Cause della sindrome colestasi e meccanismo di sviluppo. Principali sintomi della colestasi e metodi di trattamento della patologia

La colestasi è intesa come una violazione della sintesi, della secrezione e del deflusso della bile, con un'insufficiente secrezione di tutti o dei principali componenti della bile. Il concetto di colestasi viene utilizzato nei seguenti aspetti:

Aspetto funzionale- quando la colestasi è causata da una violazione del flusso canalicolare della bile e da una diminuzione dell'escrezione epatica di acqua e anioni organici (bilirubina, acidi biliari);

Aspetto morfologico– la colestasi è causata dall’accumulo di bile negli epatociti e nei dotti biliari;

Aspetto clinico- quando la colestasi è causata da un ritardo nell'immissione nel sangue di componenti normalmente escreti nella bile.

Esistono colestasi intraepatica - epatotubulare (intralobulare) e duttale (interlobulare), nonché colestasi extraepatica (alterazione del deflusso biliare causato da fattori meccanici)

IN patogenesi colestasi, un ruolo importante è giocato da una diminuzione della fluidità delle membrane degli epatociti. La ridotta fluidità della membrana e analogamente la ridotta permeabilità capillare sono solitamente associate ad un aumento dei livelli di colesterolo e a cambiamenti nel rapporto fosfolipidi/colesterolo, che è più comune nella forma estrogenica della colestasi.

Nella colestasi intraepatica, una diminuzione della fluidità della membrana porta ad una diminuzione dell'attività della pompa Na + /K + ATPasi localizzata sulle membrane degli epatociti. Questo sistema di trasporto può essere alterato dalle tossine batteriche. Di conseguenza, il potenziale elettrochimico della membrana cambia, il che porta all'interruzione del trasporto sodio-dipendente degli acidi biliari.

Il danno ai microfilamenti, che formano accumuli attorno alle membrane capillari, gioca un ruolo significativo nello sviluppo della colestasi intralobulare. Inoltre, i contatti intercellulari vengono interrotti, il che porta al reflusso della bile nei sinusoidi. La disfunzione dei microtubuli compromette il trasporto intracellulare degli acidi biliari.

È stato stabilito l'importante ruolo degli antigeni: il principale complesso di istocompatibilità HLA di classe II delle reazioni immunitarie cellulari e l'effetto dannoso delle citochine nello sviluppo della colestasi interlobulare nella cirrosi biliare primitiva. Pertanto, è possibile identificare i seguenti fattori nella patogenesi della colestasi:

aumento del contenuto di colesterolo nelle membrane degli epatociti;

ridotta fluidità e permeabilità delle membrane degli epatociti;

diminuzione dell'attività della pompa Na+/K+ ATPasi delle membrane degli epatociti;

interruzione del trasporto sodio-dipendente degli acidi biliari;

danno agli elementi del citoscheletro degli epatociti.

Le principali manifestazioni di colestasi:

violazione dell'escrezione di colesterolo con la bile. Si sviluppa ipercolesterolemia;

alterata escrezione della bilirubina diretta (coniugata). Manifestato da ittero;

violazione dell'escrezione degli acidi biliari. Si manifesta come prurito cutaneo e porta ad un alterato assorbimento delle vitamine liposolubili (A, K, E, D) e allo sviluppo della loro carenza con corrispondenti manifestazioni cliniche, in particolare:

ipovitaminosi A – manifestata da “cecità notturna”, ipercheratosi,

ipovitaminosi K – diminuzione dei livelli di protrombina, diatesi emorragica,

l'ipovitaminosi E è caratterizzata da disturbi riproduttivi e debolezza muscolare,

per ipovitaminosi D – osteomalacia, fratture.

Inoltre, è stato stabilito che la colestasi è il fattore più importante che contribuisce alla formazione dei calcoli e allo sviluppo della malattia dei calcoli biliari.

L'insufficienza epatica è caratterizzata da disturbi in varie funzioni metaboliche del fegato e del metabolismo.

Disturbi del metabolismo proteico. Nella patologia epatica, si manifesta in cambiamenti nella sintesi proteica e nella loro disgregazione, deaminazione e decarbossilazione, formazione di urea, creatinina, i prodotti finali del metabolismo proteico. I disturbi nelle fasi finali del metabolismo proteico portano ad un aumento dell'azoto residuo nel sangue (azoto ureico, aminoacidi) e dell'ammoniaca, gli indicatori più importanti della gravità dell'insufficienza epatica. La ridotta sintesi di albumina da parte degli epatociti si manifesta con ipoalbuminemia e disproteinemia. L'ipoalbuminemia contribuisce allo sviluppo dell'edema e alla formazione di ascite (in condizioni di aumento della pressione sanguigna nei vasi della vena porta).

L'inibizione della sintesi delle proteine ​​​​del sistema emostatico (fibrinogeno, proconvertina, proaccelerina, protrombina, fattori di Natale e Stewart-Prower, proteine ​​anticoagulanti C e S) porta all'ipocoagulazione e contribuisce allo sviluppo della sindrome emorragica (emorragie tissutali, sanguinamento).

Disturbi del metabolismo dei carboidrati consiste nel ridurre l'attività dei processi di sintesi e degradazione del glicogeno, nonché della gluconeogenesi, che porta allo sviluppo dell'ipoglicemia epatogena. Ciò può essere una conseguenza di varie enzimopatie causate da processi patologici nel fegato o da una maggiore degradazione degli enzimi, ad esempio durante la carenza di proteine, quando cambia la regolazione neuroumorale dei processi enzimatici.

Una diminuzione del contenuto di glicogeno porta ad una produzione insufficiente di acido glucuronico da esso e, di conseguenza, ad un'insufficienza della funzione neutralizzante del fegato. Al contrario, in molte fermentopatie ereditarie si assiste ad un aumento della deposizione di glicogeno nel tessuto epatico, alla proliferazione del tessuto connettivo e alla formazione di glicogenosi.

Disordini del metabolismo lipidico con danno epatico dovuto a carenza di acidi biliari nella patologia della formazione della bile e dell'escrezione biliare, si manifesta in un disturbo nei processi di sintesi, scomposizione e assorbimento nell'intestino di acidi grassi, grassi neutri, fosfolipidi, colesterolo e suoi esteri.

Una diminuzione della formazione di fosfolipidi, un'indebolita ossidazione degli acidi grassi e un aumento dell'apporto di lipidi endogeni al fegato portano all'infiltrazione grassa del fegato (degenerazione grassa, epatosi grassa), che si osserva, ad esempio, in caso di avvelenamento con alcuni veleni e farmaci industriali, alcol. La patologia epatica è anche accompagnata da una maggiore formazione di CT.

La ridotta sintesi nelle cellule epatiche di LDL e VLDL (che hanno proprietà aterogene), nonché di HDL (che ha un effetto anti-aterogenico) può essere accompagnata dallo sviluppo di degenerazione lipidica del fegato (epatosi grassa).

Disturbi del metabolismo ormonale e delle sostanze biologicamente attive nella patologia epatica, si manifesta con una violazione della sintesi degli ormoni e delle loro proteine ​​di trasporto, i processi di inattivazione degli ormoni e delle sostanze biologicamente attive (deaminazione della serotonina e dell'istamina) cambiano. Pertanto, l'interruzione della formazione di tirosina dalla fenilalanina nel fegato porta ad una diminuzione della produzione di ormoni tiroidei contenenti iodio e KA nel corpo. Un cambiamento nella formazione della proteina di trasporto transcortina porta alla formazione di una relativa carenza di glucocorticoidi. I processi patologici nel fegato, in cui viene interrotta l'inattivazione di ormoni come tiroxina, insulina, corticosteroidi e ormoni sessuali, portano a cambiamenti nel loro contenuto nel sangue e allo sviluppo della corrispondente patologia endocrina.

Violazioni del metabolismo dell'acqua e degli elettroliti nella patologia epatica è associato a disturbi della sintesi delle proteine ​​di trasporto (transferrina, ceruloplasmina), processi di deposizione di oligoelementi. Nel sangue si osserva iperkaliemia, acidosi metabolica o mista. Aumenta anche il contenuto di ioni sodio, calcio e idrogeno nelle cellule dell'organo (acidosi intracellulare).

I disordini metabolici sono alla base dello sviluppo sindrome da malnutrizione, manifestato con perdita di appetito, nausea, dolore addominale, feci instabili, perdita di peso, anemia.

Sindrome emorragica– comparsa di emorragie e lividi sulla pelle e sul tessuto sottocutaneo, gengive sanguinanti, sangue dal naso, ecc. La patogenesi di questa sindrome si basa sui seguenti fattori:

diminuzione della sintesi dei fattori della coagulazione del sangue associata alla soppressione della funzione proteica-sintetica del fegato;

aumento del consumo di fattori della coagulazione. Il rilascio di sostanze tromboplastiche dalle cellule epatiche danneggiate nel sangue porta alla coagulazione intravascolare disseminata con fibrinolisi e alla formazione di coaguli di sangue. Questi processi richiedono quantità maggiori di fattori della coagulazione, con conseguente coagulopatia da consumo;

diminuzione della conta piastrinica, il più delle volte associata a ipersplenismo;

aumento della permeabilità della parete vascolare sotto l'influenza di sostanze tossiche che normalmente vengono neutralizzate dal fegato.

Disturbi emodinamici nella patologia epatica associato a disturbi delle funzioni coinvolte nel mantenimento della normale circolazione sanguigna. È noto che il fegato fornisce:

funzione di collettore. Il 30-35% della COI passa attraverso il fegato, ovvero 1,5-1,8 l/min;

deposizione di sangue. Il fegato può contenere fino a 700 ml di sangue, temporaneamente spento dalla circolazione;

partecipazione al mantenimento del tono dei vasi sanguigni (sintesi dell'angiotensinogeno e di altre proteine ​​​​dei precursori BAS).

Le funzioni emodinamiche compromesse del fegato possono portare allo sviluppo di ipotensione arteriosa o sindrome da ipertensione portale.

Lo sviluppo della sindrome ipotensiva epatica è causato da una diminuzione della sintesi dell'angiotensinogeno (il substrato per la formazione dell'angiotensina II) da parte degli epatociti interessati dal processo patologico, nonché dall'effetto ipotensivo degli acidi biliari.

• Cos'è la sindrome colestasi
• Sintomi della sindrome colestasi
• Trattamento della sindrome da colestasi
• Quali medici dovresti contattare se hai la sindrome colestasi?

Cos'è la sindrome colestasi

Viene comunemente chiamata stagnazione dei componenti della bile nel tessuto epatico colestasi.

Esistono colestasi intraepatica ed extraepatica. Con la colestasi intraepatica si distinguono le forme intracellulari, intratubulari e miste:

• Colestasi funzionale significa una diminuzione del flusso tubulare della bile, dell'escrezione epatica di acqua e anioni organici (bilirubina, acidi biliari).
• Colestasi morfologica rappresenta l'accumulo di componenti biliari negli epatociti e nei dotti biliari.
• Colestasi clinica significa ritenzione nel sangue di componenti normalmente escreti nella bile.I segni clinici della colestasi sono spesso prurito cutaneo, ittero, aumento dell'attività della fosfatasi alcalina, dell'angamil transpeptidasi, concentrazione di bilirubina e acidi biliari nel siero.

• Meccanismi di formazione e secrezione della bile

Colestasi extraepatica si sviluppa con ostruzione extraepatica dei dotti biliari.

Colestasi intraepatica avviene in assenza di ostruzione dei dotti biliari principali. Può svilupparsi a livello degli epatociti o dei dotti biliari intraepatici. Di conseguenza, si distingue la colestasi causata da danno agli epatociti, ai canalicoli, ai dotti o misti. Inoltre, si distinguono la colestasi acuta e cronica, nonché le sue forme itteriche e anitteriche.

Esistono diverse forme di colestasi: parziale è caratterizzata da una diminuzione del volume della bile secreta; dissociato è associato alla ritenzione dei soli singoli componenti della bile (nelle prime fasi della colangite primaria non distruttiva nel siero del sangue, il contenuto dei soli acidi biliari e l'attività della fosfatasi alcalina aumenta, mentre il livello di bilirubina, colesterolo e fosfolipidi rimane normale); totale è associato a una violazione del flusso della bile nel duodeno.

• I punti principali della normale formazione della bile

La bile è un liquido isosimmonico al plasma, costituito da acqua, elettroliti, sostanze organiche (acidi e sali biliari, colesterolo, bilirubina coniugata, citochine, eicosanoidi e altre sostanze) e metalli pesanti.

Ogni giorno vengono sintetizzati e defluiti dal fegato circa 600 ml di bile. Gli epatociti sono responsabili della secrezione di due frazioni di bile, dipendenti dagli acidi biliari (circa 225 ml/giorno) e indipendenti dagli acidi biliari (circa 225 ml/giorno). Le cellule delle vie biliari secernono 150 ml/giorno di bile.

La bile viene prodotta dagli epatociti e drenata attraverso un complesso sistema di dotti biliari situati all'interno del fegato. Questo sistema comprende canalicoli biliari, dotti biliari e dotti interlobulari. I canalicoli biliari si trovano tra gli epatociti, che formano le loro pareti. Il diametro dei tubuli è di 12 micron (è più piccolo nella terza e aumenta gradualmente verso la prima zona dell'acino); gli spazi intercellulari adiacenti, i tubuli, sono separati da complessi di collegamento di epatociti vicini. Dai canalicoli biliari la bile entra nei dotti biliari (colangioli o tubuli intermedi di Hering), che presentano una membrana basale. I tubuli di Hering sono rivestiti da epitelio ed epatociti. I colangioli costituiscono l'inizio dei dotti biliari. Attraverso la placca marginale, i colangioli entrano nei tratti portali, dove acquisiscono la struttura dei dotti interlobulari, i cui rami più piccoli hanno un diametro di 15-20 micron. I dotti interlobulari sono rivestiti da epitelio cuboidale adagiato sulla membrana basale. I dotti si anastomizzano tra loro, aumentano di dimensioni e diventano grandi (settali o trabecolari) con un diametro fino a 100 μm, rivestiti da alte cellule epiteliali prismatiche con nuclei situati basalmente.

I due dotti epatici principali emergono dai lobi destro e sinistro presso la porta hepatis.

L'epatocita è una cellula epiteliale secretoria polare con membrane basolaterali (sinusoidali e laterali) e apicali (tubolari). La membrana canalicolare contiene proteine ​​di trasporto per acidi biliari, bilirubina, cationi, anioni e microvilli. Gli organelli sono rappresentati dall'apparato del Golgi e dai lisosomi. Con l'aiuto delle vescicole, le proteine ​​(IgA) vengono trasportate dalla membrana sinusoidale a quella canalicolare, viene effettuata la consegna delle proteine ​​di trasporto sintetizzate nella cellula per colesterolo, fosfolipidi e acidi biliari. Il citoplasma dell'epatocita attorno ai tubuli contiene strutture citoscheletriche: microtubuli, microfilamenti, filamenti intermedi.

La formazione della bile comporta l'assorbimento di acidi biliari e altri ioni organici e inorganici e il loro trasporto attraverso la membrana sinusoidale. Questo processo è accompagnato dalla filtrazione osmotica dell'acqua contenuta negli epatociti e nello spazio paracellulare. Il ruolo della forza trainante per la secrezione è svolto da Na+,K+ATOa3a della membrana sinusoidale, fornendo un gradiente chimico e una differenza di potenziale tra gli epatociti e lo spazio circostante. Come risultato del gradiente di concentrazione di sodio (alto fuori, basso dentro) e potassio (basso fuori, alto dentro), il contenuto cellulare ha una carica negativa rispetto allo spazio extracellulare, facilitando l'assorbimento di ioni caricati positivamente e l'escrezione di ioni caricati negativamente. La proteina di trasporto degli anioni organici è indipendente dal sodio e trasporta molecole di numerosi composti, inclusi gli acidi biliari, la bromsulfaleina e, probabilmente, la bilirubina. Sulla superficie della membrana sinusoidale vengono catturati anche solfati, acidi grassi non esterificati e cationi organici. Il trasporto degli acidi biliari nell'epatocita viene effettuato utilizzando proteine ​​citosoliche, tra le quali il ruolo principale appartiene alla Zaidrossisteroide deidrogenasi. Di minore importanza sono le proteine ​​che legano gli acidi grassi, la glutatione 8transferasi. Il reticolo endoplasmatico e l'apparato del Golgi sono coinvolti nel trasporto degli acidi biliari. Il trasporto delle proteine ​​e dei ligandi in fase liquida (IgA, lipoproteine ​​a bassa densità) avviene tramite trasporto vescicolare. Il tempo di trasferimento dalla membrana basolaterale a quella canalicolare è di circa 10 minuti.

La membrana canalicolare è una regione specializzata della membrana plasmatica dell'epatocita contenente proteine ​​di trasporto responsabili del trasferimento delle molecole nella bile contro un gradiente di concentrazione. Nella membrana canalicolare sono localizzati degli enzimi: fosfatasi alcalina, uglutamiltranspentidasi. Il trasporto degli acidi biliari avviene mediante il trasporto tubulare delle proteine ​​degli acidi biliari. Il flusso biliare, indipendente dagli acidi biliari, è apparentemente determinato dal trasporto del glugatione, nonché dalla secrezione tubulare di bicarbonato, possibilmente con la partecipazione di proteine. L'acqua e gli ioni inorganici (soprattutto Na4) vengono escreti nei capillari biliari lungo un gradiente osmotico mediante diffusione attraverso giunzioni strette semipermeabili caricate negativamente. La secrezione biliare è regolata da molti ormoni e secondi messaggeri, tra cui il cAMP e la proteina chinasi. Le cellule epiteliali dei dotti distali producono una secrezione arricchita che modifica la composizione della bile canalicolare, chiamata flusso biliare duttulare. La pressione nei dotti biliari alla quale avviene la secrezione biliare è di 15-25 cm di acqua. Arte. Aumentando la pressione fino a 35 cm d'acqua. Arte. porta alla soppressione della secrezione biliare e allo sviluppo dell'ittero.

Quali sono le cause della sindrome da colestasi?

Eziologia la colestasi intraepatica è piuttosto diversificata.

Nello sviluppo della colestasi, un ruolo importante è svolto dagli acidi biliari, che hanno proprietà tensioattive pronunciate.Gli acidi biliari causano danni alle cellule del fegato e aumentano la colestasi. La loro tossicità dipende dal grado di lipofilicità (e, di conseguenza, idrofobicità). Gli acidi biliari epatotossici includono l'acido chenodesossicolico (acido biliare primario), nonché gli acidi litocolico e desossicolico (acidi secondari formati nell'intestino da quelli primari sotto l'influenza di batteri). Sotto l'influenza degli acidi biliari, si osserva un danno alle membrane mitocondriali, che porta ad una diminuzione della sintesi di ATP, un aumento della concentrazione intracellulare di Ca2+, la stimolazione delle idrolasi calcio-dipendenti che danneggiano il citoscheletro dell'epatocita.Gli acidi biliari causano l'apoptosi degli epatociti. , espressione aberrante degli antigeni HLA di classe I sugli epatociti e HLA di classe II sui dotti delle cellule epiteliali biliari, che può essere un fattore nello sviluppo di reazioni autoimmuni contro epatociti e dotti biliari.

La sindrome colestasi si verifica in varie condizioni, che possono essere combinate in 2 grandi gruppi:

Disturbo della formazione della bile:

• Lesioni epatiche virali.
• Danno epatico alcolico.
• Danno epatico indotto da farmaci.
• Danno epatico tossico.
• Colestasi ricorrente benigna.
• Violazione della microecologia intestinale.
• Colestasi in gravidanza.
• Endotossiemia.
• Cirrosi epatica.
• Infezioni batteriche.

Disturbi del flusso biliare:

• Cirrosi biliare primitiva.
• Colangite sclerosante primitiva.
• La malattia di Caroli.
• Sarcoidosi.
• Tubercolosi.
• Linfogranulomatosi.
• Atresia biliare.
• Duttopenia idiopatica. Reazione di rigetto del trapianto. Malattia del trapianto contro l’ospite.

La colestasi epatocellulare e canalicolare può essere causata da danni epatici virali, alcolici, farmacologici, tossici, insufficienza cardiaca congestizia, disturbi endogeni (colestasi della gravidanza). La colestasi extralobulare (duttulare) è caratteristica di malattie come la cirrosi.

Nella colestasi epatocellulare e canalicolare, sono prevalentemente colpiti i sistemi di trasporto della membrana e nella colestasi extralobulare è interessato l'epitelio dei dotti biliari. La colestasi intraepatica è caratterizzata dall'ingresso nel sangue, e quindi nei tessuti, di vari componenti della bile, principalmente acidi biliari, e dalla loro carenza o assenza nel lume del duodeno e in altre parti dell'intestino.

Sintomi della sindrome colestasi

Manifestazioni cliniche. Nella colestasi, un'eccessiva concentrazione di componenti biliari nel fegato e nei tessuti corporei provoca processi patologici epatici e sistemici che determinano le corrispondenti manifestazioni cliniche e di laboratorio della malattia.

La formazione dei sintomi clinici si basa su 3 fattori:

• flusso eccessivo di bile nel sangue e nei tessuti;
• diminuzione della quantità o assenza di bile nell'intestino;
• l'effetto dei componenti biliari e dei suoi metaboliti tossici sulle cellule epatiche e sui tubuli.

La gravità dei sintomi clinici della colestasi intraepatica dipende dalla malattia di base, dalla compromissione della funzione escretoria degli epatociti e dall'insufficienza delle cellule epatiche. Le principali manifestazioni cliniche della colestasi (acuta e cronica) sono prurito cutaneo, disturbi della digestione e dell'assorbimento. Nella colestasi cronica si osservano danni ossei (osteodistrofia epatica), depositi di colesterolo (xantomi e xantelasmi) e pigmentazione della pelle dovuta all'accumulo di melanina.

A differenza del danno epatocellulare, sintomi come debolezza e affaticamento non sono tipici della colestasi. Il fegato è ingrossato con un bordo liscio, indurito e indolore. La splenomegalia in assenza di cirrosi biliare o ipertensione portale è rara. Le feci sono scolorite.Si ritiene che il prurito cutaneo durante la colestasi sia causato da composti sintetizzati nel fegato e normalmente escreti nella bile. Esiste un'opinione sull'importante ruolo dei peptidi oppioidi nello sviluppo del prurito.

La steatorrea è causata da un contenuto insufficiente di sali biliari nel lume intestinale, necessari per l'assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili A, D, E, K, e corrisponde alla gravità dell'ittero. In questo caso non vi è un'adeguata dissoluzione micellare dei lipidi. Le feci diventano liquide, debolmente colorate, voluminose e maleodoranti. Dal colore delle feci si può giudicare la dinamica dell'ostruzione delle vie biliari (completa, intermittente, risolutiva). Con la colestasi a breve termine, si verifica una carenza di vitamina K, che porta ad un aumento del tempo di protrombina.La colestasi a lungo termine contribuisce ad una diminuzione del livello di vitamina A, che si manifesta con un alterato adattamento degli occhi all'oscurità - "cecità notturna" ”. I pazienti sviluppano una carenza di vitamine D ed E. La carenza di vitamina D è uno degli anelli dell'osteodistrofia epatica (osteoporosi, osteomalacia) e si manifesta con forti dolori alla colonna vertebrale toracica o lombare, fratture spontanee con lesioni minime. I cambiamenti nel tessuto osseo sono aggravati da un ridotto assorbimento del calcio (legame del calcio con i grassi nel lume intestinale, formazione di saponi di calcio). Oltre alla carenza di vitamina D, la comparsa di osteoporosi nella colestasi intraepatica coinvolge calcitonina, ormone paratiroideo, ormone della crescita, ormoni sessuali, fattori esterni (immobilità, malnutrizione, diminuzione della massa muscolare) e una diminuzione della proliferazione degli osteoblasti sotto l'influenza di bilirubina.

I marcatori di colestasi cronica sono gli xantomi, che riflettono la ritenzione di lipidi nel corpo (solitamente localizzati intorno agli occhi, sulle pieghe palmari, sotto le ghiandole mammarie, sul collo, sul petto o sulla schiena). La formazione degli xantomi è preceduta da ipercolesterolemia per 3 mesi o più, gli xantomi possono subire uno sviluppo inverso con diminuzione dei livelli di colesterolo. Un tipo di xantoma è lo xantelasma.

Con la colestasi si verifica un disturbo nel metabolismo del rame, che favorisce i processi di collagenogenesi. In una persona sana, circa l’80% del rame assorbito nell’intestino viene escreto nella bile ed eliminato con le feci.

Nella colestasi, il rame si accumula nella bile in concentrazioni simili a quelle osservate nella malattia di Wilson-Konovalov. In alcuni casi, può essere rilevato un anello corneale pigmentato di Kayser-Fley. Il rame nel tessuto epatico si accumula negli epatociti, nei colangiociti e nelle cellule del sistema dei fagociti mononucleari. La localizzazione dei depositi di rame in eccesso nelle cellule della zona III o della zona I è determinata da fattori eziologici. Inoltre, abbiamo stabilito che un'eccessiva deposizione di rame nelle cellule di Kupffer, in contrasto con il suo accumulo nelle cellule parenchimali, è un fattore prognosticamente sfavorevole nello sviluppo di un'eccessiva fibrosi nel tessuto epatico e in altri organi e tessuti.

Nei pazienti con colestasi cronica si verificano disidratazione e cambiamenti nell'attività del sistema cardiovascolare. Le reazioni vascolari vengono interrotte in risposta all'ipotensione arteriosa (vasocostrizione), si osserva aumento del sanguinamento, ridotta rigenerazione dei tessuti e un alto rischio di sviluppare sepsi. L'insufficienza epatica si verifica quando la colestasi dura più di 35 anni. Nella fase terminale si sviluppa l'encefalopatia epatica. La colestasi a lungo termine può essere complicata dalla formazione di calcoli pigmentati nel sistema biliare, complicata dalla colangite batterica. Con la formazione della cirrosi biliare vengono rilevati segni di ipertensione portale e insufficienza delle cellule epatiche.

Diagnosi della sindrome colestasi

Nel sangue periferico vengono rilevati globuli rossi simili a bersaglio, anemia e leucocitosi neutrofila. Entro 3 settimane, il contenuto di bilirubina coniugata nel siero aumenta. I marcatori biochimici della colestasi sono la fosfatasi alcalina e l'uglutamil transpeptidasi, la leucina aminopeptidasi e la 5-nucleotidasi. Nella colestasi cronica, il livello dei lipidi del colesterolo, dei fosfolipidi, dei trigliceridi e delle lipoproteine ​​aumenta, principalmente a causa della frazione lipoproteica a bassa densità. Allo stesso tempo, la concentrazione delle lipoproteine ​​ad alta densità viene ridotta. Il contenuto sierico degli acidi biliari chenodesossicolico, litocolico e desossicolico risulta aumentato. Il livello di albumina e globulina non cambia nella colestasi acuta. L'attività di AST e ALT aumenta leggermente. Nelle urine si trovano pigmenti biliari e urobilina.

Morfologicamente, il fegato con colestasi è di dimensioni ingrandite, di colore verdastro, con bordo arrotondato. Nelle fasi successive, i nodi sono visibili sulla sua superficie. La microscopia ottica rivela la 6-irubinostasi negli epatociti, nelle cellule sinusoidi e nei tubuli della terza zona del lobulo. Si evidenzia la degenerazione “cirro” dell'epatocita, cellule schiumose circondate da cellule mononucleate. La necrosi degli epatociti, la rigenerazione e l'iperplasia nodulare nelle fasi iniziali della colestasi sono minimamente espresse. Nei tratti portali (prima zona) si osserva la proliferazione dei duttuli e la presenza di trombi biliari; gli epatociti si trasformano in cellule del dotto biliare e formano la membrana asale. L'ostruzione dei dotti biliari contribuisce allo sviluppo della fibrosi. I corpi di Mallory possono formarsi nella colestasi. La microvascolarizzazione del fegato e i suoi elementi cellulari subiscono cambiamenti reattivi. Si osserva il rigonfiamento delle cellule che rivestono i sinusoidi, i loro cambiamenti distrofici e la presenza di vacuoli contenenti componenti biliari o loro metaboliti. Alla microscopia elettronica, i cambiamenti nei canalicoli biliari non sono specifici e comprendono dilatazione, edema, ispessimento e tortuosità, perdita di microvilli, vacuolizzazione dell'apparato di Golgi e ipertrofia del reticolo endoplasmatico. Nel fegato (epatociti, cellule di Kupffer, epitelio del dotto biliare) si verifica un'eccessiva deposizione di rame e metalloproteine, lipofuscina, colesterolo e altri lipidi. I cambiamenti nella biopsia epatica possono essere assenti nelle prime fasi della colestasi.

Nelle prime fasi della colestasi, il fegato non presenta modifiche microscopiche, nelle fasi successive aumenta di dimensioni e assume un colore verdastro. Segni microscopici di colestasi nel fegato sono grumi di bilirubina nel citoplasma degli epatociti e grumi di bile (trombi biliari) nei lumi dei canalicoli biliari dilatati. La rottura dei canalicoli biliari porta al rilascio della bile nello spazio intercellulare con la formazione di “laghi biliari”. I segni morfologici della colestasi sono solitamente più pronunciati nelle zone centrali del lobulo epatico. Nei disturbi a lungo termine dell'escrezione biliare, questi cambiamenti sono visibili nelle zone intermedie e poi periportali. Come già notato, esistono tre forme di colestasi: intracellulare, intratubulare e mista. Nelle fasi iniziali, l'una o l'altra forma di colestasi è raramente espressa. La colestasi intracellulare si osserva con la terapia farmacologica (aminosina ) lesioni, intratubulari - per ittero subepatico, miste - per lesioni epatiche virali. La coagulazione della bile nei dotti biliari interlobulari viene rilevata solo nelle preparazioni sezionali.

La distrofia idropica e acidofila nel fegato si osserva già il 7o giorno. In rari casi, il citoplasma degli epatociti, situato attorno ai canalicoli biliari trombizzati che non accettano bene i coloranti, appare reticolato e contiene granuli di pigmento - degenerazione “pennata” degli epatociti. La distrofia progressiva porta a cambiamenti necrotici nel parenchima.

Si distinguono i seguenti tipi di necrosi nella colestasi:

• necrosi focale degli epatociti (la sensibilità alla colorazione è ridotta, il nucleo scompare, gli epatociti vengono sostituiti dai leucociti);
• la necrobiosi di un gruppo di epatociti in stato di degenerazione “pennate” termina con necrosi biliare o reticolare (mesh);
• necrosi zonale centrolobulare degli epatociti (di solito in preparazioni sezionali).

L'alterazione del parenchima è causata dagli effetti tossici dei componenti biliari, nonché dalla pressione meccanica dei canali biliari dilatati e trombizzati. Il ristagno della bile e la necrobiosi degli epatociti sono accompagnati da reazioni infiammatorie delle cellule mesenchimali (si verificano non prima del decimo giorno di ristagno), quindi si verificano iperplasia delle fibre della reticolina nel lobulo e proliferazione del tessuto connettivo nel campo portale - l'inizio della formazione di cirrosi biliare. Il ristagno della bile è accompagnato anche dalla proliferazione dei cicholangioli. Nel tessuto epatico si riduce il contenuto di glicogeno e RNA, aumenta la quantità di lipidi, si osserva un'azione SIK positiva delle glicoproteine, delle proteine ​​e dei suoi gruppi attivi, si riduce l'attività delle ossidoreduttasi e si aumentano CP e ALP. Il lume dei tubuli è allargato da 1 a 8 μm; non ci sono villi al polo biliare dell'epatocita, oppure sono accorciati e assumono la forma di un palloncino o di una bolla. L'ectoplasma della zona pretubulare dell'epatocita risulta espanso, l'apparato di Golgi aumenta di dimensioni e si nota iperplasia del RE liscio. Il numero dei lisosomi aumenta, si trovano casualmente negli epatociti (non solo nella zona peribiliare, ma anche nel polo vascolare) e si estendono anche nello spazio di Disse. I mitocondri mostrano segni di cambiamenti distrofici. La giunzione delle cellule nella zona dei canalicoli biliari appare intatta. L'ultrastruttura del fegato alterato è identica alla colestasi intraepatica ed extraepatica. Le differenze esistenti sono quantitative: nella colestasi extraepatica sono più pronunciate.

I trombi biliari sono costituiti da componenti granulari (la bile stessa) e formazioni a placche anulari di bilirubina libera e hanno una struttura a grana grossa localizzata nei mesosomi. La bilirubina legata, sotto forma di piccoli grani, si trova nelle vescicole dell'EPS e talvolta giace liberamente nel citoplasma.

Esistono differenze nella natura del danno ai dotti biliari intraepatici in varie malattie. La VH è caratterizzata dalla formazione di colangite catarrale e ostruttiva, la PBC è caratterizzata da colangite distruttiva e l'ittero subepatico è caratterizzato da pericolangite.

Il ristagno della bile nel fegato è naturalmente accompagnato dalla proliferazione dei colangioli (proliferazione duttulare). I dotti biliari proliferanti potrebbero non essere diversi dai dotti biliari ordinari. A volte i dotti biliari proliferanti non hanno un lume chiaro e sono formati da due file di cellule ovali con nucleo allungato e citoplasma basofilo. Un numero significativo di condotti nel campo portale indica la loro proliferazione.

La proliferazione delle vie biliari ha un significato adattivo-compensatorio ed è finalizzata a correggere la secrezione biliare. Quando la causa del ristagno biliare viene eliminata, la reazione duttulare si riduce e la triade portale viene completamente ripristinata.

I risultati degli studi clinici e biochimici non sempre consentono di distinguere tra colestasi intraepatica ed extraepatica. L'algoritmo dell'esame diagnostico è di grande importanza. L'ostruzione meccanica extraepatica con lo sviluppo dell'ipertensione biliare è supportata dal dolore nella cavità addominale (osservato quando i calcoli sono localizzati nei dotti, tumori), cistifellea palpabile.Febbre e brividi possono essere sintomi di colangite. La densità e la tuberosità del fegato alla palpazione riflettono cambiamenti avanzati o danni tumorali al fegato. L'algoritmo dell'esame diagnostico prevede innanzitutto l'esecuzione di un'ecografia degli organi addominali, che consente di identificare un segno caratteristico di un blocco meccanico dei dotti biliari - dilatazione soprastenotica dei dotti biliari (il diametro del dotto biliare comune è superiore a 6 mm).Quando si rileva una dilatazione dei dotti, è consigliabile eseguire la colangiografia. La procedura di scelta è la colangiografia retrograda endoscopica (ERCH). Se il riempimento retrogrado dei dotti biliari è impossibile, viene utilizzata la colangiografia transepatica percutanea (PTCHG). Se non vi sono segni di ostruzione extraepatica delle vie biliari si esegue una biopsia epatica, procedura che può essere eseguita solo dopo aver escluso la colestasi extraepatica ostruttiva (per evitare lo sviluppo di peritonite biliare). La colescintigrafia con acido imminodiacetico marcato con tecnezio aiuta anche a identificare il livello di danno (intraepatico o extraepatico). L’uso della colangiografia con risonanza magnetica è promettente.

Trattamento della sindrome da colestasi

Una caratteristica della dieta per la colestasi è limitare la quantità di grassi neutri a 40 g/giorno, compresi nella dieta grassi vegetali e margarine contenenti trigliceridi a catena media (il loro assorbimento avviene senza la partecipazione degli acidi biliari).

Il trattamento etiotropico è indicato quando viene stabilito il fattore causale. A seconda del livello di sviluppo della colestasi intraepatica, è indicata la terapia patogenetica. Quando diminuisce la permeabilità della membrana basolaterale e/o canalicolare, nonché quando risultano inibiti Na+, K+ ATPasi ed altri trasportatori di membrana, è indicato l'uso di heptral, un farmaco il cui principio attivo (Sademetionina) è presente nei tessuti e nei liquidi del corpo ed è coinvolto nelle reazioni di transmetilazione. Heptral ha attività antidepressiva ed epatoprotettiva; viene utilizzato per 2 settimane, 5-10 ml (400-800 mg) IM o EV e poi 400 mg 2-4 volte al giorno per 1,5-2 mesi. Allo stesso scopo sono indicati gli antiossidanti, il metadossile.

La distruzione del citoscheletro degli epatociti, l'interruzione del trasporto vescicolare richiede l'uso di eptrale, antiossidanti, rifampicina (300-400 mg/die per 12 settimane), la cui base è l'induzione degli enzimi epatici microsomiali o l'inibizione dell'assorbimento dell'acido lattico acidi. La rifampicina ha anche un effetto sulla composizione della microflora acida coinvolta nel metabolismo degli acidi biliari, che è anche un induttore degli enzimi epatici microsomiali, utilizzata alla dose di 50-150 mg/die per 12 settimane.

Un cambiamento nella composizione degli acidi biliari, l'interruzione della formazione delle micelle biliari richiede l'uso di acido ursodesossicolico, che aiuta a ridurre gli acidi biliari idrofobici, prevenendo così l'effetto tossico sulle membrane degli epatociti, l'epitelio dei dotti biliari, normalizzando Antigeni HLA UDCA ha un effetto coleretico a causa della circolazione coleepatica a livello dei dotti biliari intraepatici - membrana basolaterale dell'epatocita. Il farmaco viene utilizzato alla dose di 10-15 mg/die fino alla risoluzione della coletasi e per lungo tempo nelle malattie accompagnate da disturbi congeniti del metabolismo degli acidi biliari, nella PBC, nella PSC. Se l'integrità dei canalicoli (membrane, microfilamenti, giunzioni cellulari) è danneggiata è indicato l'uso di reti da traino e corticosteroidi. La violazione dell'integrità dell'epitelio dei lumi e la loro pervietà vengono normalizzati assumendo eptrale, acido ursodesossicolico, metotrexato alla dose di 15 mg per via orale una volta alla settimana.

Nel trattamento del prurito cutaneo è stata dimostrata l'efficacia dei bloccanti dei recettori degli oppiacei del sistema nervoso centrale: nalmefene 580 mg/die, naloxoc 20 mg/die IV; bloccanti dei recettori della serotonina (ondansetron 8 mg ev). Per legare il pruritogeno nell'intestino si utilizza la colestiramina 4 g prima e dopo colazione, 4 g dopo pranzo e dopo cena (12-16 g) da 1 mese a diversi anni.

Henderson D. - Fisiopatologia degli organi digestivi

Marker di colestasi

La fosfatasi alcalina si trova nel fegato, nelle ossa, nella placenta, nell'intestino e nei leucociti. Più dell'80% della fosfatasi alcalina è concentrata nel fegato e nelle ossa.

La fosfatasi alcalina epatica è associata alla superficie esterna della membrana canalicolare degli epatociti. Quando le cellule epatiche sono danneggiate, si può osservare un leggero aumento del contenuto di fosfatasi alcalina, ma l'entità del suo aumento è molto superiore all'aumento delle transaminasi durante le condizioni colestatiche.

La determinazione frazionata degli isoenzimi della fosfatasi alcalina consente di determinare la fonte dell'aumento del suo livello. Un altro modo per valutare la fonte dell’aumento della fosfatasi alcalina in caso di malattia epatica è determinare la β-glutamil transpeptidasi (β-GTP), la 5′-nucleotidasi (5′NT) e la leucina aminopeptidasi sierica (LAP). Tutti questi enzimi sono localizzati sulla membrana canalicolare dell'epatocita, rivolta verso il capillare biliare. Il β-GTP viene rilevato anche nei reni, nel pancreas, nell'intestino e, in misura minore, nel muscolo cardiaco. Un aumento del livello di β-GTP è indotto dall’assunzione di alcol e, pertanto, può fungere da indicatore di danno epatico nell’alcolismo cronico. Ma a volte si può osservare un aumento isolato dei livelli di β-GTP dopo il consumo episodico di alcol in pazienti sottoposti a terapia anticonvulsivante o warfarin. A volte la ragione dell'aumento del livello di β-GTP non può essere stabilita nemmeno dopo un esame morfologico del fegato. Un aumento del contenuto di tutti gli enzimi sopra indicati indica un danno epatobiliare e coincide con un aumento dell'attività della fosfatasi alcalina.

Valutazione della funzione sintetica epatica

Gli epatociti sono responsabili della sintesi di albumina, fibrinogeno, protrombina, fattori V, VII, IX, X e della maggior parte delle globuline (l'eccezione è la gamma globulina). La determinazione di queste proteine ​​nel siero sanguigno è di importanza clinica per valutare la funzione sintetica del fegato.

L’albumina costituisce la maggior parte delle proteine ​​plasmatiche; il fegato sintetizza circa 12 g di albumina al giorno. Il contenuto normale di albumina nel plasma è di 35-45 g/l e riflette la velocità di sintesi, la velocità di distruzione e la sua distribuzione nell'organismo. La sintesi dell'albumina è regolata in base ai cambiamenti dello stato nutrizionale, della pressione osmotica, della presenza di processi infiammatori sistemici e dell'uso di corticosteroidi. Il contenuto di albumina sierica non cambia nell'epatite virale acuta, nel danno epatico indotto da farmaci o nell'ostruzione delle vie biliari. Inoltre, l'ipoalbuminemia è caratteristica non solo delle malattie del fegato, poiché può verificarsi in caso di carenza di proteine, processi infiammatori cronici, enteropatie accompagnate da perdita di proteine ​​e sindrome nefrosica. Tuttavia, nella valutazione della patologia epatica, un livello di albumina inferiore a 30 g/l indica la cronicità della malattia.

La coagulazione del sangue è il risultato di una cascata di reazioni enzimatiche. Il fegato è responsabile della sintesi di 11 fattori proteici della coagulazione, tra cui fibrinogeno, protrombina, fattori V, VII, IX, fattore labile, tromboplastina, fattori X, XII, XIII. Il fegato è anche responsabile dell’assorbimento parziale di questi fattori dal sangue. A causa di malattie del fegato, il sistema di coagulazione del sangue viene spesso interrotto. Può essere valutato misurando fattori individuali o determinando l'interazione di diversi fattori. Il tempo di protrombina è il metodo più conveniente per valutare questi aspetti della funzione sintetica epatica. Il tempo di protrombina riflette la velocità di conversione della protrombina in trombina, necessaria per la polimerizzazione del fibrinogeno in fibrina. Il tempo di protrombina è associato ai fattori I, II, V, VII, X, ai livelli di fibrinogeno e di protrombina. Con la loro carenza, aumenta. La sintesi dei fattori II, VII, IX, X nel fegato richiede la presenza di vitamina K. Pertanto, un aumento del tempo di protrombina può essere osservato con funzionalità epatica compromessa, carenza di vitamina K, assunzione di antagonisti della vitamina K, carenza congenita di fattori della coagulazione o il loro maggiore utilizzo. L'ipovitaminosi K e le lesioni massicce del parenchima epatico possono essere differenziate mediante iniezione intramuscolare di vitamina K. Se il tempo di protrombina si normalizza o diminuisce del 30% 1 giorno dopo un'iniezione intramuscolare di vitamina K, si conclude che la funzione sintetica del fegato non è compromessa , e l'aumento del tempo di protrombina è associato all'ipovitaminosi K. L'ipovitaminosi K può svilupparsi secondariamente con ittero ostruttivo prolungato con steatorrea e disbiosi intestinale durante la terapia antibiotica. Al contrario, la mancata risposta alla somministrazione parenterale di vitamina K in pazienti con tempo di protrombina aumentato indica un danno epatico parenchimale. Se l’ipoalbuminemia riflette una disfunzione epatica cronica, allora un aumento del tempo di protrombina può servire come indicatore della gravità della disfunzione epatica acuta. Ad esempio, con l'epatite virale, un aumento del tempo di protrombina di 5-6 s indica la possibilità di necrosi fulminante del tessuto epatico. La sua rilevazione nella disfunzione epatica acuta mediante il tempo di protrombina è possibile a causa della breve emivita del fattore VII.

Esame radiografico del fegato Sebbene una semplice radiografia addominale possa rilevare epatomegalia o ascite, l'esame obiettivo è più informativo. Con una semplice radiografia si possono individuare calcoli contenenti calcio nelle vie biliari, ma bisogna tenere presente che il 15% dei calcoli colesterolo o misti e il 50% dei calcoli pigmentati sono radiografici negativi.

La colecistografia orale può essere informativa nell'identificazione dei calcoli biliari. Il giorno prima dello studio, il paziente assume acido iopanoico (colevid). Viene assorbito nell'intestino, secreto nei canalicoli biliari e concentrato nella cistifellea. Alla radiografia i calcoli si rivelano come difetti nel riempimento della cistifellea (Fig. 7-6). In questo studio, gli effetti collaterali nel paziente possono includere nausea, vomito e diarrea, che richiedono una seconda dose. La mancanza di visualizzazione della cistifellea dopo l'assunzione della seconda dose del farmaco indica la sua scarsa capacità di concentrare la bile, come può essere il caso della colecistite cronica.

Attualmente l'esame ecografico (ecografia), in quanto metodo più semplice e facilmente tollerabile, ha sostituito quasi completamente la colecistografia (Fig. 7-7). L'ecografia della cavità addominale consente la visualizzazione dei dotti biliari (ad esempio, dilatazione del dotto biliare comune nella coledocolitiasi), fegato, milza, pancreas e reni. L'ecografia aiuta parzialmente nella diagnosi differenziale delle formazioni cistiche e occupanti spazio nel fegato ed è più sensibile nella diagnosi dell'ascite (rileva anche 200 ml di liquido) rispetto all'esame obiettivo. L'uso dell'ecografia Doppler permette di valutare la velocità del flusso sanguigno nelle vene epatiche, portali e spleniche e viene utilizzato per diagnosticare la trombosi portale epatica o splenica (sindrome di Budd-Chiari).

(Illustrazione rimossa) Figura 7-6. Colecistografia orale. Alla colecistografia i calcoli biliari appaiono come un difetto di riempimento.La scansione radioisotopica del fegato viene eseguita iniettando isotopi speciali che vengono assorbiti selettivamente dal fegato. Durante la scansione viene utilizzato zolfo colloidale marcato con tecnezio (99mTe), che viene catturato dalle cellule di Kupffer. I cambiamenti nella struttura del fegato sotto forma di metastasi o ascessi sono percepiti come aree di ridotto assorbimento - punti “freddi” (Fig. 7-8). Nelle malattie epatocellulari diffuse (epatite, epatosi grassa o cirrosi) si nota un assorbimento irregolare, il cosiddetto spostamento colloidale, in cui la sostanza mesenchimale della milza e del midollo osseo assorbe la sostanza marcata con l'isotopo più intensamente del fegato. I globuli rossi marcati con tecnezio (99mTc) vengono utilizzati per identificare gli emangiomi epatici. La proprietà del gallio-67 (67Ga3+) di accumularsi nelle cellule tumorali e infiammatorie del fegato in quantità maggiori rispetto alle cellule normali può essere utilizzata per diagnosticare carcinomi e ascessi nel fegato. Per la scintigrafia epatobiliare del fegato viene utilizzato anche l'acido imminodiacetico marcato con 99mTc, con il quale si valuta la velocità di secrezione epatica e biliare. L'assenza di visualizzazione della colecisti durante la scansione al rallentatore può aiutare nella diagnosi della colecistite acuta calcolotica e non calcolotica.

(Illustrazione rimossa) Fig. 7-7. Ecografia dei calcoli della cistifellea localizzati parietalmente e che danno un'“ombra” o una “traccia” durante la scansione (Illustrazione rimossa) Fig. 7-8. Scansione del fegato utilizzando l'isotopo 99mTc, che rivela un adenoma sotto forma di "punto freddo" nel lobo destro del fegato. La tomografia computerizzata consente di visualizzare i contorni e la struttura degli organi interni su sezioni di immagini seriali (Fig. 7-9).

Riso. 7-9. Tomografia computerizzata dell'emangioma epatico. (A) - localizzazione periferica dell'ombra dell'emangioma. (B) - evidenziazione centrale dell'ombra su un'immagine successiva (Illustrazione rimossa) L'iniezione diretta di mezzi di contrasto nel sistema biliare può essere effettuata utilizzando la cosiddetta colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) (Fig. 7-10) o utilizzando Colangiografia transepatica percutanea. RCCP è una priorità nella diagnosi della patologia della parte distale delle vie biliari, soprattutto prima di eseguire un'operazione di sfinterotomia, nonché in caso di presenza di segni di ascite o coagulopatia. La colangiografia transepatica percutanea può essere utilizzata nella valutazione della localizzazione prossimale della patologia del sistema biliare o nei casi di disturbi anatomici nel tratto gastrointestinale gastroduodenale. Entrambi i metodi sono importanti nella diagnosi dell'ittero ostruttivo.

(Illustrazione rimossa) Fig. 7-10. La colecistopancreatografia percutanea rivela calcoli nei dotti biliari e dilatazione dei dotti Biopsia epatica La biopsia epatica percutanea è molto importante per la diagnosi preliminare della patologia epatica, nonché per l'analisi dei cambiamenti cronici nella biochimica epatica (più di 6 mesi). Questa tecnica viene utilizzata anche nei casi poco chiari di rilevamento di epatomegalia in pazienti, con sospetta malattia sistemica, sarcoidosi, tubercolosi, con febbre di origine sconosciuta, con sospetto carcinoma epatico primario o metastatico. Gravi controindicazioni alla biopsia epatica percutanea sono disturbi della coagulazione del sangue, ascite, sospetto emangioma ed echinococcosi epatica.

Correlazioni cliniche

Le malattie del fegato sono classificate in tre gruppi principali: epatocellulari, infiltrative, colestatiche. Queste malattie possono essere di origine immunitaria e non immune. A seconda del bersaglio a cui è diretta la risposta immunitaria, il risultato di disturbi immunitari può essere un danno agli epatociti (più spesso la membrana degli epatociti è colpita principalmente, ad esempio nell'epatite virale o autoimmune). Può svilupparsi un quadro di colestasi, quando le vie biliari sono preferenzialmente coinvolte nel processo, ad esempio nella cirrosi biliare primitiva, o una variante infiltrativa della patologia, quando predominano le lesioni granulomatose. Gli esami di laboratorio con valore diagnostico variabile aiutano a determinare le condizioni dei pazienti con sospetta patologia epatica. In genere, quando si diagnosticano le malattie del fegato, vengono determinati i seguenti parametri di laboratorio:

1) attività delle aminotransferasi sieriche; 2) fosfatasi alcalina; 3) bilirubina sierica totale e diretta; 4) proteine ​​sieriche totali con determinazione delle frazioni di albumina e globulina; 5) tempo di protrombina.

Esempi dei cambiamenti più comuni in questi indicatori in varie patologie epatobiliari sono presentati nella tabella. 7-4.

Tabella 7-4. test biochimici eseguiti PER MALATTIE EPATOBILIARI

Necrosi delle cellule epatiche

Aumentato, dipende dal contenuto di vitamina K

Ridotto nei disturbi cronici

0 - normale; da + a +++ - grado di aumento

Dopo ulteriori esami di laboratorio, la maggior parte dei pazienti con sviluppo di epatite cronica (che dura più di 6 mesi) viene sottoposta (come minimo) ai seguenti test:

1) elettroforesi delle proteine ​​sieriche; 2) livello di ferritina sierica; 3) anticorpi antinucleari; 4) ceruloplasmina sierica; 5) studio sierologico dei marcatori virali dell'epatite B; 6) studio sierologico dei marcatori virali dell'epatite C.

L'efficacia di tale screening può essere migliorata se vengono utilizzati i dati della tabella 1. 7-5. La sezione successiva evidenzia alcune malattie epatiche specifiche.

Tabella 7-5. diagnosi di patologie epatobiliari

Tipo di danno al fegato

Esami di laboratorio richiesti

Sierologico (anticorpi contro i virus)

Epatite cronica attiva autoimmune

Anticorpi contro le cellule muscolari lisce

Livello di ferritina sierica

Cirrosi biliare primitiva

Malattie con danno epatocellulare Epatite virale L'epatite virale è un termine generale che si riferisce a processi infiammatori nel fegato causati da vari virus. Questi virus includono il virus dell'epatite A (HAV), il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV), il virus dell'epatite delta (HDV) e il virus dell'epatite E (HEV) (Tabella 7-6). Le manifestazioni cliniche dell'epatite virale sono molto variabili: dall'insufficienza epatica asintomatica a quella pronunciata (forma fulminante). Nella sua forma più lieve, l'epatite è asintomatica o presenta sintomi simil-influenzali e la malattia viene identificata solo valutando i livelli di transaminasi. L'ittero nell'epatite virale di solito segue un periodo prodromico, che dura da alcuni giorni a diverse settimane, e i pazienti durante questo periodo di solito lamentano debolezza, anoressia, nausea, mal di testa, disagio nell'ipocondrio destro e febbricola. Nel periodo itterico si palpa il bordo liscio e denso del fegato.

L'epatite A è, di regola, una forma fulminante della malattia che si autoguarigione e che si manifesta facilmente, in cui raramente si sviluppa insufficienza epatica e non vi è alcuna transizione verso una forma cronica. Si trasmette per via oro-fecale ed ha un periodo di incubazione fino a 30 giorni. L'identificazione sierologica dell'epatite A prevede la determinazione degli anticorpi virus-specifici rappresentati dalle IgM (IgM anti-HAV), che facilitano la diagnosi di infezione acuta o prolungata da virus dell'epatite A. Il paziente diventa sieropositivo con la comparsa dei sintomi clinici ed è sempre sieropositivo in presenza di ittero (Fig. 7-11 ). Questo marcatore viene rilevato nel sangue fino a 120 giorni durante l'intero periodo della malattia. Gli anticorpi IgG virus-specifici contro l'epatite A non hanno valore diagnostico, poiché compaiono nelle fasi avanzate della malattia e vengono rilevati nel sangue per diversi anni dopo la guarigione.

L’epatite B può essere una malattia acuta o cronica. L'infezione avviene per via parenterale: attraverso la somministrazione endovenosa di farmaci, trasfusioni di sangue, attraverso articoli per l'igiene personale e anche attraverso rapporti sessuali. Il periodo medio di incubazione è di 10 settimane. Circa il 2% dei pazienti sviluppa insufficienza epatica acuta e nel 5-10% la malattia progredisce fino all'epatite cronica. La cronicità dell'epatite viene determinata quando l'antigene di superficie (HBsAg) viene rilevato nel sangue per più di 6 mesi (Fig. 7-12). La cronicità dell'epatite B dipende dall'età del paziente al momento dell'infezione e dallo stato del suo sistema immunitario. L’epatite cronica è un importante fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma epatocellulare. Esistono numerosi marcatori sierologici che aiutano a supportare la diagnosi di infezione da virus dell’epatite B, tra cui l’HBsAg sierico che costituisce il marcatore principale. La comparsa dell'HBsAg nel sangue precede un aumento dei livelli delle transaminasi e la persistenza dell'antigene persiste per 1-3 mesi durante l'infezione acuta da epatite (Fig. 7-13), ma in circa il 10% dei pazienti non viene rilevata all'esame Tutto. Gli anticorpi contro l'antigene nucleare (HBcAb) compaiono 2-4 settimane dopo la comparsa dell'HBsAg.

Tra la scomparsa dell'HBsAg e la comparsa di anticorpi specifici contro l'HBsAg (HBsAb), trascorrono da 3 a 5 mesi in caso di infezione acuta autolimitata, ma solo gli HBcAb sono marcatori sierologici che dimostrano una recente infezione acuta da HBV. Il DNA del virus dell'epatite B (HBV-DNA) e l'antigene del virus HBcAg possono essere rilevati nel siero durante l'epatite B acuta. Tuttavia, questi marcatori vengono utilizzati nella valutazione dell'infezione cronica quando sono richiesti confronti con il decorso della replicazione e dell'attività virale.

(Illustrazione rimossa) Fig. 7-11. Schema delle varianti osservate dei parametri sieroimmunologici durante i periodi di una tipica infezione virale da epatite A. In alcuni casi, gli anticorpi IgM anti-HAV possono persistere a lungo. L'escrezione dell'HAV nelle feci può essere rilevata transitoriamente. (Da: Schift L., Schiff E. R., eds. Diseases of the Liver. 6a ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1987:465.) Tabella 7-6. basi della diagnosi differenziale dell’epatite virale

Marcatori dell'epatite A

Marcatori dell'epatite B

Marcatori dell'epatite C

Marcatori dell'epatite D

Marcatori dell'epatite E

Picco di aumento dell'ALT durante un processo acuto

Insufficienza epatica fulminante

5% per coinfezione% per superinfezione

2%-20% durante la gravidanza

5-10%-90% nei neonati

2-5% per coinfezione% per superinfezione

Marcatori di colestasi;

I test clinici di laboratorio comprendono la determinazione dell'attività di: AST (aspartato aminotransferasi); ALT (alanina aminotransferasi); g-GTP (gammaglutamil transpeptidasi); LDH (lattato deidrogenasi); fosfatasi alcalina.

I risultati di questi test riflettono la capacità funzionale del fegato e possono quindi essere utilizzati come indicatori di danno epatico.

Marcatori di danno epatocitario

Gli enzimi AST e ALT si trovano nelle cellule di vari tessuti, con la maggiore attività dell'AST nel fegato, nei muscoli cardiaci e scheletrici e nei reni. L'ALT si trova principalmente nel citoplasma delle cellule epatiche e, in misura minore, nelle cellule muscolari. Di conseguenza, il contenuto di questi enzimi nel siero può aumentare non solo nelle malattie associate a danni al fegato, ma anche nell'endocardite, nell'infarto del miocardio e nelle lesioni muscoloscheletriche. Nei casi in cui la causa dell'aumento dei livelli di enzimi nel sangue è una malattia del fegato, l'entità di questo aumento consente di limitare la gamma di malattie per la diagnosi differenziale. Ad esempio, l'aumento maggiore del contenuto di enzimi si osserva nell'epatite tossica, indotta da farmaci, virale e/o ischemica. Il grado di fermentemia è proporzionale alla gravità del danno epatico acuto. L'aumento dei livelli di transaminasi raramente supera l'EM nei casi di necrosi epatica acuta dovuta a avvelenamento da paracetamolo o epatite ischemica. Tipicamente, il livello dell'enzima varia da 500 a UI e la predominanza dell'enzima ALT rispetto all'enzima AST indica un'epatite virale. Un rapporto AST/ALT inferiore a 1,0 è tipico dell'epatite virale, sia acuta che cronica, nonché dell'ostruzione biliare extraepatica. Al contrario, un aumento dei livelli degli enzimi fino a 300 UI e un rapporto AST/ALT superiore a 2,0 indicano un'epatite alcolica.

La lattato deidrogenasi (LDH) si trova nel muscolo cardiaco e scheletrico, nel fegato, nei polmoni e nelle cellule del sangue. Nonostante il fatto che la determinazione del contenuto di LDH sia inclusa nel minimo diagnostico, questo indicatore non è sufficientemente specifico. Un leggero aumento dei livelli di LDH è più tipico delle malattie epatocellulari e meno tipico di quelle colestatiche. L'isoenzima LDH si trova nel fegato. L'infarto miocardico e l'emolisi sono esempi di aumento dell'LDH di origine extraepatica.

La fosfatasi alcalina si trova nel fegato, nelle ossa, nella placenta, nell'intestino e nei leucociti. Più dell'80% della fosfatasi alcalina è concentrata nel fegato e nelle ossa. La fosfatasi alcalina epatica è associata alla superficie esterna della membrana canalicolare degli epatociti. Quando le cellule epatiche sono danneggiate, si può osservare un leggero aumento del contenuto di fosfatasi alcalina, ma l'entità del suo aumento è molto superiore all'aumento delle transaminasi durante le condizioni colestatiche.

La determinazione frazionata degli isoenzimi della fosfatasi alcalina consente di determinare la fonte dell'aumento del suo livello. Un altro modo per valutare la fonte di un aumento della fosfatasi alcalina in caso di malattia epatica è misurare la g-glutamil transpeptidasi (g-GTP), la 5′-nucleotidasi (5'NT) e la leucina aminopeptidasi sierica (LAP). Tutti questi enzimi sono localizzati sulla membrana canalicolare dell'epatocita, rivolta verso il capillare biliare. Il g-GTP viene rilevato anche nei reni, nel pancreas, nell'intestino e, in misura minore, nel muscolo cardiaco. Un aumento dei livelli di g-GTP è indotto dall’assunzione di alcol e, pertanto, può fungere da indicatore di danno epatico nell’alcolismo cronico. Ma a volte si può osservare un aumento isolato dei livelli di g-GTP dopo il consumo episodico di alcol in pazienti sottoposti a terapia anticonvulsivante o warfarin. A volte la ragione dell'aumento del livello di g-GTP non può essere stabilita nemmeno dopo un esame morfologico del fegato. Un aumento del contenuto di tutti gli enzimi sopra indicati indica un danno epatobiliare e coincide con un aumento dell'attività della fosfatasi alcalina.

/ pediatra 2° semestre / gastro / sindromi - malattie epatiche

Principali sindromi di laboratorio per le malattie epatiche

L'ittero è la colorazione gialla della pelle e delle mucose causata da un aumento dei livelli di bilirubina sierica a 50 µmol/l (2,5 mg%) o superiore. Colorazione gialla della sclera (subictericità)

rilevato quando il livello di bilirubina sierica è superiore a 36 µmol/l (1,8 mg%). La base di qualsiasi ittero è una violazione del metabolismo della bilirubina.

Classificazione patogenetica dell'ittero. Ittero preepatico:

a causa del legame compromesso della bilirubina con l’albumina. Ittero epatico:

A. A causa di disagi al traffico:

a causa della ridotta captazione della bilirubina da parte degli epatociti;

a causa dell’interruzione del trasporto intracellulare. B. A causa di una violazione della coniugazione:

B. A causa di un'escrezione compromessa. Ittero postepatico:

L'ittero preepatico (sopraepatico) è causato da un aumento della produzione di bilirubina, che supera la capacità del fegato di coniugarla, solitamente a causa dell'emolisi. La concentrazione di bilirubina indiretta (non coniugata) aumenta nel sangue e di stercobilinogeno nelle urine e nelle feci. Questa forma di ittero è solitamente accompagnata da anemia, reticolocitosi e, nell'emolisi cronica, dalla formazione di calcoli biliari.

L'ittero epatico, causato da una ridotta captazione e/o coniugazione della bilirubina, si manifesta con un aumento isolato del livello della bilirubina indiretta, come ad esempio nella sindrome di Gilbert. I disturbi nell'escrezione della bilirubina causano un aumento del contenuto della sua frazione diretta (coniugata) nel sangue e la sua comparsa nelle urine insieme all'urobilinogeno. Questi disturbi possono essere causati da cambiamenti nella permeabilità degli epatociti, distruzione e blocco dei canalicoli biliari, che porta al rigurgito dei componenti biliari nei sinusoidi.

L'ittero postepatico (subepatico) si sviluppa a causa della formazione di un'ostruzione al deflusso della bile, localizzata nei dotti extraepatici (calcoli, tumori) o grandi intraepatici (colangite sclerosante primitiva). Il livello di bilirubina diretta nel sangue e nelle urine aumenta in modo significativo, le feci diventano scolorite a causa di una violazione dell'ingresso della bilirubina nell'intestino e della formazione di stercobilinogeno.

La colestasi è intesa come una violazione della secrezione della bile o dei suoi singoli componenti.

Le varie forme di colestasi possono essere classificate come segue. Secondo la natura del flusso:

Secondo la presenza o l'assenza di ittero:

A seconda della presenza o assenza di citolisi:

Secondo il meccanismo di sviluppo:

La patogenesi della colestasi è varia e comprende la ridotta formazione di acidi biliari dal colesterolo, l'aumento della permeabilità dei canalicoli biliari, l'aumento dell'attività anabolica degli epatociti, il danno immunitario ai dotti biliari, l'ostruzione del lume o la compressione esterna dei grandi dotti biliari.

La diagnosi differenziale di varie forme di colestasi richiede l'uso di un complesso di metodi di ricerca di laboratorio e strumentali, compresi i metodi di visualizzazione delle vie biliari.

Principali enzimi - marcatori di colestasi

La fosfatasi alcalina epatica (ALP) è uno degli isoenzimi del TIF, che fa parte della membrana dei tubuli epatici. Altre fonti di ALP includono il tessuto osseo, l'intestino tenue, i reni e la placenta. Un aumento del contenuto di ALP riflette molto probabilmente una sintesi accelerata dell'enzima, piuttosto che un aumento della permeabilità delle membrane delle cellule epiteliali canalicolari o un'incapacità di rimuovere l'enzima già in circolo. Un aumento isolato dei livelli di fosfatasi alcalina può indicare un danno epatico infiltrativo (tumore maligno, ascesso, granuloma). Livelli molto elevati di fosfatasi alcalina si osservano solitamente in caso di ostruzione delle vie biliari, colangite sclerosante e cirrosi biliare primitiva. Un aumento moderato si osserva spesso nell'epatite e nella cirrosi epatica di varie eziologie. L'origine epatica dell'ALP è confermata indirettamente dalla rilevazione simultanea di livelli elevati di altri enzimi della colestasi.

La γ-glutamiltranspetidasi (GGT; γ-glutamiltranspetidasi) è un indicatore sensibile ma non specifico delle malattie epatobiliari. Il livello di GGT può aumentare in una serie di altre condizioni patologiche: insufficienza renale, infarto del miocardio, pancreatite, diabete mellito. L'alcol induce la produzione di GGT. La colestasi è caratterizzata da un aumento simultaneo del livello di fosfatasi alcalina.

La 5′-nucleotidasi è presente nel fegato e in altri organi; Un aumento del livello di questo enzima nel sangue è dovuto al suo rilascio dalle strutture epatobiliari sotto l'influenza dell'azione detergente degli acidi biliari sulle membrane plasmatiche. La determinazione della 5′-nucleotidasi è consigliabile nella pratica pediatrica, quando è necessario differenziare un aumento fisiologico dei livelli di fosfatasi alcalina da quello dovuto a disfunzione epatica.

La sindrome citolitica si verifica a seguito di una violazione della struttura delle cellule del fegato e il suo fattore principale è una violazione dell'integrità delle membrane degli epatociti. La sindrome citolitica riflette un aumento della concentrazione di transferasi (transaminasi) e di bilirubina nel siero del sangue.

L'aspartato aminotransferasi (AST; glutammato ossaloato transaminasi) è localizzata nel citosol e nei mitocondri di epatociti, muscoli scheletrici, reni, cuore, cervello e pancreas, l'alanina aminotransferasi (ALT; glutammato piruvato transaminasi) è principalmente nel citosol degli epatociti. A questo proposito, l’ALT è più sensibile e specifica (e spesso la prima)

marcatore di danno alle cellule epatiche. Tuttavia, un aumento predominante della concentrazione di AST è caratteristico del danno epatico alcolico, soprattutto se combinato con un aumento significativo dei livelli di GGT.

Il grado di aumento dell'attività delle transaminasi è solitamente associato all'entità o alla gravità del danno epatico, ma non può fungere da fattore determinante per la prognosi della malattia. Aumento dell'attività delle transaminasi registrato in 6 mesi. e altro ancora, serve come segno di epatite cronica.

I livelli massimi di transaminasi si osservano nei pazienti con epatite virale acuta e indotta da farmaci e soprattutto nell'epatopatia ischemica e nell'insufficienza epatica fulminante (fulminante) - molte volte superiori al normale. Un aumento significativo dell'attività delle transaminasi può essere osservato nella colecistite acuta. Una diminuzione del livello degli enzimi della citolisi si osserva nella fase terminale della malattia epatica.

La maggior parte delle malattie epatiche acute e croniche sono accompagnate da vari disturbi dell'immunità cellulare e umorale.

Le reazioni immunitarie umorali si riflettono in un aumento della concentrazione di γ-globuline sieriche, immunoglobuline delle classi A, M, G e nella formazione di anticorpi anti-organo. L'ipergammaglobulinemia nell'epatite cronica ha caratteristiche policlonali, ma predomina la produzione di immunoglobuline di una classe o di un'altra, a seconda delle caratteristiche patogenetiche della malattia. Pertanto, l'epatite virale cronica e autoimmune è caratterizzata da un aumento predominante del livello di IgG e da IgA per il danno alcolico.

Gli anticorpi anti-organo importanti per la diagnosi delle malattie epatiche autoimmuni comprendono gli anticorpi antinucleari (ANA), gli anticorpi anti-cellule muscolari lisce (SMA), gli anticorpi (AMA) e gli anticorpi contro il recettore dell'asialoglicoproteina (ASGP-R).

La maggior parte degli epatologi ritiene possibile includere i risultati positivi degli autoanticorpi nell'algoritmo diagnostico se vengono rilevati ad una diluizione di 1:80 o più.

Le reazioni immunitarie cellulari si manifestano con cambiamenti nel rapporto normale delle sottopopolazioni di linfociti T e B, nel numero di cellule che trasportano determinati marcatori di membrana superficiale, nonché nelle concentrazioni sieriche di citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie, che riflettono l'attività funzionale delle cellule del sistema immunitario. Il significato clinico della determinazione dei marcatori dell'immunità cellulare è limitato dalla complessità e dall'alto costo dei metodi di ricerca, nonché dalla labilità e dalla bassa specificità degli indicatori corrispondenti.

Le violazioni della funzione sintetica del fegato riflettono una diminuzione delle concentrazioni sieriche di albumina, protrombina e altri fattori della coagulazione del sangue, colinesterasi e colesterolo. Una diminuzione della funzione neutralizzante è accompagnata da un aumento della concentrazione di ammoniaca sierica, aminoacidi aromatici e fenoli, che in una certa misura sono correlati alla gravità dell'encefalopatia epatica.

L'ipoalbuminemia è spesso associata ad ascite e ad un aumento del contenuto di albumina extravascolare insieme a una diminuzione della sua concentrazione nel siero del sangue. Nella cirrosi, la gravità dell'ipoalbuminemia è correlata alla sua gravità; nelle malattie epatiche acute, questa condizione si osserva molto meno frequentemente. Una diminuzione della concentrazione di albumina nel siero del sangue può anche accompagnare malattie renali con sindrome nefrosica, delle vie urinarie e dell'apparato digerente.

Tra i fattori della coagulazione del sangue sintetizzati principalmente dal fegato, nella pratica clinica vengono solitamente determinati l'indice di protrombina e il tempo di protrombina (fattore II). Allo stesso tempo, il livello del fattore VII diminuisce inizialmente a causa della sua emivita più breve, quindi i fattori X e IX. La sintesi del fattore V non dipende dal contenuto di vitamina K, quindi la sua determinazione consente di differenziare la carenza di vitamina K dall'insufficienza epatica con una diminuzione dell'indice di protrombina o un aumento del tempo di protrombina.

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Diagnosi e trattamento della sindrome colestasi

Qualsiasi processo patologico nel fegato può essere accompagnato dalla sindrome da colestasi - una diminuzione del flusso della bile nel duodeno a causa di una violazione della sua formazione, escrezione e/o escrezione. Con la colestasi, c'è una diminuzione del tubulo

Qualsiasi processo patologico nel fegato può essere accompagnato dalla sindrome da colestasi - una diminuzione del flusso della bile nel duodeno a causa di una violazione della sua formazione, escrezione e/o escrezione. Con colestasi, diminuzione del flusso canalicolare della bile, escrezione epatica di acqua e/o anioni organici (bilirubina, acidi biliari), accumulo di bile negli epatociti e nelle vie biliari, ritenzione di componenti biliari nel sangue (acidi biliari, lipidi, bilirubina) si osservano. La colestasi a lungo termine (per mesi o anni) porta allo sviluppo della cirrosi biliare.

La colestasi si divide in extra e intraepatica, acuta e cronica, itterica e anicterica. La colestasi extraepatica si verifica con l'ostruzione meccanica dei dotti principali extraepatici o intraepatici principali. La causa più comune di colestasi extraepatica sono i calcoli del dotto biliare comune. La colestasi intraepatica si sviluppa in assenza di ostruzione dei principali dotti biliari (confermata dalla colangiografia). Qualsiasi processo patologico a livello epatico (con danno agli epatociti e/o ai canalicoli biliari) può essere accompagnato da colestasi (epatocellulare o tubulare). In alcuni casi i fattori eziologici del danno epatico sono noti (farmaci, virus, alcol), in altri non lo sono (cirrosi biliare primitiva - PBC, colangite sclerosante primitiva - PSC). In una serie di malattie (colangite sclerosante, istiocitosi X), sono colpiti sia i dotti extra che quelli intraepatici.

Con l'ostruzione meccanica dei dotti principali, il significato principale nello sviluppo della sindrome da colestasi è l'aumento della pressione nei dotti biliari (l'ipertensione biliare di oltre un cm di acqua porta alla soppressione della secrezione biliare).

Alcuni acidi biliari, che hanno proprietà tensioattive pronunciate, si accumulano durante la colestasi e possono causare danni alle cellule epatiche e aumentare la colestasi. Il collegamento principale nello sviluppo della necrosi degli epatociti è considerato il danno alle membrane mitocondriali da parte degli acidi biliari, che riduce la sintesi di ATP nella cellula, aumenta la concentrazione di calcio intracellulare e stimola le idrolasi calcio-dipendenti che danneggiano il citoscheletro degli epatociti.

L'influenza degli acidi biliari è anche associata all'apoptosi degli epatociti - morte cellulare programmata (si verifica un aumento della concentrazione intracellulare di magnesio con successiva attivazione di proteasi nucleari magnesio-dipendenti, endonucleasi e degradazione del DNA), nonché all'espressione di HLA antigeni di classe I sugli epatociti, HLA di classe II sulle cellule epiteliali, che normalmente non si osservano nelle cellule dei dotti biliari, che possono essere fattori nello sviluppo di reazioni autoimmuni contro epatociti e dotti biliari.

Si osservano prurito cutaneo e ittero con significativa compromissione della funzione escretoria degli epatociti (> 80%) e non sono segni precoci della malattia. Il prurito peggiora significativamente la qualità della vita dei pazienti; la sua natura non è stata completamente chiarita. È probabile che nel fegato vengano sintetizzati composti che provocano prurito (pruritogeni) (ciò è supportato dalla scomparsa del prurito nella fase terminale dell'insufficienza epatica). Tradizionalmente, il prurito cutaneo è associato alla ritenzione di acidi biliari nella pelle e all'irritazione delle terminazioni nervose del derma e dell'epidermide. Allo stesso tempo, non è possibile identificare una correlazione diretta tra la gravità del prurito e il livello degli acidi biliari nel siero del sangue.

I marcatori di colestasi cronica sono gli xantomi (formazioni piatte o rilevate, molli, gialle, solitamente attorno agli occhi, così come nelle pieghe palmari, sotto le ghiandole mammarie, sul collo, sul torace o sulla schiena), che riflettono la ritenzione di lipidi nel corpo. Gli xantomi tuberosi (sotto forma di tubercoli) si trovano sulle superfici estensori nell'area delle grandi articolazioni, sui glutei, in luoghi soggetti a pressione, alterazioni cicatriziali nella pelle.

Il contenuto insufficiente di acidi biliari nel lume intestinale è accompagnato da un ridotto assorbimento dei grassi, dallo sviluppo di steatorrea, perdita di peso e carenza di vitamine liposolubili (A, D, K, E). La gravità della steatorrea corrisponde solitamente al grado di ittero.

La colestasi a lungo termine è complicata dalla formazione di calcoli nel sistema biliare. In presenza di calcoli o dopo interventi sulle vie biliari, soprattutto in pazienti con anastomosi epatico-intestinali, si associa spesso una colangite batterica (la triade classica è composta da dolore all'ipocondrio destro, febbre con brividi, ittero).

Le funzioni sintetiche e di disintossicazione del fegato durante la colestasi rimangono intatte per lungo tempo; con ittero colestatico prolungato (3-5 anni), si sviluppa un'insufficienza delle cellule epatiche.

I marcatori di colestasi sono la fosfatasi alcalina (ALP), la gamma-glutamil transpeptidasi - GGT (aumento della sintesi enzimatica sotto l'influenza degli acidi biliari), leucina aminopeptidasi e 5-nucleotidasi.

Con la colestasi cronica, il livello dei lipidi aumenta (non costantemente): colesterolo, fosfolipidi, trigliceridi, lipoproteine, principalmente a causa delle frazioni a bassa densità. Nel sangue periferico possono comparire globuli rossi simili a bersagli (a causa dell'accumulo di colesterolo nelle membrane e dell'aumento della superficie cellulare). Nella fase finale del danno epatico, i livelli di colesterolo possono diminuire.

Un aumento dell'attività delle transaminasi, di regola, non è così significativo come un aumento del livello dei marcatori della colestasi, mentre allo stesso tempo, con un'ostruzione acuta dei dotti principali, l'attività di AST e ALT può essere molto elevata - altro superiore a 10 limiti superiori della norma (come nell'epatite acuta).

In alcuni casi, in presenza di segni clinici di colestasi, l'attività della fosfatasi alcalina nel siero può rientrare nei limiti normali o addirittura ridursi, a causa della mancanza di cofattori di questo enzima (zinco, magnesio, B 12). In rari casi, i livelli di GGT rimangono normali.

L'algoritmo dell'esame diagnostico prevede innanzitutto l'esecuzione di un esame ecografico, che consente di identificare un segno caratteristico di blocco meccanico dei dotti biliari - dilatazione soprastenotica dei dotti biliari (il diametro del dotto biliare comune è superiore a 6 mm ). Se viene rilevata una dilatazione dei dotti, è indicata la colangiografia.

La procedura di scelta è la colangiografia retrograda endoscopica (ERCG). Se il riempimento retrogrado delle vie biliari è impossibile, viene utilizzata la colangiografia transepatica percutanea (PTCH). Entrambe le metodiche consentono il drenaggio simultaneo delle vie biliari in caso di ostruzione, tuttavia con l'approccio endoscopico si ha una minore incidenza di complicanze. Con l'ERCG è possibile la sfinterotomia endoscopica (per rimuovere i calcoli). La colangiografia endovenosa non è informativa nella diagnosi di colestasi.

In assenza di segni ecografici di dilatazione dei dotti biliari, l'ulteriore esame è determinato dai dati clinici.

Se si sospetta un danno duttale (calcoli o colangite sclerosante), viene eseguito l'ERCG; se non ci sono cambiamenti, è possibile una biopsia epatica.

Se si sospetta una colestasi intraepatica, una biopsia epatica aiuta a stabilire la diagnosi. Se vengono rilevati cambiamenti nei dotti biliari, l'ERCG è obbligatorio.

La biopsia epatica può essere eseguita solo dopo aver escluso la colestasi extraepatica ostruttiva (per evitare lo sviluppo di peritonite biliare). Anche la colescintigrafia con acido imminodiacetico marcato con tecnezio (HIDA) aiuta a localizzare il livello di danno (intra o extraepatico). L'uso della colangiografia a risonanza magnetica come metodo non invasivo che non è inferiore nel contenuto informativo alla radiografia a contrasto è promettente.

Le restrizioni dietetiche comprendono la riduzione dei grassi animali nella dieta (in presenza di steatorrea), il consumo di margarine contenenti trigliceridi a catena media (il loro assorbimento avviene senza la partecipazione degli acidi biliari). Con lo sviluppo dell'ipovitaminosi, è necessaria la terapia vitaminica sostitutiva per via orale o parenterale. Se è impossibile determinare il livello di vitamine nel siero, il trattamento viene prescritto empiricamente, soprattutto per l'ittero.

Il farmaco di scelta per la colestasi non ostruttiva in molti casi è l'acido ursodesossicolico (UDCA), la cui sicurezza ed efficacia in relazione ai sintomi clinici e di laboratorio della colestasi sono state dimostrate. L'UDCA è un acido biliare terziario prodotto nell'intestino e nel fegato, che rappresenta lo 0,1-5% del pool totale di acidi biliari. Il farmaco non è tossico a causa dell'idrofilicità della molecola. Durante il trattamento con UDCA, si verifica uno spostamento nelle proporzioni dei componenti della bile verso una netta predominanza dell'UDCA rispetto ad altri acidi biliari. L'UDCA sposta gli acidi biliari tossici dalla circolazione enteroepatica (inibendo competitivamente l'assorbimento nell'ileo), prevenendo il loro effetto dannoso sulle membrane. Inoltre, l'UDCA è in grado di integrarsi nelle membrane degli epatociti, esercitando un effetto citoprotettivo (questo è stato dimostrato in esperimenti su membrane isolate di epatociti, eritrociti e cellule della mucosa gastrica), riducendo la produzione di antigeni HLA di classe I sulla superficie degli epatociti. epatociti, prevenendo lo sviluppo di reazioni autoimmuni (effetto immunomodulatore). L'UDCA ha un effetto coleretico dovuto allo shunt coleepatico. La dose ottimale di UDCA è mg/kg al giorno. Il farmaco viene assunto per un lungo periodo (continuamente).

Fenobarbital, colestiramina, colestipolo sono usati per trattare il prurito cutaneo; per il prurito refrattario - plasmaferesi, fototerapia (irradiazione ultravioletta).

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Definizione
La colestasi è una sindrome clinica caratterizzata da alterata formazione, secrezione ed escrezione dei componenti biliari, a partire dagli epatociti e dai canalicoli biliari primari e termina con il loro ingresso nel duodeno attraverso i dotti biliari extraepatici. La colestasi non può essere identificata con l'ittero, poiché può verificarsi con o senza ittero.

Brevi informazioni anatomiche e fisiologiche sulla formazione e l'escrezione della bile
La bile (bilis, fеl) si forma continuamente nel fegato in una quantità di 600-1200 ml/giorno (11 ml/kg di peso corporeo al giorno), ed entra nel duodeno principalmente solo durante la digestione. Al di fuori della digestione, la bile si deposita nella cistifellea, dove si concentra 5-10 volte.

La bile è una soluzione colloidale che comprende: acidi biliari e loro sali, colesterolo, fosfolipidi, bilirubina coniugata, proteine, elettroliti e acqua.

Gli acidi biliari primari (colico e chenodesossicolico) si formano negli epatociti, mentre gli acidi biliari secondari (desossicolico e litocolico) si formano nel colon. Oltre agli acidi biliari primari e secondari, gli acidi biliari terziari sono sintetizzati in piccole quantità negli epatociti e in parte nell'intestino (0,1-5% del pool totale degli acidi biliari): ursodesossicolico e solfolitocolico, caratterizzati da elevata idrofilicità e lipofobicità, e l'assenza di proprietà tossiche. Il riassorbimento degli acidi biliari (fino all’80-90%) avviene nell’ileo distale, da dove ritornano al fegato attraverso la vena porta (circolazione epatico-intestinale degli acidi biliari), e il 10-20% entra nel colon, dove entra viene metabolizzato sotto l'influenza degli enzimi della microflora intestinale.

Negli epatociti gli acidi biliari si combinano con gli aminoacidi taurina (20%) e glicina (80%) formando coniugati (composti accoppiati) o sali biliari.

La bilirubina libera, con la partecipazione dell'enzima UDP-glucuroniltransferasi, si combina con una o due molecole di acido glucuronico, trasformandosi in bilirubina legata (coniugata). La colestasi è sintetizzata dall'acetil-CoA con la partecipazione dell'enzima HMG-CoA reduttasi ed è presente nella bile in forma libera (non esterificata). La sintesi dei fosfolipidi avviene nei mitocondri ed è regolata dagli acidi biliari. Le proteine ​​biliari sono sintetizzate da aminoacidi liberi; contengono glicoproteine, proteine ​​plasmatiche e immunoglobuline. Delle sostanze inorganiche nella bile ci sono sali di calcio, sodio, potassio e cloruri.

La formazione della bile avviene in 3 fasi:
1) cattura dei componenti della bile dal sangue nei sinusoidi del fegato e loro trasferimento (traslocazione) all'epatocita;
2) metabolismo e sintesi di nuovi componenti biliari (bilirubina legata, coniugati di acidi biliari, ecc.) e loro transito nel citoplasma dell'epatocita dal polo sinusoidale al polo biliare dell'epatocita;
3) secrezione dei componenti biliari dall'epatocita nel canalicolo biliare.

La membrana citoplasmatica di un epatocita è costituita da tre domini indipendenti: sinusoidale, laterale e tubolare, che differiscono tra loro nella composizione lipidica e proteica delle membrane citoplasmatiche e nello scopo funzionale.

Enzimi e proteine ​​trasportatrici sono localizzati sulla membrana sinusoidale dell'epatocita; la membrana laterale fornisce interazioni intercellulari e la membrana canalicolare contiene enzimi e sistemi di trasporto che trasportano gli acidi biliari e altri anioni e cationi organici dall'epatocita ai canalicoli biliari.

Le pareti dei sinusoidi hanno un citoscheletro mobile; sono rivestiti di cellule epiteliali e agiscono come una sorta di “setaccio” attraverso il quale vengono filtrate macromolecole di varia composizione. Le cellule fossette dotate di microvilli sono attaccate alle cellule endoteliali dei sinusoidi.

L'apparato per la formazione e l'escrezione della bile negli epatociti comprende (oltre alle proteine ​​​​di trasporto) organelli: un nucleo tetraploide e 1-2 nucleoli; mitocondri a doppia membrana; reticolo endoplasmatico rugoso e liscio; Apparato del Golgi e citoscheletro delle cellule epatiche. I microsomi, i microbi e l'apparato del Golgi, situati nel citoplasma degli epatociti, accumulano sostanze destinate all'escrezione o ai processi metabolici.

Il citoscheletro dell'epatocita è costituito da un sistema di microtubuli contenenti actina e microfilamenti responsabili del movimento della bile e dell'integrità dei canalicoli biliari. La membrana canalicolare dell'epatocita ha molti microvilli, che assicurano la secrezione attiva della bile nei canalicoli biliari. Il reticolo endoplasmatico ruvido (granulare) contiene ribosomi, che sintetizzano l'albumina, enzimi, fattori di coagulazione del sangue e trigliceridi (da acidi grassi liberi), che vengono secreti sotto forma di complessi lipoproteici nei canalicoli biliari mediante esocitosi. Il reticolo endoplasmatico liscio contiene tubuli, vescicole e microsomi, dove vengono sintetizzati la colestasi, la bilirubina coniugata e gli acidi biliari primari, è assicurata la coniugazione degli acidi biliari con taurina e glicina e avviene la neutralizzazione di tossine, farmaci, ecc.. I lisosomi sono corpi densi adiacenti alla ferritina, lipofuscina e rame si depositano nei canalicoli biliari, che contengono enzimi idrolitici. L'apparato di Golgi (complesso) è costituito da cisterne e vescicole e funge da sorta di “magazzino” per le sostanze da espellere nella bile. Le cellule stellate (liposomi o cellule di Ito) si trovano nello spazio di Disse e producono proteine ​​chinasi; contengono actina e miosina, che si contraggono sotto l'influenza dell'endotelina-1 e della sostanza P. Le cellule di Kupffer contengono vacuoli e lisosomi; essi “assorbono” cellule invecchiate, batteri, virus, cellule tumorali, endotossine e in risposta producono interleuchine, TNF-a, ecc., e secernono anche prostaglandine.

Il trasporto degli acidi biliari coinvolge le proteine ​​citosoliche, l'enzima glutatione transferasi, il reticolo endoplasmatico e l'apparato di Golgi. Ad un certo punto, in questo processo viene incluso il trasporto vescicolare, garantendo il movimento delle proteine ​​della fase liquida, dei ligandi (IgA) e delle lipoproteine ​​a bassa densità.

La secrezione tubulare avviene sulla membrana endoplasmatica dell'epatocita, dove sono localizzati gli enzimi e le proteine ​​di trasporto ATP-dipendenti della famiglia delle glicoproteine ​​P. Spostano le molecole delle sostanze che compongono la bile nei canalicoli biliari contro un gradiente di concentrazione. I coniugati di bilirubina e glutatione legati vengono trasportati nei tubuli da proteine ​​di trasporto di anioni organici e gli acidi biliari da proteine ​​di trasporto tubulari. La frazione biliare, indipendente dagli acidi biliari, viene trasportata mediante secrezione tubulare di bicarbonati con la partecipazione del glutatione.

il cAMP e la proteina chinasi C sono coinvolti nella regolazione della secrezione biliare. Il passaggio della bile attraverso i tubuli è assicurato dai microfilamenti e la secrezione duttulare della bile è stimolata dalla secretina. La pressione nei dotti biliari viene mantenuta a 15-25 mm di colonna d'acqua.

Classificazione della colestasi
In base alla localizzazione si distinguono:
- colestasi intraepatica, che a sua volta si divide in:

Colestasi intralobulare (intralobulare) causata da danno agli epatociti (epatocellulari) o ai canalicoli biliari (canalicolari);
colestasi interlobulare (extralobulare o duttulare), che si sviluppa in connessione con la distruzione o la riduzione del numero (scomparsa) dei dotti biliari interlobulari (duttuli);
- colestasi extraepatica, derivante da un'ostruzione meccanica (ostruzione) al deflusso della bile nel duodeno lungo i grandi dotti biliari extraepatici (principali);
- colestasi combinata (intra ed extraepatica).

Secondo la patogenesi si distinguono:
- colestasi parziale, quando il volume della bile secreta diminuisce;
- colestasi dissociata, in cui si ha ritenzione non di tutta la bile, ma principalmente dei suoi singoli componenti (bilirubina legata o acidi biliari).

A seconda del flusso ci sono:
- colestasi acuta;
-colestasi cronica.

In base alle caratteristiche cliniche si dividono in:
- colestasi intra ed extraepatica che si manifesta con ittero;
- colestasi intraepatica anitterica.

Eziologia
I fattori eziologici della colestasi intraepatica sono vari processi patologici nel fegato, che si sviluppano nell'area dai microsomi epatocitari ai grandi dotti biliari intraepatici, che causano danni agli epatociti e colangiociti, ai loro organelli e ai sistemi enzimatici:
agenti infettivi (virus dell'epatite B, C, D, ecc.; citomegalovirus; virus Epstein-Barr, ecc.);
alcol;
tossine (idrocarburi clorurati; benzene; metalli e metalloidi, ecc.);
farmaci epatotropi (steroidi anabolizzanti, paracetamolo, alotano, ormoni sessuali, ecc.);
difetti genetici (ereditari) (malattia di Byler; colestasi familiare intraepatica ricorrente benigna; fibrosi cistica, ecc.);
processi patologici autoimmuni.

Nell'eziologia della colestasi extraepatica, il ruolo principale appartiene agli ostacoli meccanici al flusso della bile nel duodeno attraverso i dotti biliari extraepatici (la loro ostruzione):
strangolamento di un calcolo nel dotto biliare comune o nell'ampolla della papilla duodenale maggiore;
stenosi benigna del dotto biliare comune;
papillostenosi e cancro della grande papilla duodenale;
pseudotumore (“testa”) pancreatite cronica e cancro della testa del pancreas;
diverticolo iuxtapapillare del duodeno, ecc.

Patogenesi
Nella patogenesi della colestasi intraepatica sono importanti:
disfunzione delle membrane sinusoidali, laterali e canalicolari degli epatociti con diminuzione della frazione biliare, a seconda del contenuto degli acidi biliari;
inibizione dell'ATPasi tubulare;
disturbi nel flusso della frazione biliare indipendenti dagli acidi biliari.

Il ruolo principale nella patogenesi della colestasi intraepatica appartiene alla rottura della composizione e della fluidità delle membrane cellulari che si verifica quando il rapporto cambia, il che porta ad una diminuzione dell'attività degli enzimi, delle proteine ​​trasportatrici e dell'apparato recettoriale. Allo stesso tempo, aumenta la permeabilità delle giunzioni strette tra le cellule e compaiono le loro rotture; il citoscheletro e i microfilamenti degli epatociti sono danneggiati; l'integrità della membrana canalicolare è interrotta; i microvilli scompaiono sulla superficie apicale delle cellule epatiche. Come risultato di questi danni, il trasporto vescicolare e l'escrezione degli acidi biliari vengono interrotti e le loro forme tossiche (idrofobiche e lipofile) (soprattutto acido litocolico) si accumulano. Gli acidi biliari tossici (chenodesossicolico, litocolico e desossicolico) causano necrosi degli epatociti e danni alle membrane mitocondriali; inibire la sintesi di ATP; aumentare il contenuto di calcio citosolico e rame nel tessuto epatico; distruggere il citoscheletro degli epatociti; stimolano la formazione di idrolasi calcio-dipendenti. Alla fine, si verifica la distruzione dell'epitelio duttale e l'accumulo di radicali liberi, che “innescano” l'attivazione delle caspasi e un aumento dell'apoptosi (suicidio cellulare programmato) dell'epitelio duttale.

Lo sviluppo e la progressione della colestasi provoca un aumento della pressione nel sistema dei canalicoli biliari intraepatici e un flusso inverso della bile con reflusso (rigurgito) della bile nei sinusoidi del fegato e l'insorgenza di colemia.

Un ruolo importante nella patogenesi della colestasi intraepatica è svolto dai mediatori dell'infiammazione: citochine proinfiammatorie, enterotossine e antigeni di istocompatibilità del sistema HLA (fattore immunogenetico). Gli acidi biliari tossici causano un'espressione aberrante (non riscontrata normalmente) degli antigeni HLA di classe I sugli epatociti e degli antigeni HLA di classe II sui colangiociti. Alcuni farmaci (ciclosporina A, rifampicina, retabolil, ecc.) Agiscono come inibitori della proteina di trasporto - BSEP, interrompendo il trasporto del taurocolato e contribuendo allo sviluppo della colestasi intraepatica indotta dai farmaci.

Manifestazioni cliniche
I principali sintomi clinici della colestasi sono: prurito cutaneo, ittero, nausea e vomito, eruttazione, perdita di appetito; xantomi e xantelasmi; sindromi da cattiva digestione e malassorbimento delle sostanze grasse con sviluppo di diarrea e steatorrea biliare. Alcuni pazienti avvertono dolore nell'ipocondrio destro; epatomegalia, debolezza generale, affaticamento; perdita di peso; compaiono feci scolorite (ipocoliche) e urine scure. Nel corso del tempo si sviluppano sintomi clinici di ipovitaminosi (carenza di vitamine liposolubili A, E, K e D).

La comparsa di prurito doloroso è tradizionalmente associata ad un eccessivo accumulo di acidi biliari tossici nel sangue e all'irritazione delle terminazioni nervose sensibili della pelle. Tuttavia, è stato recentemente scoperto che l'intensità del prurito cutaneo, di regola, non è correlata al contenuto degli acidi biliari nel sangue.

Il ruolo dominante nello sviluppo del prurito cutaneo è ora assegnato ai disturbi dei meccanismi centrali, principalmente nel sistema di neurotrasmissione degli oppioidi, che, a sua volta, provoca cambiamenti nel sistema di segnalazione serotoninergica. Si ritiene che gli acidi biliari idrofobici e lipofili (tossici) causino la formazione nel fegato di un'ipotetica sostanza endogena pruritogena, che, entrando nel sangue, stimola i sistemi centrali di neurotrasmettitori oppioidi, provocando prurito cutaneo. È stato dimostrato che nei pazienti con sindrome colestasi, il prurito cutaneo appare sullo sfondo di un aumento del tono oppioidergico e dell'attivazione delle zone sensoriali nella corteccia cerebrale ed è accompagnato da un aumento del contenuto di encefaline nel sangue.

In alcuni pazienti con colestasi intraepatica, il prurito cutaneo precede la comparsa dell'ittero di diversi mesi e persino anni (colestasi intraepatica dissociata). A causa del doloroso prurito cutaneo nei pazienti con colestasi, sul corpo si possono trovare numerosi graffi profondi; La qualità della vita dei pazienti ne risente in modo significativo, fino alla comparsa di pensieri e intenzioni suicide.

La carenza di vitamina A (retinolo) porta alla degenerazione retinica e all'emeralopia; carenza di vitamina E (tocoferolo) - debolezza muscolare, danno al sistema nervoso (atassia cerebellare, polineuropatia periferica); carenza di vitamina K (naftichinone) - a protrombinopenia e sindrome emorragica; carenza di vitamina D3 (colecalciferolo) - all'osteoporosi e all'osteomalacia, fratture ossee spontanee dovute al ridotto assorbimento del calcio. Accumulandosi nell'intestino tenue, il calcio si lega ai grassi, formando saponi di calcio. Il danno alle vertebre della colonna vertebrale toracica e lombare dovuto alla carenza di calcio è accompagnato da un forte dolore. Con la colestasi intraepatica, in alcuni casi, si formano calcoli biliari di colesterolo nella cistifellea e si sviluppa la colesterosi della colecisti.

Diagnostica
Un'anamnesi accuratamente raccolta è di grande importanza nella diagnosi della colestasi. Interrogando i pazienti, è possibile rivelare la dipendenza dall'alcol; precedente epatite virale; uso a lungo termine di farmaci epatotropi; presenza di intossicazioni professionali; enzimopatie congenite che si manifestano con ittero e prurito cutaneo, che di solito si manifestano nei primi giorni e anni di vita, ecc.

L'esordio clinico della colestasi è spesso il prurito cutaneo, che aumenta di notte e in inverno. Nella colestasi che si verifica con ipercolesterolemia prolungata (>400 mg/dl), compaiono xantelasmi sulle palpebre e xantomi sul corpo dei pazienti.L'ittero è associato principalmente all'accumulo di bilirubina coniugata nel sangue (>40-50 µmol/l). Inizia con la subictericità della sclera e della mucosa del palato molle. Con un decorso lungo e progressivo, l'ittero acquisisce una tinta verdastra (a causa della presenza di biliverdina).

Un marcatore biochimico della colestasi è un aumento del livello degli enzimi colestatici: fosfatasi alcalina, γ-glutamil transpeptidasi. 5-nucleotidasi e leucina aminopeptidasi. Allo stesso tempo, aumenta il contenuto di bilirubina legata, acidi biliari, colestasi, folifosfato e lipoproteina-X. In alcuni pazienti, il contenuto di rame aumenta (come nella malattia di Wilson), e quindi a volte si possono trovare anelli di Kayser-Fleischer sulla cornea dell'occhio.

Lo sviluppo di insufficienza epatocellulare è indicato da ipoproteinemia e (soprattutto) ipoalbuminemia; diminuzione del livello di colinesterasi, fattori della coagulazione del sangue formati nel fegato (proaccelerina - fattore V; proconvertina - fattore VII, protrombina, ecc.), nonché transferrina, α1-antitripsina; aumento dei livelli di ammoniaca nel sangue.

I segni di irritazione del sistema reticoloendoteliale del fegato sono l'iper-γ-globulinemia, un aumento del contenuto di immunoglobuline delle classi principali e in parte cambiamenti nei test del timolo e del sublimato.

La diagnosi delle lesioni epatiche virali si basa sull'identificazione dei loro marcatori nel sangue: DNA e RNA virali, nonché antigeni dei virus dell'epatite B, C, D, ecc. e anticorpi contro di essi (analisi immunoluminescente).Con processi patologici autoimmuni nel fegato, aumenta nel sangue il titolo degli anticorpi antinucleari, degli autoanticorpi anti-muscolo liscio, anti-mitocondriali; autoanticorpi contro i microsomi epatici e renali, contro il DNA, ecc.

Un indicatore di un processo tumorale nel fegato può essere un aumento del livello di a-fetoproteina nel sangue (>100 U/1). È impossibile distinguere tra colestasi intra ed extraepatica utilizzando metodi di laboratorio.

I metodi più informativi per la diagnosi strumentale della colestasi sono: ecografia, in particolare EUS, tomografia computerizzata, colescintigrafia con acido imminodiacetico marcato con tecnezio (99Tc). Per la colestasi extraepatica, informazioni di valore diagnostico possono essere ottenute dalla colangiopancreatografia retrograda endoscopica e, più recentemente, dalla colangiopancreatografia con risonanza magnetica.

Diagnosi morfologica della colestasi. L'esame istologico delle biopsie epatiche in pazienti con sindrome da colestasi rivela bilirubinostasi (presenza di depositi di bilirubina nei canalicoli biliari, epatociti, cellule di Kupffer ipertrofiche, macrofagi); espansione e fibrosi dei tratti portali; degenerazione a palloncino (“pennata”) degli epatociti (dovuta a vescicole contenenti bile); infiltrazione linfoistiocitaria; necrosi graduale (“scala”) e focale degli epatociti; rotture dei dotti biliari interlobulari con focolai di accumulo di bile; proliferazione e desquamazione dell'epitelio duttale; fibrosi; presenza di giacimenti di rame. Ecco un breve riassunto di alcune delle malattie epatiche più significative che si verificano con colestasi intraepatica: Cirrosi biliare primitiva del fegato

La cirrosi biliare primitiva è una malattia epatica colestatica cronica, ereditariamente determinata, ad eziologia sconosciuta; è caratterizzato dalla distruzione autoimmune dei piccoli dotti biliari intraepatici, un decorso progressivo, danni ai lobuli epatici e formazione di cirrosi epatica. La cirrosi biliare primitiva è una malattia relativamente rara (3,5-15 casi ogni 100mila abitanti); si verifica più spesso nelle grandi città che nelle zone rurali, soprattutto nelle donne dopo i 40 anni (90% dei casi).

La patogenesi della cirrosi biliare primitiva comprende fattori genetici, immunitari ed endocrini. Il ruolo dell'ereditarietà è evidenziato dalla presenza di casi familiari di cirrosi biliare primitiva (nei gemelli; nei genitori e nei loro figli); L'importanza dei fattori immunitari è confermata dalla scoperta in pazienti affetti da cirrosi biliare primitiva di linfociti T4 citotossici, limitati da antigeni di istocompatibilità del sistema HLA di classe II (fattore immunogenetico). I fattori scatenanti delle reazioni immunopatologiche nel 5-15% dei casi sono antigeni dei virus epatotropi B, C, D, G, ecc., nonché enterobatteri (Escherichia coli enteropatogeno, ecc.). Uno studio sul tessuto epatico di pazienti con cirrosi biliare primitiva ha rivelato la presenza di RNA e dell'antigene della Chlamydia pneumoniae, il che ha portato a supporre che i suoi antigeni siano in grado di “scatenare” reazioni immunitarie basate sul mimetismo molecolare. Una percentuale significativa di pazienti con cirrosi biliare primitiva presenta varie disregolazioni dei processi immunologici. L'influenza dei fattori endocrini sulla patogenesi della cirrosi biliare primitiva può essere valutata sulla base del fatto che la cirrosi biliare primitiva si sviluppa principalmente nelle donne in menopausa.

Tra i meccanismi specifici per lo sviluppo della cirrosi biliare primitiva, è importante la formazione di autoanticorpi antimitocondriali AMA-M2, organo e specie-specifici, diretti contro gli autoantigeni situati sul lato interno della membrana mitocondriale dell'epitelio duttulare. Sono un complesso di enzimi (subunità E2 del complesso della piruvato deidrogenasi), che si trovano nell'85-95% dei pazienti con cirrosi biliare primitiva. Nelle forme rapidamente progressive di cirrosi biliare primitiva, viene rilevato AMA-M8. AMA-M2 viene rilevato già in una fase iniziale di sviluppo: è il marcatore diagnostico più importante della cirrosi biliare primitiva. Allo stesso tempo, aumenta il livello degli enzimi colestatici.

I sintomi clinici della cirrosi biliare primitiva compaiono solitamente dopo un lungo periodo di latenza. La malattia si manifesta come sintomo di prurito cutaneo zonale (pianta dei piedi, palme), che poi diventa di natura diffusa, accompagnato da insonnia, irritabilità e depressione (nell'80%). Sulla pelle compaiono graffi e iperpigmentazione. L'ittero si sviluppa dopo mesi e persino anni, accompagnato da pelle secca e ipercheratosi; Compaiono xantelasmi e xantomi (sulle palpebre, sul tronco), epatomegalia e (raramente) splenomegalia.

Una diagnosi affidabile di cirrosi biliare primitiva viene stabilita mediante esame istologico delle biopsie epatiche. Morfologicamente rivelano: colangite distruttiva non purulenta; degenerazione e aumento della proliferazione dell'epitelio duttulare; fibrosi stenotica peridutulare con formazione di setti ciechi; sintomo di “dotti biliari che scompaiono”.

Nello stadio terminale della cirrosi biliare primitiva compaiono: segni di ipertensione portale; vene varicose dell'esofago e dello stomaco e sanguinamento da essi; sindrome edemato-ascitica; si sviluppa insufficienza epatocellulare. In alcuni casi, la cirrosi biliare primitiva si associa ad altre malattie autoimmuni (sindrome di Sjogren, tiroidite, alveolite fibrosante, ecc.). Esiste la “sindrome da sovrapposizione”: una combinazione di cirrosi biliare primitiva con epatite autoimmune, ecc.

Complicanze della cirrosi biliare primitiva: diarrea, steatorrea; osteoporosi; carenza di vitamine liposolubili (A, E, K, D); possibile sviluppo di colangiocarcinoma.

Colangite sclerosante primitiva
La colangite sclerosante primitiva è una malattia epatica colestatica cronica, lentamente progressiva, ad eziologia sconosciuta. Caratterizzato dallo sviluppo di un'infiammazione distruttiva non purulenta, dalla sclerosi obliterante e dalla dilatazione segmentale dei dotti biliari intra ed extraepatici; un decorso progressivo con esito in cirrosi biliare secondaria, che si manifesta con ipertensione portale e insufficienza epatocellulare. La colangite sclerosante primitiva colpisce principalmente gli uomini di età compresa tra 25 e 40 anni, ma casi isolati di colangite sclerosante primaria si verificano nei bambini e negli anziani. Nel 50-80% dei casi, la colangite sclerosante primaria è combinata con la colite ulcerosa, nell'1-13% con la malattia di Crohn.

La patogenesi della colangite sclerosante primitiva prevede:
batteriemia portale, nonché sostanze tossiche che entrano nella vena porta dall'intestino interessato dal processo infiammatorio;
una certa importanza è attribuita all'azione degli acidi biliari tossici (idrofobici e lipofili), che penetrano nel fegato dall'intestino a causa dell'aumentata permeabilità della parete intestinale;
Alcuni ricercatori riconoscono il ruolo patogenetico dell'infezione virale (citomegalovirus, reovirus di tipo 3).

La colangite sclerosante primitiva è associata ad alcuni antigeni di istocompatibilità del sistema HLA: B8, DR2, DR3 (fattore immunogenetico). Nel sangue dei pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva si trovano anticorpi anti-autoantigeni epatici: antinucleari (ANA), anti-muscolo liscio (SMA), diretti contro i colangiociti. Si sono verificati danni alle arterie che forniscono sangue all'epitelio dei dotti biliari (fattore ischemico); esposizione a mediatori infiammatori provenienti dall'intestino; accumulo di rame nel tessuto epatico. Nell'80% dei pazienti con colangite sclerosante primaria vengono rilevati anticorpi contro gli antigeni della microflora batterica enterale. Nella colangite sclerosante primitiva non si può escludere una predisposizione genetica, ma si realizza solo sotto l'influenza di fattori ambientali esterni, principalmente infettivi, che possono avviare lo sviluppo di un processo infiammatorio distruttivo nei dotti biliari e causare reazioni autoimmuni secondarie. La fibrosi stenosante nei dotti si sviluppa a causa dell'interruzione del metabolismo del collagene. In definitiva, si assiste ad una graduale riduzione dei piccoli dotti biliari a causa della loro limitata capacità di rigenerarsi.

I sintomi clinici nel 10-25% dei pazienti con colangite sclerosante primitiva sono assenti per lungo tempo. I pazienti lamentano debolezza generale e affaticamento (64%), perdita di peso senza causa (42%), prurito doloroso (60-75%), ittero (45-68%), febbre (60%), iperpigmentazione cutanea (25%). L'epatomegalia è determinata nel 50-55%, la splenomegalia - nel 30-35%, la teleangectasia - nel 10%, xantoma e xantelasma - nel 5%. Come già notato, in 2/3 dei pazienti con colangite sclerosante primaria è combinata con l'ulcera peptica e molto meno spesso con la malattia di Crohn.

Nella fase terminale della colangite sclerosante primitiva si sviluppa la cirrosi biliare secondaria. Un esame del sangue biochimico rivela un alto livello di enzimi colestatici - nel 91-98%; iperbilira-binemia (dovuta alla frazione coniugata) - nel 47%; aumento dei livelli di enzimi di citolisi - 90%; iper-γ-globulinemia - nel 50%, così come gli immunocomplessi circolanti nel sangue. Gli anticorpi contro gli autoantigeni epatici (ANA, SMA, AMA, ecc.) vengono rilevati solo nel 6% dei pazienti con colangite sclerosante primitiva.

L'esame istologico delle biopsie epatiche in pazienti con colangite sclerosante primaria rivela: infiammazione periduttulare (infiltrati linfocitici e neutrofili con una miscela di macrofagi ed eosinofili); cambiamenti distrofici e desquamazione dell'epitelio duttale; fibrosi nella circonferenza dei piccoli dotti biliari e nei tratti portali; sintomo di “dotti biliari che scompaiono”.

Quando sono colpite prevalentemente le piccole vie biliari intraepatiche si accerta la presenza di colangite fibrosante non purulenta con danno delle vie biliari intralobulari e settali, sclerosi dei tratti portali, infiltrazione infiammatoria degli spazi portali e periportali. Nel 5-20% dei casi di colangite sclerosante primitiva, questa si complica con lo sviluppo del colangiocarcinoma.

Colestasi intraepatica della gravidanza
La colestasi intraepatica della gravidanza è una delle principali cause di prurito cutaneo e ittero nelle donne in gravidanza (nel 25-50% dei casi).

Nella patogenesi della colestasi intraepatica nelle donne in gravidanza (colestasi intraepatica idiopatica della gravidanza), i fattori genetici hanno una certa importanza: esiste una predisposizione allo sviluppo della colestasi durante la gravidanza, che si sviluppa sotto l'influenza di estrogeni e progesterone, e la natura familiare di la malattia. Tuttavia, non sono stati ancora stabiliti meccanismi affidabili per lo sviluppo della colestasi intraepatica in gravidanza.

La colestasi intraepatica delle donne in gravidanza di solito si manifesta nel 3o trimestre di gravidanza, raramente prima. Clinicamente si manifesta con prurito cutaneo (nel 100% dei casi), che aumenta durante la notte, e ittero (nel 20%) con rilascio di feci ipocoliche e urine scure. Occasionalmente anoressia, nausea e vomito disturbano, ma le condizioni generali non ne risentono in modo significativo. In un esame del sangue biochimico, il livello degli enzimi colestatici, degli acidi biliari e della bilirubina coniugata aumenta; vengono determinate la bilirubinuria e una diminuzione del contenuto di stercobilina nelle feci.Il 2-3o giorno dopo la nascita, tutti questi sintomi di colestasi scompaiono gradualmente, ma possono ripresentarsi con ripetuti

Gravidanza e assunzione di estrogeni (nel 60-70% dei casi). Tuttavia, in alcuni casi, la colestasi intraepatica nelle donne in gravidanza può avere anche conseguenze negative per la madre e il feto: parto prematuro (nel 36-40%) e bambini nati morti. Alcuni ricercatori ritengono che i pazienti con ICP abbiano un rischio maggiore di sviluppare malattie come la steatoepatite non alcolica e la pancreatite; epatite virale C, ecc.

La colestasi intraepatica in alcuni casi complica il decorso dell'epatite virale, alcolica, indotta da farmaci, della gastrite autoimmune, della fibrosi cistica e di altre malattie. Esistono malattie colestatiche rare ereditarie determinate come la sindrome di Aagenes-Summerskill (colestasi familiare intraepatica ricorrente benigna) e la malattia di Byler (colestasi intraepatica familiare progressiva con esito fatale). Si tratta di sindromi geneticamente determinate con ereditarietà di tipo autosomico recessivo (il gene patologico è localizzato sul cromosoma 18), che necessitano anche di essere ricordate.

Trattamento della colestasi
La dieta per la sindrome colestasi (soprattutto in caso di comparsa di steatorrea) prescrive di limitare i grassi animali (fino a 40 g/die) e di sostituirli con margarina contenente grassi a catena media (40 g/die), e se vi sono segni di carenza di vitamine liposolubili, assumendole nelle seguenti dosi: vitamina K - 10 mg/giorno; vitamina A - 25 mila UI/giorno; vitamina E - 10 mg/giorno per via intramuscolare, vitamina D - 400-4000 UI/giorno.

Per le malattie epatiche di varie eziologie, che si verificano con la sindrome da colestasi, viene trattata la malattia di base: antivirale (farmaci interferone; analoghi nucleosidici sintetici, glucocorticoidi); rifiuto dell'alcol, abolizione dei farmaci epatotropi; prescrivere epatoprotettori, ecc., e se il loro effetto è insufficiente, il trattamento viene integrato con farmaci heptral e sintomatici.

Se la terapia farmacologica fallisce, si ricorre al trapianto di fegato. Con la colestasi extraepatica, nella maggior parte dei casi è necessario un trattamento chirurgico (decompressione del sistema biliare). Nonostante alcuni progressi nel trattamento della colestasi intraepatica, questo problema è ancora lontano da una soluzione definitiva.

La sindrome colestatica (colestasi) è una malattia caratterizzata da una diminuzione del flusso della bile nel duodeno a causa dell'interruzione della sua formazione, escrezione o escrezione dovuta a determinati processi patologici localizzati in una qualsiasi delle sezioni delle membrane sinusoidali degli epatociti al duodeno papilla.

Vale la pena notare che nella maggior parte dei casi di sviluppo di questa malattia non vi è alcun blocco meccanico del sistema biliare. Indichiamo che i tipi di colestasi si differenziano in extraepatica e intraepatica, di ciascuna delle quali discuteremo più in dettaglio.

Tipi di colestasi o cos'è la sindrome colestatica?

La sindrome intraepatica è strettamente associata a disturbi nella sintesi dei componenti biliari e al loro ingresso nei capillari biliari. Le cause della colestasi intraepatica comprendono sepsi, infezione intrauterina, disturbi endocrini, sindromi familiari e disturbi cromosomici.

La colestasi extraepatica è solitamente causata da una violazione del flusso biliare lungo le vie biliari a causa di una disfunzione e della struttura del sistema biliare. Tali disturbi comprendono atresia biliare, sindrome da ispessimento biliare, coledocolitiasi, discinesia biliare e cisti del dotto biliare comune.

Sindrome colestatica: sintomi

I principali sintomi della colestasi includono quanto segue:

Sgabello di colore chiaro;

Urina scura.

Se parliamo dei segni clinici della colestasi, dovresti prestare attenzione a quanto segue:

Aumento del livello di bilirubina coniugata nel sangue;

Un aumento dei livelli di rame nel sangue;

Aumento dei livelli di colesterolo nel sangue;

Aumento dei livelli di urobilinogeno nelle urine;

Aumento dell'attività della 5-nucleosidasi nel sangue;

Aumento dell'attività della fosfatasi alcalina, della leucina aminopeptidasi e della gamma-glutamil transpeptidasi nel sangue.

Separatamente, è necessario indicare che la maggior parte degli indicatori, oltre alla colestasi, possono essere influenzati da altri fattori nel corpo, motivo per cui interpretarli separatamente può portare a una diagnosi errata. Inoltre, notiamo che i metodi biochimici convenzionali di analisi del sangue riveleranno segni solo nel 20% dei casi.

Inoltre, la gravità dei segni in generale, e dei sintomi individuali in particolare, può variare in modo significativo nelle diverse malattie: da minima a piuttosto elevata.

Un sintomo ausiliario della colestasi è la presenza di bile densa nel lume della cistifellea. Vale la pena notare che la presenza o l'assenza della sindrome colestatica può essere stabilita in modo affidabile solo mediante scinigrafia epatobiliare per rallentare il flusso di radiofarmaci nel duodeno.

In generale, vale la pena notare che se si verificano sintomi di sindrome colestatica, è necessario consultare un gastroenterologo per un appuntamento.

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