Sindromi causate da anomalie autosomiche. Malattie cromosomiche causate da anomalie autosomiche Sindromi con anomalie numeriche autosomiche

Tra i feti morti perinatalmente, la frequenza delle anomalie cromosomiche è del 6%.

Le forme più gravi di squilibrio cromosomico si verificano negli aborti precoci. Si tratta di poliploidie (25%), trisomie autosomiche complete (50%). Le trisomie per alcuni autosomi (1; 5; 6; 11; 19) sono estremamente rare anche negli embrioni e nei feti eliminati, il che indica il grande significato morfogenetico dei geni in questi autosomi. Queste anomalie interrompono lo sviluppo nel periodo preimpianto o interrompono la gametogenesi.

L'elevato significato morfogenetico degli autosomi è ancora più pronunciato nelle monosomie autosomiche complete. Questi ultimi vengono raramente rilevati anche nel materiale degli aborti spontanei precoci a causa dell'effetto letale di un tale squilibrio.

Malformazioni congenite

Se un'anomalia cromosomica non ha un effetto letale nelle prime fasi dello sviluppo, le sue conseguenze si manifestano sotto forma di malformazioni congenite. Quasi tutte le anomalie cromosomiche (eccetto quelle bilanciate) portano a difetti alla nascita

sviluppo, le cui combinazioni sono note come forme nosologiche di malattie e sindromi cromosomiche (sindrome di Down, sindrome di Wolf-Hirschhorn, grido di gatto, ecc.).

Gli effetti causati dai disomi uniparentali possono essere trovati più dettagliatamente sul CD nell'articolo di S.A. Nazarenko “Malattie ereditarie determinate da disomi uniparentali e loro diagnostica molecolare”.

Effetti delle anomalie cromosomiche nelle cellule somatiche

Il ruolo delle mutazioni cromosomiche e genomiche non si limita alla loro influenza sullo sviluppo di processi patologici nei primi periodi dell'ontogenesi (idea sbagliata, aborto spontaneo, natimortalità, malattia cromosomica). I loro effetti possono essere visti per tutta la vita.

Le anomalie cromosomiche che si verificano nelle cellule somatiche nel periodo postnatale possono causare varie conseguenze: rimanere neutrali per la cellula, causare la morte cellulare, attivare la divisione cellulare, cambiare funzione. Le anomalie cromosomiche si verificano costantemente nelle cellule somatiche con una bassa frequenza (circa il 2%). Normalmente, tali cellule vengono eliminate dal sistema immunitario se si manifestano come estranee. Tuttavia, in alcuni casi (attivazione di oncogeni durante traslocazioni, delezioni), le anomalie cromosomiche diventano la causa della crescita maligna. Ad esempio, una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 causa la leucemia mieloide. L'irradiazione e gli agenti mutageni chimici inducono aberrazioni cromosomiche. Tali cellule muoiono e questo, insieme ad altri fattori, contribuisce allo sviluppo della malattia da radiazioni e dell'aplasia del midollo osseo. Esistono prove sperimentali dell'accumulo di cellule con aberrazioni cromosomiche durante l'invecchiamento.

Sindrome di Down. Questa anomalia è la forma più comune di patologia cromosomica umana e si manifesta con la trisomia sulla 21a coppia di cromosomi. La malattia si manifesta con una frequenza di 1 su 700-800 neonati. La trisomia semplice rappresenta circa il 95% del numero totale di pazienti con sindrome di Down, il 4% è la variante traslocata e l'1% è il mosaicismo.

La base della malattia di Down è la mancata disgiunzione della 21a coppia di cromosomi nell'uovo durante la meiosi o nelle prime fasi della scissione dello zigote. Il cariotipo di un paziente con trisomia contiene 47 cromosomi, di cui il 21° cromosoma è in più. Con la variante di traslocazione, il cariotipo contiene 46 cromosomi e il 21o cromosoma in più viene spesso traslocato su un cromosoma del gruppo D o G. A volte tale traslocazione in uno stato equilibrato si trova in uno dei genitori (molto spesso la madre) . Per una famiglia del genere, aumenta il rischio di avere nuovamente un figlio con sindrome di Down, poiché nella meiosi tali genitori, insieme ai gameti normali, produrranno gameti con un cariotipo sbilanciato.

Di norma, il quadro clinico delle varianti trisomiche e di traslocazione è indistinguibile. Nella variante a mosaico (normatrisomia), la gravità dei sintomi clinici della malattia di Down dipende dal rapporto tra cloni normali e patologici: minore è la percentuale di cellule normali con 46 cromosomi, più pronunciato è il quadro clinico.

Riso. 11 Aspetto dei pazienti con sindrome da trisomia 21

Ragazzi e ragazze nascono con la sindrome di Down allo stesso ritmo. Il peso e la lunghezza alla nascita sono solitamente quelli di un bambino a termine. La testa è di dimensioni più piccole con la nuca inclinata. Il viso è piatto, con la forma dell'occhio mongoloide obliquo, un ampio ponte del naso, un naso piccolo e una lingua grande, che spesso non entra nella bocca (Fig. 11). I pazienti hanno la bocca semiaperta, spesso presentano crepe sulle labbra e possono essere presenti anomalie nei denti e nelle orecchie. Le articolazioni hanno maggiore mobilità, le dita sono corte e nel palmo è presente un solco profondo (“solco della scimmia”). I muscoli sono ipotonici, l'addome è ingrossato, spesso sono presenti difetti cardiaci congeniti e il torace è deformato. Lo sviluppo mentale dei pazienti è in ritardo e può svilupparsi una grave idiozia. La sindrome di Down è accompagnata da disturbi delle ghiandole endocrine e disturbi metabolici.

L’aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Down è limitata. Tuttavia, con la normalizzazione delle funzioni endocrine e la correzione dei difetti dello sviluppo, l’aspettativa di vita può essere estesa.

Sindrome di Patau. Questa sindrome è stata descritta da K. Patau et al. (1960) come sindrome di malformazioni congenite multiple, accompagnata da trisomia sul 13° cromosoma (Fig. 12). Alla nascita, questi bambini hanno un peso corporeo basso, anche se nascono a termine; le donne incinte con loro soffrono di polidramnios. L'aspetto del paziente è caratteristico: la circonferenza del cranio è ridotta, la fronte bassa, le rime palpebrali strette, la radice del naso infossata e la tipica labio-palatoschisi. Caratterizzato da microftalmia e opacità corneale. Tra le anomalie del sistema muscolo-scheletrico, le più comuni sono la polidattilia e la posizione dei flessori delle mani. L'intelligenza è compromessa, il 95% di questi pazienti muore prima dell'età di un anno, ciò è facilitato da difetti cardiaci congeniti (difetti del setto atriale e ventricolare), organi digestivi e malattia del rene policistico. Nella sindrome di Patau, i genitali sono sempre colpiti: i ragazzi di solito soffrono di criptorchidismo e le ragazze di solito hanno la duplicazione dell'utero e della vagina.

Riso. 12 Aspetto di un paziente con sindrome della trisomia 13: a- anomalie facciali, b- polisindattilia bilaterale dei piedi

Sindrome del grido del gatto. Questa sindrome è associata alla delezione del braccio corto del cromosoma 5 (descritta nel 1963). Il pianto dei neonati è simile al pianto di un gatto, a cui sono associate anomalie nello sviluppo della laringe e delle corde vocali. I bambini crescono male e restano indietro nello sviluppo mentale. L'aspetto dei pazienti presenta caratteristiche: microcefalia, viso rotondo con ipertelorismo, micrognazia, epicanto, orecchie irregolari e basse, collo corto. Le malformazioni congenite degli organi interni sono relativamente rare e il cuore è il più spesso malformato. La maggior parte dei bambini muore in tenera età, ma sono stati descritti pazienti più anziani, in particolare una donna di 55 anni.

Pertanto, il quadro clinico descritto delle malattie con vari disturbi cromosomici è accompagnato principalmente da ritardo mentale e molte malformazioni. La diagnosi presuntiva è possibile sulla base del quadro clinico e la diagnosi definitiva viene stabilita solo dopo lo studio del corredo cromosomico. Tutti questi pazienti necessitano di consultazione con un genetista.

Malattie genetiche

Malattie genetiche sono più comuni di quelli cromosomici. La diagnosi di queste malattie inizia solitamente con l'analisi dei dati clinici e biochimici, dell'albero genealogico del probando e del tipo di eredità. Le malattie monogeniche possono avere modelli di ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva e legata all'X.

Con un tipo di ereditarietà autosomica dominante, un tratto patologico si verifica in ogni generazione dell'albero genealogico e la distribuzione tra persone malate e sane è spesso 50:50, ma la probabilità può essere del 100,75%. Tuttavia, la penetranza delle manifestazioni patologiche è quasi sempre inferiore al 100%. Le manifestazioni cliniche delle malattie e la loro gravità possono essere diverse non solo tra le famiglie, ma anche all'interno della stessa famiglia. Inoltre, i segni clinici potrebbero non comparire immediatamente dopo la nascita, ma molti anni dopo.

Con un tipo di eredità autosomica recessiva, l'analisi corretta è facilitata dalle indicazioni di matrimonio consanguineo (cugini), dai dati provenienti da studi biochimici sui difetti metabolici (rilevamento di enzimopatie). Il gruppo scientifico dell’OMS ha sviluppato e raccomandato per l’uso pratico la seguente classificazione delle malattie metaboliche ereditarie:

1) disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi (fenilchetonuria, ecc.);

2) disturbi ereditari del metabolismo dei carboidrati (glicogenopatia, galattosemia, ecc.);

3) disturbi ereditari del metabolismo lipidico (malattia di Niemann-Pick, malattia di Gaucher, ecc.);

4) disturbi ereditari del metabolismo degli steroidi (sindrome adrenogenitale, ecc.);

5) disturbi ereditari del metabolismo delle purine e delle pirimidine (sindrome di Lesch-Nyhan, ecc.);

6) disturbi ereditari del metabolismo del tessuto connettivo (mucopolisaccaridosi, sindrome di Marfan, ecc.);

7) disturbi ereditari dell'eme e della porfirina (emoglobinopatie, ecc.);

8) disturbi metabolici ereditari negli eritrociti (anemia di Minkowski-Choffard, ecc.);

9) anomalie ereditarie del metabolismo dei metalli (malattia di Konovalov-Wilson, ecc.);

10) disturbi ereditari del metabolismo della bilirubina (sindrome di Crigler-Najjar, ecc.);

11) disturbi ereditari dell'assorbimento nel tratto digestivo (fibrosi cistica, celiachia, intolleranza al lattosio, ecc.).

Consideriamo le enzimopatie più comuni che insorgono a seguito di mutazioni genetiche.

MALATTIE ASSOCIATE AI DISTURBI DEL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI

Fenilchetonuria (PKU, oligofrenia fenilpiruvica, malattia di Felling). Questa malattia è causata da un difetto biochimico nella conversione dell'aminoacido fenilalanina. Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva. I pazienti sono omozigoti per il gene della fenilchetonuria e i genitori sono eterozigoti. Il difetto biochimico consiste in un blocco enzimatico nella normale conversione della fenilalanina nell'amminoacido tirosina dovuto al deficit dell'enzima fenilalanina idrossilasi. La quantità di fenilalanina si accumula nel corpo e la sua concentrazione nel sangue aumenta di 10-100 volte. Successivamente, si trasforma in acido fenilpiruvico, che è un veleno neurotropico.

L'accumulo di fenilalanina nel corpo avviene gradualmente e il quadro clinico si sviluppa lentamente. Nei primi sei mesi di vita, il bambino ha rigurgito, possono svilupparsi dermatiti e convulsioni convulsive. La sindrome convulsiva si sviluppa in base al tipo di epilessia minore. Successivamente, lo sviluppo somatico del bambino soffre poco, ma lo sviluppo mentale e le capacità motorie sono sempre più ritardati o degradati. Solo lo 0,5% dei pazienti conserva un'intelligenza normale. Il carattere rivela impulsività, forte eccitabilità e tendenza all'aggressività.

Quasi tutti i bambini sono biondi con gli occhi azzurri. I prodotti metabolici della fenilalanina (acido fenilacetico) vengono escreti nelle urine e nel sudore e il bambino emette un odore sgradevole (“di topo”, “di lupo”, “di muffa”). L'incidenza di questa malattia è di 1 su 5600 neonati.

Escludere la fenilalanina dalla dieta fin dai primi mesi di vita favorisce il normale sviluppo del bambino. Attualmente tutti i neonati vengono esaminati per il livello di fenilalanina nel sangue: per questo, alcune gocce di sangue su carta da filtro vengono inviate al laboratorio, dove il contenuto di questo amminoacido viene determinato mediante metodo cromatografico.

Meno frequentemente si utilizza il test di Abbattimento: si aggiungono 10 gocce di una soluzione di cloruro ferrico al 10% a 2-5 ml di urina fresca del bambino. La comparsa di un colore blu-verde indica la presenza di una malattia e il bambino dovrebbe essere esaminato utilizzando metodi quantitativi per stabilire una diagnosi definitiva.

MALATTIE ASSOCIATE AI DISTURBI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI

Una delle parti principali dell'alimentazione umana sono i carboidrati, che svolgono funzioni energetiche e strutturali e sono componenti di alcune sostanze biologicamente attive (enzimi, ormoni, corpi immunitari), mucopolisaccaridi. Il principale carboidrato negli alimenti per neonati è il lattosio e successivamente l'amido.

Un rappresentante in violazione del metabolismo intermedio dei carboidrati è la malattia del glicogeno.

Una caratteristica di questa malattia è la violazione del collegamento enzimatico in una complessa catena di processi associati alla sintesi e alla decomposizione del glicogeno (amido animale). Normalmente, il glicogeno formato dal glucosio durante il digiuno deve nuovamente trasformarsi in glucosio, e solo in questa forma il corpo umano può utilizzare i carboidrati per altri scopi. Esistono diversi tipi di glicogenosi.

Primo tipo glicogenosi - malattia epatorenale o G&R. In questa malattia, il glicogeno accumulato nel fegato e nei reni non può essere riconvertito in glucosio e nel corpo si sviluppa ipoglicemia, poiché nel fegato manca l'enzima glucosio-6-fosfatasi, che svolge un ruolo importante nella regolazione dei livelli di glucosio nel sangue. La malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva.

In diversi periodi di età, il quadro clinico della malattia di Gierke non è lo stesso.

Durante il periodo neonatale i sintomi principali sono crisi ipoglicemiche ed epatomegalia. Il ritardo della crescita inizia ad essere osservato dal 1o anno di vita. L'aspetto dei pazienti è caratteristico: testa grande, palpebra “a forma di bambola”, collo corto, addome sporgente (Fig. 13). I livelli di glucosio nel sangue sono quasi sempre inferiori alla norma e i lipidi e l’acido lattico sono aumentati. Si osservano svenimenti o convulsioni a causa dell'ipoglicemia. Lo sviluppo mentale rimane quasi invariato, lo sviluppo sessuale è ritardato. Il livello di acido urico nel sangue aumenta e dopo la pubertà si osservano spesso segni di gotta.

Quando si carica il glucosio, si nota una curva glicemica normale o una curva diabetica, quando il livello di zucchero nel sangue non ritorna al livello originale entro 90-120 minuti e si verifica un aumento elevato. Quando viene somministrata l'adrenalina, il livello di glucosio nel sangue aumenta leggermente. La diagnosi viene confermata dopo l'esame del materiale della biopsia epatica.

Riso. 13 Aspetto di una persona affetta da glicogenosi di tipo 1 (testa grande, collo corto, “faccia da bambola”, pancia sporgente)

In termini di trattamento, la terapia dietetica è di grande importanza. La frequenza dei pasti dovrebbe essere aumentata per prevenire una grave ipoglicemia. Allo stesso scopo, aumentare la quantità di carboidrati nella dieta. Il grasso è limitato, le proteine sono prescritte in base alle norme di età. Il trattamento con glucagone migliora leggermente la prognosi della malattia.

Secondo tipo la glicogenosi, o malattia di Pompe, è la più sfavorevole. Si chiama generalizzato, poiché l'accumulo di glicogeno si verifica non solo nel fegato, ma anche nei muscoli scheletrici, nel miocardio, nei polmoni, nella milza, nelle ghiandole surrenali, nelle pareti vascolari e nei neuroni.

Nei neonati, la dimensione del cuore è normale. Dopo 1-2 mesi, il bambino sviluppa debolezza muscolare e le capacità motorie esistenti vengono perse. La cianosi si osserva durante l'alimentazione e il pianto. In questo momento vengono rilevate cardiomegalia e macroglossia. I riflessi tendinei scompaiono, ma la densità muscolare rimane normale. La secrezione accumulata nelle vie respiratorie porta ad un decorso prolungato di polmonite e quindi alla morte del paziente.

La diagnosi della malattia è possibile anche prima della nascita del bambino. Per fare ciò, determinare l'attività di enzimi specifici nel liquido amniotico e nelle sue cellule (determinazione dell'a-1,4-glucosidasi acida).

Terzo, quarto, quinto, sesto e altri tipi di glicogenosi assomigliano al quadro clinico del primo tipo e senza studi biochimici la diagnosi differenziale è difficile.

Galattosemia. Questa malattia è caratterizzata dall'accumulo di galattosio nel sangue e si manifesta con un ritardo nello sviluppo fisico e mentale, gravi danni al fegato, al sistema nervoso, agli occhi e ad altri organi. La galattosemia è ereditata con modalità autosomica recessiva, la frequenza della patologia è di 1 su 16.000.

Il galattosio è un componente del lattosio, lo zucchero del latte, dalla cui idrolisi si formano glucosio e galattosio nel tratto digestivo. Il galattosio inibisce l'assorbimento del glucosio e crea così un ambiente ricco di carboidrati nell'intestino. È necessario per la mielinizzazione delle fibre nervose. Tuttavia, la sua quantità in eccesso non è pratica per il corpo e quindi viene convertita in glucosio utilizzando l'enzima galattosio-1-fosfato-uridil transferasi. Con una bassa attività di questo enzima, si accumula galattosio-1-fosfato, che ha un effetto tossico sulle funzioni del fegato, del cervello e del cristallino.

L'esordio della malattia può manifestarsi fin dai primi giorni di vita con disturbi digestivi, intossicazioni (diarrea, vomito, disidratazione) e sviluppo di malnutrizione. Il fegato si ingrandisce, alla palpazione è denso, appare l'ittero e aumentano i segni di insufficienza epatica. Viene rilevata opacità del cristallino dell'occhio (cataratta). Nei casi più gravi e senza trattamento, i bambini muoiono nel primo anno di vita e all'autopsia scoprono la cirrosi epatica. I sopravvissuti presentano un forte ritardo nello sviluppo psicomotorio, nell'epatomegalia e nella cataratta. Il metodo più accurato per diagnosticare la galattosemia è studiare gli enzimi galattosio-1-fosfato e galattosio-1-fosfato uridil transferasi negli eritrociti, galattosio nel sangue e nelle urine, dove i suoi livelli sono aumentati.

Escludere il latte (una fonte di galattosio) dal cibo consente al bambino malato di svilupparsi normalmente.

MALATTIE EREDITARIE ASSOCIATE A DISTURBI DEL METABOLISMO LIPIDICO

Il gruppo dei lipidi comprende trigliceridi, colesterolo (colesterolo), esteri del colesterolo, fosfolipidi, sfingolipidi, acidi grassi liberi o non esterificati (NEFA), ecc.

Disturbi nel metabolismo dei lipidi possono verificarsi a livello di degradazione, assorbimento, trasporto, nonché durante il metabolismo interstiziale. La ricerca ha dimostrato che esistono due tipi principali di disturbi ereditari del metabolismo lipidico:

1) lipidosi o sfingolipidosi - malattie che portano all'accumulo di sfingolipidi nelle cellule di diversi tessuti (lipidosi intracellulari)

2) malattie con disturbi delle lipoproteine contenute nel sangue.

Tra le malattie ereditarie che portano all'accumulo di lipidi all'interno delle cellule, le più studiate sono la malattia di Niemann-Pick, la malattia di Gaucher e l'idiozia amaurotica.

Malattia di Niemann-Pick. Questa malattia è associata all'accumulo di sfingomielina nel cervello, nel fegato e nel sistema reticoloendoteliale. L'essenza del disturbo del metabolismo della sfingomielina è la perdita dell'attività enzimatica della sfingomielinasi. Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva. In termini patogenetici, la malattia è associata all'inclusione di acidi grassi nella sfingomielina, che non è caratteristica della sfingomielia normale. La sfingomielina atipica si accumula nelle cellule. La malattia si sviluppa nella prima infanzia con rifiuto del cibo, vomito, ingrossamento dell'addome, del fegato e della milza (Fig. 14). Tali pazienti sperimentano debolezza muscolare, crampi e diminuzione dell'udito e della vista. Sul fondo dell'occhio, il 20-30% dei bambini presenta una macchia color ciliegia. Gli esami del sangue mostrano anemia, trombocitopenia, linfociti vacuolati, aumento del colesterolo, lecitina, sfingomielina.La prognosi della malattia è sfavorevole. I bambini muoiono in tenera età.

Riso. 14 Aspetto di un bambino affetto dalla malattia di Niemann-Pick.

La malattia di Gaucher. Con questa malattia, i cerebrosidi si accumulano nelle cellule del sistema nervoso e reticoloendoteliale. La malattia di Gaucher si basa sulla perdita di attività dell'enzima glucocerebrosidasi, che porta all'accumulo di glucocerebroside nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. Esistono forme infantili e giovanili. Nella punta del midollo osseo e della milza si trovano grandi cellule di Gaucher. L'accumulo di cerebrosidi nelle cellule del sistema nervoso porta alla loro distruzione.

Il tipo infantile si manifesta nei primi mesi di vita con ritardo dello sviluppo psicofisico, ingrossamento dell'addome, del fegato e della milza, sviluppo di insufficienza respiratoria (infiltrazione dei polmoni con cellule di Gaucher), ipertensione muscolare, convulsioni e si osserva il bambino muore nel primo anno di vita.

La forma giovanile colpisce bambini di varie età e la malattia è cronica. Il quadro clinico comprende anemia, splenomegalia, pigmentazione cutanea (macchie marroni), osteoporosi, fratture e deformità ossee. Lo sviluppo di stati di immunodeficienza porta alla morte.

Idiozia amaurotica(Malattia di Tay-Sachs). Questa malattia è associata ad un forte aumento dei gangliosidi nelle cellule del cervello, così come nel fegato e nella milza a causa di una carenza di esosaminidasi A nel corpo.

Alla nascita e nei primi 3-4 mesi di vita i bambini non differiscono dai coetanei sani. La malattia si sviluppa lentamente, il bambino diventa meno attivo e perde le capacità acquisite. I disturbi visivi e uditivi compaiono precocemente. I cambiamenti mentali progrediscono fino al punto di idiozia. Si sviluppa ipotonia muscolare e si verifica la paralisi degli arti. Spesso si verificano convulsioni toniche.

La diagnosi si basa sulla determinazione dell'attività dell'esosaminidasi, sui cambiamenti tipici del fondo (atrofia del nervo ottico, macchia rosso ciliegia nella zona maculare). Nonostante le misure terapeutiche, la prognosi è sfavorevole.

MALATTIE EREDITARIE DEL METABOLISMO DEGLI STEROIDI

La formazione dei corticosteroidi ha un complesso percorso enzimatico. Sono stati isolati più di 40 composti dalla corteccia surrenale, ma solo pochi ormoni entrano nel sangue: idrocortisone, aldosterone, corticosterone e una piccola quantità di androgeni ed estrogeni. Nel percorso intermedio della formazione dei corticosteroidi possono verificarsi vari blocchi enzimatici che portano allo sviluppo di malattie.

Sindrome adrenogenitale (AGS). Si sviluppa a causa di un difetto ereditario nell'enzima 21-idrossilasi, che porta all'interruzione della biosintesi degli ormoni surrenali. La prevalenza del gene mutante nella popolazione è 1:20-50. Il tipo di ereditarietà di questa malattia è autosomica recessiva. Nel quadro clinico si distinguono tre forme: con perdita di sale, virile e ipertensione.

Forma di sale si sviluppa nelle prime settimane di vita. Si manifesta con il rifiuto del bambino di allattare al seno, vomito e talvolta un aumento dei movimenti intestinali, che contribuisce a una significativa disidratazione del corpo. In questo caso, il bambino può sviluppare uno stato collaptoide, convulsioni e disfunzione cardiaca, che portano alla morte. Gli esami di laboratorio sul siero del sangue rivelano iponatremia, ipocloremia e iperkaliemia. L'iperkaliemia ha un significato diagnostico differenziale, poiché con la stenosi pilorica, la tossicosi intestinale con esicosi, si nota sempre un basso livello di potassio nel siero del sangue. Le neonate mostrano vari gradi di mascolinizzazione, dalla moderata ipertrofia del clitoride alla completa fusione delle pieghe labiali-scrotali con la formazione dello scroto.Gli organi genitali interni di tali pazienti sono formati correttamente, il cariotipo è 46XX. Si nota iperpigmentazione delle aree peripapillari e genitali. Nei ragazzi, il sintomo clinico principale è lo sviluppo sessuale prematuro, la chiusura delle zone di crescita delle epifisi e quindi i pazienti hanno una bassa statura. In tutti i casi si riscontra un aumento del livello di 17-chetosteroidi nelle urine. Se a tali pazienti non viene fornita un'assistenza terapeutica corretta e tempestiva (somministrazione di idrocortisone, soluzione salina), la malattia termina con la morte. All'autopsia, oltre all'esaurimento generale e alla disidratazione, è specifico il rilevamento di ghiandole surrenali ingrossate.

Forma virile di AGS si sviluppa a causa dell'eccessiva formazione di androgeni con una mancanza di idrocortisone. Un significativo ingrandimento del clitoride, del pene e una crescita dei peli di tipo maschile caratterizzano questa forma di AGS, che può essere osservata nei bambini in età primaria e prescolare. Il vero sviluppo sessuale è ritardato, poiché gli ormoni androgeni inibiscono la secrezione di gonadotropina da parte dell'ipofisi e le gonadi non si sviluppano.

Forma ipertensiva ha lo stesso quadro clinico di quello virile, ma è accompagnato da un aumento della pressione sanguigna, ipertrofia ventricolare sinistra, che successivamente porta ad alterazioni dei vasi sanguigni e danni renali. Studi di laboratorio rivelano un aumento dell'escrezione urinaria di 17-idrossicorticosteroidi e 17-idrossicorticosteroidi, una diminuzione del cortisolo nel sangue e dell'aldosterone.

PATOLOGIE EREDITARIE DELLA BIOSINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI

Ipotiroidismo. Questa è una malattia causata dalla ridotta funzionalità della tiroide. Può svilupparsi a seguito di un danno alla ghiandola tiroidea - ipotiroidismo primario, danno alla regione ipotalamo-ipofisaria che regola la funzione tiroidea - ipotiroidismo secondario. L’ipotiroidismo può essere congenito o acquisito.

Ipotiroidismo congenito primario più spesso si verifica a causa di una malformazione intrauterina della tiroide (aplasia, ipoplasia, ecc.) o a causa di un difetto genetico nella sintesi degli ormoni tiroidei.

I bambini malati nascono con un peso corporeo elevato, che è associato al gonfiore dei tessuti. Dopo la nascita, il bambino soffre di ittero per molto tempo. Crescono male e hanno poco aumento di peso, sono in ritardo nello sviluppo neuropsichico e sono stitici. La pelle con ipotiroidismo è secca, pallida, squamosa e fredda al tatto. La frequenza cardiaca è inferiore al normale, i confini del cuore sono espansi. Molti pazienti hanno un soffio sistolico. Si notano una voce ruvida e una scarsa crescita di peli sulla testa. L'esame radiografico delle ossa del polso rivela un ritardo nell'età ossea.

Per la diagnosi vengono utilizzati esami del sangue per gli ormoni tiroidei (tiroxina e triiodotironina), nonché per l'ormone stimolante la tiroide della ghiandola pituitaria. Di secondaria importanza è l'aumento dei livelli di colesterolo nel sangue (oltre 6,8 mmol/l).

L'ipotiroidismo può verificarsi anche negli adulti, le cui manifestazioni cliniche comprendono letargia, inattività fisica, pallore, pelle secca e gonfia, bradicardia, diminuzione della temperatura corporea e della pressione sanguigna. Dopo infezioni, raffreddamento, assunzione di sonniferi e interventi chirurgici, può svilupparsi un coma ipotiroideo (mixematoso).

L'eredità dell'ipotiroidismo è autosomica recessiva.

L’ipotiroidismo viene trattato con la terapia sostitutiva della tiroide, iniziando con piccole dosi. Puoi anche usare droghe sintetiche: tiroxina e triiodotironina. Se c'è una carenza dell'ormone stimolante la tiroide, viene utilizzato il suo analogo sintetico. Il coma ipotiroideo richiede misure urgenti, inclusa la somministrazione di idrocortisone.

Con una diagnosi tempestiva e una terapia adeguata, la prognosi per i pazienti con ipotiroidismo è favorevole.

MALATTIE EREDITARIE DEL TESSUTO CONNETTIVO

Il tessuto connettivo svolge funzioni di supporto, trofiche e protettive nel corpo, garantendo la costanza dell'ambiente interno di un organismo vivente. Ci sono tre componenti del tessuto connettivo:

a) elementi cellulari,

b) fibre collagene, elastiche e reticolari,

c) sostanza fondamentale amorfa.

La complessa struttura del tessuto connettivo è di natura genetica e i difetti nella sua biosintesi e degradazione portano allo sviluppo di varie malattie ereditarie.

La malattia di Marfan. Si tratta di una malattia ereditaria caratterizzata da un danno sistemico al tessuto connettivo. Il tipo di ereditarietà è autosomica dominante. Nello sviluppo di questa malattia è importante il danno all'elastina e al collagene, che si esprime nella rottura dei legami intra e intermolecolari in queste strutture. I pazienti sono tipicamente alti, con dita lunghe (a forma di ragno), un torace a forma di imbuto o carenato e piedi piatti (Fig. 15). Si riscontrano spesso ernie femorali e inguinali, ipoplasia dei muscoli e del tessuto sottocutaneo e ipotensione muscolare. L'esame rivela difetti cardiaci congeniti e Con l'aneurisma aortico dissecante si sviluppa con l'età. La vista in questi pazienti è ridotta; l'esame rivela miopia, distacco della retina, sublussazione del cristallino, cataratta e strabismo. Nelle urine si determina una maggiore quantità di mucopolisaccaridi e dei loro componenti, che svolgono un ruolo importante nella formazione del collagene e delle fibre elastiche.

Riso. 15 Aspetto di un paziente con sindrome di Marfan all'età di 9 anni:

a – fisico sproporzionato, arti lunghi e sottili, viso stretto;

La monosomia per uno qualsiasi degli autosomi di solito porta alla morte del feto intrauterino. La monosomia è il tipo più comune di anomalia cromosomica negli aborti spontanei. Trisomia da autosomi sono caratterizzati da una minore letalità, ma causano gravi difetti di sviluppo nei bambini nati vivi. Nei pazienti con mosaicismo il quadro clinico è meno pronunciato e il tasso di sopravvivenza è più elevato rispetto alla forma completa di trisomia. Utilizzando la colorazione differenziale dei cromosomi, si è scoperto che i cambiamenti numerici nel sistema autosomico sono spesso accompagnati da piccole delezioni e duplicazioni. Se il probando presenta anomalie numeriche o strutturali dei cromosomi, viene esaminato il cariotipo dei genitori per escludere riarrangiamenti equilibrati (questo è necessario per determinare il rischio ripetuto di avere un figlio malato).

1. Sindrome di Down.I difetti genetici alla base della sindrome di Down sono la causa più comune di malformazioni congenite e ritardo mentale. La prevalenza della sindrome di Down è elevata: si riscontra in 1 su 670 neonati. In circa il 94% dei casi la sindrome è causata dalla trisomia 21. Il mosaicismo è osservato nel 3% dei pazienti. In altri casi, la sindrome è causata da una traslocazione sporadica o ereditaria del cromosoma 21. Tipicamente, tali traslocazioni derivano dalla fusione del centromero del cromosoma 21 e di un altro cromosoma acrocentrico. Il fenotipo dei pazienti è determinato dalla trisomia 21q22. Il rischio di avere un figlio con sindrome di Down in genitori con cariotipo normale è di circa l'1%. Il rischio di recidiva negli individui con mosaicismo e portatori di una traslocazione bilanciata è significativamente più alto. L’età materna avanzata è l’unico fattore di rischio per il quale è stata stabilita una chiara associazione con la sindrome di Down. Disturbi endocrini: ipogonadismo primario (nei pazienti maschi - nel 100% dei casi), ipotiroidismo primario congenito (dovuto a disgenesia tiroidea), ipotiroidismo primario acquisito, tireotossicosi.

2. Trisomia sul 18° cromosoma(Sindrome di Edwards) si manifesta nei neonati con una frequenza compresa tra 1:3300 e 1:10.000; Succede 3 volte più spesso nelle ragazze che nei ragazzi. I bambini malati spesso nascono prematuri o post-termine. I disturbi legati alla trisomia 18 sono molto più gravi rispetto alla sindrome di Down; solo il 50% dei probandi sopravvive fino a 2 mesi di età; Il 10% vive 1 anno. L'aspettativa di vita media dei ragazzi è di 60 giorni, delle ragazze di 280 giorni. Quadro clinico: cranio dalla forma insolita (fronte stretta e occipite largo e sporgente), orecchie basse, micrognazia, contrattura in flessione delle mani e dei piedi, displasia del piede, difetti cardiaci, grave ritardo mentale. Principale Disturbi metabolici ed endocrini: ipoplasia del tessuto sottocutaneo, grave ritardo della crescita. La disgenesia della tiroide o delle ghiandole surrenali si verifica in meno del 10% dei pazienti.

3. Trisomia sul 13° cromosoma(Sindrome di Patau) si riscontra nei neonati con un'incidenza di circa 1:5000 ed è associata ad un'ampia gamma di malformazioni. I difetti più comuni: microftalmia o anoftalmia, fessure del labbro superiore e del palato duro, presenza di un osso incisivo spaiato, oloprosencefalia. Disturbi endocrini: ipopituitarismo, eterotopia del pancreas, ipoplasia dei genitali esterni.

4. Il rischio di malattie endocrine aumenta anche con altre anomalie numeriche e strutturali degli autosomi, come triploidia(numero cromosoma modale 69), sindrome del lupo-hirschhorn (cancellazione 4p) e cancellazione di un corto braccio del 18° cromosoma. Le sindromi causate da piccole delezioni sono state studiate in dettaglio e per identificarle vengono utilizzati metodi citogenetici ad alta risoluzione o metodi di genetica molecolare. Questo gruppo di malattie comprende:

UN. Sindrome di Prader-Willi.Quadro clinico: ipotonia muscolare, obesità, piedi e mani sproporzionatamente piccoli, ipogonadismo secondario. Circa la metà dei pazienti presentava delezioni 15q11-13.

B. UOMINI tipo IIa. Una malattia familiare a trasmissione autosomica dominante. Quadro clinico: cancro midollare della tiroide, feocromocitoma, talvolta iperparatiroidismo o altre anomalie delle ghiandole paratiroidi. In diverse famiglie è stata riscontrata una piccola delezione interstiziale di 20p.

V. Sindrome di Di George.Quadro clinico: aplasia o disgenesia delle paratiroidi, aplasia del timo, difetti dell'arco aortico. Causa più probabile: piccola delezione di 22q11.2.

G. Sindrome WAGR - nefroblastoma, aniridia, ipogonadismo, ritardo mentale.Alcuni pazienti affetti da questa sindrome presentano una delezione 11p13. Quadro clinico: ritardo mentale, disturbi della differenziazione sessuale (genitali esterni di tipo intermedio), gonadi cordonali, ipogonadismo primario, gonadoblastoma. Il locus del nefroblastoma è mappato nella regione 11p13. Una mutazione di questo locus è stata riscontrata anche in pazienti con sindrome di Drash (disgenesia gonadica pura 46,XY, danno ai glomeruli renali, nefroblastoma). Per la diagnosi differenziale è necessaria l'analisi citogenetica ad alta risoluzione. Se il quadro clinico corrisponde a una delle sindromi, ma l'analisi citogenetica non rileva anomalie cromosomiche, è necessario condurre uno studio di genetica molecolare.

Riso. 11 Aspetto dei pazienti con sindrome da trisomia 21

Sindrome di Patau. Questa sindrome è stata descritta da K. Patau et al. (1960) come sindrome di malformazioni congenite multiple, accompagnata da trisomia sul 13° cromosoma (Fig. 12). Alla nascita, questi bambini hanno un peso corporeo basso, anche se nascono a termine; le donne incinte con loro soffrono di polidramnios. L'aspetto del paziente è caratteristico: la circonferenza del cranio è ridotta, la fronte bassa, le rime palpebrali strette, la radice del naso infossata e la tipica labio-palatoschisi. Caratterizzato da microftalmia e opacità corneale. Tra le anomalie del sistema muscolo-scheletrico, le più comuni sono la polidattilia e la posizione dei flessori delle mani. L'intelligenza è compromessa, il 95% di questi pazienti muore prima dell'età di un anno, ciò è facilitato da difetti cardiaci congeniti (difetti del setto atriale e ventricolare), organi digestivi e malattia del rene policistico. Con la sindrome di Patau, i genitali sono sempre colpiti: i ragazzi di solito hanno criptorchidismo e le ragazze hanno duplicazione uterina e la vagina.