Il ruolo degli enzimi epatici microsomiali. Interazioni farmacologiche che riducono le concentrazioni del farmaco

L'interazione di una serie di sostanze medicinali nel processo di distribuzione nell'organismo può essere considerata come una delle fasi farmacocinetiche importanti che caratterizza la loro biotrasformazione, portando nella maggior parte dei casi alla formazione di metaboliti.

Metabolismo (biotrasformazione) - il processo di modifica chimica delle sostanze medicinali nel corpo.

Le reazioni metaboliche si dividono in non sintetico(quando le sostanze medicinali subiscono trasformazioni chimiche, subendo ossidazione, riduzione e scissione idrolitica o molte di queste trasformazioni) - I fase del metabolismo e sintetico(reazione di coniugazione, ecc.) - II fase. Di solito, le reazioni non sintetiche sono solo le fasi iniziali della biotrasformazione e i prodotti risultanti possono partecipare alle reazioni sintetiche e quindi essere eliminati.

I prodotti di reazioni non sintetiche possono avere attività farmacologica. Se l'attività non è posseduta dalla sostanza stessa introdotta nel corpo, ma da qualche metabolita, allora viene chiamato profarmaco.

Alcune sostanze medicinali i cui prodotti metabolici hanno attività terapeuticamente importante
sostanza medicinale	Metabolita attivo
Allopurinolo	Alloxantina
Amitriptilina	Nortriptilina
Acido acetilsalicilico*	Acido salicilico
Acetoesamide	Idrossiesamide
Glutetimide	4-idrossiglutetimide
Diazelam	Desmetildiazepam
Digitossina	Digossina
Imipramina	Desipramina
Cortisone	Idrocortisone
Lidocaina	Desetildocaina
Metildopa	Metilnorepinefrina
Prednisone*	Prednisolone
propranololo	4-idrossiprolranololo
Spironolattone	cannone
Trimeperidina	Normeperidina
Fenacetina*	Acetaminofene
Fenilbutazone	Ossifenbutazone
Flurazepam	Desetilflurazepam
Cloralio idrato*	Tricloroetanolo
Clordiazepossido	Desmetilclordiazepossido
* profarmaci, l'effetto terapeutico è principalmente dovuto ai prodotti del loro metabolismo.

Le reazioni metaboliche non sintetiche delle sostanze medicinali sono catalizzate da sistemi enzimatici microsomiali del reticolo endoplasmatico del fegato o da sistemi enzimatici non microsomiali. Tali sostanze includono: anfetamina, warfarin, imipramina, meprobamato, procainamide, fenacetina, fenitoina, fenobarbital, chinidina.

Nelle reazioni sintetiche (reazioni di coniugazione), un farmaco o un metabolita è il prodotto di una reazione non sintetica, che si combina con un substrato endogeno (glucuronico, acido solforico, glicina, glutammina) per formare coniugati. Di norma, non hanno attività biologica e, essendo composti altamente polari, sono ben filtrati, ma scarsamente riassorbiti nei reni, il che contribuisce alla loro rapida escrezione dal corpo.

Le reazioni di coniugazione più comuni sono: acetilazione(la principale via del metabolismo dei sulfamidici, nonché idralazina, isoniazide e procainamide); solfatazione(reazione tra sostanze con gruppi fenolici o alcolici e solfato inorganico. La fonte di quest'ultimo può essere acidi contenenti zolfo, come la cisteina); metilazione(alcune catecolamine, niacinamide, tiouracile sono inattivate). Nella tabella sono riportati esempi di vari tipi di reazioni dei metaboliti delle sostanze medicinali.

Tipi di reazioni del metabolismo dei farmaci
Tipo di reazione	sostanza medicinale
I. REAZIONI NON SINTETICHE (catalizzate dal reticolo endoplasmatico o da enzimi non microsomiali)
Ossidazione
Idrossilazione alifatica o ossidazione della catena laterale di una molecola	Tiolenthal, metoesitale, pentazocina
Idrossilazione aromatica o idrossilazione di un anello aromatico	Anfetamina, lidocaina, acido salicilico, fenacetina, fenilbutazone, clorpromazina
O-dealchilazione	fenacetina, codeina
N-dealchilazione	Morfina, codeina, atropina, imipramina, isoprenalina, ketamina, fentanil
S-dealchilazione	Derivati ​​dell'acido barbiturico
N-ossidazione	Aminazina, imipramina, morfina
S-ossidazione	Aminazina
Deamminazione	Fenamina, isgamina
Desolforazione	tiobarbiturici, tioridazina
Dealogenazione	Alotano, metossiflurano, enflurano
Recupero
Ripristino del gruppo azo	Sulfanilamide
Recupero del gruppo nitro	Nitrazepam, cloramfenicolo
Recupero degli acidi carbossilici	Prednisolone
Riduzione catalizzata dall'alcool deidrogenasi	Etanolo, cloralio idrato
Idrolisi dell'etere	Acido acetilsalicilico, norzpinefrina, cocaina, procainamide
Idrolisi ammidica	Lidocaina, pilocarpina, isoniazide novocainamide fentanil
II. REAZIONI SINTETICHE
Coniugazione con acido glucuronico	Acido salicilico, morfina, paracetamolo, nalorfina, sulfamidici
coniugazione con solfati	Isoprenalina, morfina, paracetamolo, salicilamide
Coniugazione con aminoacidi:
glicina	acido salicilico, acido nicotinico
glucatione	Acido isonicotinico
glutammina	Paracetamolo
Acetilazione	Novocainamide, sulfamidici
Metilazione	Noradrenalina, istamina, tiouracile, acido nicotinico

La trasformazione di alcune sostanze medicinali assunte per via orale dipende in modo significativo dall'attività degli enzimi prodotti dalla microflora intestinale, dove vengono idrolizzati i glicosidi cardiaci instabili, il che riduce significativamente il loro effetto cardiaco. Gli enzimi prodotti da microrganismi resistenti catalizzano le reazioni di idrolisi e acetilazione, a causa delle quali gli agenti antimicrobici perdono la loro attività.

Ci sono esempi in cui l'attività enzimatica della microflora contribuisce alla formazione di sostanze medicinali che manifestano la loro attività. Pertanto, lo ftalazolo (ftalilsolfatiazolo) all'esterno del corpo praticamente non mostra attività antimicrobica, ma sotto l'influenza degli enzimi della microflora intestinale viene idrolizzato con la formazione di norsulfazolo e acido ftalico, che hanno un effetto antimicrobico. Con la partecipazione degli enzimi della mucosa intestinale, la reserpina e l'acido acetilsalicilico vengono idrolizzati.

Tuttavia, l'organo principale in cui avviene la biotrasformazione delle sostanze medicinali è il fegato. Dopo l'assorbimento nell'intestino, entrano nel fegato attraverso la vena porta, dove subiscono trasformazioni chimiche.

I farmaci ed i loro metaboliti entrano nella circolazione sistemica attraverso la vena epatica. La combinazione di questi processi è chiamata “effetto di primo passaggio”, o eliminazione presistemica, per cui la quantità e l'efficacia di una sostanza che entra nella circolazione generale possono cambiare.

Sostanze medicinali con un "effetto di primo passaggio" attraverso il fegato
Alprenololo	Cortisone	Osprenololo
Aldosterone	Labetalolo	nitrati organici
Acido acetilsalicilico	Lidocaina	Pentazocina
Verapamil	metoprololo	Prolranololo
Idralazina	Moracizin	Reserpina
Isoprenalina		Fenacetina
Imipramina	metoclopamid	Fluorouracile
Isoprenalina	Metiltestosterone

Va tenuto presente che quando i farmaci vengono assunti per via orale, la loro biodisponibilità è individuale per ciascun paziente e varia per ciascun farmaco. Le sostanze che subiscono significative trasformazioni metaboliche durante il primo passaggio nel fegato potrebbero non avere un effetto farmacologico, ad esempio lidocaina, nitroglicerina. Inoltre, il metabolismo di primo passaggio può essere effettuato non solo nel fegato, ma anche in altri organi interni. Ad esempio, la clorpromazina viene metabolizzata più ampiamente nell’intestino che nel fegato.

Il decorso dell'eliminazione presistemica di una sostanza è spesso influenzato da altre sostanze medicinali. Ad esempio, la clorpromazina riduce l'effetto di primo passaggio del propranololo, di conseguenza aumenta la concentrazione di β-bloccante nel sangue.

L’assorbimento e l’eliminazione presistemica determinano la biodisponibilità e, in larga misura, l’efficacia dei farmaci.

Il ruolo principale nella biotrasformazione delle sostanze medicinali è svolto dagli enzimi del reticolo endoplasmatico delle cellule epatiche, che sono spesso chiamati enzimi microsomiali. Sono noti più di 300 farmaci che possono modificare l'attività degli enzimi microsomiali.. Vengono chiamate sostanze che aumentano la loro attività induttori.

Gli induttori degli enzimi epatici sono: sonniferi(barbiturici, cloralio idrato), tranquillanti(diazepam, clordiazepossido, meprobamato), antipsicotici(clorpromazina, trifluoperazina), anticonvulsivanti(fenitoina) antinfiammatorio(fenilbutazone), alcuni antibiotici(rifampicina), diuretici(spironolattone), ecc.

Anche gli additivi alimentari, piccole dosi di alcol, caffè, insetticidi clorurati (diclorodifeniltricloroetano (DDT), esaclorano) sono considerati induttori attivi dei sistemi enzimatici epatici. A piccole dosi alcuni farmaci, come il fenobarbital, il fenilbutazone, i nitrati, possono stimolare il proprio metabolismo (autoinduzione).

Con la nomina congiunta di due sostanze medicinali, una delle quali induce gli enzimi epatici e la seconda viene metabolizzata nel fegato, la dose di quest'ultima deve essere aumentata e, quando l'induttore viene annullato, ridotta. Un classico esempio di tale interazione è la combinazione di anticoagulanti indiretti e fenobarbital. Studi specifici hanno dimostrato che nel 14% dei casi la causa del sanguinamento nel trattamento con anticoagulanti è l'abolizione dei farmaci che inducono gli enzimi epatici microsomiali.

L'antibiotico rifampicina ha un'attività inducente molto elevata degli enzimi epatici microsomiali e leggermente inferiore - fenitoina e meprobamato.

Il fenobarbital e altri induttori degli enzimi epatici non sono raccomandati per l'uso in combinazione con paracetamolo e altri farmaci i cui prodotti di biotrasformazione sono più tossici dei composti originari. A volte gli induttori degli enzimi epatici vengono utilizzati per accelerare la biotrasformazione di composti (metaboliti) estranei all’organismo. Quindi il fenobarbital, che promuove la formazione di glucuronidi, può essere usato per trattare l'ittero con alterata coniugazione della bilirubina con acido glucuronico.

L'induzione degli enzimi microsomiali è spesso da considerare un fenomeno indesiderato, poiché l'accelerazione della biotrasformazione del farmaco porta alla formazione di composti inattivi o meno attivi e ad una diminuzione dell'effetto terapeutico. Ad esempio, la rifampicina può ridurre l'efficacia del trattamento con glucocorticosteroidi, il che porta ad un aumento della dose di un farmaco ormonale.

Molto meno frequentemente, a seguito della biotrasformazione della sostanza medicinale, si formano composti più attivi: in particolare, durante il trattamento con furazolidone, si accumula nell'organismo per 4-5 giorni la diidrossietilidrazina, che blocca la monoamino ossidasi (MAO) e l'aldeide deidrogenasi , che catalizza l'ossidazione delle aldeidi in acidi. Pertanto, i pazienti che assumono furazolidone non devono bere alcolici, poiché la concentrazione nel sangue di acetaldeide, che è formata da alcol etilico, può raggiungere un livello al quale si sviluppa un effetto tossico pronunciato di questo metabolita (sindrome da acetaldeide).

I farmaci che riducono o bloccano completamente l’attività degli enzimi epatici sono chiamati inibitori.

I farmaci che inibiscono l'attività degli enzimi epatici comprendono analgesici narcotici, alcuni antibiotici (actinomicina), antidepressivi, cimetidina, ecc. Come risultato dell'uso di una combinazione di farmaci, uno dei quali inibisce gli enzimi epatici, il tasso metabolico di un altro farmaco è rallentato, il suo sangue e il rischio di effetti collaterali. Pertanto, la cimetidina, antagonista del recettore H 2 dell'istamina, inibisce in modo dose-dipendente l'attività degli enzimi epatici e rallenta il metabolismo degli anticoagulanti indiretti, che aumenta la probabilità di sanguinamento, così come i β-bloccanti, che portano a grave bradicardia e ipotensione arteriosa. Possibile inibizione del metabolismo degli anticoagulanti ad azione indiretta da parte della chinidina. Gli effetti collaterali che si sviluppano con questa interazione possono essere gravi. Il cloramfenicolo inibisce il metabolismo della tolbutamide, della difenilidantoina e della neodicumarina (etil biscumacetato). È stato descritto lo sviluppo di coma ipoglicemico in terapia di associazione con cloramfenicolo e tolbutamide. Sono noti casi fatali con la nomina simultanea di pazienti con azatioprina o mercaptopurina e allopurinolo, che inibisce la xantina ossidasi e rallenta il metabolismo dei farmaci immunosoppressori.

La capacità di alcune sostanze di interrompere il metabolismo di altre viene talvolta utilizzata appositamente nella pratica medica. Ad esempio, il disulfiram viene utilizzato nel trattamento dell'alcolismo. Questo farmaco blocca il metabolismo dell'alcol etilico allo stadio di acetaldeide, il cui accumulo provoca disagio. Anche il metronidazolo e gli agenti antidiabetici del gruppo dei derivati ​​della sulfonilurea agiscono in modo simile.

Una sorta di blocco dell'attività enzimatica viene utilizzata in caso di avvelenamento con alcol metilico, la cui tossicità è determinata dalla formaldeide formata nel corpo sotto l'influenza dell'enzima alcol deidrogenasi. Catalizza anche la conversione dell'alcol etilico in acetaldeide e l'affinità dell'enzima per l'alcol etilico è maggiore che per l'alcol metilico. Pertanto, se nel mezzo sono presenti entrambi gli alcoli, l'enzima catalizza principalmente la biotrasformazione dell'etanolo e la formaldeide, che ha una tossicità molto più elevata dell'acetaldeide, si forma in quantità minore. Pertanto, l'alcol etilico può essere utilizzato come antidoto (antidoto) per l'avvelenamento da alcol metilico.

L'alcol etilico modifica la biotrasformazione di molte sostanze medicinali. Il suo utilizzo singolo blocca l'inattivazione di diversi farmaci e può potenziarne l'azione. Nella fase iniziale dell'alcolismo, l'attività degli enzimi epatici microsomiali può aumentare, il che porta ad un indebolimento dell'azione dei farmaci a causa dell'accelerazione della loro biotrasformazione. Al contrario, nelle fasi successive dell'alcolismo, quando molte funzioni epatiche sono compromesse, va tenuto presente che l'effetto dei farmaci la cui biotrasformazione nel fegato può aumentare notevolmente.

L'interazione dei farmaci a livello del metabolismo può essere realizzata attraverso un cambiamento nel flusso sanguigno epatico. È noto che i fattori che limitano il metabolismo dei farmaci con marcato effetto di eliminazione primaria (propranololo, verapamil, ecc.) sono la quantità di flusso sanguigno epatico e, in misura molto minore, l'attività degli epatociti. A questo proposito, tutte le sostanze medicinali che riducono la circolazione epatica regionale, riducono l'intensità del metabolismo di questo gruppo di farmaci e aumentano il loro contenuto nel plasma sanguigno.

Biotrasformazione (metabolismo) - un cambiamento nella struttura chimica delle sostanze medicinali e nelle loro proprietà fisico-chimiche sotto l'azione degli enzimi del corpo. L'obiettivo principale di questo processo è la conversione delle sostanze lipofile, che vengono facilmente riassorbite nei tubuli renali, in composti polari idrofili, che vengono rapidamente escreti dai reni (non riassorbiti nei tubuli renali). Nel processo di biotrasformazione, di norma, si verifica una diminuzione dell'attività (tossicità) delle sostanze di partenza.
La biotrasformazione dei farmaci lipofili avviene principalmente sotto l'influenza degli enzimi epatici localizzati nella membrana del reticolo endoplasmatico degli epatociti. Questi enzimi sono chiamati microsomiali perché
ad essi sono associati piccoli frammenti subcellulari del reticolo endoplasmatico liscio (microsomi), che si formano durante l'omogeneizzazione del tessuto epatico o dei tessuti di altri organi e possono essere isolati mediante centrifugazione (precipitati nella frazione cosiddetta “microsomiale”).
Nel plasma sanguigno, così come nel fegato, nell'intestino, nei polmoni, nella pelle, nelle mucose e in altri tessuti, sono presenti enzimi non microsomiali localizzati nel citosol o nei mitocondri. Questi enzimi possono essere coinvolti nel metabolismo delle sostanze idrofile.
Esistono due tipi principali di metabolismo dei farmaci (fasi):
reazioni non sintetiche (trasformazione metabolica);
reazioni sintetiche (coniugazione).

la biotrasformazione (reazioni metaboliche della 1a fase), avviene sotto l'azione degli enzimi: ossidazione, riduzione, idrolisi.

coniugazione (reazioni metaboliche della 2a fase), in cui residui di altre molecole (glucuronico, acidi solforici, radicali alchilici) si attaccano alla molecola della sostanza, con la formazione di un complesso inattivo che viene facilmente escreto dall'organismo con le urine o feci.

Le sostanze medicinali possono subire biotrasformazione metabolica (dove si formano sostanze chiamate metaboliti) o coniugazione (si formano coniugati). Ma la maggior parte dei farmaci viene prima metabolizzata con la partecipazione di reazioni non sintetiche con la formazione di metaboliti reattivi, che poi entrano nelle reazioni di coniugazione.
La trasformazione metabolica comprende le seguenti reazioni: ossidazione, riduzione, idrolisi. Molti composti lipofili vengono ossidati nel fegato da un sistema microsomiale di enzimi noti come ossidasi a funzione mista o monoossigenasi. I componenti principali di questo sistema sono il citocromo P450 reduttasi e l'emoproteina del citocromo P450, che lega le molecole del farmaco e l'ossigeno nel suo centro attivo. La reazione procede con la partecipazione del NADPH. Di conseguenza, un atomo di ossigeno viene attaccato al substrato (farmaco) con la formazione di un gruppo ossidrile (reazione di idrossilazione).

Sotto l'influenza di alcuni farmaci (fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, griseofulvina), può verificarsi un'induzione (un aumento della velocità di sintesi) degli enzimi epatici microsomiali. Di conseguenza, quando si prescrivono altri farmaci (ad esempio glucocorticoidi, contraccettivi orali) con induttori di enzimi microsomiali, il tasso metabolico di questi aumenta e il loro effetto diminuisce. In alcuni casi, il tasso metabolico dell'induttore stesso può aumentare, con conseguente diminuzione dei suoi effetti farmacologici (carbamazepina).
Alcune sostanze medicinali (cimetidina, cloramfenicolo, ketoconazolo, etanolo) riducono l'attività (inibitori) degli enzimi metabolizzanti. Ad esempio, la cimetidina è un inibitore dell'ossidazione microsomiale e, rallentando il metabolismo del warfarin, può aumentarne l'effetto anticoagulante e provocare sanguinamento. Sostanze note (furanocumarine) contenute nel succo di pompelmo che inibiscono il metabolismo di farmaci come ciclosporina, midazolam, alprazolam e, quindi, ne aumentano l'azione. Con l'uso simultaneo di sostanze medicinali con induttori o inibitori del metabolismo, è necessario aggiustare le dosi prescritte di queste sostanze.

12. Vie di escrezione delle sostanze medicinali dall'organismo, ovvero il concetto di quota di eliminazione, emivita (T 1/2) e clearance plasmatica totale. La dipendenza dell'azione delle sostanze medicinali dalla via di escrezione, esempi.

L'escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti viene effettuata da tutti gli organi escretori (reni, intestino, polmoni, ghiandole mammarie, salivari, sudoripare, ecc.).

I reni sono l’organo principale preposto all’eliminazione dei farmaci dall’organismo. L'escrezione dei farmaci da parte dei reni avviene per filtrazione e trasporto attivo o passivo. Le sostanze liposolubili vengono facilmente filtrate nei glomeruli, ma vengono riassorbite passivamente nei tubuli. I farmaci scarsamente solubili nei lipidi vengono escreti più rapidamente nelle urine perché scarsamente riassorbiti nei tubuli renali. La reazione acida dell'urina favorisce l'escrezione dei composti alcalini e rende difficile l'escrezione di quelli acidi. Pertanto, in caso di intossicazione con farmaci acidi (ad esempio barbiturici), vengono utilizzati bicarbonato di sodio o altri composti alcalini e in caso di intossicazione con alcaloidi alcalini viene utilizzato cloruro di ammonio. È anche possibile accelerare l'escrezione di farmaci dal corpo prescrivendo potenti diuretici, ad esempio diuretici osmotici o furosemide, sullo sfondo dell'introduzione di una grande quantità di liquidi nel corpo (diuresi forzata). Le basi e gli acidi vengono escreti dal corpo mediante trasporto attivo. Questo processo avviene con dispendio di energia e con l'aiuto di alcuni sistemi di trasporto enzimatici. Creando competizione per il trasportatore con qualche sostanza, è possibile rallentare l'escrezione del farmaco (ad esempio, etamide e penicillina vengono secrete utilizzando gli stessi sistemi enzimatici, quindi l'etamide rallenta l'escrezione della penicillina).

I farmaci scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinale vengono escreti dall'intestino e vengono utilizzati per gastrite, enterite e colite (ad esempio astringenti, alcuni antibiotici utilizzati per le infezioni intestinali). Inoltre, dalle cellule del fegato, i farmaci e i loro metaboliti entrano nella bile e con essa entrano nell'intestino, da dove vengono riassorbiti, consegnati al fegato e poi con la bile nell'intestino (circolazione enteroepatica), oppure escreti dal fegato. corpo con feci. Non è esclusa la secrezione diretta di numerosi farmaci e dei loro metaboliti da parte della parete intestinale.

Le sostanze volatili e i gas (etere, protossido di azoto, canfora, ecc.) vengono escreti attraverso i polmoni. Per accelerare il loro rilascio è necessario aumentare il volume della ventilazione polmonare.

Molti farmaci possono essere escreti nel latte, in particolare basi deboli e non elettroliti, di cui si dovrebbe tenere conto nel trattamento delle madri che allattano.

Alcune sostanze medicinali vengono parzialmente escrete dalle ghiandole della mucosa orale, esercitando un effetto locale (ad esempio irritante) sulle vie di escrezione. Quindi, i metalli pesanti (mercurio, piombo, ferro, bismuto), rilasciati dalle ghiandole salivari, causano irritazione della mucosa orale, si verificano stomatite e gengivite. Inoltre provocano la comparsa di un bordo scuro lungo il margine gengivale, soprattutto nella zona dei denti cariati, dovuto all'interazione dei metalli pesanti con l'idrogeno solforato nella cavità orale e alla formazione di solfuri praticamente insolubili. Un tale "confine" è un segno diagnostico di avvelenamento cronico da metalli pesanti.

Con l'uso prolungato di difenina e sodio valproato (anticonvulsivanti), l'irritazione della mucosa gengivale può causare gengivite ipertrofica ("gengivite da difenina"). Il livello di eliminazione di qualsiasi sostanza farmacologica viene valutato utilizzando due test principali:

• in primo luogo viene determinato il tempo durante il quale viene eliminata la metà della dose somministrata del farmaco chemioterapico, cioè si determina l'emivita di quest'ultimo (T 1/2);
• in secondo luogo si calcola la percentuale di quella parte di una singola dose di farmaco che viene eliminata durante la giornata (coefficiente, o quota, di eliminazione).

Questi due criteri per l'eliminazione di qualsiasi sostanza farmaceutica non sono stabili, perché dipendono da una serie di condizioni. Tra questi ultimi, un ruolo significativo è dato alle proprietà del farmaco stesso e allo stato dell'organismo. Dipendono dalla velocità del metabolismo del farmaco nei tessuti e nei fluidi corporei, dall'intensità della sua escrezione, dallo stato funzionale del fegato e dei reni, dalla via di somministrazione del farmaco chemioterapico, dalla durata e dalle condizioni di conservazione, dalla liposolubilità, dalla struttura chimica, eccetera.
L’eliminazione dei farmaci liposolubili e ionizzati associati alle proteine ​​è più lenta di quella dei farmaci idrosolubili, ionizzati e non legati alle proteine. Con l'introduzione di dosi elevate di farmaci, la loro eliminazione viene prolungata, a causa dell'intensificazione di tutti i processi coinvolti nel trasporto, distribuzione, metabolismo e rilascio dei farmaci chemioterapici.
L’eliminazione della maggior parte dei farmaci nei bambini è significativamente inferiore rispetto agli adulti. È particolarmente rallentato nei bambini prematuri dei primi mesi di vita. Prolungare drasticamente l'eliminazione delle enzimopatie congenite e acquisite (carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, N-acetiltransferasi, ecc.), Malattie del fegato e dei reni, che si verificano con una mancanza delle loro funzioni.
Anche altri fattori influenzano il tasso di eliminazione: il sesso del paziente, la temperatura corporea, i bioritmi fisiologici, la permanenza del bambino a letto, ecc. I dati sull'emivita dei farmaci consentono al medico di prescrivere più ragionevolmente una dose singola e giornaliera di un particolare farmaco, la frequenza della sua somministrazione.

Gli enzimi epatici (enzimi, composti proteici attivi) si trovano all'interno delle sue cellule. Grazie a loro, il corpo purifica il sangue dalle tossine (100 litri all'ora), che provengono dall'intestino insieme ai nutrienti. Il fegato neutralizza i veleni e li rimuove dal corpo. Lascia solo i composti necessari per il normale metabolismo. Quando la struttura delle cellule della ghiandola viene danneggiata, un gran numero di enzimi entra nel flusso sanguigno. Ciò indica cambiamenti patologici, violazioni e la necessità di un trattamento urgente.

Enzimi epatici e loro importanza

Gli enzimi epatici sono le sostanze grazie alle quali esiste il corpo. Tenendo conto di quante e quali reazioni chimiche catalizzano gli enzimi epatici, queste vengono suddivise in tipologie.

Alanina aminotransferasi

L'enzima è contenuto nell'ambiente interno degli epatociti della ghiandola. Responsabile della produzione di glicogeno (una forma di deposito di carboidrati nel corpo). Se il processo infettivo in via di sviluppo danneggia la membrana degli epatociti, l'alanina aminotransferasi penetra nel sangue. Un livello anormale consente di giudicare l'origine dei malfunzionamenti nell'organo. Possono essere causati da droghe, alcol, ecc.

Una persona che non beve alcol ma ha la cirrosi avrà livelli di ALT inferiori a AST.

Gli enzimi epatici nel sangue aumentano non solo per un motivo. Ad esempio, il loro livello può aumentare a causa di una patologia cardiaca. Pertanto, la diagnosi si basa sull'anamnesi del paziente e sui risultati di altri test.

Aspartato aminotransferasi

A differenza dell'ALT, questo enzima epatico, coinvolto nel metabolismo degli aminoacidi, si trova nelle cellule di altri organi (polmoni, cuore, reni, pancreas, muscoli scheletrici). Pertanto, un'attività anormalmente elevata delle transaminasi nel sangue può indicare una malattia di uno o anche più di questi organi.

Fosfatasi alcalina

L'enzima è abbreviato come AP. Si trova nella guaina delle cellule intraepatiche.

Gli enzimi (enzimi epatici) vengono prodotti in grandi quantità ed entrano nel flusso sanguigno. Quando le funzioni di questo organo sono disturbate, alcuni enzimi aumentano o diminuiscono nel sangue e questo indica una malattia.

Le cellule hanno escrescenze sottili, grazie alle quali si forma un bordo simile alle ciglia. In questo confine si trova AP. Non appena i dotti biliari nel fegato vengono danneggiati, questo enzima entra nel flusso sanguigno.

La fosfatasi alcalina garantisce la separazione delle sostanze fosfatiche dagli esteri e la loro consegna ai tessuti corporei. Promuove il processo biliare.

Gamma-glutamiltransferasi

Un gruppo di enzimi epatici è coinvolto nel metabolismo degli aminoacidi. L'enzima si trova nell'ambiente interno degli epatociti, nella loro membrana e sotto di essa (nella parte della cellula con struttura invariata). Un eccesso dell'enzima si trova nelle malattie del fegato e del pancreas.

Colinesterasi

La sostanza è responsabile della scomposizione della colina (vitamina B4). Fornisce la rigenerazione delle cellule delle ghiandole, normalizza il metabolismo dei grassi. La colinesterasi è localizzata nel mezzo semiliquido interno delle cellule epatiche.

Decifrare la biochimica del sangue: norma e patologia

È preso per chiarire le malattie dell'organo e valutare il lavoro delle vie biliari:

• Aminotransferasi: il valore normale del rapporto secondo il coefficiente di de Ritis è 1,3. Con l'insufficienza epatica, la cifra diminuisce. La norma AST va da 15 a 40 U / l. Con la morte degli epatociti, l'attività dell'enzima aumenta di 5-10 volte. La norma dell'ALT nel sangue va da 10 a 40 U / l. Un aumento del volume degli enzimi di 5 o più volte indica una malattia epatica acuta.
• Fosfatasi alcalina: in una persona sana è compresa tra 30 e 90 U / l. Un valore aumentato di 2-3 volte indica danni al tessuto osseo o insorgenza di insufficienza epatica.
• Glutamiltransferasi: un indicatore compreso tra 167 e 1800 nmol / l è considerato accettabile, a seconda del sesso. La sua crescita di due o più volte indica un'infezione. Questo enzima è sensibile all'alcol, di cui si tiene conto nella diagnosi differenziale.
• Colinesterasi: nelle persone sane, il livello della sostanza va da 5800 a 11800 U / l (diversamente per uomini e donne). Una forte diminuzione della sua quantità indica una malattia cronica della ghiandola.

Cause dell'aumento degli enzimi

Gli enzimi epatici ALT e AST aumentano a causa della distruzione dei tessuti epatici. Tali cambiamenti patologici causano neoplasie oncologiche, virali e altri tipi di cirrosi. I livelli di aminotransferasi sono elevati anche nell’infarto del miocardio, nelle lesioni muscolari e nella pancreatite acuta.

Il volume della fosfatasi alcalina aumenta nelle donne durante la gravidanza e negli adolescenti. Con e si osserva un livello anormale dell'enzima glutamiltransferasi. Senza analisi biochimiche, è difficile identificare cosa ha causato la violazione dei processi enzimatici. Livelli elevati di colinesterasi si notano con l'esposizione all'alcol.

Perché i livelli di enzimi sono diminuiti

La quantità di colinesterasi diminuisce con la cirrosi, l'epatite, nei dotti. Se gli enzimi epatici microsomiali (gamma-glutamiltransferasi) diminuiscono, il paziente presenta il tipo più grave di cirrosi, il tipo scompensato. La GGT è ridotta anche nelle donne a causa dell'uso di alcune pillole anticoncezionali.

Un livello ridotto di aminotransferasi non è pericoloso per i processi biochimici che si verificano nel fegato umano. Dovrebbero destare preoccupazione solo livelli elevati di ALT e AST.

Ulteriori sintomi

Un aumento del volume del sangue può indicare una violazione della funzione antitossica del fegato o lo sviluppo dell'anemia emolitica. La crescita di solito indica un'ostruzione dei dotti biliari. Per questo motivo la sostanza non viene escreta con le secrezioni epatiche, ma viene parzialmente assorbita nel flusso sanguigno.

Come normalizzare la funzionalità epatica

È impossibile ripristinare da solo il funzionamento del fegato. Il problema può essere risolto dal medico curante. Considerando la causa principale della malattia e concentrandosi sui risultati dell'analisi biochimica, lo specialista elaborerà un regime terapeutico efficace. Con un livello patologico degli enzimi epatici, di solito viene prescritto. Permette di scaricare gli organi digestivi, eliminare gli accumuli di grasso in eccesso, purificare il corpo dalle tossine e dalle tossine. Le proteine ​​sono responsabili del ripristino degli epatociti, pertanto le loro ricche fonti dovrebbero essere presenti nel menu quotidiano del paziente.

Letteratura

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Le interazioni che riducono la concentrazione dei farmaci includono:

Diminuzione dell'assorbimento nel tratto gastrointestinale.

induzione degli enzimi epatici.

Diminuzione dell'assorbimento cellulare.

I. Diminuzione dell'assorbimento nel tratto gastrointestinale.

II.Induzione degli enzimi epatici.

Se la principale via di eliminazione del farmaco è il metabolismo, l'accelerazione del metabolismo porta ad una diminuzione della concentrazione del farmaco negli organi bersaglio. La maggior parte dei farmaci vengono metabolizzati nel fegato, un organo con una grande massa cellulare, un elevato flusso sanguigno e un elevato contenuto di enzimi. La prima reazione nel metabolismo di molti farmaci è catalizzata da enzimi epatici microsomiali associati al citocromo P450 e contenuti nel reticolo endoplasmatico. Questi enzimi ossidano le molecole dei farmaci attraverso vari meccanismi: idrossilazione dell'anello aromatico, N-demetilazione, O-demetilazione e solfossidazione. Le molecole dei prodotti di queste reazioni sono generalmente più polari delle molecole dei loro precursori e quindi vengono eliminate più facilmente dai reni.

L'espressione di alcuni isoenzimi del citocromo P450 è regolata e il loro contenuto nel fegato può aumentare sotto l'influenza di alcuni farmaci.

Una sostanza tipica che provoca l'induzione degli enzimi microsomiali epatici è il fenobarbital. Altri barbiturici funzionano allo stesso modo. L'effetto inducente del fenobarbital si manifesta già alla dose di 60 mg/die.

L'induzione degli enzimi epatici microsomiali è causata anche da rifampicina, carbamazepina, fenitoina, glutetimide; si verifica nei fumatori, nell'esposizione a insetticidi contenenti cloro come il DDT e nel consumo cronico di alcol.

Fenobarbital, rifampicina e altri induttori degli enzimi epatici microsomiali causano una diminuzione della concentrazione sierica di molti farmaci, tra cui warfarin, chinidina, mexiletina, verapamil, ketoconazolo, itraconazolo, ciclosporina, desametasone, metilprednisolone, prednisolone (il metabolita attivo del prednisone), steroidi oppure contraccettivi orali, metadone, metronidazolo e metirapone. Queste interazioni sono di grande importanza clinica. Quindi, se un paziente, sullo sfondo degli anticoagulanti indiretti, raggiunge il livello adeguato di coagulazione del sangue, ma allo stesso tempo assume qualsiasi induttore degli enzimi epatici microsomiali, quando quest'ultimo viene annullato (ad esempio alla dimissione), il la concentrazione sierica dell’anticoagulante aumenterà. Di conseguenza, potrebbe verificarsi sanguinamento.

Esistono differenze individuali significative nell’inducibilità degli enzimi che metabolizzano i farmaci. In alcuni pazienti, il fenobarbital aumenta notevolmente questo metabolismo, in altri non ha quasi alcun effetto.

Il fenobarbital non solo induce l’induzione di alcuni isoenzimi del citocromo P450, ma migliora anche il flusso sanguigno epatico, stimola la secrezione biliare e il trasporto di anioni organici negli epatociti.

Alcune sostanze medicinali possono anche potenziare la coniugazione di altre sostanze con la bilirubina.

III. Diminuzione dell'assorbimento cellulare.

I derivati ​​della guanidina utilizzati per trattare l'ipertensione arteriosa (guanetidina e guanadrel) vengono trasferiti ai neuroni adrenergici tramite trasporto attivo di amine biogene. Il ruolo fisiologico di questo trasporto è la ricaptazione dei mediatori adrenergici, ma con il suo aiuto molti altri composti simili nella struttura, compresi i derivati ​​della guanidina, possono essere trasportati contro il gradiente di concentrazione.

Dato il ruolo significativo degli enzimi del reticolo endoplasmatico nell'inattivazione di sostanze estranee, le trasformazioni metaboliche delle sostanze medicinali si dividono in trasformazioni catalizzate da enzimi epatici microsomiali (ed eventualmente enzimi di altri tessuti) e trasformazioni catalizzate da enzimi localizzati in altre parti della cellula (non microsomiali).

La composizione degli enzimi microsomiali comprende ossidasi con funzioni miste (sono chiamate anche monoossigenasi microsomiali o enzimi di ossidazione libera), nonché varie esterasi (glucosio-6-fosfatasi, fosfatasi nucleosidici magnesio-dipendenti, esterasi non specifiche), enzimi per la sintesi di proteine, lipidi, fosfolipidi, glicoproteine, acidi biliari e, infine, enzimi che catalizzano le reazioni di coniugazione. Di questi, i meccanismi di disintossicazione dagli xenobiotici (compresi i farmaci) comportano:

Ossidasi a funzione mista (ovvero ossigenasi microsomiali);

Esterasi;

enzimi di coniugazione.

Pertanto, gli enzimi microsomiali svolgono principalmente l'ossidazione, la riduzione, l'idrolisi e la coniugazione degli xenobiotici (compresi i farmaci).

Le monoossigenasi microsomiali catalizzano la biotrasformazione di xenobiotici prevalentemente lipotropici, nonché di steroidi endogeni, acidi grassi insaturi e prostaglandine. Queste monoossigenasi, partecipando al metabolismo dei veleni lipotropici e delle sostanze medicinali, catalizzano reazioni di ossidazione come C-idrossilazione nella catena alifatica, negli anelli aromatici e aliciclici, nelle catene laterali alchiliche, N-idrossilazione, O-, N-, S- dealchilazione, deaminazione ossidativa, deammidazione ed epossidazione.

Oltre alle trasformazioni ossidative, questi enzimi catalizzano reazioni di riduzione di nitro e azo composti aromatici, reazioni di dealogenazione riduttiva. Come risultato di queste reazioni, gli xenobiotici acquisiscono gruppi reattivi - -OH, -COOH, -NH 2 , -SH, ecc. I metaboliti formati in questo modo entrano facilmente in una reazione di coniugazione con la formazione di composti poco tossici, che sono poi escreto dal corpo, principalmente con l'urina, la bile e le feci.

Le monoossigenasi microsomiali sono un complesso polienzimatico localizzato sul reticolo endoplasmatico liscio e associato a due catene di trasporto degli elettroni extramitocondriali che generano forme ridotte di NADP e NAD. La fonte di NADPH.H 2 è principalmente il ciclo del pentoso fosfato e NAD.H 2 è la glicolisi.

Il comune collegamento autoossidante (autoossidante) di questi complessi polienzimatici è il citocromo P-450. Questo complesso comprende anche il citocromo b 5 , la NADP.H-citocromo P-450 reduttasi (EP 1) e la NAD.H-citocromo b 5 reduttasi (EP 2).

Il citocromo P 450 è una proteina contenente eme ampiamente distribuita nei tessuti animali e vegetali. È localizzato negli strati profondi delle membrane del reticolo endoplasmatico. Interagendo con il CO, il citocromo ridotto forma un complesso carbonilico caratterizzato da una banda di assorbimento a 450 nm, che determina il nome dell'enzima. Il citocromo P 450 è caratterizzato da una varietà di isoforme e da un'ampia specificità di substrato. Questa ampiezza della specificità del substrato è caratterizzata come specificità per l'idrofobicità delle sostanze.

Il citocromo P 450 è un componente essenziale del sistema della monoossigenasi microsomiale. Questo enzima è responsabile dell'attivazione dell'ossigeno molecolare (trasferendogli gli elettroni) e del legame con il substrato. Il citocromo P450 utilizza l'ossigeno attivato per ossidare il substrato e formare acqua.

Un altro componente del sistema della monoossigenasi microsomiale NADP*H 2 citocromo R 450 reduttasi (FP 1) funge da trasportatore di elettroni da NADP*H 2 al citocromo P 450. Questo enzima, una flavoproteina contenente FAD e FMN, è associato ad una frazione delle proteine ​​della membrana superficiale del reticolo endoplasmatico. Questo enzima è in grado di trasferire elettroni non solo al citocromo P 450, ma anche ad altri accettori (al citocromo b 5, citocromo c).

Il citocromo B 5 è un'emoproteina che, a differenza del citocromo P 450, è localizzata principalmente sulla superficie delle membrane del reticolo endoplasmatico. Il citocromo in 5 è in grado di ricevere elettroni non solo da NADP*H 2, ma anche da NAD*H 2 partecipando al funzionamento della catena di trasporto degli elettroni NAD*H 2-dipendente.

Questa catena include anche l'enzima NAD * H 2 -citocromo-B 5 -reduttasi (FP 2).

Questo enzima, come il citocromo B 5 , non è fissato strettamente su alcune sezioni della membrana del reticolo endoplasmatico, ma è in grado di modificare la sua localizzazione trasferendo elettroni dal NAD*H 2 al citocromo B 5 .

Nel processo del metabolismo xenobiotico, in cui le reazioni NADP*H 2 dipendenti svolgono il ruolo principale, avviene l'interazione delle catene NADP*H 2 e NPD*H 2 dipendenti. È stata stabilita una stretta relazione funzionale tra i citocromi P 450 e B 5. Possono formare complessi emoproteici complessi, il che garantisce un alto tasso di reazioni di trasformazione xenobiotica da loro catalizzate.

Tra gli schemi di biotrasformazione degli xenobiotici sotto l'influenza delle monoossigenasi, lo schema di Estabrook, Hildenbrandt e Baron è quello più ampiamente utilizzato. Secondo questo schema, si presume che la sostanza –SH (compreso il farmaco) interagisca nella prima fase con la forma ossidata del citocromo P 450 (Fe 3+) con la formazione di un complesso enzima-substrato (SH-Fe 3 +). Nella seconda fase, il complesso enzima-substrato viene ridotto da un elettrone proveniente dalla NADP*H 2 attraverso la NADP*H 2 -citocromo R 450 reduttasi (FP 1) con l'eventuale partecipazione del citocromo B 5 . Si forma un complesso ridotto enzima-substrato (SH-Fe 2+). La terza fase è caratterizzata dall'interazione del complesso ridotto enzima-substrato con l'ossigeno per formare un complesso a tre componenti SH-Fe 2+ -O 2 . L'aggiunta di ossigeno viene effettuata ad una velocità elevata. Nella quarta fase, il triplo complesso enzima-substrato-ossigeno viene ridotto da un secondo elettrone, che, apparentemente, proviene dalla catena di trasferimento specifica del NAD * H 2, incluso il NAD * H 2 -citocromo-B 5 -reduttasi (FP 2) e, possibilmente, il citocromo B 5 . Si forma il complesso ridotto SH-Fe 2+ -O 2 1-.

Il quinto stadio è caratterizzato da trasformazioni intramolecolari del complesso ridotto triplo enzima-substrato-ossigeno (SH-Fe 2+ -O 2 1- ↔ SH-Fe 3+ -O 2 2-) e dalla sua decomposizione con rilascio di acqua e substrato idrossilato. In questo caso, il citocromo P450 ritorna nella forma ossidata originale.

Durante il funzionamento delle monoossigenasi si generano radicali attivi, primo fra tutti l'anione superossido (O 2 -): il triplo complesso enzima-substrato-ossigeno, prima della riduzione da parte del secondo elettrone, può entrare in una reazione reversibile di trasformazione in un complesso enzima-substrato ossidato e, contemporaneamente, viene generato l'anione superossido O 2 - .

Lo schema di Estabrook, Hildenbrandt e Baron può essere rappresentato come segue:

A differenza della catena respiratoria mitocondriale, nella quale l’ossigeno molecolare, che è un accettore diretto di elettroni nell’ultimo tratto della catena, va solo alla formazione di acqua, nel sistema della monoossigenasi microsomiale, insieme alla formazione di acqua (che consuma un atomo di ossigeno), avviene attraverso il citocromo P 450 che attacca direttamente l'ossigeno (il suo secondo atomo) al substrato ossidato (farmaco) e avviene la sua idrossilazione.

Inoltre, a differenza della catena mitocondriale, dove l'energia rilasciata nel processo di trasferimento degli elettroni si realizza sotto forma di ATP in tre parti della catena respiratoria a causa dell'accoppiamento dell'ossidazione con la fosforilazione, nella catena microsomiale l'energia di ossidazione non è non viene rilasciato affatto, ma vengono utilizzati solo gli equivalenti riducenti di NADP*H.2 necessari per ridurre l'ossigeno in acqua. Pertanto, l'idrossilazione ossidativa è considerata libera (cioè l'ossidazione non accompagnata dalla formazione di ATP).

I sistemi di monoossigenasi microsomiale catalizzano varie reazioni di trasformazione ossidativa di xenobiotici lipotropici, compresi i farmaci. La massima importanza è attribuita alle seguenti reazioni ossidative della trasformazione delle sostanze medicinali:

1) idrossilazione di composti aromatici (ad esempio: acido salicilico → acido gentisico → acidi diossi- e triidrossibenzoici);

2) idrossilazione di composti alifatici (ad esempio: meprobamato → chetomeprobamato);

3) deaminazione ossidativa (ad esempio: fenamina → acido benzoico);

4) S-dealchilazione (ad esempio: 6-metiltiopurina → 6-tiopurina);

5) O-dealchilazione (ad esempio: fenacetina → paraacetamidofenolo);

6) N-dealchilazione (ad esempio: iproniazide → isoniazide);

7) solfossidazione (ad esempio: tiobarbital → barbital);

8) N-ossidazione (ad esempio: dimetilanilina → dimetilanilina N-ossido).

Oltre ai sistemi enzimatici ossidativi, il reticolo endoplasmatico del fegato contiene enzimi riducenti. Questi enzimi catalizzano la riduzione dei nitro e azo composti aromatici ad ammidi. Per natura chimica gli enzimi riducenti sono flavoproteine, in cui il gruppo prostetico è FAD. Un esempio è la riduzione della prontosina a sulfanilamide.

Gli enzimi epatici microsomiali (esterasi) sono coinvolti anche nelle reazioni di idrolisi delle sostanze medicinali (esteri e ammidi). L’idrolisi è una via molto importante per l’inattivazione di molti farmaci. Un esempio è la conversione dell'acido acetilsalicilico (estere) in acido salicilico e acido acetico; iproniazide (ammide) ad acido isonicotinico e isopropilidrozina, metabolizzati principalmente mediante idrolisi.

Farmacodinamica dei farmaci. Principi fondamentali d'azione delle sostanze medicinali. Il concetto di recettori specifici, agonisti e antagonisti. effetti farmacologici. Tipi di azione dei farmaci.

Farmacodinamica

La farmacodinamica consiste in reazioni farmacologiche primarie e secondarie. La reazione farmacologica primaria è l'interazione di sostanze biologicamente attive, comprese le sostanze medicinali, con i citorecettori (o stiamo solo parlando di recettori). Come risultato di questa interazione, si sviluppa una reazione farmacologica secondaria sotto forma di un cambiamento nel metabolismo e nelle funzioni di organi e cellule. I meccanismi d’azione dei farmaci non recettoriali sono rari. Ad esempio, non esistono recettori per gli anestetici inalatori, i sostituti del plasma, i diuretici osmotici.

Cosa sono i citorecettori? I citorecettori sono biomacromolecole di natura proteica create dalla natura per ligandi endogeni: ormoni, neurotrasmettitori e così via.

I ligandi sono sostanze che possono legarsi a un citorecettore e causare un effetto specifico. Possono essere endogeni, come accennato in precedenza (ormoni, neurotrasmettitori), così come esogeni, questi sono xenobiotici (ad esempio farmaci). I recettori hanno centri attivi: questi sono gruppi funzionali di aminoacidi, fosfatidi, zuccheri e così via. I farmaci stabiliscono legami fisico-chimici con i recettori - van der Waals, ionici, idrogeno - secondo il principio di complementarità, cioè i gruppi attivi dei farmaci interagiscono con i gruppi corrispondenti del centro attivo del recettore. Nella maggior parte dei farmaci questi legami sono fragili e reversibili. Ma ci sono forti legami covalenti tra il farmaco e il recettore. Questa connessione è irreversibile. Ad esempio, metalli pesanti, farmaci antitumorali. Questi farmaci sono altamente tossici.

In relazione ai recettori, le sostanze medicinali hanno: affinità e attività interna. L'affinità (affinità) è la capacità di formare un complesso con un recettore. L’attività intrinseca è la capacità di suscitare una risposta cellulare.

A seconda della gravità dell'affinità e della presenza di attività interna, le sostanze medicinali sono divise in 2 gruppi: agonisti e antagonisti. Gli agonisti (dal greco rivale) o mimetici (dal greco imitare) sono sostanze con moderata affinità ed elevata attività interna. Gli agonisti si dividono in: agonisti completi, provocano la massima risposta; agonisti parziali (parziali). Causano una risposta meno significativa. Gli antagonisti o bloccanti sono sostanze con elevata affinità ma prive di attività intrinseca. Interferiscono con lo sviluppo di una risposta cellulare. Le sostanze che bloccano i centri attivi dei recettori sono antagonisti competitivi. Gli antagonisti, avendo un'elevata affinità, si legano ai citorecettori per un tempo più lungo. Alcune sostanze possono mostrare proprietà agoniste-antagoniste quando alcuni recettori sono eccitati mentre altri sono inibiti.

I farmaci possono attaccarsi non al sito attivo, ma al centro allosterico del recettore. In questo caso modificano la struttura del sito attivo e modificano la risposta ai farmaci o ai ligandi endogeni. Ad esempio, i recettori delle benzodiazepine sono recettori allosterici, quando i farmaci benzodiazepinici interagiscono con i recettori delle benzodiazepine (allosterici), aumenta l'affinità dei recettori GABA per l'acido GABA.

I citorecettori sono classificati in 4 tipi. 1 - recettori direttamente accoppiati agli enzimi della membrana cellulare. 2 - recettori dei canali ionici della membrana cellulare, aumentano la permeabilità delle membrane al sodio, potassio, calcio, cloro e forniscono una risposta cellulare istantanea. 3 - recettori che interagiscono con le proteine ​​G (proteine ​​di membrana). Quando tali recettori vengono eccitati, si formano sostanze biologicamente attive intracellulari: messaggeri secondari (dall'inglese "intermediario", "messaggero"), ad esempio cAMP. 4 - recettori-regolatori della trascrizione. Questi recettori si trovano all'interno della cellula (nucleo, citoplasma, cioè proteine ​​nucleari, citosoliche). Questi recettori interagiscono con gli ormoni (tiroide, steroidi), le vitamine A e D. Come risultato di questa interazione, cambia la sintesi di molte proteine ​​funzionalmente attive.

Meccanismi tipici d'azione delle sostanze medicinali. Possono essere divisi in 2 gruppi: altamente selettivi (recettore), non selettivi (non associati al recettore). Esistono 6 tipi di meccanismi recettoriali dell'azione dei farmaci.

1. Un effetto mimetico è una riproduzione dell'azione di un ligando endogeno (naturale), cioè il farmaco interagisce con il recettore e provoca gli stessi effetti del ligando endogeno. Per la manifestazione dell'azione mimetica è necessario che la sostanza medicinale abbia una grande somiglianza strutturale con il ligando (key-lock). Le sostanze che eccitano il recettore sono chiamate mimetiche. Ad esempio, la carbacolina mimetica (farmaco) eccita il recettore - "recettore colinergico". Il ligando endogeno di questo recettore è l'acetilcolina. I farmaci che hanno un effetto mimetico sono chiamati "agonisti". Gli agonisti eccitano direttamente il recettore o aumentano la funzione del recettore:

2. Effetto litico o blocco competitivo del ligando naturale. In questo caso la sostanza medicinale è simile solo al ligando naturale. Questo è sufficiente per legarsi al recettore, ma non abbastanza per eccitarlo. Quindi, essendosi parzialmente legata al recettore, la sostanza medicinale stessa non può eccitare il recettore e non consente al ligando naturale di connettersi al recettore. Non c'è alcun effetto del ligando, si verifica il blocco del recettore. Le sostanze medicinali che bloccano i recettori sono chiamate "bloccanti" o "litici" (adrenolitici, anticolinergici).

bloccante del ligando del recettore

Se la concentrazione del ligando endogeno aumenta, può spostare (per competizione) il farmaco dalla sua associazione con il recettore. I farmaci che interferiscono con l'azione dei "ligandi agonisti" sono detti antagonisti. Sono competitivi e non competitivi.

3. Interazione allosterica o non competitiva. Oltre al centro attivo, il recettore possiede anche un centro allosterico che regola la velocità delle reazioni enzimatiche. Il farmaco, legandosi al centro allosterico, "apre" il centro attivo oppure lo "chiude". Nel primo caso il recettore viene “attivato”, nel secondo caso viene “bloccato”.

4. Attivazione o inibizione degli enzimi (intracellulari o extracellulari). In questi casi, gli enzimi agiscono come recettori per i farmaci. Ad esempio, i farmaci: fenobarbital, zixorin - attivano gli enzimi microsomiali. La nilamide inibisce l'enzima MAO.

5. Cambiamenti nelle funzioni dei sistemi di trasporto e nella permeabilità delle membrane cellulari e degli organelli. Ad esempio, verapamil e nifedipina bloccano i canali lenti del calcio. I farmaci antiaritmici e gli anestetici locali modificano la permeabilità delle membrane agli ioni.

6. Violazione della struttura funzionale della macromolecola. Ad esempio, anticonvulsivanti, farmaci antitumorali.

I meccanismi tipici d'azione dei farmaci non selettivi includono. 1. Interazione fisica e chimica diretta delle sostanze medicinali. Ad esempio, il bicarbonato di sodio neutralizza l'acido cloridrico dello stomaco con maggiore acidità, il carbone attivo assorbe le tossine. 2. La relazione dei farmaci con componenti a basso peso molecolare del corpo (ioni, microelementi). Ad esempio, Trilon B lega gli ioni di calcio nel corpo.

Tipi di azione dei farmaci.

1. L'azione di riassorbimento (riassorbimento - assorbimento) è l'azione dei farmaci che si sviluppa dopo che sono stati assorbiti nel sangue. Questa azione è anche chiamata "azione generale". Ad esempio, la nitroglicerina sotto la lingua. Forme iniettabili di farmaci.

2. L'azione locale è l'azione dei farmaci nel sito di applicazione (pelle, mucose). Ad esempio, unguenti, paste, polveri, risciacqui con farmaci che hanno effetti antinfiammatori, astringenti e cauterizzati.

Un'azione riflessa si verifica quando un farmaco agisce sulle terminazioni nervose, il che porta alla comparsa di una serie di riflessi da organi e sistemi. Sia le azioni riflesse che quelle locali e di riassorbimento possono svilupparsi simultaneamente. Esempi di azione riflessa. Validol (sotto la lingua) dilata di riflesso i vasi del cuore, a seguito della quale il dolore nel cuore scompare. I cerotti alla senape hanno sia un'azione locale (arrossamento della pelle) che riflessa. L'azione degli cerotti di senape sulla pelle è accompagnata da un effetto locale (arrossamento della pelle) e riflesso, associato all'irritazione delle terminazioni nervose sensibili con olio essenziale di senape. In questo caso si sviluppano 2 riflessi.

Il primo è che il riflesso dell'assone si chiude a livello del midollo spinale. Allo stesso tempo, i vasi dell'organo che è topograficamente collegato alle zone riflessogene di Zakharyin-Ged, su cui è stato applicato l'intonaco di senape, si espandono. Questa espansione dei vasi dell'organo malato è chiamata effetto trofico dei cerotti di senape.

Il secondo riflesso si chiude a livello della corteccia cerebrale. Il paziente avverte dolore, bruciore nel sito di applicazione dei cerotti di senape e si formano sensazioni nella corteccia cerebrale. Quindi, nella corteccia cerebrale ci sono 2 focolai di eccitazione: uno è associato all'intonaco di senape, il secondo è associato a un organo malato. Se domina il focus dell'eccitazione dei recettori cutanei, si realizza un effetto “distraente”, cioè il dolore viene rimosso dagli organi interni (angina pectoris, tosse con bronchite).

4. L'azione centrale è l'azione dei farmaci sul sistema nervoso centrale. Ad esempio, sonniferi, sedativi, anestetici.

5. L'azione selettiva è l'azione predominante dei farmaci su determinati organi e sistemi o su determinati recettori. Ad esempio, i glicosidi cardiaci.

6. Azione non selettiva (protoplasmatica) delle sostanze medicinali, quando il farmaco agisce unidirezionalmente sulla maggior parte degli organi e dei tessuti del corpo. Ad esempio, l'effetto antisettico dei sali di metalli pesanti è dovuto al blocco dei gruppi SH degli enzimi tiolici di qualsiasi tessuto del corpo. Ciò spiega sia gli effetti terapeutici che quelli tossici dei farmaci. Il chinino, ad esempio, ha un effetto stabilizzante sulle membrane del cuore, della muscolatura liscia, del sistema nervoso centrale e del sistema nervoso periferico. Pertanto, il chinino è versatile come farmaco e ha una varietà di effetti collaterali.

7. Azione diretta: l'azione diretta del farmaco su un organo o processo specifico. Ad esempio, i glicosidi cardiaci agiscono direttamente sul cuore (aumentano la forza delle contrazioni cardiache).

8. Azione indiretta dei farmaci. Per azione indiretta si intendono i cambiamenti secondari nelle funzioni di un organo come risultato dell'effetto diretto del farmaco su un altro organo o sistema. Ad esempio, i glicosidi cardiaci, a causa dell'effetto diretto sul cuore, aumentano la forza delle contrazioni cardiache, il che provoca un miglioramento dell'emodinamica generale, compresi i reni. Di conseguenza, la diuresi aumenta indirettamente. Pertanto, l’effetto diuretico dei glicosidi cardiaci è un effetto indiretto.

9. L'effetto principale del farmaco è l'azione che sta alla base del suo uso terapeutico o profilattico: difenina - azione anticonvulsivante, novocaina - analgesico (azione locale), furosemide - diuretico.

10. L'effetto collaterale è la capacità di un farmaco di causare, oltre all'effetto principale, altri tipi di effetti su organi e sistemi che sono indesiderabili e persino dannosi. Ad esempio, l'atropina aiuta con lo spasmo intestinale: "allevia" lo spasmo, ma allo stesso tempo provoca secchezza delle fauci (questo è un effetto collaterale).

Dentisti! Con l'uso prolungato dell'anticonvulsivante difenina (con epilessia), può verificarsi gengivite iperplastica (infiammazione della mucosa gengivale). Tuttavia, questo effetto collaterale della difenina viene talvolta utilizzato dai dentisti per accelerare la rigenerazione della mucosa orale.

11. L'effetto tossico è un brusco cambiamento nelle funzioni di organi e sistemi che vanno oltre i limiti fisiologici quando si prescrivono dosi eccessivamente elevate di farmaci o come risultato della maggiore sensibilità del paziente a questo farmaco. L'effetto tossico dei farmaci può manifestarsi in diversi modi6 mediante reazione allergica, depressione dell'attività cardiovascolare, depressione respiratoria, depressione dell'ematopoiesi e così via.

È possibile individuare l'azione reversibile dei farmaci, l'effetto irreversibile dei farmaci. Un esempio di azione reversibile è la proserina, che inibisce reversibilmente la colinesterasi (il rapporto con questo enzima è fragile e di breve durata). Un esempio di azione irreversibile è l'effetto degli agenti cauterizzati (coagulazione proteica).Reazioni dovute all'uso prolungato e alla sospensione dei farmaci: cumulo, sensibilizzazione, dipendenza, tachifilassi, sindrome del "recoil", sindrome dell'"astinenza", dipendenza dal farmaco.

1. Il accumulo è l'accumulo di un farmaco o dei suoi effetti nell'organismo. Il cumulo è di due tipi. Innanzitutto, questo Materiale(fisico) quando il farmaco stesso si accumula nel corpo. Ragioni: lenta inattivazione del farmaco, legame persistente con le proteine ​​del sangue, patologia del fegato, dei reni, riassorbimento ripetuto e così via. Per evitare accumuli di materiale è necessario: ridurre la dose della sostanza, aumentare gli intervalli tra le dosi! In secondo luogo, questo cumulo funzionale quando l'effetto del farmaco si accumula. Tale accumulo può essere osservato durante l'assunzione di alcol. L'alcol etilico stesso viene rapidamente ossidato nel corpo e non si accumula. Ma con l'uso frequente, il suo effetto si intensifica (si accumula) e si manifesta sotto forma di psicosi ("delirious tremens").

2. La sensibilizzazione è un aumento dell'azione dei farmaci quando vengono somministrati ripetutamente, anche a piccole dosi. Questa è una reazione di natura immunitaria e può verificarsi a qualsiasi farmaco (shock anafilattico).

3. L'assuefazione (tolleranza) è una diminuzione dell'effetto con la somministrazione ripetuta del farmaco nella stessa dose. Ad esempio, con l'uso costante di sonniferi o gocce per il comune raffreddore, cessano di agire, cioè si verifica la dipendenza. Con l'uso costante di morfina si verifica anche la dipendenza, che costringe i "morfinisti" ad aumentare la dose di morfina a 10-14 grammi al giorno.

Ragioni della dipendenza. Diminuzione della sensibilità dei recettori a determinati farmaci. Ad esempio, la sensibilità ad alcuni farmaci antitumorali è ridotta, il che costringe a cambiare il farmaco. Diminuzione dell'eccitabilità delle terminazioni nervose sensibili (lassativi). Inattivazione accelerata del farmaco dovuta all'induzione degli enzimi epatici microsomiali (fenobarbital). Abilitare meccanismi di compensazione che riducano lo spostamento indotto dai farmaci. Ad esempio, se diamo un farmaco che abbassa la pressione sanguigna, nel corpo si verifica una ritenzione di liquidi e la pressione sanguigna aumenta in modo compensatorio. Autoinibizione, cioè a causa di un eccesso della sostanza farmacologica, diverse molecole della sostanza farmacologica si legano al recettore. Arriva un "sovraccarico" del recettore. Di conseguenza, l’effetto del farmaco è ridotto.

L'effetto della "dipendenza" può essere eliminato: se si fanno delle pause nel trattamento, si alternano i farmaci, si combinano con altri farmaci.

4. La tachifilassi è una forma acuta di dipendenza che si sviluppa dopo la somministrazione ripetuta del farmaco da pochi minuti a un giorno. Ad esempio, iniettiamo l'efedrina e osserviamo un aumento significativo della pressione sanguigna, e con somministrazioni ripetute dopo pochi minuti l'effetto è debole e dopo pochi minuti l'effetto è ancora più debole. La tachifilassi si verifica con efedrina, adrenalina e norepinefrina. La tachifilassi è spiegata dal fatto che con somministrazioni ripetute il farmaco non può legarsi completamente al recettore, poiché è ancora occupato dalla prima porzione del farmaco.

5. La sindrome (fenomeno) del rinculo si verifica dopo un'improvvisa cessazione della somministrazione del farmaco. Allo stesso tempo, la supercompensazione del processo avviene con una forte esacerbazione della malattia rispetto al periodo pretrattamento. Disinibizione dei processi regolatori. Ad esempio, dopo un'improvvisa sospensione della clonidina in un paziente con ipertensione, può verificarsi una crisi ipertensiva (un forte aumento della pressione sanguigna). C’è stata un’esplosione di risposte normative. Per evitare il fenomeno del "recoil" è necessario ridurre gradualmente la dose del farmaco (non annullarla all'improvviso).

6. La sindrome (fenomeno) "astinenza" si verifica dopo un'improvvisa cessazione della somministrazione del farmaco. A differenza della sindrome del “rinculo”, in questo caso si verifica la soppressione della funzione fisiologica. Ad esempio, quando a un paziente vengono prescritti preparati ormonali di glucocorticoidi, la produzione dei suoi stessi ormoni viene soppressa (secondo il principio del feedback). Le ghiandole surrenali sembrano atrofizzarsi. E la brusca sospensione del farmaco è accompagnata da una carenza ormonale acuta.

7. La "dipendenza" dalla droga si sviluppa con l'uso ripetuto di farmaci psicotropi. La dipendenza dalla droga può essere sia mentale che fisica. Secondo gli esperti dell’OMS, la dipendenza mentale è una condizione in cui un farmaco provoca una sensazione di soddisfazione e miglioramento mentale. Questa condizione richiede la somministrazione periodica e costante del farmaco per provare piacere ed evitare fastidi. In altre parole, la dipendenza psichica è una “dipendenza” o un desiderio morboso. La dipendenza mentale è dovuta alla capacità dei farmaci di aumentare il rilascio di dopamina nello striato, nell'ipotalamo, nel sistema limbico e nella corteccia cerebrale. man mano che si sviluppa la dipendenza, il farmaco altera il metabolismo delle cellule cerebrali e diventa un regolatore necessario della funzione di molti neuroni. La privazione improvvisa di un tonico provoca una sindrome di "astinenza" (sindrome 2 di astinenza, "deprivazione"). Questa sindrome si manifesta con una serie di disturbi fisici e si verifica "dipendenza fisica". I disturbi fisici possono essere molto gravi: disturbi cardiovascolari, agitazione, insonnia, convulsioni o depressione, depressione, tentativi di suicidio. Per interrompere la sindrome da astinenza, una persona deve iniettare il farmaco ed è pronta a fare di tutto per ottenerlo. Sostanze che provocano tossicodipendenza: alcol e sostanze simili, barbiturici, preparati a base di oppio, cocaina, fenamina, sostanze tipo cannabis (hashish, marijuana), allucinogeni (ZSD, mescalina), solventi eterei (toluene, acetone, CCL 4).

Fattori che influenzano la farmacocinetica e la farmacodinamica dei farmaci. Struttura chimica e proprietà fisico-chimiche delle sostanze medicinali. Il valore di stereoisomeria, lipofilicità, polarità, grado di dissociazione.