scompare temporaneamente dalla superficie dei linfociti T, rendendone impossibile l'attivazione. Dopo qualche tempo, il CD3 riappare sulla superficie dei linfociti T, ma rimane bloccato dal muromonab-CD3. Il farmaco viene utilizzato per il rigetto del trapianto nei casi in cui i corticosteroidi sono inefficaci. È dimostrato che riduce significativamente il numero di linfociti CD3 nel sangue e sopprime la reazione di rigetto del trapianto. Muromonab-CD3 è utilizzato sia per la prevenzione che per il trattamento del rigetto del trapianto. Il farmaco ha gravi effetti collaterali: può causare edema polmonare e disturbi neurologici. In alcuni pazienti, nel siero compaiono anticorpi contro muromonab-CD3, che lo inattivano. Per valutare l'efficacia del trattamento, viene misurato il numero di linfociti CD3 nel sangue. Se il trapianto viene nuovamente rifiutato, l'uso di muromonab-CD3 viene ripreso solo in assenza di segni di immunizzazione, la cui identificazione richiede studi specifici (vedi Capitolo 17, IV.B).

G. Policlonale anticorpi A linfociti, come l'immunoglobulina anti-linfociti e l'immunoglobulina anti-timociti si ottengono dai sieri di conigli e altri animali dopo immunizzazione con linfociti umani o cellule del timo. Il meccanismo d'azione degli anticorpi policlonali è quello di distruggere i linfociti e ridurne il numero nel sangue. Questi farmaci vengono utilizzati sia a scopo profilattico che terapeutico. Le immunoglobuline antilinfociti e antitimociti aumentano il rischio di infezioni. Sono possibili anche altre complicanze, come la trombocitopenia, associata alla presenza di anticorpi di diversa specificità nei preparati. Il trattamento con questi farmaci può causare un risultato falso positivo del test linfocitotossico. Poiché gli anticorpi esogeni rendono difficile rilevare gli anticorpi del ricevente contro gli antigeni del donatore, questo studio non viene eseguito durante il trattamento con immunoglobulina antilinfocitaria. L'attività dell'immunoglobulina antilinfocitaria, come altri farmaci di origine biologica, è instabile.

IV. Immunologico ricerca Dopo trapianti

UN. Diagnostica rifiuto trapianto eseguiti regolarmente in tutti i pazienti trapiantati. Non esistono metodi affidabili per la diagnosi immunologica del rigetto del trapianto. Pertanto, lo studio degli indicatori di attivazione della risposta immunitaria, ad esempio la determinazione delle citochine, non è molto informativo, poiché cambiano in molte malattie, in particolare nelle infezioni. Anche la variazione nel rapporto tra linfociti CD4 e CD8 non riflette l'attività della risposta immunitaria al trapianto. Numerosi studi hanno dimostrato che i recettori dell'interleuchina-2 compaiono nel siero del ricevente durante il rigetto del trapianto, ma la relazione tra il loro livello e il tasso di rigetto del trapianto non è stata ancora stabilita. L'unico metodo affidabile per diagnosticare il rigetto del trapianto oggi rimane la biopsia.

B. Definizione assoluto numeri Linfociti T V sangue-- il modo migliore per valutare l'efficacia del muromonab-CD3, delle immunoglobuline antitimocitarie e antilinfocitarie. Il numero di linfociti T nel sangue viene determinato mediante citometria a flusso utilizzando anticorpi marcati anti-CD3. Poiché diverse preparazioni di questi anticorpi sono dirette a diverse regioni della molecola CD3, i risultati degli studi che utilizzano preparati di diverse aziende possono variare. Determinare il numero di linfociti T nel sangue consente di scegliere la dose e impostare la durata dell'uso di anticorpi mono e policlonali.

IN. Nel siero dei riceventi che ricevono muromonab-CD3 possono comparire anticorpi che lo inattivano. Se il numero di linfociti CD3 non diminuisce con l'introduzione di alte dosi di muromonab-CD3, viene determinato il contenuto di anticorpi contro il farmaco. Il livello di anticorpi contro muromonab-CD3 viene misurato utilizzando la citometria a flusso secondo il seguente metodo: 1) le microsfere rivestite con muromonab-CD3 vengono trattate con il siero del ricevente; 2) aggiungere anticorpi alle immunoglobuline umane marcate con un'etichetta fluorescente. Per escludere una precedente immunizzazione con anticorpi murini, il livello degli anticorpi nel siero del ricevente viene determinato prima del trattamento. Se necessario, il livello degli anticorpi contro muromonab-CD3 viene determinato durante il primo ciclo di trattamento e sempre prima della risomministrazione del farmaco. Esistono kit commerciali per determinare il livello di muromonab-CD3 e gli anticorpi contro di esso.

v. Controllo dietro attecchimento trapianto osso cervello

UN. L'attecchimento del trapianto di midollo osseo viene monitorato rilevando le cellule con gli antigeni HLA del donatore nel sangue del ricevente. Tale studio è possibile solo nel caso in cui il donatore e il ricevente differiscano nell'HLA, il che è raro, poiché di solito, durante il trapianto di midollo osseo, viene selezionato un donatore che è completamente identico al ricevente in termini di antigeni HLA. Differenze negli antigeni HLA si osservano quando il ricevente è un bambino e il donatore di midollo osseo è uno dei genitori. In questo caso, il ricevente e il donatore portano ciascuno lo stesso aplotipo HLA. Tale trapianto di midollo osseo è possibile solo in caso di immunodeficienza combinata grave, poiché in questa malattia la reattività immunitaria è ridotta o assente. I linfociti del donatore nel sangue del ricevente vengono rilevati utilizzando un test linfocitotossico. Ciò è possibile se costituiscono almeno il 20% del numero totale di linfociti nel sangue del ricevente. Se il donatore differisce dal ricevente negli antigeni HLA di classe II, si utilizzano metodi di genetica molecolare per identificarli (vedi Capitolo 17, paragrafo II.A.2). Sono più sensibili del test linfocitotossico. Pertanto, l'analisi del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione rivela i linfociti del donatore se il loro contenuto nel sangue del ricevente è del 5% e la determinazione di sequenze oligonucleotidiche specifiche se il loro contenuto non è superiore allo 0,1%.

B. Nel trapianto di midollo osseo completamente compatibile con HLA, le cellule del donatore possono essere distinte dalle cellule riceventi mediante geni non HLA. Sono state sintetizzate sonde oligonucleotidiche per geni non inclusi nell'HLA, nonché per alcune sequenze nucleotidiche tandem. La tipizzazione genetica del donatore e del ricevente per questi geni e le sequenze tandem viene eseguita prima del trapianto. In base alle differenze genetiche identificate, le cellule del donatore vengono successivamente determinate nel sangue del ricevente.

IN. Se il ricevente e il donatore sono di sesso diverso, l'attecchimento dell'innesto può essere monitorato identificando i cromosomi sessuali. Le cellule maschili e femminili possono essere distinte le une dalle altre introducendo sonde oligonucleotidiche marcate in modo fluorescente complementari a specifiche sequenze di DNA dei cromosomi X e Y nei nuclei delle cellule isolate. Questo metodo consente di identificare le cellule del donatore nel sangue del ricevente, ma non di determinarne il numero. La citometria a flusso viene utilizzata per contare le cellule contenenti i cromosomi X e Y, nonché altri cromosomi umani.

Solitamente vengono somministrate dosi elevate al momento del trapianto, quindi la dose viene gradualmente ridotta fino al mantenimento, che viene assunto a tempo indeterminato. Alcuni mesi dopo il trapianto, è possibile passare a un regime di assunzione di glucocorticoidi a giorni alterni; questo regime aiuta a prevenire i disturbi della crescita nei bambini. Se c'è una minaccia di rigetto, al paziente vengono nuovamente assegnate dosi elevate.

Inibitori della calcineurina

Questi farmaci (ciclosporina, tacrolimus) bloccano il processo di trascrizione nei linfociti T responsabili della produzione di citochine, con conseguente soppressione selettiva della proliferazione e attivazione dei linfociti T.

La ciclosporina è più comunemente usata nei trapianti di cuore e polmone. Può essere somministrato da solo, ma di solito viene utilizzato in combinazione con altri farmaci (azatioprina, prednisolone), consentendone la somministrazione a dosi più basse e meno tossiche. La dose iniziale viene ridotta a una dose di mantenimento subito dopo il trapianto. Questo farmaco viene metabolizzato dall'enzima del sistema citocromo P-450 3A e i suoi livelli nel sangue sono influenzati da molti altri farmaci. La nefrotossicità è l'effetto collaterale più grave; la ciclosporina provoca vasocostrizione delle arteriole afferenti (preglomerulari), con conseguenti danni all'apparato glomerulare, ipoperfusione glomerulare non corretta e, di fatto, insufficienza renale cronica. I pazienti che ricevono alte dosi di ciclosporina o combinazioni di ciclosporina con altri agenti immunosoppressori che agiscono sui linfociti T presentano linfomi a cellule B e disturbi linfoproliferativi policlonali delle cellule B, possibilmente associati al virus Epstein-Barr. Altri effetti indesiderati comprendono epatotossicità, ipertensione refrattaria, aumento dell'incidenza di altri tumori ed effetti collaterali meno gravi (ipertrofia gengivale, irsutismo). I livelli sierici di ciclosporina non sono correlati all’efficacia o alla tossicità.

Il tacrolimus è più comunemente usato nei trapianti di rene, fegato, pancreas e intestino. Il trattamento con tacrolimus può essere iniziato al momento del trapianto o entro pochi giorni dal trapianto. Il dosaggio deve essere aggiustato in base al livello del farmaco nel sangue, che può essere influenzato dalle interazioni con altri farmaci, gli stessi che influenzano i livelli ematici della ciclosporina. Il tacrolimus può essere utile se la ciclosporina è inefficace o se si sviluppano effetti collaterali intollerabili. Gli effetti collaterali del tacrolimus sono simili a quelli della ciclosporina, tranne per il fatto che il tacrolimus predispone maggiormente al diabete; l'ipertrofia gengivale e l'irsutismo sono meno comuni. I disturbi linfoproliferativi sembrano essere più comuni nei pazienti trattati con tacrolimus, anche diverse settimane dopo il trapianto. Se ciò si verifica ed è necessario un inibitore della calcineurina, il tacrolimus viene interrotto e viene somministrata la ciclosporina.

Inibitori del metabolismo delle purine

Questo gruppo di farmaci comprende l'azatioprina e il micofenolato mofetile. Il trattamento con azatioprina, un antimetabolita, inizia solitamente al momento del trapianto. La maggior parte dei pazienti lo tollera bene per un tempo arbitrariamente lungo. Gli effetti collaterali più gravi sono la soppressione del midollo osseo rosso e, meno frequentemente, l'epatite. L'azatioprina viene spesso utilizzata in combinazione con ciclosporina a basso dosaggio.

Il micofenolato mofetile (MMF), un precursore metabolizzato in acido micofenolico, inibisce in modo reversibile l'inosina monofosfato deidrogenasi, un enzima della via del nucleotide guanina, che è una sostanza che limita la velocità di proliferazione dei linfociti. L'MMF viene somministrato in combinazione con ciclosporina e glucocorticoidi per il trapianto di rene, cuore e fegato. Gli effetti collaterali più comuni sono leucopenia, nausea, vomito e diarrea.

Rapamicine

Questi farmaci (sirolimusus, everolimus) bloccano una chinasi regolatrice chiave nei linfociti, con conseguente arresto del ciclo cellulare e soppressione della risposta linfocitaria alla stimolazione delle citochine.

Sirolimusus viene solitamente somministrato ai pazienti insieme a ciclosporina e glucocorticoidi ed è particolarmente utile nei pazienti con insufficienza renale. Gli effetti collaterali includono iperlipidemia, compromissione della guarigione delle ferite, soppressione del midollo osseo rosso con leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Everolimus viene solitamente prescritto per prevenire il rigetto del trapianto di cuore; gli effetti collaterali di questo farmaco sono gli stessi di sirolimusus.

Immunoglobuline immunosoppressori

Questo gruppo di farmaci comprende la globulina antilinfocitaria (ALG, ALG-globulina antilinfocitaria) e la globulina antitimocitaria (ATG, ATG - globulina antitimocitaria), che sono una frazione dell'antisiero animale ottenuto mediante immunizzazione con linfociti umani o timociti, rispettivamente. ALG e ATG sopprimono la risposta immunitaria cellulare, sebbene la risposta immunitaria umorale persista. Questi farmaci vengono utilizzati con altri immunosoppressori, consentendo di utilizzarli a dosi più basse e meno tossiche. L'utilizzo di ALG e ATG permette il controllo del rigetto acuto, aumentando il tasso di sopravvivenza del trapianto; il loro utilizzo durante il trapianto può ridurre il tasso di rigetto e consentire la successiva somministrazione di ciclosporina, che riduce gli effetti tossici sull'organismo. L'uso di frazioni sieriche altamente purificate ha ridotto significativamente l'incidenza di effetti collaterali (come anafilassi, malattia da siero, glomerulonefrite indotta dal complesso antigene-anticorpo).

Anticorpi monoclonali (mAb, mAds)

I MAT contro i linfociti T forniscono una maggiore concentrazione di anticorpi anti-linfociti T e una quantità minore di altre proteine ​​sieriche rispetto ad ALG e ATG. Attualmente nella pratica clinica vengono utilizzati solo mAb murini, OCTZ. L'OCTZ inibisce il legame del recettore delle cellule T (TCR) con l'antigene, determinando immunosoppressione. OKTZ viene utilizzato principalmente per alleviare gli episodi di rigetto acuto; può essere utilizzato anche durante il trapianto per ridurre o sopprimere l'insorgenza del rigetto. Tuttavia, il beneficio della somministrazione profilattica deve essere valutato rispetto ai possibili effetti collaterali, che includono una grave infezione da citomegalovirus e la formazione di anticorpi neutralizzanti; questi effetti vengono eliminati quando l'OCTH viene utilizzato durante veri e propri episodi di rigetto. Durante il primo utilizzo, OCTZ si lega al complesso TKP-CD3, attivando la cellula e innescando il rilascio di citochine che portano a febbre, brividi, mialgia, artralgia, nausea, vomito e diarrea. La nomina preliminare di glucocorticoidi, antipiretici, antistaminici può alleviare la condizione. La reazione alla prima iniezione comprende meno spesso dolore toracico, mancanza di respiro e respiro sibilante, probabilmente a causa dell'attivazione del sistema del complemento. L'uso ripetuto porta ad un aumento della frequenza dei disturbi linfoproliferativi delle cellule B indotti dal virus Epstein-Barr. Meno comuni sono la meningite e la sindrome emolitica uremica.

I mAb del recettore dell'IL-2 inibiscono la proliferazione delle cellule T bloccando l'effetto dell'IL-2, che viene secreto dai linfociti T attivati. Basiliximab e dacrizumab, due anticorpi umanizzati anti-T - (HAT, HAT - anti-T umanizzato) vengono sempre più utilizzati per trattare il rigetto acuto del trapianto di reni, fegato, intestino; sono utilizzati anche in aggiunta alla terapia immunosoppressiva durante il trapianto. Tra gli effetti collaterali è stata segnalata anafilassi e studi separati suggeriscono che daclizumab, utilizzato con ciclosporina, MMF e glucocorticoidi, può aumentare la mortalità. Inoltre, gli studi con anticorpi contro il recettore IL-2 sono limitati e non si può escludere un aumento del rischio di malattie linfoproliferative.

Irradiazione

L'irradiazione dell'innesto, di un sito tissutale locale del ricevente, o di entrambi, può essere utilizzata per trattare i casi di rigetto del trapianto di rene quando altri trattamenti (glucocorticoidi, ATH) hanno fallito. L'irradiazione totale del sistema linfatico è in fase di sviluppo sperimentale ma sembra sopprimere in modo sicuro l'immunità cellulare principalmente attraverso la stimolazione dei linfociti T soppressori e successivamente, possibilmente attraverso l'eliminazione clonale di specifiche cellule reattive all'antigene.

Terapia del futuro

Attualmente si stanno sviluppando metodi e farmaci che inducono tolleranza al trapianto antigene-specifico senza sopprimere altri tipi di risposta immunitaria. Due strategie sono promettenti: blocco della via costimolatoria delle cellule T utilizzando la proteina di fusione citotossica dell'antigene associato ai linfociti T 4 (CT1_A-4) -1d61; e induzione del chimerismo (coesistenza di cellule immunitarie del donatore e del ricevente in cui il tessuto trapiantato è riconosciuto come proprio) utilizzando un trattamento pre-trapianto non mieloablativo (ad es., ciclofosfamide, irradiazione del timo, ATH, ciclosporina) per indurre una deplezione transitoria del T- pool di cellule, attecchimento di HSC del donatore seguito da tolleranza ai trapianti di organi solidi dallo stesso donatore.